Циклопептидні похідні та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання

1 Сполуки формули І 1 1 2 2 R Q -X-Q -R , 1 2 в якій Q , Q в кожному випадку незалежно один від одного або відсутні, або являють собою -NH(СН2)п-СО-, п = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10, R1, R2 в кожному випадку незалежно один від одного або відсутні, або являють собою цикло(Arg-Gly-Asp-Z), де Z зв'язаний у бічному ланцюзі з Q 1 або Q 2 , або, якщо Q 1 і/або Q 2 відсутні(ій), з X, і де принаймні один з радикалів R1 або R 2 має бути завжди наявним, X являє собою -CO-R 18 -CO- і, якщо R 1 -Q 1 - або R2відсутні, R10, R1 , R16, залишок Q2флуоресцентного барвника, який зв'язується за допомогою CONH-, -СОО-, -NH-C-(=S)-NH- зв'язків, або саліцилоїл, Z у кожному випадку незалежно являє собою залишок амінокислоти або ди- або трипептиду, амінокислоти незалежно вибирають з групи, що включає Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His, lie, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val або М, де вказані амінокислоти можуть бути похідними і залишками амінокислот, з'єднаними один з одним подібно до пептиду за допомогою СС-амшо- й ОС -карбоксильних груп, і де М завжди наявний, М являє собою NH(R°)CH(R')COOH, R 3 . -RS.R4, . R ^ R 4 , R4 являє собою ОН, SH, R5 - алкілен, що містить 1-6 атомів вуглецю, R6 - алкіленфенілен, що містить 7-14 атомів вуглецю, R8-H, R - алканоїл, що містить 1-18 атомів вуглецю і є незаміщеним або заміщеним і має один замісник, вибраний з групи, що включає СООН, SR 1 1 або NR 1 2 R 1 2 ', R 11 - Н аботритил, R12, R12' кожний незалежно один від одного являє собою Н, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, або захисну групу аміногрупи, R 13 - ароїл, що містить 7-11 атомів вуглецю і є незаміщеним або містить один або два замісники, вибрані з групи, що включає алкіл з 1-6 атомами вуглецю, R 16 являє собою аралканоїл, що містить 7-19 атомів вуглецю і який не заміщений або заміщений в арильному фрагменті одним Hal замісником, R 18 відсутній або являє собою алкілен, що містить 1-8 атомів вуглецю, H a l - F , СІ, В г а б о І , за умови, що залишки являють собою залишки оптично активних амінокислот та їхніх похідних, включаються в обидві D і L форми, та їхні солі 2 Сполуки формули І за п 1 R1-Q1-X-Q2-R2, I a) де Q 1 , Q 2 1 R2 - відсутні, R1 - цикло-САгд-СІу-Аєр-О-Ргіе^ує) і X - ацетил, b) де Q 1 , Q і R2 - відсутні, R1 - 4Hmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) і X - СО-(СН 2 ) 2 SH, c) де Q 1 , Q 2 1 R2 - відсутні, R 1 ^HKno-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) і X - саліцилоїл, d) де Q 1 і Q - відсутні, R1 і R - являють собою 4Hmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) і X - СО-(СН 2 ) 2 -СО-, є) де Q 2 і R2 - відсутні, Q 1 -NH-(CH 2 ) 5 -CO-, R1 являє собою цикло^Агд-СІу-Аєр-О-Ргіе^ує) і X - ацетил, f) де Q 2 1 R2 - відсутні, Q 1 - NH-(CH2)5-CO-, R1 - 4Hmo-(Arg-Gly-Asp-D-PheLys) і X - флуресценоїл, q) де Q 2 і R - відсутні, Q 1 являє собою -NH-(CH2)sСО-, R1 являє собою цикло-(Агд-С1у-Аэр-1Э-Рг1еLys) 1 X - трет-бутоксикарбоніл, О (О о (О та фізіологічно безпечні солі вказаних сполук 3 Сполуки формули І за п 1 та їхні фізіологічно безпечні солі як інгібітори штегрину для лікування захворювань, пов'язаних із патологічним розвитком судин, тромбозу, серцевого інфаркту, коронарних захворювань серця, артеріосклерозу, пухлин, остеопорозу, запалень та інфекцій 4 Спосіб одержання сполук формули І за п 1 та їхніх солей, який відрізняється тим, що сполуку формули II 1 1 H-Q -R , II 1 1 де Q і R приймають значення, вказані в п 1, взаємодіють по реакції ацилювання зі сполукою формули III Винахід стосується сполук формули І R1-Q1-X-Q2-FT I у яких Q1, Q2 у кожному випадку, незалежно один від одного або відсутні, або являють собою -NH(СН2)п-СО-, R , R у кожному випадку, незалежно один від одного або відсутні, або являють собою цикло(Arg-Gly-Asp-Z), де Z є зв'язаним у боковому ланцюгу з Q1 або Q2, або, якщо Q та/або Q відсутні(ій), то з X і де має бути присутній принаймні один з радикалів R1 або R2, X являє собою -CO-R18-CO-, і якщо R1-Q1- або 9 9 1П 1 'Я 1R R -Q - відсутній, то являє собою R , R , R , HetСО- або залишок флуоресцентного барвника, який є ХІМІЧНО зв'язаним через CONH-, -СОО-, -NHC(=S)-NH-, -NH-C(=O)-NH-, -SO2NH- або -NHCOзв'язки, Z у кожному окремому випадку незалежно являє собою залишок амінокислоти або ди-, тричи тетрапептидний залишок, де амінокислоти незалежно вибирають з групи, що включає Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His, lie, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val або М, де вказані амінокислоти можуть бути похідними та залишками амінокислот, з'єднаними одне з одним на зразок пептиду за допомогою (а-аміно- та акарбоксильних груп, і де М завжди присутній, М являє собою NH(R8)-CH (R3)-COOH, R3--R5-R4, -R6-R4a6o-R7-R4, R4 являє собою OH, NH2, SH або СООН, R5 - алкілен, що містить 1-6 атомів вуглецю, R6 - алкіленфенілен, що містить 7-14 атомів вуглецю, R7- алкіленфенілалкілен, що містить 8-15 атомів вуглецю, R8- Н, А або алкіленфеніл, що містить 7-12 атомів вуглецю, А - алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, R10 - апканоїл, що містить 1-18 атомів вуглецю, який є незаміщеним або містить один замісник поміж СООН, СООА, SR11 або NR12R12, R11 - Н або тритил, піридил-2-тю- або алкілтюгрупа, що містить 1-6 атомів вуглецю, R12, R12' - кожен, незалежно один від одного, являє собою Н, алкіл, що містить 1-8 атомів 60296 X-L, III де X приймає значення, вказані в п1, L являє собою вільну або функціонально модифіковану реакційноздатну ОН-групу 5 Спосіб одержання фармацевтичних композицій, який відрізняється тим, що сполуку формули І або и фізіологічно безпечні солі переводять у придатну дозовану форму з принаймні одним твердим, рідким або напівтвердим носієм або допоміжною речовиною 6 Фармацевтична композиція, що має активність а у Рз і ctvP5 шпбітора штегрину, яка відрізняється тим, що містить принаймні одну сполуку формули І або и фізіологічно безпечну сіль вуглецю або захисну групу аміногрупи, R1 - ароїл, який містить 7-11 атомів вуглецю і є незаміщеним або заміщеним і містить один або два замісники, вибрані з групи, що включає алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що містить 1-4 атомів вуглецю, алканоїл, що містить ТА 1 ^ 1 JI 7> 1-8 атомів вуглецю, Hal, SR або NR R , R14 - Н або А, R15, R15' - у кожному випадку незалежно один від одного Н або А, R16 являє собою аралканоїл, який містить 7-19 атомів вуглецю і який не є заміщеним або заміщеним в арильному фрагменті одним, двома або трьома замісниками, що включаютьь Hal, алкоксигрупу, що містить 1-6 атомів вуглецю, або ОН, и у якому арильний фрагмент може також являти собою групу Е - СН 2 або О, D - карбоніл або [C(R17R17')]m, R17R17' кожен незалежно являє собою Н або А, AQ A Q O! A Q f R - відсутній або являє собою R , R , R 20 19 R -R або фенілен, який не заміщений або заміщений і містить один або два замісники R5, довжина ланцюга яких є у кожному випадку незалежною від довжини іншого, R19 являє собою алкілен, що містить 1-8 атомів вуглецю, де 1 або 2 метиленових групи можуть бути заміщені S, -СН=СН- або -ОС-, R20 - циклоалкілен, що містить 3-7 атомів вуглецю, Hal-F, СІ, Вгабо І, Het - моноцикл ічний або біциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, який містить від 1 до 4 атомів N, О та/або S, приєднується через атом N або С і є незаміщеним або заміщеним і містить один, два або три замісники вибранних з групи, що включає Hal, A, R3, NR4R4', CN, NO2 та/або карбонільний кисень, п-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10, і m дорівнює 1 або 2, 60296 де, за умови, що залишки являють собою Сполуки формули 1 можуть застосовуватися залишки оптично активних амінокислот та як фармацевтичне активні сполуки у медицині та у похідних амінокислот, включено обидві D та L ветеринари, зокрема, для профілактики та/або форми та їхні солі лікування тромбозу, інфаркту міокарду, артеріросклерозу, запалень, нападу, грудної жаби, Аналогічні сполуки - ЦИКЛІЧНІ пептиди пухлинних захворювань, остеолітичних описуються у заявці Німеччини DE 4310643 захворювань, таких, як остеопороз, захворювань, Винахід базується на нових сполуках, що пов'язаних з патологічним розвитком судин мають ЦІННІ властивості, зокрема, сполуках, які (pathology angiogenic diseases), таких, як можуть бути використані для отримання запалення, офтальмологічні захворювання, лікарських засобів діабетичної ретинопатії, дегенерації жовтої плями, Було з'ясовано, що сполуки формули І та їхні короткозорості, очного пстоплазмолізу, солі мають дуже ЦІННІ фармакологічні властивості ревматичного артриту, остеоартриту, краснушної й до того ж добре переносяться Зокрема, вони глаукоми, виказкового коліту, хвороби Кронха, діють як інгібітори штегрину, при сполученні з яким атеросклерозу, псоріазу, рестенозу після вони, зокрема, інгібують взаємодію av-, рз- або psпластичної операції на судинах, вірусної інфекції, рецепторів штегрину з лігандами, таких, як бактеріальної інфекції, грибковой інфекції, гострої зв'язування фібриногену з рз-рецептором печінкової недостатності та для підтримання штегрину Сполуки виявляють процесів одужання при загоєнні ран специфічну активність у разі avp3) avp5 та аиьрз Сполуки формули 1 можуть штегринів, а також a v pi, avp6 та avps штегринів Ця використовуватися як речовини, що мають дія може бути продемонстрована, наприклад, при протимікробну дію в операціях, у яких використанні способу, описаного у публикацм J М використовуються бюматеріали, імплантати, Smith et а/, J Б/о/ Спет 265, 12267-12271 (1990) катетери або кардюстимулятори В даному У публикацм Р С Brooks, R A Clark, D A контексті вони мають антисептичну дію Cheresh, Science 264, 569-71 (1994) Ефективність антимікробної активності може бути повідомлялося, що розвиток кровоносних судин продемонстрована з використанням способу, залежить від взаємодії між штегринами судин та описаного у публикацм Р Valentm-Weigund et a/, позаклітинними матричними білками Infection and Immunity, 2851-2855 (1988) Можливість застосування циклічного пептиду для інгібування цієї взаємодії і, таким чином, В наведеному вище тексті й далі залишки ініціювання апротозу (запрограмованої загибелі амінокислот позначаються абревіатурами, які клітини) анпогенних клітин судин описано у відповідають таким амінокислотам публикацм Р С, Brooks, A M Montgomery, M Abu 4-амшомасляна кислота Rosenfeld, R A Reisfeld, T-Hu, G Kher, D A Aha 6-амшогексанова кислота, 6Cheresh, CellZQ, 1157-64(1994) амінокапронова кислота Сполуки формули 1, які блокують взаємодію Ala Аланін рецепторів штефінута лігандів, таку, як взаємодія As n Аспарагін фібриногену з рецептором фібриногену Asp Аспарагінова кислота (Глікопротеїд ІІЬ/ІІІа), запобігають поширенню Arg Аргінін пухлинних клітин в результаті метастазу Це Cys Цистеїн базується на таких спостереженнях Dab 2,4-Діамшомасляна кислота Сполуки здатні інгібувати зв'язування Dap 2,3-Діамшопропюнова кислота металопротешаз з штегринами, а отже, Gin Глутамш виключають можливість того, що клітини можуть Glp Піроглутамшова кислота використовувати ферментативну активність Glu Глутамшова кислота протешаз (protemases) Це, наприклад, описується Gly Гліцин через інгібування зв'язування матричної His ГІСТИДИН металопротешази-2 (ММР) з вітронекційним homo-Phe гомо-Фенілаланш рецептором аурз за допомогою циклічного RGD He Ізолейцин цептиду у публикацм Brooks et al , Cell 85, 683-693 Leu Лейцин (1996) Lys Лізин Поширення пухлинних клітин з локальної Met Метіонін пухлини у судинну систему відбувається через Nle Норлейцин утворення мікроагрегатів (мікротромбів) в Orn Орнітин результаті взаємодії пухлинних клітин з Phe Фенілаланін тромбоцитами крові В результаті захисту, який Фен і л гліцин Phg надається мікроагрегатом, клітини пухлини 4-Hal-Phe 4-Галоген-фенілаланш екрануються й не розпізнаються клітинами імунної Pro Пролін системи Мікроагрегати можуть осідати на клітинах Ser Серин судини, сприяючи таким чином подальшому Thr Треонш проникненню пухлинних клітин утканину Trp Триптофан Оскільки утворення мікротромбу відбувається Tyr Тирозин через зв'язування фібриногену з фібриногеновими Val Валін рецепторами на активованих тромбоцитах крові, Крім того, наведені нижче абревіатури мають GPIIa/lllb антагоністи можуть оцінюватися як такі значення ефективні інгібітори метастазу Ac Аиетил 60296 сполукою формули V трет-Бутоксикарбоніл BOG R'-GT-X-L V CBZ або Z Бензилоксикарбоніл DCCI Дициклогексилкарбодиімід у якій 1 1 DFM Диметилформамід R , Q , X та L набувають вказаних значень, або EDCI N-e™>N,N'(диметиламшопропіл)в) сполука формули II 1 H-Q'-R II карбодиімід Et у якій Етил 1 1 FCA Флуоресцеїнкарбонова кислота Q та R набувають значень, вказаних у Пункті 1, взаємодіє у додатковій реакції зі сполукою FITC Флуоресцеїнізоціанат формули VI Fmoc 9-Флуоренілметоксикарбоніл FTH X-U VI у якій Флуоресцеїнтюсечовина X набуває значень, вказаних у Пункті 1, і U HOBt 1-Гідроксибензотіазол являє собою -N=C=O, -N=C=S або малеімідил, або Me Метил MBHA Метилбензпдриламін г) вони виділяються з однієї з їхніх Mtr функціональних похідних через обробку 4-Метокси-2,3,6сольволізуючим або гідрогенолізуючим реагентом, триметилфенілсульфоніл та/або тим, що основна або кислотна сполука HONSu N-Пдроксисукцинімід формули 1 перетворюється на одну з и солей в OBut Складний трет-бутиловий ефір результаті обробки кислотою або основою Oct Октаноїл OMe Складний метиловий ефір У наведеному вище тексті і у тому, який іде далі, радикали Q1, Q2, R1, R2, X та L, якщо не OEt Складний етиловий ефір вказано ІНШІ значення, набувають значень, POA Феноксиацетил наведених у формулах І, II та III Sal Саліцилоїл TFA У наведених вище формулах алкіл в Трифтороцтова кислота оптимальному варіанті являє собою метил, етил, Trt Тритил (трифенілметил) пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил або У тому разі, коли вказані вище амінокислоти трет-бутил і, додатково, також пентил, 1-, 2- або 3здатні давати кілька енантюмерних форм, усі ці метилбутил, 1,1-, 1,2- або 2,2-диметилпропіл, 1форми, а також їхні суміші (наприклад, DL форми), етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- або 4-метилпентил, включаються, нижче й вище, наприклад, як 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3-д и метил бутил, 1невід'ємна частина сполук формули І Крім того, або 2-етилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2амінокислоти можуть, наприклад, як невід'ємна метилпропіл або 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл частина сполук формули І, забезпечуватися ВІДПОВІДНИМИ придатними захисними групами, які є Алкілен в оптимальному варіанті являє собою відомими метилен, етилен, пропілен, бутилен, пентилен або гексилен Алкіленфеніл в оптимальному варіанті Сполуки згідно з даним винаходом також являє собою бензил або фенетил включають так звані ПОХІДНІ попередники ЛІКІВ, ЯКІ Алкіленфеніл алкіл єн в оптимальному варіанті являють собою сполуки формули, які являє собою 4-метиленбензил або 4модифіковані, наприклад, алкільною або етиленбензил ацильною групами, цукрами або олігопептидами і які швидко розщеплюються в організмі з Q1 и Q2 в оптимальному варіанті у кожному утворенням ефективних сполук згідно з даним випадку незалежно один від одного являють винаходом До них належать також здатні собою 6-амшогексанову кислоту (6розщеплюватися біологічним способом полімерні амінокапронову кислоту) або відсутні, де в ПОХІДНІ сполук даного винаходу, як описується, оптимальному варіанті, наприклад, Q1 являє наприклад, у публікації Int J Pharm, 115, 67-67 собою 6-амшогексанову кислоту, a Q2 відсутній (1995) М в оптимальному варіанті являє собою Dap, Крім того, винахід стосується способу Ser, Cys, Asp, D-Asp, Dab, гомосерин, гомоцистеш отримання сполук формули І по Пункту 1 та їхніх Glu, D-Glu, Thr, Orn, Lys, D-Lys, 4-амшометил-Рпе солей, який відрізняється тим, що або 4-амшометил-О-Рпе а) сполука формули II Амінокислоти та залишки амінокислот, які H-Q1-Rr вказані для значень Z, також можуть бути функціональними похідними, причому перевага у якій віддається N-метил, N-етил, N-пропіл, N-бензил Q1 та R1 набувають значень, вказаних у Пункті або Са-метил похідним Перевага також 1, взаємодіє по реакції ацилювання зі сполукою віддається похідним Asp та Glu, зокрема, формули III метиловому, етиловому, пропіловому, X-LIII бутиловому, трет-бутиловому, неопентиловому у якій X набуває значень, вказаних у Пункті 1, і або бензиловому складним ефірам карбоксильних L-CI, Вг, І або являє собою вільну або груп, що перебувають у бокових ланцюгах, а також функціонально модифіковану реакціиноздатну ОН похідним Arg, які можуть бути заміщени у групі групу, або NH=C(=NH)-NH2 ацетильним, бензоільним, б) сполука формули IV 2 метоксикарбонільним або етоксикарбонільним ^ радикалом у якій Z в оптимальному варіанті являє собою М, Q2 та R2 набувають значень, вказаних у Пункті причому перевага віддається D-Phe-M, D-Trp-M, D1, взаємодіє згідно з реакцією ацилювання зі 10 60296 Tyr-M, D-Phe-Lys, D-Pne-D-Lys, D-Trp-Lys, D-Trp-DLys, D-Tyr-Lys, D-Tyr-D-Lys, D-Phe-Orn, D-Phe-Dab, D-Phe-Dap, D-Phe-D-Orn, D-Phe-D-Dab, D-Phe-DDap, О-РИе-4-амшометил-РИе, D-Phe-4амшометил-D-Phe, D-Trp-4-амшометил-РгІе, O-Trp4-амшометил-О-Рпе, D-Tyr-4-амшометил-Рпе, 0Туг-4-амшометил-О-Рпе, D-Phe-Asp, D-Phe-D-Asp, D-Trp-Asp, D-Trp-D-Asp, D-Tyr-Asp, D-Tyr-D-Asp, DPhe-Cys, D-Phe-D-Cys, D-Trp-Cys, D-Trp-D-Cys, DTyr-Cys, D-Tyr-D-Cys, Phe-D-Lys, Trp-D-Lys, PheOrn, Phe-Dab, Phe-Dap, Trp-Orn, Trp-Dab, Trp-Dap, Tyr-Orn, Tyr-Dab, Tyr-Dap, Phe-4-амшометил-ОРпе, Тгр-4-амшометил-О-Рпе, Tyr-4-амінометил-ОPhe, Phe-D-Asp, Trp-D-Asp, Tyr-D-Asp, Phe-D-Cys, Trp-D-Cys, Tyr-D-Cys, D-Phe-Lys-Gly, D-Phe-M-Gly, D-Trp-Lys-Giy, D-Trp-M-Gly, D-Tyr-Lys-Gly, D-Tyr-MGly, D-Phe-Val-Lys, D-Phe-Gly-Lys, D-Phe-Ala-Lys, D-Phe-lle-Lys, D-Phe-Leu-Lys, D-Trp-Val-Lys, D-TrpGly-Lys, D-Trp-Ala-Lys, D-Trp-lle-Lys, D-Trp-Leu-Lys, D-Tyr-Val-Lys, D-Tyr-Gly-Lys, D-Tyr-Ala-Lys, D-TyrIle-Lys, D-Tyr-Leu-Lys, а також M-Pro-Ala-Ser-Ser Радикал -R6-R в оптимальному варіанті являє собою 2-3- або 4-пдроксибензил, 2-, 3- або 4амінобензил, 2-, 3- або 4-меркаптобензил, 2-, 3або 4-карбоксибензил, а також краще - 2-, 3- або 4-пдроксифенетил, 2-, 3-або 4-амшофенетил, 2-, З- або 4-меркаптофенетил або 2-, 3- або 4карбоксифенетил Апканоїл в оптимальному варіанті являє собою форміл, ацетил, пропюніл, бутирил, пентаноїл, гексаноїл, гептаноїл, октаноїл, нонаноїл, деканоїл, ундеканоїл, додеканоїл, тридеканоїл, тетрадеканоїл, пентадеканоїл, гексадеканоїл, гептадеканоїл або октадеканоїл, Ароїл в оптимальному варіанті являє собою бензоїл або нафтоїл R 13 являє собою незаміщений, краще, як вказується, монозаміщений бензоїл, причому окрему перевагу віддають таким групам бензоїл, о-, м- або п-метилбензоїл, о-, м- або петилбензоїл, о-, м- або п-пропілбензоїл, о-, м-або п-ізопропілбензоїл, о, м- або п-трет-бутилбензоїл, о-, м- або п-амінобензоїл, о-, м- або п-(Мметиламшо) бензоїл, о-, м- або п-метоксибензоїл, о-, м- або п-етоксибензоїл, о-, м- або TT-(N,N— диметиламіне) бензоїл, о-, м- або n-(N Nдіетиламіно) бензоїл, о-, м- або п-фторбензоїл, о-, м- або п-бромбензоїл, о-, м- або п-хлорбензоїл, о-, м-або п-формілбензоїл, о-, мабо пацетилбензоїл, о-, м-або п-пропюнілбензоїл, о-, мабо п-бути рил бензоїл, о-, м- або ппентаноілбензоїл, о-, м- або п-метилтюбензоїл, причому перевагу також віддають таким групам 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторбензоіл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорбензоіл, 2,3-, 2,4-2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромбензоіл, 2хлор-3-метил-, 2-хлор-4-метил-, 2-хлор-5-метил-, 2-хлор-6-метил-, 2-метил-З-хлор-, 2-метил-4-хлор-, 2-метил-5-хлор-, 2-метил-6-хлор-, З-хлор-4-метил-, З-хлор-5-метил- або З-метил-4-хлорбензоіл, 2бром-3-метил-, 2-бром-4-метил-, 2-бром-5-метил-, 2-бром-6-метил-, 2-метил-З-бром-, 2-метил-4бром-, 2-метил-5-бром-, 2-метил-6-бром-, 3-бром4-метил-, З-бром-5-метилабо З-метил-4бромбензоїл або 2,5- або 3,4-диметоксибензоіл R 16 являє собою незаміщений, краще, як вказується, монозаміщений фенілацетил, причому перевагу віддають таким групам феніл ацетил, о-, м-або п-метоксифенілацетил, о-, м- або ппдроксифенілацетил, о-, мабо петоксифенілацетил, о-, м- або п-фторфенілацетил, о-, м-або п-бромфенілацетил, о-, м- або пхлорфенілацетил, причому перевагу віддають також слідуючим групам 3-фенілпропюнил, 4фенілбутирил, 5-фенілпентаноіл, 6феніл гексаноїл, 7-феніл гептаноїл, 8фенілоктаноїл, 9-фенілнонаноіл, 10фенілдеканоїл, 11 -фенілундеканоїл, 12фенілдодеканоїл або 13-фенілтридеканоіл і, додатково, 2,3-метилендюксифеніл, 3,4метилендюксифеніл, 2,3-дипдробензофураніл або 2,3-дипдро-2-оксобензофураніл Циклоалкілен в оптимальному варіанті являє собою циклопропілен, 1,2-або 1,3-циклобутилен, 1,2- або 1,3-циклопентилен, 1,2-, 1,3- або 1,4циклогексилен і, додатково, 1,2-, 1,3- або 1,4циклогептилен D в оптимальному варіанті являє собою СЬЬ, причому перевагу віддають також карбонілу Met в оптимальному варіанті являє собою 2або 3-фурил, 2- або 3-ТІЄНІЛ, 1-, 2- або 3-піроліл, 1, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2- 3- або 4піридил, 2-, 4-, 5- або 6-піримідиніл, і краще також 1,2,3-триазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4-триазол-1-, -3або 5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3-оксадіазол-4або 5-іл, 1,2,4-оксадіазол-З- або 5-іл, 1,3,4тіадіазол-2-або -5-іл, 1,2,4-тіадіазол-З- або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 2-, 3-, 4-, 5- або 6-2Нтюпіраніл, 2-, 3- або 4-4-Н-тюпіраніл, 3- або 4піридазиніл, пиразиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотієніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-або 7-ІНДОЛІЛ, 1-, 2-, 4-або 5бензимідазоліл, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6- або 7бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 3,4-, 5-, 6- або 7-бензізоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7бензотіазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензізотіазоліл, 4, 5-, 6- або 7-бенз-2,1,3-оксадіазоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ХІНОЛІЛ, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8 ІЗОХІНОЛІЛ, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолшіл або 2-, 4 , 5-, 6-, 7- або 8-хиназолшіл Гетероциклічні радикали можуть бути також частково або цілком гідровані Отже, Met може також являти собою, наприклад, 2,3-дипдро-2-, -3-, -4- або -5-фурил, 2,5-дипдро-2-, -3-, -4- або -5-фурил, тетрапдро-2або -3-фурил, 1,3-дюксолан-4-іл, тетрапдро-2- або -3-ТІЄНІЛ, 2,3-дипдро-1-, -2-, -3, -4- або -5-піроліл, 2,5-дипдро-1-, 2-, -3-, 4- або -5-піроліл, 1-, 2- або 3піролідиніл, тетрапдро-1-, 2- або -4-імідазоліл, 2,3дипдро-1-, -2-, -3-, -4-або -5-піразоліл, тетрапдро1-, -3- або -4-піразоліл, 1,4-дипдро-1-, -2-, -3-або 4-піридил, 1,2,3,4-тетрапдро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- або -6-піридил, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл, 2-, 3- або 4морфолініл, тетрапдро-2-, -3-, або 4-піраніл, 1,4дюксанил, 1,3-дюксан-2-, -4- або -5-іл, гексапдро1-, -3- або -4-піридазиніл, гексапдро-1-, -2-, -4- або -5-піримідиніл, 1-, 2- або 3-піперазиніл, 1,2,3,4тетрапдро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-ХІНОЛІЛ, 1,2,3,4-тетрапдро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8ІЗОХІНОЛІЛ Амінозахисною групою в оптимальному 12 винаходом, описуються, наприклад, у публікації R Р Haugland, "Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 5th Edition, 1992-1994", Molecular Probes, Inc m в оптимальному варіанті дорівнює 1 або 2 Hal в оптимальному варіанті являє собою F, СІ або Вг, а також І Сполуки формули 1 можуть мати один або кілька хіральних центрів а, отже, можуть перебувати у різних стереоізомерних формах Формула І охоплює усі ці форми ВІДПОВІДНО, винахід стосується, зокрема, тих сполук формули І, у яких принаймні один із вказаних радикалів набуває одного з вищевказаних оптимальних значень Деякі оптимальні групи сполук можуть бути представлени нижчеподаними окремими формулами з la no In, які відповідають формулі І і у яких не вказані конкретно радикали набувають значень, наведених у формулі 1, але у яких - відсутні, - цикло-(Агд-СІу-Азр-7) і - алканоїл, -відсутні, - цикло- (Arg-Cly-Asp-M) і -алканоїл, -відсутні - цикло (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) і R1 X - алканоїл, Q4aQ - відсутні, в г) R1 та R2 - являють собою цикло (Arg-Cly-Asp-D-Phe-Lys), і X -СО-(СН2)п-СО-, Q2 та R2 - відсутні, ВД) -МН-(СН2)5-СОQ1 R1 - цикло- (Arg-Gly-Asp-Z) і X - флуоресцентно забарвлений залишок, Q2 та R2 в є) - відсутні, - NH-(CH2)5-CO-, Q1 R1 - цикло (Arg-Gly-Asp-M), і X - флуресцеїноїл, в ж) Q1 та Q2 - відсутні, R1 та R2 - являють собою цикло- (Arg-Cly-Asp-M), X - -СО-(СН2)8-СО-, B3) Q1, Q2TaR2 - відсутні, R1 - цикло-(Агд-СІу-Азр-7) і X -СНз-(СН2)16-СООсобливу перевагу віддають сполукам ВИХІДНІ сполуки для їхнього отримання отримують формули VII способами, які добре ВІДОМІ, ЯК описано у літературі (наприклад, у стандартних роботах, 4Hmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Q1-X) VII, таких, як Houben-Weyl, Methoden der orgamschen у якій Q1 набуває значень, вказаних у Пункті 1, Chemie, [Methods of organic chemistry], Georgі де Q1 приєднується до бокового ланцюга лізину Thieme-Verlag, Stuttgart), конкретно в умовах або, якщо Q відсутній, X приєднується до реакцій, які є відомими й придатними для вказаних бокового ланцюга лізину, і у яких X в реакцій В даному контексті, можуть оптимальному варіанті являє собою алканоїл, що використовуватися також варіанти, які є відомими, містить 1-18 атомів вуглецю, який є незаміщеним але нами докладно не описані або заміщеним і містить один замісник, вибранний з групи, що включає СООН, COOA, SR14 або ВИХІДНІ сполуки можуть бути отримані, якщо це NR R15', FCAa6o FTH, необхідно, безпосередньо на МІСЦІ таким чином, що їх не виділяють з реакційної маси, але замість або ароїл, що містить 7-11 атомів вуглецю, цього одразу піддають подальшому перетворенню який є незаміщеним або заміщеним і містить один з отриманням сполук формули І або два замісники, вибрані з групи, що включає алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, Сполуки формули І можуть в оптимальному алкоксигрупу, що містить 1-4 атоми вуглецю Hal, варіанті бути отримані шляхом взаємодії сполук SR14 або NR15R15', де R14, R15 та R15' набувають формули II зі сполуками формули III значень, вказаних у Пункті 1 Як правило, сполуки формул II та III є традиційними Якщо вони не описані, то можуть Іншими словами, сполуки формули а також 11 варіанті є ацетил, пропюніл, бутирил, фенілацетил, бензоїл, толуїл, РОА, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 2,2,2трихлоретоксикарбоніл, ВОС, 2йодетоксйкарбоніл, CBZ ("карбобензокси"), 4метоксибензилоксикарбоніл, FMOC, Міг або бензил Залишок флуоресцентного барвника в оптимальному варіанті являє собою 7ацетоксикумарин-3-іл, флуоресцеш-5-(та/або 6-) іл, 2',7'-Дихлорфлуоресцеш-5(та 6-) іл, дипдротетраметилрозамін-4-іл, тетраметилродамш-5- (та/або 6-)іл, 4,4-дифтор5,7-диметил-4-бор-За,4а-діаза-з-шдацен-3-етил або 4,4-дифтор-5,7-дифеніл-4-бор-За,4а-діаза-сшдацен-3-етил ВІДПОВІДНІ залишки флуоресцентного барвника, що містять як замісники функціональні групи, які можуть використовуватися як реагенти для отримання сполук формули І згідно з даним Q1,Q2TaR2 в а) R1 X Q1 ,Q2 та R2 в б) ' R1 X 1 в в) Q ,CT 60296 14 13 60296 бути отримані відомими способами карбоновою кислотою, краще - галогенанпдридом карбонової кислоти, симетричним або змішаним В сполуках формули III радикал L в ангідридом або активним складним ефіром оптимальному варіанті попередньо активують Радикали цієї природи для активування карбоновою кислотою, краще карбоксильної групи у звичайних реакціях карбонілгалогенідом (галогенапдридом карбонової ацилювання описано у літературі (наприклад, у кислоти), симетричним або змішаним ангідридом стандартних роботах, таких, як Houben-Weyl, або активним складним ефіром Радикали цієї Methoden der orgamschen Chemie, [Methods of природи для активування карбонільної групи у organic chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), звичайних реакціях ацилювання описано в літературі (наприклад, у стандартних роботах, L в оптимальному варіанті являє собою F, СІ, таких, як Houben-Weyl, Methoden der orgamschen Вг або -ON-сукцинімід Chemie, [Methods of organic chemistry], GeorgВзаємодію сполук формули IV зі сполуками Thieme-Verlag, Stuttgart) формули V здійснюють утих же умовах, тобто, при такому ж самому часі реакції, температурі й Активовані складні ефіри доцільно отримувати розчиннику, які були описані для взаємодії сполук на МІСЦІ, наприклад, додаванням HOBt або Nформули II зі сполуками формули III пдроксисукциніміду L в оптимальному варіанті являє собою Н, F, Крім того, сполуки формули І можуть бути СІ, Вг або-ON-сукцинімід отримані шляхом взаємодії сполук формули II зі сполуками формули VI Як правило, ВИХІДНІ Як правило, реакцію здійснюють в інертному сполуки формул II та VI є відомими сполуками розчиннику у присутності реагента, що зв'язує Якщо ж вони й не є відомими, вони можуть бути кислоту, краще - органічної основи, такої, як отримані відомими способами триетиламш, диметиланілін, піридин або ХІНОЛІН, або зайвого карбоксильного компоненту формули Взаємодія сполук формули II зі сполуками формули III являє собою звичайне приєднання до ізоціанатів Подібні реакції приєднання описано у Перевага також може віддаватися додаванню літературі (наприклад, у стандартних роботах, гідроксиду лужного або лужноземельного металу, таких, як Houben-Weyl, Methoden der orgamschen карбонату або бікарбонату або іншої солі слабкої Chemie, [Methods of organic chemistry), Georgкислоти та лужних або лужноземельних металів, Thieme-Verlag, Stuttgart) краще - калію, натрію, кальцію або цезію У кожному випадку залежно від ЦИКЛІЧНІ сполуки формули R1 та/або R2 можуть використовуваних умов час реакції лежить в бути отримані шляхом циклізації ЛІНІЙНИХ сполук, інтервалі від кількох хвилин до 14 днів, в той час, як описано, наприклад, у публікації DE 4310643 як температура реакції лежить в інтервалі або у публікації Houben-Weyl, 1 с , Volume 15/11, приблизно від -30°С до 140°С, звичайно - від -10° pages 1-806 (1974) до 90°, зокрема, від приблизно 0° до приблизно Сполуки формули І можуть бути додатково 70° отримані шляхом виділення з їхніх функціональних похідних через сольволіз, зокрема, гідроліз, або Прикладами придатних інертних розчинників є через пдрогеноліз вуглеводні, такі, як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол, хлоровані вуглеводні, ВИХІДНІ сполуки, яким віддається перевага для такі, як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, сольволізу або пдрогенолізу, являють собою тетрахлорводень, хлороформ або дихлорметан, сполуки, які замість однієї або кількох вільних спирти, такі, як метанол, етанол, ізопропанол, нзміно- та/або гідроксильних груп містять ВІДПОВІДНІ пропанол, н-бутанол або трет-бутанол, прості захищені аміно- та/або гідроксильні групи, краще ефіри, такі, як діетиловий ефір, диїзопропіловий сполуки, які замість атому Н містять групу, що ефір, тетрапдрофуран (THF) або діоксан, прості захищає аміногрупу та приєднану до атому N, гліколеві ефіри, такі, як наприклад, сполуки, які відповідають формулі і, але які містять NHR' групу (у якій R' є захисною етиленглікольмонометиловий ефір або групою аміногрупи, наприклад, ВОС або CBZ) етиленгліколь-моноетиловий ефір (метилгліколь замість NH2 групи або етилгліколь), етиленглікольдиметиловии ефір (д игл їм), кетони, такі, як ацетон або бутанон, Крім того, перевага віддається вихідним аміди, такі, як ацетамід, диметилацетамід або сполукам, які замість атому Н гідроксильної групи диметилформамід (DMF), нітрили, такі, як містять групу, захисну для гідроксильної групи, ацетонітрил, сульфоксиди, такі, як наприклад, сполуки, які відповідають формулі І, д и мети л сульфоксид (DMSO), дисульфід вуглецю, але містять R''O-фенільну групу (у якій R" є карбонові кислоти, такі, як мурашина кислота або захисною групою для гідроксильної групи) замість оцтова кислота, нітросполуки, такі, як нітрометан пдроксифенільної групи або нітробензол, складні ефіри, такі, як Деякі - ідентичні або різні - захищені аміно етилацетат, вода або суміші вказаних розчинників та/або гідроксильні групи можуть також бути присутні у молекулі вихідної сполуки Якщо Крім того, сполуки формули І можуть бути присутні захисні групи одна від одної, вони можуть отримані шляхом взаємодії сполук формули IV зі у багатьох випадках видалятися вибірково сполуками формули V Як правило, ВИХІДНІ сполуки формули IV та V є відомими сполуками Вираз "захисна група аміногрупи" є добре Якщо ж вони й не є відомими, то можуть бути відомим і стосується груп, які є придатними для отримані відомими способами захисту (блокування) аміногрупи від ХІМІЧНИХ реакцій, але які можуть легко видалятися після У сполуках формули V радикал L в проведення потрібної хімічної реакції на ІНШІ сайти оптимальному варіанті попередньо активують 16 15 60296 у молекулі Незаміщені або заміщені ацильні, такі, як метанол, етанол або ізопропанол, а також арильні, аралкоксиметильні або аралкільні групи є вода Суміші раніше згаданих розчинників також є типовими групами цієї природи Оскільки захисні прийнятними TFA в оптимальному варіанті групи аміногруп видаляються після потрібної використовують у надлишковій КІЛЬКОСТІ без реакції (або ПОСЛІДОВНОСТІ реакцій), їхня природа додавання будь-якого іншого розчинника, в той та розмір не є визначальними, однак перевага час, як перхлорну кислоту використовують у формі віддається групам, що містять 1-10, особливо 1-8 суміші оцтової кислоти та 70% перхлорної кислоти атомів вуглецю Щодо даного процесу вираз у співідношенні 9 1 Прийнятні температури "ацильная група" слід розуміти в найширшому реакцій розщеплення лежать в інтервалі значень розумінні цього слова Воно включає ацильні від приблизно = до приблизно 50°С, причому групи, отримані з аліфатичних, араліфатичних, краще розкриття проводити при температурі від 15 ароматичних або гетероциклічних карбонових до 30°С (кімнатна температура) кислот або сульфонових кислот, а також, зокрема, ВОС, OBut та Mtr групи можуть в алкокси карбонільні, арилоксикарбонільні і, оптимальному варіанті видалятися, наприклад, з особливо, аралкоксикарбонільні групи використанням TFA у дихлорметані або з Прикладами таких ацильних груп є алканоїл, використанням приблизно від 3 до 5 н НСІ у такий, як ацетил, пропшоїл та бутирил, діоксані при температурі 15-30°С, в той час, як аралканоїл, такий, як фенілацетил, ароїл, такий, як FMOC група може бути в оптимальному варіанті бензоїл або толіл, арилоксиалканоїл, такий, як видалена з використанням приблизно 5-50% РОА, алкоксикарбоніл, такий, як метоксикарбоніл, розчину диметиламіну, діетиламіну або піперидину етоксикарбоніл, 2,2,5-трихлоретоксикарбоніл, ВОС в DMF при 15-30°С або 2- йодетоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, Тритильна група використовується для такий, як CBZ ("карбобензокси") 4захисту амінокислот - гістидину, асапарапну, метоксибензилоксикарбоніл або FMOC, глутамшу та цистеїну Залежно від потрібного арилсульфоніл, такий, як Mtr Найкращими кінцевого продукту, и видаляють, використовуючи захисними групами аміногруп є ВОС та Mtr, a TFA/10% тюфенол, причому тритильна група також CBZ, Fmoc, бензил та ацетил видаляється з усіх вказаних амінокислот, коли використовується TFA/анізол або ТРАліоанізол, Вираз "захисна група гідроксильної групи" тритильна група видаляється лише з His, Asn та також є добре відомим і стосується груп, які є Gin, в той час, як вона запишається на боковому придатними для захисту гідроксильної групи від ланцюгу в Cys ХІМІЧНИХ реакцій, але які можуть бути легко видалені після проведення потрібної хімічної Групи, здатні видалятися пдрогенолітично реакції на інших сайтах у молекулі Згадані вище (наприклад, CBZ або бензил), можуть, наприклад, незаміщені або заміщені арильні, аралкільні або видалятися шляхом обробки воднем у присутності ацильні групи, а також алкільні групи є типовими каталізатора (наприклад, каталізатора на основі групами такого характеру Природа та розмір благородного металу, такого як паладій, і захисних груп гідроксильної групи не є прийнятного на носи, такому як вуглець) визначальними, оскільки групи знову видаляють Придатними розчинниками в цьому контексті є після проведення потрібної хімічної реакції або згадані вище розчинники, наприклад, спирти, такі, ПОСЛІДОВНОСТІ реакцій, причому групам, що містять як метанол або етанол, або аміди, такі, як DMF Як 1 -20, зокрема 1-10 атомів вуглецю, віддається правило, пдрогеноліз здійснюють при перевага Прикладами захисних груп гідроксильної температурах в інтервалі від приблизно 0 до групи, крім інших, є бензил, п-нітробензоїл, п100°С й тиску від 1 до 200бар, краще - при 20-30°С толуолсульфоніл, трет-бутил та ацетил, причому та 1-10 барах Придатним способом видалення особлива перевага надається бензилові та третCBZ групи є пдрогеноліз на 5-10% Pd/C у метанолі бутилові СООН групи в аспарагіновій кислоті та або з використанням форміату амонію (замість глутамшовій кислоті в оптимальному варіанті є водню) на Pd/C у суміші метанол/DMF при 20захищеними у формі їхніх трет-бутилових ефірів 30°С (наприклад, Asp(OBut)) Основа формули І може бути перетворена при взаємодії з кислотою на асоційовану кислотноСполуки формули І, залежно від адитивну сіль, наприклад, шляхом взаємодії застосовуваної захисної групи, виділяють з їхніх еквівалентних кількостей основи та кислоти в функціональних похідних, використовуючи, шертном розчиннику, такому, як етанол, з наприклад, сильні кислоти, доцільно - TFA або наступною концентрацією шляхом упарювання перхлорну кислоту, а також ІНШІ неорганічні Придатними кислотами для цієї взаємодії є, кислоти, такі, як соляна кислота або сірчана зокрема, кислоти, які приводять до отримання кислота, сильні органічні карбонові кислоти, такі, фізіологічно нешкідливих солей Отже, можуть як трихлороцтова кислота, або сульфонові використовуватися неорганічні кислоти, кислоти, такі, як бензол сул ьфонова кислота або наприклад, сірчана кислота, азотна кислота, тт-толуол сул ьфонова кислота Можлива, але не галоген водневі кислоти, такі, як соляна кислота завжди необхідна присутстність додаткового або бромистоводнева кислота, фосфорні кислоти, інертного розчинника Найбільш придатними такі, як ортофосфорна кислота, і сульфамова інертними розчинниками є органічні розчинники, кислота та, додатково, органічні кислоти, зокрема, наприклад, карбонові кислоти, такі, як оцтова аліфатичні, аліциклічні, араліфатичні, ароматичні кислота, прості ефіри, такі, яктетрапдрофуран або або гетероциклічні моноосновні або полюсновні діоксан, аміди, такі, як DMF, галогеновані карбонові, сульфонові або сірчані кислоти, вуглеводні, такі, як дихлорметан, а також спирти, 17 60296 18 наприклад, для отримання препаратів для інєкцм наприклад, мурашина кислота, оцтова кислота, Згадані препарати можуть бути стерилізовані пропюнова кислота, півалінова кислота, л та/або містити ДОПОМІЖНІ речовини, т к", як діетилоцтова кислота, малонова кислота, мастила, консерванти, стабілізатори, зволожуючі сукцинова кислота, пімелінова кислота, фумарова агенти, емульгатори, солі для регулювання кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, осмотичного тиску, буферуючі речовини, винна кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, барвники, ароматизатори та/або деякі додаткові глюконова кислота, аскорбінова кислота, активні сполуки, наприклад, один або кілька нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, вітамінів Для введения як інгаляційного спрею метансульфонова кислота, ета н сул ьфо нова можуть використовуватися спреї, які містять кислота, етандисульфонова кислота, 2-пдроксиактивну сполуку, розчинену або суспендовану, у етансульфонова кислота, бензол сул ьфо нова пропелантному газі або пропелантній газовій кислота, п -толуол сул ьфон о ва кислота, суміші (наприклад, СОг або фторхлорвуглеводні) нафталінмоносульфонова кислота, В цьому контексті активну сполуку доцільно нафталіндисульфонова кислота та лаурилсірчана використовувати у мікроподрібненій формі, кислота Солі З кислотами, які не є фізіологічно причому можлива присутність одного або кількох нешкідливими, наприклад, пікрати, можуть додаткових фізіологічне прийнятних розчинників, використовуватися для виділення та/або наприклад, етанолу Інгаляційні розчини можуть очищення сполук формули 1 вводитися з використанням звичайних інгаляторів З іншого боку, кислоти формули 1 можуть бути перетворені на одну з фізіологічно безпечних Сполуки формули І та їхні фізіологічно солей металу або амонію шляхом взаємодії з нешкідливі солі можуть використовуватися як основою, В цьому контексті як солі особливо інгібітори штегрину при лікуванні захворювань, придатними є солі натрію, калію, магнію, кальцію зокрема захворювань, пов'язаних з патологічним та амонію, а також заміщені амонієві солі, розвитком судин, тромбозів, серцевих інфарктів, наприклад, диметил-, діетил-або коронарних захворювань серця, артеріосклерозу, запалень та інфекцій диїзопропіламонієві солі, моноетанол-, діетанолабо диїзопропіламонієві солі, циклогексил- та В цьому контексті сполуки згідно з даним дициклогексиламонієві солі та винаходом можуть, як правило, вводиться за аналогією з іншими відомими комерційно дибензилетилендіамонієві солі, а також, прийнятними пептидами, зокрема, за аналогією зі наприклад, солі з аргініном або лізином сполуками, описаними у патенті США USAВинахід додатково стосується застосування 4472305, в оптимальному варіанті у дозах від 0,05 сполук формули 1 та/або їхніх фізіологічно до 500мг, зокрема, від 0,5 до ЮОмг на одиничну нешкідливих солей для отримання дозу Щоденна доза в оптимальному варіанті фармацевтичних препаратів, зокрема, нехімічним лежить в інтервалі значень приблизно від 0,01 до способом В цьому контексті, вони можуть бути 2мг/кг ваги тіла Однак конкретна доза для кожного введені у придатну дозовану форму разом з пацієнта залежить від дуже великої КІЛЬКОСТІ принаймні одним твердим, рідким та/або ЧИННИКІВ, наприклад, активності конкретної напівтвердим носієм або допоміжною речовиною і, застосовуваної сполуки, від віку, ваги тіла, там, де це прийнятне, у поєднанні з однією або загального стану здоров'я, сексуального стану, кількома додатковими активними сполуками харчування, часу та способу введення, швидкості Винахід додатково стосується виділення, сполучення фармацевтичних засобів, фармацевтичних препаратів, які містять принаймні ступеня тяжкості конкретного захворювання, щодо одну сполуку формули І та/або одну з и якого застосовується терапія Перевага віддається фізіологічно нешкідливих солей парентеральному введенню Ці препарати можуть застосовуватися людьми як фармацевтичні засоби у медицині та Крім того, нові сполуки формули І можуть ветеринарії Придатними носіями є органічні або використовуватися в аналітичній біологи та неорганічні речовини, які є придатними для молекулярній біологи тон коки шкового (наприклад, перорального), Нові сполуки формули І, у яких X являє собою парентерального або місцевого застосування або флуоресцентно забарвлений залишок, з'єднаний для введення у формі спрею для інгаляції і які не через -CONH-, -СОО-, -NH-C(=S)-NH-, -NH-C(=)взаємодіють з новими сполуками, наприклад, NH-, -SO2NH- або -NHCO- зв'язки, можуть вода, рослинні олії, бензилові спирти, використовуватися як диагностичні мітки у FACSалкіленгліколи, поліетиленгліколі, аналізі (аналіз за допомогою аналізатора клітин, що активується флуоресценцією) та гліцеринтриацетат, желатин, вуглеводи, такі, як люмінесцентної (флуоресцентної) мікроскопи лактоза або крохмаль, стеарат магнію, тальк або вазелін Для перорального застосування Застосування мічених сполук у використовуються, зокрема, таблетки, драже, люмінесцентній мікроскопи описується, наприклад, таблетки з покриттям, капсули, порошки, гранули, у публікації Y-L Wang, D I Tayior, "Fluorescence сиропи, соки або краплі, для ректального Microscopy of Living Cells in Culture, PartA+B, застосування - СВІЧІ, ДЛЯ парентерального Academic Press, Inc 1989" розчини, краще - ОЛІЙНІ або водні розчини, а також Нові сполуки формули 1 можуть також суспензії, емульсії або імплантанти і для місцевого використовуватися в афінній хроматографиі для застосування - мазі, креми або пудри Нові елююючого зв'язування білків Зокрема, вони сполуки можуть бути також люфілізовані, а можуть використовуватися як ліганди штегрину утворений люфілізат може використовуватися, для елююючих штегринів 20 19 60296 У наведеному вище тексті й далі усі TFA, температури приводяться у градусах за Цельсієм RT [B] 33,4, FAB 934, У подальших прикладах вираз "звичайна обробка" з бензилоксикарбонілхлоридом S означає додають воду, якщо це необхідно, рН ЦИКЛО- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (N -CBZ)) з доводять, якщо це необхідно й залежно від будови октаноїл ангидридом s кінцевого продукту, до значення від 2 до 10, суміш 4Hmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N -Oct)) x TFA, екстрагують етилацетатом або дихлорметаном, RT [B] 27,58, FAB 730, з оцтовим ангідридом s фази розділяють, органічну фазу сушать над 4Hmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N -Act) x TFA, сульфатом натрію й упарюють і залишок FIT[B] 17,02, FAB 646, очищують способом хроматографії на силікагелі з FCA-N-сукцинімідиловим ефіром та/або шляхом кристалізації Rf величини - на s 4Hmo-((Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N -FCA)) силікагелі, рухома фаза етилацетат/метанол 9 1 RT[B] 24,18, FAB 962, з FITC s RT = час утримання (у хвилинах) у ВЕРХ на 4Hmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N -FTH)) x TFA, таких системах RT [B] 27,3, FAB 994, [А] внутрішня сіль з NH4HCO, RT (В] 22,26 Колонка Нуклеосил 7С 18250х4мм Елюент А Наведену далі сполуку отримують аналогічним 0,1% TFA у воді Елюент В 0,1% TFA в чином при взаємодії цикло-(Агд-СІу-Азр-О-Рпеацетонітрилі Швидкість витікання 1мл/хв Градієнт N(Me)-Lys) з FITC 20-50% В/ЗОхв 4Hmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N(Me)-Lys(Ne-FTH)), [В] RT 22,64, FAB 1007, 50 хвилин, градієнт 0-80% 2-пропанол у воді, з бензилоксикарбонілхлоридом (CBZ-CI) що містить 0,3% TFA при 1 мл/хв на колонці 4Hmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N(Me)Lys(Ns-CBZ)), Lichrosorb® RP Select В (7мкм) 250х4мм RT 23,25, FAB 752 [С] Приклад 2 Колонка Lichrospher (5мкм) 100 RP 125х4мм 6г BOC-Aha-N-сукцинімід илового ефіру Елюент А 0,1 М фосфат натрію, рН 7,0 додають у розчин 3,05г цикло-(Агд-СІу-Азр-О-РпеЕлюент В 0.005М фосфат натрію, рН 7,0/60 Lys) у 40мл 5% водного розчину NaHCG-з та 40мл об'єми % 2-пропанолу Швидкість витікання THF Суміш перемішують протягом 4 годин і 0,7мл/хв Градієнт 1-99% В/50хв обробляють звичайним способом, в результаті Mac-спектрометрія (MS) El (іонізація отримують umoio-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-l_ys(BOC+ електронним ударом) М FAB Aha)), RT [С] 27,7, FAB 817 Потім ВОС групу + (бомбардування швидкими атомами) (М+Н) видаляють у суміші НСІ/дюксан і після звичайної Приклі обробки отримують umcno-(Arg-Gly-Asp-D-Phe1,0 г N-сукцинімідилового ефіру Lys(Ns-Aha)) x 2 TFA, RT [С] 14,76, FAB 717 Оцетилсаліцилової кислоти (можна отримувати 4HKno-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-l_ys(Ns-FCA-Aha)) x шляхом взаємодії ацетилсаліцилової кислоти з TFA, RT (B] 23,8, FAB 1075 отримують аналогічно HONSu в етилацетаті, DMF і з 1,2 еквівалентами Прикладуі наступною реакцією з FCA-Nдиїзопропілкарбодиіміду, FAB 278] та 0,5г сукцинімідиловим ефіром триетиламшу додають у розчин 3,05г цикло-(АгдНаведені далі сполуки отримують аналогічним Gly-Asp-D-Phe-Lus) можна отримувати шляхом чином за допомогою реакції цикло-(Агд-СІу-Азр-Оциклізації H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-l_ys Phe-l_ys(Ns-Aha)) з FITC 4Hmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe(ВОС)ОН з отриманням циклло-(Агд(М1т)-СІуLys(Ns-FTH-Aha)) з оцтовим ангідридом Asp(OBut)-D-Phe-l_us(BOC) та наступним 4Hmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (Ns-Ac-Aha)) x видаленням захисних груп] у ЮОмл DMF Суміш TFA, RT[B] 17,1, FAB 759 перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин і після звичайної обробки з одночасним Приклад З видаленням ацетильної групи отримують - циклоЗа аналогією з Прикладом 2 цикло-(Агд-СІу(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Ns-Sal)) x TFA, RT[B] 22,0, Asp-D-Phe-Lys(N-BOC-Aha)-Gly) отримують з FAB 724 цикло-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-Gly) [може бути отриманий шляхом циклізації H-Arg-(Mtr)-Gly-AspНаведені далі сполуки отримують аналогічним (OBut)-D-Phe-l_ys(BOC)-Gly-OH з отриманням чином при взаємодії цикло-(Агд-СІу-Азр-О-Ргіе4Hmo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC)-Gly) Lys) з N-сукцинімідиловим ефіром і з наступним видаленням захисних груп] і ВОСфенілпропюнової кислоти (PhEtCO-ONSu) s Aha-N-сукцинімідилового ефіру, 4Hmo-(Arg-Giy-Asp-D-Phe-Lys(N -PhEtCO) x Після видалення ВОС групи у суміші TFA НСІ/дюксан і після звичайної обробки отримують RT [С] 28,2, FAB 736, цикло (Arg-Gly-Asp-D-Phe-l_ys(Ne-Aha)-Gly) x 2 TFA з N-сукцинімідиловим ефіром З, З, 3-трис-(4Вказану далі сполуку отримують аналогічним хлорфеніл) пропюнової кислоти описаному у Прикладі 1 способом, послідовно (TCPP-ONSu) шляхом реакції 4Hicno-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-l_ys(Ns4Hmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (NS-TCPP)) x Aha)-Gly x 2 TFA N-сукцинімідиловим ефіром TFA, фенілпропюнової кислоти цикло- (Arg-Gly-Asp-DRT[B] 33,19, FAB 992, Phe-l_ys(Ns-PhEtCO-Aha)-Gly з N-сукцинімідиловим ефіром SВказані далі сполуки отримують аналогічним тритилмеркаптопропюнової кислоти чином шляхом реакції цикло-(Агд-СІу-Азр-О-Рпе(TrtSEtCO-ONSu) Lys(Ns-Aha)-Gly) з октаноіловим ангідридом, 4Hmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe) Lys (Ns-TrtSEtCO)) x 21 MHmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Ns-Oct-Aha)-Gly) 60296 з FCA-N-сукцинімідиловим ефіром, цикло-(Агд-СІуs Asp-D-Phe-l_ys(N -FCA-Aha)-Gly) з FITC циклоs (Arg-Gly-Asp-D-Phe-l_ys(N -FTH-Aha)Gly) Способом, аналогічним описаному у Прикладі s 2, MHmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys-(N -BOC-Aha)) х TFA отримують з L(Hmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-ValLys) [може бути отриманий шляхом циклізації НArg(Mtr)-Gly-Asp-(OBut)-D-Phe-Val-l_ys(BOC)-OH з отриманням i_|HKno-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-PheVal-Lys(BOC)) і наступним видаленням захисних груп] і BOC-Aha-N-сукцинімідилового ефіру Після видалення ВОС групи у суміші НСІ/діоксан і після звичайної обробки отримують s 4Hmo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(N -Aha)) x2 TFA Аналогічно Прикладу 1 qnmo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Vai-l_ys(N s -PhEtCo-Aha)) отримують послідовно шляхом взаємодії L(Hmo-(Arg-Gly-AspD-Phe-Val-l_ys(Ns-Aha)) x 2 TFA з Nсукцинімідиловим ефіром феніл пропюнової кислоти Приклад-4 Аналогічно Прикладу 2, взаємодія Nсукцинімід илового ефіру ВОС-амшокапронової кислоти з такими циклічними сполуками Цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys) Цикло -(Arg-Giy-Asp-D-Tyr-Lys) Цикло -(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys) Цикло ЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦикло -(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys) Цикло 22 Цикло -(Arg-GIy-Asp-D-Phe-Dab) Ци кло - (Arg-Gly-Asp- D-Trp -D- Cys) ЦиклоЦикло -(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys) Цикло -{Arg«Gly~Asp-Trp-D-Lys> Цикло - (Arg- Gly-Asp- Tyr-D-Lys) Цикло - (Агд-бїу-Asp- Phe - D -Суз) - (Arg-Gly-Asp-Phe-Dab) - (Arg- Giy-Asp-Trp-D-Cys) - (Arg- Gly-Asp-Tyr-D- Cys) - (Arg- Gly-Asp- D-Trp-Qm) - (Arg - Gly-Asp- D-Ty r- Orn) -(Arg-Gly-Asp-D»Phe-Orn) -(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Om) - (Arg- Gly-Asp- D»Tyr» D- Orn) "(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn) -(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab) -(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab) ЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦиклоЦикло Цикло ЦиклоЦиклоЦикло» ЦиклоЦикло -(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap) -(Afg-Gly-Asp-D-TVi*-Dap) -(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap) -(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap) -(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-O-Dap) -(Arg - G ly-Asp -D- Phe- D-Dap) веде до отримання таких пептидів -(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(N e -BOC-«ia)) -(Arg-GIy-Asp-O-Phe-D-Lys(N a -BOG-Aha|) -(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-BOC-Aha)) -(Arg-Gly-Asp-D-Phe-DabJIf-BOC-Aha)) -(Arg-Giy-Asp-D-Trp-D-Cys(S-BOC-Aha)) -(Arg~Gly-Asp~D-Tyr-D-CysfS-BOC-Aha)) -(Arg-Gly-Asp-Phe-D-tys(N E .BOC-Aha)) -(Ai^-Gly-Asp-Trp-D-tys(N E -BOC-Aha)) -