Похідні піроло[2,3-d]піримідину, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб інгібування протеїнтірозинкінази або кінази януса 3 у ссавців (варіанти) та спосіб лікування (варіанти)

1. Похідні піроло[2,3-d]піримідину формули:

, I

або їх фармацевтично прийнятна сіль;

в якій R1 є групою формули:

, IV

в якій пунктирна лінія, необов'язково, являє собою подвійні зв'язки;

в якій m є 0, 1, 2 або 3;

в якій n є 0, 1, 2 або 3;

X, В і D кожна, незалежно, кисень, S(O)d, де d є 0, 1 або 2, NR6 або CR7R8;

А і Е кожна CR7R8; і

R6 вибирають з групи, що містить водень, (С1-С6)алкіл, трифторметил, трифторметил(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкіл(дифторметилен), (С1-С3)алкіл(дифторметилен)(С1-С3)алкіл, (С1-С6)алкоксі(С1-С6)ацил, (С1-С6)алкіламіно(С1-С6)ацил, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С1-С6)ацил, (С6-С10)арил, (С5-С9)гетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкіл, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкіл, (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С3-С6)циклоалкіл(С1-С6)алкіл, гідроксі(С2-С6)алкіл, (С1-С6)ацилоксі(С2-С6)алкіл, (С1-С6)алкоксі(С2-С6)алкіл, піперазиніл(С1-С6)алкіл, (С1-С6)ациламіно(С1-С6)алкіл, (С6-С10)арил(С1-С6)алкоксі(С1-С6)алкіл, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкоксі(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкілтіо(С1-С6)алкіл, (С6-С10)арилтіо(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкілсульфініл(С1-С6)алкіл, (С6-С10)арилсульфініл(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкілсульфоніл(С1-С6)алкіл, (С6-С10)арилсульфоніл(С1-С6)алкіл, аміно(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкіламіно(С1-С6)алкіл, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С1-С6)алкіл, R13CO(С1-С6)aлкiл, де R13 є R20O або R20R21N, де R20 i R21 кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, (С1-С6)алкіл, (С6-С10)арил(С1-С6)алкіл або (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкіл; або R14(С2-С6)алкіл, де R14 є (С1-С6)ацилпіперазином, (С6-С10)арилпіперазином, (C5-С9)гетероарилпіперазином, (С1-С6)алкілпіперазином, (С6-С10)арил(С1-С6)алкілпіперазином, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкілпіперазином, морфоліном, тіоморфоліном, піперидином, піролідином, піперидилом, (С1-С6)алкілпіперидилом, (С6-С10)арилпіперидилом, (C5-С9)гетероарилпіперидилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкілпіперидилом, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкілпіперидилом, (С1-С6)алкоксіацилом, (С1-С6)алкіламіноарилом, ((С1-С6)алкіл)2аміноацилом або (С1-С6)ацилпіперидилом;

R7 i R8 кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, дейтерій, (С1-С6)алкіл, аміно, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С1-С6)ациламіно, (С1-С6)ацил(С1-С6)алкіламіно, карбокси, (С1-С6)алкоксіацил, (С1-С6)алкіламіноацил, ((С1-С6)алкіл)2аміноацил, аміноацил, трифторметил, трифторметил(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкіл(дифторметилен), (С1-С3)алкіл(дифторметилен)(С1-С3)алкіл, (С6-С10)арил, (C5-С9)гетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкіл, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкіл, (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С3-С6)циклоалкіл(С1-С6)алкіл, гідроксі(С1-С6)алкіл, (С1-С6)ацилоксі(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкоксі(С1-С6)алкіл, піперазиніл(С1-С6)алкіл, (С1-С6)ациламіно(С1-С6)алкіл, піперидил, (С1-С6)алкілпіперидил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкоксі(С1-С6)алкіл, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкоксі(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкілтіо(С1-С6)алкіл, (С6-С10)арилтіо(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкілсульфініл(С1-С6)алкіл, (С6-С10)арилсульфініл(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкілсульфоніл(С1-С6)алкіл, (С6-С10)арилсульфоніл(С1-С6)алкіл, аміно(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкіламіно(С1-С6)алкіл, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С1-С6)алкіл, R13CO(С1-С6)aлкiл або R13СO(С3-С10)циклоалкіл, де R13 є R20O або R20R21N, де R20 і R21 кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, (С1-С6)алкіл, (С6-С10)арил(С1-С6)алкіл або (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкіл; R14, R14(С1-С6)aлкiл або R14(С3-С10)циклoaлкiл, де R14 є (С1-С6)ацилпіперазином, (С6-С10)арилпіперазином, (C5-С9)гетероарилпіперазином, (С1-С6)алкілпіперазином, (С6-С10)арил(С1-С6)алкілпіперазином, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкілпіперазином, морфоліном, тіоморфоліном, піперидином, піролідином, піперидилом, (С1-С6)алкілпіперидилом, (С6-С10)арилпіперидилом, (C5-С9)гетероарилпіперидилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкілпіперидилом, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкілпіперидилом або (С1-С6)ацилпіперидилом; або групи формули:

, III

в якій p є 0, 1, 2 або 3; і

Ζ є гідрокси, (С1-С6)алкокси або NR1R2, де R1 i R2 кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, (С1-С6)алкіл, піперидил, (С1-С6)алкілпіперидил, (С6-С10)арилпіперидил, (С5-С9)гетероарилпіперидил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкілпіперидил, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкілпіперидил, (С1-С6)ацилпіперидил, (С6-С10)арил, (C5-С9)гетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкіл, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкіл, (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С3-С6)циклоалкіл(С1-С6)алкіл, R5(С1-С6)aлкiл, (С1-С5)aлкiл(CHR5)(С1-С6)aлкiл, де R5 є гідрокси, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкокси, піперазином, (С1-С6)ациламіно, (С1-С6)алкілтіо, (С6-С10)арилтіо, (С1-С6)алкілсульфінілом, (С6-С10)арилсульфінілом, (С1-С6)алкілсульфоксилом, (С6-С10)арилсульфоксилом, аміно, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С1-С6)ацилпіперазином, (С1-С6)алкілпіперазином, (С6-С10)арил(С1-С6)алкілпіперазином, (C5-С9)гетероарил(С1-С6)алкілпіперазином, морфоліном, тіоморфоліном, піперидином або піролідином; R6(C1-C6)aлкiл, (С1-С5)aлкiл(CHR6)(С1-С6)aлкiл, де R6 є піперидилом, (С1-С6)алкілпіперидилом, (С6-С10)арилпіперидилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкілпіперидилом, (C5-С9)гетероарилпіперидилом або (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкілпіперидилом;

або коли n є принаймні 1, D і Е, або D і X, кожна CR7R8, суміжні R7 групи можуть бути узяті разом, з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюючи групи формули:

V

або

, VI

в яких пунктирна лінія, необов'язково, являє собою подвійні зв'язки;

а є 0, 1 або 2;

m, А, В і Χ є такими, як визначено вище; і

G, J, L і Μ кожна незалежно кисень, S(O)d, де d є 0, 1 або 2, NR6 або CR7R8, де R6, R7 i R8 є такими, як визначено вище;

або коли n є 1, D і Е кожна CR7R8 і m є 1, А і В кожна CR7R8, суміжні R7 групи можуть бути узяті разом, з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюючи групу формули:

, XIII

в якій пунктирна лінія, необов'язково, являє собою подвійні зв'язки;

a, G, J, L і M є такими, як визначено вище;

r є 0 або 1;

с є 0, 1 або 2; і

R, W, Υ і S кожна незалежно кисень, S(O)d, де d є 0, 1 або 2, NR6 або CR7R8, де R6, R7 i R8 є такими, як визначено вище;

R2 і R3 кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, дейтерій, аміно, галоген, гідрокси, нітро, карбокси, (С2-С6)алкеніл, (С2-С6)алкініл, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, де алкільна або алкоксильна групи, необов'язково, заміщені від однієї до трьох груп, що вибирають з галогену, гідрокси, карбокси, аміно(С1-С6)алкілтіо, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С5-С9)гетероарилу, (С2-С9)гетероциклоалкілу, (С3-С9)циклоалкілу або (С6-С10)арилу; або R2 i R3 кожна, незалежно, (С3-С10)циклоалкіл, (С3-С10)циклоалкокси, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С6-С10)ариламіно, (С1-С6)алкілтіо, (С6-С10)арилтіо, (С1-С6)алкілсульфініл, (С6-С10)арилсульфініл, (С1-С6)алкілсульфоніл, (С6-С10)арилсульфоніл, (С1-С6)ацил, (С1-С6)алкокси-СО-NН-, (С1-С6)алкіламіно-СО-, (С5-С9)гетероарил, (С2-С9)гетероциклоалкіл або (С6-С10)арил, де гетероарильна, гетероциклоалкільна і арильна групи, необов'язково, заміщені від одного до трьох раз галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкіл-СО-NН-, (С1-С6)алкокси-СО-NН-, (С1-С6)алкіл-СО-NН-(С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси-СО-NН-(С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси-СО-NН-(С1-С6)алкокси, карбокси, карбокси(С1-С6)алкілом, карбокси(С1-С6)алкокси, бензилоксикарбоніл(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкоксикарбоніл(С1-С6)алкокси, (С6-С10)арилом, аміно, аміно(С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно, (С6-С10)арил(С1-С6)алкоксикарбоніламіно, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С1-С6)алкіламіно(С1-С6)алкілом, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, карбокси, карбокси(С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкоксикарбонілом, (С1-С6)алкоксикарбоніл(С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси-СО-NH-, (С1-С6)алкіл-СО-NН-, ціано, (С5-С9)гетероциклоалкілом, аміно-CO-NH-, (С1-С6)алкіламіно-СО-NН-, ((С1-С6)алкіл)2аміно-СО-NH-, (С6-С10)ариламіно-СО-NН-, (C5-C9)гетероариламіно-CO-NH-, (С1-С6)алкіламіно-СО-NH-(С1-С6)алкілом, ((С1-С6)алкіл)2аміно-СО-NН-(С1-С6)алкілом, (С6-С10)ариламіно-СО-NН-(С1-С6)алкілом, (С5-С9)гетероариламіно-СО-NН-(С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкілсульфонілом, (С1-С6)алкілсульфоніламіном, (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С1-С6)алкілом, (С6-С10)арилсульфонілом, (С6-С10)арилсульфоніламіном, (С6-С10)арилсульфоніламіно(С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкілсульфоніламіном, (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С1-С6)алкілом, (С5-С9)гетероарилом або (С2-С9)гетероциклоалкілом;

при умові, що коли А, В або Χ в формулах V або VI є NR6 або CR7R8, R2 і/або R3 повинні бути галогеном;

при умові, що коли R2 і R3 кожна, незалежно, водень або (С1-С6)алкіл, R1 не може бути незаміщеним піперидинілом;

при умові, що коли R2 і R3 кожна водень, R1 не може бути незаміщеним морфолінілом або піролідинілом;

при умові, що коли R2 і R3 кожна водень, R1 не може бути піперазинілом; і

при умові, що групи формул IV, V, VI або XIII не можуть містити два або більшу кількість атомів кисню, сірки, або їх комбінацію у суміжних позиціях.

2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R1 є групою формули:

, IV

в якій пунктирна лінія, необов'язково, являє собою подвійні зв'язки;

m є 0, 1, 2 або 3;

n є 0, 1, 2 або3;

X, В і D кожна, незалежно, кисень, S(O)d, де d є 0, 1 або 2, NR6 або CR7R8;

А і Е кожна, незалежно, CR7R8 або NR6;

або коли n є 1, D і Е кожна CR7R8 і m є 1, А і В кожна CR7R8, суміжні R7 групи можуть бути узяті разом, з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюючи групу формули:

, XIII

в якій пунктирна лінія, необов'язково, являє собою подвійні зв'язки;

a, G, J, L і M є такими, як визначено вище;

r є 0 або 1;

с є 0, 1 або 2; і

R, W, Υ і S кожна незалежно кисень, S(O)d, де d є 0, 1 або 2, NR6 або CR7R8, де R6, R7 і R8 є такими, як визначено вище.

3. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R2 i R3 кожну, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, (С3-С10)циклоалкіл, (С3-С10)циклоалкокси, (С2-С9)гетероциклоалкіл, (С6-С9)гетероарил або (С6-С10)арил.

4. Сполука згідно з пунктом 1, де згадану сполуку вибирають з групи, що містить:

5-фтор-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин;

4-піперидин-1-іл-5-трифторметил-7Н-піроло[2,3-d]піримідин;

2-{3-етил-4-(метил(7Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)аміно]циклопентил}пропан-2-ол;

2-{3-етил-4-[(2-гідроксиетил)-(7Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)аміно]циклопентил}пропан-2-ол;

N,N-диметил-N'-[3-(4-піперидин-1-іл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл)бензил]етан-1,2-діамін;

2-[1-(5-м-толіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)піперидин-4-іл]етанол;

5-(3-ізопропілфеніл)-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин;

5-(3-метил-3Н-імідазол-4-іл)-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин;

5-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин;

5-(2-метилпіридин-4-іл)-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин;

5-хлор-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин;

5-хлор-4-(октагідроіндол-1-іл)-7Н-піроло[2,3-d]піримідин;

5-етиніл-4-піперидин-1-іл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин;

4-піперидин-1-іл-5-м-толіл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин; і

4-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)-7Н-піроло[2,3-d]піримідин.

5. Фармацевтична композиція для (а) лікування або попередження захворювання або стану, яким є відторгнення трансплантованих органів, вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу І і ускладнення, викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоімунні захворювання щитовидної залози, виразкові коліти, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоімунні захворювання або (б) інгібування протеїнтірозинкінази або кінази Януса 3 (JAK3) у ссавців, включаючи людину, що містить ефективну, для такого захворювання або стану, кількість сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятний носій.

6. Фармацевтична композиція для (а) лікування або попередження захворювання або стану, яким є відторгнення трансплантованих органів, вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу І і ускладнення викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоімунні захворювання щитовидної залози, виразкові коліти, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоімунні захворювання або (б) інгібування протеїнтірозинкінази або кінази Януса 3 (JAK3) у ссавців, включаючи людину, що містить ефективну, для такого захворювання або стану, кількість сполуки згідно з пунктом 1 І або її фармацевтично прийнятної солі, окремо або в комбінації з імуномодулятором або антизапальним агентом, і фармацевтично прийнятний носій.

7. Спосіб інгібування протеїнтірозинкінази або кінази Януса 3 (JAK3) у ссавців, включаючи людину, при якому згаданому ссавцю призначають ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

8. Спосіб лікування або попередження захворювання або стану, яким є відторгнення трансплантованих органів, вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу І і ускладнення, викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоімунні захворювання щитовидної залози, виразкові коліти, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоімунні захворювання у ссавців, включаючи людину, при якому згаданому ссавцю призначають ефективну, для лікування такого стану, кількість сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

9. Спосіб інгібування протеїнтірозинкінази або кінази Януса 3 (JAK3) у ссавців, включаючи людину, при якому згаданому ссавцю призначають ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі, окремо або в комбінації з імуномодулятором або антизапальним агентом.

10. Спосіб лікування або попередження захворювання або стану, яким є відторгнення трансплантованих органів, вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет типу І і ускладнення, викликані діабетом, рак, астма, атопічний дерматит, аутоімунні захворювання щитовидної залози, виразкові коліти, хвороба Крона, хвороба Альцгеймера, лейкемія і інші аутоімунні захворювання у ссавців, включаючи людину, при якому згаданому ссавцю призначають ефективну, для лікування такого стану, кількість сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі, окремо або в комбінації з імуномодулятором або антизапальним агентом.