Спосіб (варіанти) та композиція для лікування астми

Заявка містить матеріал, включений в опис документу No. 377066, поданого до відомства з Патентів і Товарних знаків 23 червня 1995 року. Винахід стосується способів та композицій, які використовуються для запобігання та послаблення симптомів та загострень астми. Хронічна астма може вважатися головним чином захворюванням запального характеру, яке супроводжується бронхоспазмом. Ступінь реактивності і звужування просвіту бронхів у відповідь на подразник є більш виразною в астматиків, ніж у здорових людей. Саме через персистентний характер запального процесу має місце підвищена бронхіальна реактивність та чутливість ди хальних шля хів. Можуть спостерігатися набряк слизової, утворення слизових пробок та гіперреакція; легенева паренхіма при цьому є здоровою. Спазматичне звужування дихальних шляхів може повертатися чи зникати спонтанно або внаслідок терапії, Імунна відповідь моментальна першого типу може відігравати важливу роль в розвитку астми у дітей та багатьох дорослих; однак, якщо захворювання виникає в період статевої зрілості, алергічні фактори встановити буває дуже важко. Вплив холодного сухого повітря, тяжкі фізичні навантаження та інші загострюючі фактори також можуть викликати астму. Найбільш поширеними симптомами астми є ядуха, відчуття стислості у гр удній клітці, а також хрипи, задишка та кашель. Прояви легеневої недостатності зазвичай спостерігаються внаслідок таких хвороб дихальних шляхів, які скоріше перешкоджують легеневій функції, ніж обмежують її. Безсимптомні періоди часто чергуються з раптовими нападами. З усі х відомих факторів, що провокують астму, найбільш вартими уваги є алергени та фізичні навантаження. Обидва чинники є потужними природними подразниками; навантаження є потенційним провокуючим фактором у повсякденному житті кожного астматика, в той час як алергени впливають лише на певний контингент хворих на астму. Однак значно більше відомо про вплив антигенів. Головною метою медикаментозної терапії у лікуванні астми є запобігання бронхоспазму, а також тривалий контроль за бронхіальною гіперреактивністю. Через те, що ні хворий, ані лікар не в змозі спрогнозувати, коли може статися бронхоспазм, усі хворі, що страждають на астматичні напади, і, перш за все, ті, в кого напади трапляються періодично і/або в залежності від певних сезонів року, потребують постійного терапевтичного лікування. Бета-агоністи можуть використовуватись як бронхолітичні засоби; вони стимулюють бета 2-адренергічні рецептори, підвищують внутрішньоклітинний цАМФ і здатні інгібувати вивільнення нейромедіаторів з тучних клітин. До інших ефективних препаратів належать теофілін і препарати групи ксантину, що створюють бронхолітичний ефект, механізм якого є досі невідомим, біскромон, кромолін, який запобігає вивільнюванню нейромедіаторних речовин та блокує нейродихальні рефлекси, а також кортикостероїди, котрі оперативно послаблюють запальну реакцію та набряк. Антихолінергічні препарати здатні послабити бронхоспазм шляхом блокування парасимпатичних холінергічних імпульсів на рецепторному рівні. Антигістаміни інколи запобігають або припиняють напади астми алергічної природи, особливо у дітей, але вони можуть справляти лише частковий ефект, оскільки гістамін є одним з багатьох медіаторів. Сучасні засоби медикаментозного впливу, які використовуються для лікування алергенної астми, мають цілу низку недоліків. Загалом, традиційно використовувані препарати відзначаються порівняно короткочасним терміном активності і бувають частково або повністю неефективними, коли призначаються після антигенної стимуляції. Крім того, через істотні несприятливі ефекти, що пов'язуються з використанням таких агентів, як бета2-адренергічні агоністи і кортикостероїди, терапевтичний коефіцієнт безпеки таких традиційних агентів є порівняно невеликим, внаслідок чого за хворими, яким вони призначаються, потрібно пильно стежити. Підвищена реактивність бронхів (або підвищена реактивність дихальних шляхів) є характерною ознакою астми і тісно пов'язана зі запаленням дихальних шляхів. Загострення астми та запалення дихальних шляхів пов'язані з підвищенням бронхіальної гіперреактивності, котра буває спричиненою як антигенним, так і неантигенним подразником. Бета2-андренергічні агоністи є потужними препаратами для лікування бронхоспазму, але не справляють жодного ефекту на запальні процеси у дихальних шляха х і на бронхіальну гіперреактивність. В реальних умовах хронічне використання лише бета 2-а/дренергічних препаратів і, водночас, нехтування регуляцією бета 2-рецепторів можуть загострити бронхіальну гіперреактивність. Теперішнього часу єдиними доступними ефективними препаратами, які знижують бронхіальну гіперреактивність, є лише кортикостероїди. Хоча кортикостероїди, які використовують шляхом інгаляції, є порівняно безпечними для дорослих хворих на астму, вони є надзвичайно токсичними для дітей, зокрема, впливаючи на функцію надниркової залози і призводячи до зниження щільності кісток та росту. Таким чином, пошук безпечних та е фективних препаратів, які зводять до мінімуму бронхіальну гіперреактивність, триває. За останні кілька років виявлено, що введений внутрішньобронхіальним шляхом гепарин може бути ефективним інгібітором бронхоспазму і бронхостенозу і тому має вагоме значення для профілактики астми (див., наприклад, Ahmed et al., New Eng J. Med 329:90-95, 1993, Ahmed, Resp. Drug Deliv,, IV:55-63, 1994). Пізніше було виявлено, що гепарини з низькою молекулярною вагою, наприклад, гепарини з молекулярною вагою 4000-5000Да, ефективно запобігають антиген-індукованому бронхостенозу; ці гепарини з низькою молекулярною вагою відрізняються також значно нижчою антикоагулянтною активністю, ніж комерційний гепарин, що є корисною властивістю у разі застосування цих препаратів з метою лікування хворих на астму (див. Ashkin et al., Am. Rev. Resp. Dis. 1993 Intl. Conf. Abstracts, p. A660) . Незважаючи на те, що різні гепарини виявилися корисними як профілактичні препарати для введення їх перед введенням антигенів, вони були описані в попередньому рівні техніки як неефективні при введенні після введення антигену, з метою коригування реакції на бронхостеноз і гіперчутливості ди хальних шля хів (Ahmed et at., J. Аррl. РhisioІ, 76:893-901,1994). Задача цього дослідження полягає у впровадженні способу та композицій для лікування хворих на астму, яка викликана, антигеном, а також страждаючих на підвищену реактивність бронхів; згадані спосіб та композиції не мають недоліків відомого рівня техніки у цій галузі. Інша задача цього винаходу полягає у впровадженні способу та композицій для лікування астми, які є ефективними для запобігання та припинення астматичних нападів. Ще одна задача цього винаходу полягає у впровадженні згаданих вище способу та композицій, які відзначаються високою ефективністю щодо послаблення специфічної та неспецифічної гіперреактивності бронхів, зокрема, навіть за умов їх введення пацієнтові після введення антигену. З ура хуванням згаданих та інших задач, котрі буде висвітлено далі за текстом, слід зазначити, що цей винахід охоплює спосіб лікування хворих, що страждають на викликану антигеном астму, шляхом ендобронхіального введення пацієнтові фармакологічної композиції, що містить від близько 0,05 до близько 1,0мг ультранизькомолекулярних гепаринів на кілограм ваги його тіла в кожній дозі. Гепарини з ультранизькою молекулярною вагою, що використовуються згідно з цим винаходом, в середньому мають молекулярну вагу меншу, ніж 3000Да, і відзначаються низьким рівнем антикоагулянтної активності, або практично не є антикоагулянтами. Фіг.1 являє собою гістограму, яка відображає вплив попереднього введення гепарину з ультранизькою молекулярною вагою (CY222) у різних дозах – шляхом інгаляції - на спровокований антигеном бронхостеноз у алергічної вівці. Дані представлено у вигляді величини спровокованої антигеном зміни ± SE% в SRL, без і після попереднього введення CY222. SRL = (Специфічна резистентність легенів - Specific lung resistance) + = Значно відрізняється від контрольного введення антигену (Р