Похідні 4-амінобензопірану

Даний винахід відноситься до бензопіранових похідних, що мають пролонговану дію у рефрактерний період, які можуть використовуватися для лікування аритмії у ссавців, включаючи людину. Як бензопіранові похідні, були відомі 4-ациламінобензопіранові похідні, описані Cromakalim (японська викладена заявка No. Sho 58-67683). Відомо, що ці 4-ациламінобензопіранові похідні, описані Cromakalim, відкривають АТР чутливий К+ канал і є ефективними для лікування гіпертонії та астми, але не було ніяких згадувань про можливість лікування аритмії на основі пролонгованої дії у рефрактерний період. У цей час відомо, що звичайні антиаритмічні засоби, що мають як основну функцію пролонговану дію у рефрактерний період (такі як І клас лікарських засобів за класифікацією антиаритмічних засобів згідно з Vaughan Williams, або d-соталол (d-sotalol), що відноситься до III класу), мають сильні спричиняючі небезпечну аритмію впливи, що може призводити до раптової смерті, такі як тріпотіння-мерехтіння шлуночків на основі можливості тривалого впливу на м'язи шлуночка в процесі, що відноситься до пролонгованої дії у рефрактерний період, що стало терапевтичною проблемою. Таким чином, бажаними є засоби, що мають менші побічні ефекти. Автори даного винаходу провели інтенсивний пошук і дослідження сполук, що мають пролонговану дію у рефрактерний період, більш вибірну по відношенню до м'яза передсердя, ніж до м'яза шлуночка, і виявили, що сполука формули (І) має пролонговану дію, вибірну по відношенню до м'яза передсердя без будь-якого впливу на рефрактерний період і сильної дії на м'яз шлуночка. Автори даного винаходу активно досліджували бензопіранові похідні, і несподівано виявили, що сполука формули (І) має сильну пролонговану дію у рефрактерний період, і що вони можуть використовуватися як антиаритмічний засіб. Даний винахід був розроблений на основі цього відкриття. Даний винахід відноситься до бензопіранового похідного формули (І) ДЄ R1 та R2 являють собою, кожний, незалежно, атом водню або С]_балкільну групу, в якій вказана алкільна група може бути необов'язково заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або С^алкоксильною групою, і де вказана алкоксильна група може бути необов'язково заміщена атомом фтору, R3 являє собою гідроксильну групу або Сі_6алкілкарбонілокси групу, R4 являє собою атом водню, або R3 та R4 разом утворюють зв'язок, R6 являє собою атом водню, R7 являє собою атом водню або С1-6алкільну групу, X відсутній, або являє собою С=О або SO2, R являє собою атом водню або С 1-6алкільну групу, в якій вказана алкільна група може бути необов'язково заміщена гідроксильною групою або С1-6алкоксильною групою, R9 являє собою атом водню або нітрогрупу, коли R9 являє собою атом водню, Υ являє собою С3-8алкіленову групу або групу -(CH2)m-CR11R12-(CH2)n, в якій m та т дорівнюють, кожний, незалежно, 0, 1, 2, 3 або 4, і m+n дорівнює або більше 2; коли m дорівнює 0, R11 та R12 являють собою, кожний, незалежно, С1-6алкільну групу, і коли m інший, ніж 0, R11 та R12 являють собою, кожний, незалежно, С1-6 балкільну групу або гідроксильну групу, або R11 та R12 разом утворюють атом кисню, R5 являє собою атом фтору, трифторметильну групу, аміногрупу, С1-6алкілтіогрупу, С1-6алкіламіногрупу, диС1-6алкіламіногрупу, С1-6алкілкарбоніламіногрупу, С1-6алкілсульфоніламіногрупу, амінокарбонільну групу, С1групу, ди- С1-6алкіламінокарбонільну групу, С1-6алкілкарбонільну групу, С16алкіламінокарбонільну 6алкоксикарбонільну групу, С1-6алкоксикарбоніламіногрупу, аміносульфонільну групу, С1-6алкілсульфонільну групу, карбоксильну групу або бензоїльну групу, в якій вказана бензоїльна група може бути необов'язково заміщена С1-6алкільною групою, С1-6алкоксильною групою, атомом галогену, нітрогрупою або ціаногрупою, і коли R9 являє собою нітрогрупу. Υ являє собою С4-8алкіленову групу, групу -(CH2 )m-CR11R12-(СН2)n- в якій т, n, R11 та R12 такі, як вказано вище, або групу -(СН2)о-O-(СН2)р-, в якій о та р дорівнюють, кожний, незалежно, 2, 3 або 4, R5 являє собою атом водню, атом фтору, трифторметил групу, гідроксильну групу, формамідну групу, аміногрупу, С1-6алкоксильну групу, С3-8Диклоалкільну групу, С1-6алкілтіогрупу, С1-6алкіл аміногрупу, ди- С1-6алкіл аміногрупу, С1-6алкілкарбоніламіногрупу, С1-6алкілсульфоніламіногрупу, амінокарбонільну групу, С1групу, ди- С1-6алкіламінокарбонільну групу, С1-6алкілкарбонільну групу, С16алкіламінокарбонільну 6алкоксикарбонільну групу, С1-6алкоксикарбоніламіногрупу, аміносульфонільну групу, С1-6алкілсульфонільну групу, карбоксильну групу або бензоїльну групу, в якій вказана бензоїльна група може бути необов'язково заміщена С1-6алкільною групою, С1-6алкоксильною групою, атомом галогену, нітрогрупою або ціаногрупою; або його фармацевтично прийнятна сіль. Сполука за даним винаходом має сильну пролонговану дію у рефрактерний період і може бути використана як лікарський засіб для лікування аритмії. Відповідні замісники для сполуки (І) за даним винаходом конкретно проілюстровані таким чином. Тут, «н» означає нормальний, «ізо» означає ізо, «сек» означає вторинний, «трет» означає третинний, «цикло» означає цикло і «п» означає пара. Як С1-6алкільні групи можуть бути вказані метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл і циклопропіл і так далі. Як С1-6алкільні групи можуть бути вказані метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, ізо-пентил, неопентил, 2,2-диметилпропіл, циклопентил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 1-метил-н-пентил, 1,1,2-триметил-н-пропіл, 1,2,2-триметил-н-пропіл, 3,3-диметил-н-бутил та циклогексил і так далі. Переважно, можуть бути вказані метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл та н-бутил. Як атоми галогенів можуть бути вказані атом фтору, атом хлору, атом брому та атом йоду. Переважно, можуть бути вказані атом фтору, атом хлору та атом брому. Як С1-6алкоксильні групи можуть бути вказані метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, 1-пентилокси, 2-пентилокси, 3-пентилокси, ізо-пентилокси, неопентилокси, 2,2-диметилпропокси, 1-гексилокси, 2-гексилокси, 3-гексилокси, 1-метил-н-пентилокси, 1,1,2-триметил-нпропокси, 1,2,2-триметил-н-пропокси та 3,3-диметил-н-бутокси і так далі. Переважно, можуть бути вказані метокси, етокси, н-пропокси та ізо-пропокси. Як С1-6алкіленові групи можуть бути вказані бутилен, пентилен, гексилен, гептилен та октилен і так далі. Переважно може бути вказаний пентилен. Як С3-8алкіленові групи може бути вказаний пропілен, у додаток до вищезгаданих С1-6алкіленових груп. Переважно, може бути вказаний пентилен. Як С1-6алкілкарбонілокси групи можуть бути вказані метилкарбонілокси, етилкарбонілокси, нпропілкарбонілокси, ізо-пропілкарбонілокси, н-бутилкарбонілокси, ізо-бутилкарбонілокси, вторбутилкарбонілокси, трет-бутилкарбонілокси, 1-пентилкарбонілокси, 2-пентилкарбонілокси, 3пентилкарбонілокси, ізо-пентилкарбонілокси, неопентилкарбонілокси, трет-пентилкарбонілокси, 1гексилкарбонілокси, 2-гексилкарбонілокси, 3-гексилкарбонілокси, 1 -метил-н-пентилкарбонілокси, 1,1,2триметил-н-пропілкарбонілокси, 1,2,2-триметил-н-пропілкарбонілокси та 3,3-диметил-н-бутилкарбонілокси і так далі. Переважно, можуть бути вказані метилкарбонілокси, етилкарбонілокси, н-пропілкарбонілокси, ізопропілкарбонілокси, н-бутилкарбонілокси і трет-бутилкарбонілокси. Як С3-8циклоалкільні групи, можуть бути вказані циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил і так далі. Переважно, можуть бути вказані циклопропіл, циклобутил та циклогексил. Як С1-6алкілтіо групи, можуть бути вказані метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізо-пропілтіо, циклопропілтіо, нбутилтіо, ізо-бутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, циклобутилтіо, 1-пентилтіо, 2-пентилтіо, 3-пентилтіо, ізопентилтіо, неопентилтіо, трет-пентилтіо, циклопентилтіо, 1-гексилтіо, 2-гексилтіо, 3-гексилтіо, циклогексилтіо, 1метил-н-пентилтіо, 1,1,2-триметил-н-пропілтіо, 1,2,2-триметил-н-пропілтіо та 3,3-диметил-н-бутилтіо і так далі. Переважно, можуть бути вказані метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізо-пропілтіо та н-бутилтіо. Як С1-6алкіламіно групи, можуть бути вказані метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізо-пропіламіно, циклопропіламіно, н-бутиламіно, ізо-бутиламіно, втор-бутиламіно, трет-бутиламіно, циклобутиламіно, 1пентиламіно, 2-пентиламіно, 3-пентиламіно, ізо-пентиламіно, неопентиламіно, трет-пентиламіно, циклопентиламіно, 1-гексиламіно, 2-гексиламіно, 3-гексил аміно, циклогексиламіно, 1-метил-н-пентиламіно, 1,1,2-триметил-н-пропіламіно, 1,2,2-триметил-н-пропіламіно і 3,3-диметил-н-бутиламіно і так далі. Переважно, можуть бути вказані метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізо-пропіламіно та н-бутил аміно. Як ди-Сьбалкіламіно групи можуть бути вказані диметиламіно, діетиламіно, ди-н-пропіламіно, діізопропіламіно, дициклопропіламіно, ди-н-бутиламіно, діізобутиламіно, ди-втор-бутиламіно, ди-третбутиламіно, дициклобутиламіно, ди-1-пентиламіно, ди-2-пентиламіно, ди-3-пентил аміно, діізопентиламіно, динеопентиламіно, ди-трет-пентиламіно, дициклопентиламіно, ди-1-гексиламіно, ди-2-гексиламіно, ди-3гексиламіно, дициклогексиламіно, ди-(1-метил-н-пентил)аміно, ди-( 1,1,2-триметил-н-пропіл)аміно, ди-(1,2,2триметил-н-пропіл)аміно, ди-(3,3-диметил-н-бутил)аміно, метил(етил)аміно, метил(н-пропіл)аміно, метил(ізопропіл)аміно, метил(циклопропіл)аміно, метил(н-бутил)аміно, метил(ізо-бутил)аміно, метил(втор-бутил)аміно, метил(трет-бутил)аміно, метил(циклобутил)аміно, етил(н-пропіл)аміно, етил(ізо-пропіл) аміно, етил(циклопропіл)аміно, етил(н-бутил)аміно, етил(ізо-бутил)аміно, етил(втор-бутил)аміно, етил(третбутил)аміно, етил(циклобутил)аміно, н-пропіл(ізо-пропіл)аміно, н-пропіл(циклопропіл)аміно, н-пропіл(нбутил)аміно, н-пропіл(ізо-бутил)аміно, н-пропіл(втор-бутил)аміно, н-пропіл(трет-бутил)аміно, нпропіл(циклобутил)аміно, ізо-пропіл(циклопропіл)аміно, ізо-пропіл(н-бутил)аміно, ізо-пропіл(ізо-бутил)аміно, ізопропіл(втор-бутил)аміно, ізо-пропіл (трет-бутил)аміно, ізо-пропіл(циклобутил)аміно, циклопропіл(н-бутил)аміно, циклопропіл(ізо-бутил)аміно, циклопропіл(втор-бутил)аміно, циклопропіл(трет-бутил)аміно, циклопропіл(циклобутил)аміно, н-бутил(ізо-бутил)аміно, н-бутил(втор-бутил)аміно, н-бутил(трет-бутил)аміно, нбутил(циклобутил)аміно, ізо-бутил(втор-бутил)аміно, ізо-бутил(трет-бутил)аміно, ізо-бутил(циклобутил)аміно, втор-бутил(трет-бутил)аміно, втор-бутил(циклобутил)аміно та трет-бутил(циклобутил) аміно і так далі. Переважно, можуть бути вказані диметиламіно, діетиламіно, ди-н-пропіламіно, діізопропіламіно та ди-нбутиламіно. Як С1-6алкілкарбоніламіно групи, можуть бути вказані метилкарбоніламіно, етилкарбоніламіно, нпропілкарбоніламіно, ізо-пропілкарбоніламіно, н-бутилкарбоніламіно, ізо-бутилкарбоніламіно, вторбутилкарбоніламіно, трет-бутилкарбоніламіно, 1-пентилкарбоніламіно, 2-пентилкарбоніламіно, 3фенілкарбоніламіно, ізо-пентилкарбоніламіно, неопентилкарбоніламіно, трет-пентилкарбоніламіно, 1гексилкарбоніламіно, 2-гексилкарбоніламіно та 3-гексилкарбоніламіно і так далі. Переважно, можуть бути вказані метилкарбоніламіно, етилкарбоніламіно, н-пропілкарбоніламіно, ізо-пропілкарбоніламіно та нбутилкарбоніламіно. Як С1-6алкілсульфоніламіно групи, можуть бути вказані метилсульфоніламіно, етилсульфоніламїно, нпропілсульфоніламіно, ізо-пропіл-сульфоніламіно, н-бутилсульфоніламіно, ізо-бутилсульфоніламіно, вторбутилсульфоніламіно, трет-бутилсульфоніламіно, 1-пентилсульфоніламіно, 2-пентилсульфоніл аміно, 3пентилсульфоніламіно, ізо-пентилсульфоніламіно, неопентилсульфоніламіно, трет-пентилсульфоніламіно, 1 гексилсульфоніламіно, 2-гексилсульфоніламіно та 3-гексилсульфоніламіно і так далі. Переважно, можуть бути вказані метилсульфоніламіно, етилсульфоніламїно, н-пропілсульфоніламіно, ізо-пропілсульфоніламіно та нбутилсульфоніламіно. Як С1-6алкіламінокарбонільні групи, можуть бути вказані метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, нпропіламінокарбоніл, ізо-пропіл-амінокарбоніл, н-бутиламінокарбоніл, ізо-бутиламінокарбоніл, вторбутиламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, 1-пентиламінокарбоніл, 2-пентиламінокарбоніл, 3пентиламінокарбоніл, ізо-пентиламінокарбоніл, неопентиламінокарбоніл, трет-пентиламінокарбоніл, 1гексиламінокарбоніл, 2-гексиламінокарбоніл та 3-гексиламінокарбоніл і так далі. Переважно, можуть бути вказані метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, н-пропіламінокарбоніл, ізо-пропіламінокарбоніл та нбутиламінокарбоніл. Як ди- С1-6алкіламінокарбонільні групи, можуть бути вказані диметиламінокарбоніл, діетиламінокарбоніл, ди н-пропіламінокарбоніл, діізопропіламінокарбоніл, дициклопропіламінокарбоніл, ди-н-бутиламінокарбоніл, діізобутиламінокарбоніл, ди-втор-бутиламінокарбоніл, ди-трет-бутиламінокарбоніл, дициклобутиламінокарбоніл, ди-1-пентиламінокарбоніл, ди-2-пентиламінокарбоніл, ди-3-пентиламінокарбоніл, діізопентиламінокарбоніл, динеопентиламінокарбоніл, ди-трет-пентиламінокарбоніл, дициклопентиламінокарбоніл, ди-1 гексиламінокарбоніл, ди-2-гексиламінокарбоніл та ди-3-гексиламінокарбоніл і так далі. Переважно, можуть бути вказані диметиламінокарбоніл, діетиламінокарбоніл, ди-н-пропіламінокарбоніл, діізопропіламінокарбоніл, дициклопропіламінокарбоніл та ди-н-бутиламінокарбоніл. Як С1-6алкілкарбонільні групи, можуть бути вказані метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, ізо-бутилкарбоніл, втор-бутилкарбоніл, трет-бутилкарбоніл, 1-пентилкарбоніл, 2-пентилкарбоніл, 3-пентилкарбоніл, ізо-пентилкарбоніл, неопентилкарбоніл, трет-пентилкарбоніл, 1гексилкарбоніл, 2-гексилкарбоніл та 3-гексилкарбоніл. Переважно, можуть бути вказані метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізо-пропілкарбоніл та н-бутилкарбоніл. Як С1-6алкоксикарбонільні групи, можуть бути вказані метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізо-пропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл, ізо-бутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1пентилоксикарбоніл, 2-пентилоксикарбоніл, 3-пентилоксикарбоніл, ізо-пентилоксикарбоніл, неопентилоксикарбоніл, трет-пентилоксикарбоніл, 1-гексилоксикарбоніл, 2-гексилоксикарбоніл та 3гексилоксикарбоніл і так далі. Переважно, можуть бути вказані метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, нпропоксикарбоніл, ізо-пропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл, ізо-бутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл та третбутоксикарбоніл. Як С1-6алкоксикарбоніламіно групи, можуть бути вказані метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, нпропоксикарбоніламіно, ізо-пропоксикарбоніламіно, н-бутоксикарбоніламіно, ізо-бутоксикарбоніламіно, вторбутоксикарбоніламіно, трет-бутоксикарбоніламіно, 1 -пентилоксикарбоніламіно, 2-пентилоксикарбоніламіно, 3пентилоксикарбоніламіно, ізо-пентилоксикарбоніламіно, неопентилоксикарбоніламіно, третпентилоксикарбоніламіно, 1 -гексилоксикарбоніламіно, 2-гексилоксикарбоніламіно та 3-гексилоксикарбоніламіно і так далі. Переважно, можуть бути вказані метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, нпропоксикарбоніламіно, ізо-пропоксикарбоніламіно, н-бутоксикарбоніламіно, ізо-бутоксикарбоніламіно, вторбутоксикарбоніламіно та трет-бутоксикарбоніламіно. Як С1-6алкілсульфонільні групи, можуть бути вказані метансульфоніл та етансульфоніл. Як переважна сполука, що використовується у даному винаході, можуть бути вказані наступні сполуки. (1) Бензопіранове похідне формули (І) або його фармацевтично прийнятна сіль, де R1 та R2 являють собою метильну групу, R3 являє собою гідроксильну групу і R4 являє собою атом водню. (2) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль відповідно до вищезгаданого (1), де X являє собою С=О, R являє собою атом водню і R являє собою метильну групу. (3) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль відповідно до вищезгаданого (1), де X відсутній і R та R являють собою атом водню. (4) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль відповідно до вищезгаданого (2), де R9 являє собою атом водню. (5) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль відповідно до вищезгаданого (2), де R9 являє собою нітрогрупу. (6) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль відповідно до вищезгаданого (3), де R9 являє собою атом водню. (7) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль відповідно до вищезгаданого (3), де R9 являє собою нітрогрупу. Конкретні приклади сполук, які можуть використовуватися за даним винаходом, показані далі, але даний винахід ними не обмежується. Тут «Me» означає метильну групу, «Et» означає етильную групу, «Рr» означає пропільну групу, «Вu» означає бутильну групу, «Pen» означає пентильну групу, «Hex» означає гексильну групу, «Ас» означає ацетильну групу (СОСН3), «Ph» означає фенільну групу, «η» означає нормальний, «і» означає ізо, «t» означає третинний і «с» означає цикло, відповідно. Сполука за даним винаходом містить асиметричні атоми вуглецю, тому існують оптичні ізомери на основі асиметричних атомів вуглецю, які можуть використовуватися у заявці даного винаходу подібно до рацематів. Крім того, можуть бути включені цис- та трансізомери на основі конфігурації у 3-положенні та у 4-положенні, але трансізомер є переважним. Далі, коли сполуки можуть утворювати солі як активні компоненти можуть також використовуватися їх фармацевтично прийнятні солі. Як фармацевтично прийнятні солі можуть бути вказані гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, метансульфонати, ацетати, бензоати, тартрати, фосфати, лактати, малеати, фумарати, малати, глюконати та саліцилати і так далі. Переважно, можуть бути вказані гідрохлориди, метансульфонати та малеати. Потім проілюстрований спосіб одержання сполуки за даним винаходом. Такі сполуки загальної формули (І), де R являє собою атом водню і R являє собою гідроксильну групу, які являють собою сполуки формули (1-а), можуть бути одержані шляхом взаємодії сполуки загальної формули (2) із сполукою (3) в інертному розчиннику, як показано на наступній реакційній схемі. Сполука загальної формули (2) може бути синтезована відомими способами (способи, описані J. М. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; J. Т. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; а також в японській викладеній заявці на патент No. Sho 56-57785, японській викладеній заявці на патент No. Sho 56-57786, японській викладеній заявці на патент No. Sho 58-188880, японській викладеній заявці на патент No. Неї 2-141, японській викладеній заявці на патент No. Неї 10-87650 та японській викладеній заявці на патент No. Hei 11-209366 і так далі). Як розчинники, що використовуються при взаємодії сполуки загальної формули (2) із сполукою (3), можуть бути вказані наступні. Можуть бути вказані розчинники сульфоксидного типу, наприклад, диметилсульфоксид; розчинники амідного типу, наприклад, диметилформамід та диметилацетамід; розчинники ефірного типу, наприклад, діетиловий ефір, диметоксиетан та тетрагідрофуран; розчинники галогенового типу, наприклад, дихлорметан, хлороформ та дихлоретан; розчинники нітрильного типу, наприклад, ацетонітрил та пропіонітрил; розчинники типу ароматичних вуглеводнів, наприклад, бензол та толуол; розчинники вуглеводневого типу, наприклад, гексан та гептан; і розчинники складноефірного типу, наприклад, етилацетат. Крім того, взаємодію можна провести і за відсутності розчинника. Переважно, можуть бути вказані розчинники ефірного типу і розчинники нітрильного типу. Температура реакції звичайно становить від -80°С до температури кипіння реакційного розчинника, переважно від -10°С до 100°С. Мольне співвідношення реакційних продуктів знаходиться в інтервалі 0,5-20,0, переважно 1,0-10,0, для відношення сполука (3)/сполука (2). У реакції можуть бути використані кислотні каталізатори. Як кислотні каталізатори, що використовуються, можуть бути вказані неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводнева кислота і сірчана кислота, і кислоти Льюїса, наприклад, хлорид алюмінію, тетрахлорид титану, комплекс трифторид бору з діетиловим ефіром, перхлорна кислота, перхлорат літію, бромід літію та трифторметансульфонат ітербію і так далі. Переважно, можуть бути вказані бромід літію, перхлорна кислота та перхлорат літію. Такі сполуки загальної формули (І), які відрізняються від сполуки формули (1-а) (сполуки, де R3 та R4 разом утворюють зв'язок, і сполуки, де R4 являє собою атом водню і R3 являє собою С^алкілкарбонілокси групу) можуть бути одержані способами, подібними до описаних в японській викладеній заявці на патент No. Sho 52-91866 та японській викладеній заявці на патент No. Неї 10-87650 і так далі. Синтез оптично активних сполук загальної формули (І) може бути досягнутий за допомогою методів оптичного розділення (японська викладена заявка на патент No. Неі 3-141286, патент США No. 5,097,037 та європейський патент No. 409,165). Крім того, синтез оптично активних сполук загальної формули (2) може бути досягнутий за допомогою методів асиметричного синтезу (японська національна публікація No. Неі 5507645, японська викладена заявка на патент No. Неі 5-301878, японська викладена заявка на патент No. Неі 7-285983, європейська викладена заявка на патент No.535,377 та патент США No. 5,420,314). Як описано вище, автори даного винаходу виявили, що сполука формули (І) має сильну пролонговану дію у рефрактерний період. Пролонгована дія у рефрактерний період являє собою одну з функцій антиаритмічної дії і є важливим показником можливості екстраполірування на ефективність при клінічній аритмії. Звичайні антиаритмічні засоби, що мають як головну функцію сильну пролонговану дію у рефрактерний період (такі як d-соталол, що відноситься до III класу за класифікацією антиаритмічних засобів за Vaughan Williams), мають сильні спричиняючі небезпечну аритмію впливи, що може призводити до раптової смерті, такі як тріпотіннямерехтіння шлуночків на основі можливості тривалого впливу на м'язи шлуночка у процесі, що відноситься до пролонгованої дії у рефрактерний період, що є терапевтичними проблемами у випадку аритмії, пов'язаної з передсердям (такої як суправентрикулярна тахікардія, тріпотіння передсердя та миготлива аритмія). Для вирішення цих проблем автори даного винаходу провели пошуки сполук, що мають пролонговану дію у рефрактерний період, більш вибірну по відношенню до м'яза передсердя, ніж до м'яза шлуночка, і виявили, що сполука формули (І) має пролонговану дію у рефрактерний період, вибірну по відношенню до м'яза передсердя без будь-якого впливу на рефрактерний період і сильного впливу на м'яз шлуночка. Відмінність одержаних авторами даного винаходу даних і відомих методів полягає у прояві вказаними сполуками пролонгованої дії у рефрактерний період, вибірної по відношенню до м'яза передсердя, що продемонстровано такими фактами: немає впливу на діючий можливий підтримуючий період видаленого шлуночкового м'яза, і немає впливу на QT електрокардіограми анестезованої тварини. Згідно з вищесказаним, сполуки за даним винаходом не мають індукуючої аритмії дії на м'яз шлуночка, тому вони можуть забезпечити велику у порівнянні з відомими методами безпеку привикористанні у випадку аритмії, пов'язаної з м'язом передсердя. Ці методи можуть використовуватися у терапевтичних або профілактичних цілях як засоби проти миготливої аритмії, засоби проти тріпотіння передсердя та засоби проти тахікардії передсердя, пов'язані з пароксизмальною, хронічною, передопераційною, операційною або постопераційною аритмією передсердя, для профілактики розвитку ембола, основаного на аритмії, профілактики розвитку шлуночкової аритмії або тахікардії, спричиненої аритмією або тахікардією передсердя, і профілактики прогнозованого погіршення рівня життя, основаної на запобігаючому впливі на аритмію або тахікардію передсердя, які можуть розвиватися при шлуночковій аритмії або тахікардії. Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції або до ветеринарної фармацевтичної композиції, що містить сполуки загальної формули (І) в ефективній для лікування кількості. Як шляхи введення сполуки за даним винаходом можуть бути вказані парентеральне введення за допомогою ін'єкцій (підшкірні, внутрішньовенні, внутрішньом'язові та внутрішньочеревинні ін'єкції), мазей, супозиторіїв та аерозолю, і пероральне введення за допомогою таблеток, капсул, гранул, пілюль, сиропів, розчинів, емульсій та суспензій і так далі. Вищезгадані фармацевтична композиція або ветеринарна фармацевтична композиція містять сполуку за даним винаходом у кількості близько 0.01-99.5%, переважно близько 0,1-30%, від всієї маси композиції. Крім сполуки за даним винаходом або композиції, що містить сполуку, до складу можуть входити інші фармацевтичні або ветеринарні фармацевтичні активні сполуки. Крім того, ці композиції можуть містити декілька сполук за даним винаходом. Кількість сполуки за даним винаходом, що клінічно вводиться, змінюється в залежності від віку, ваги та сприйнятливості пацієнта, тривалості стану і так далі, і ефективною кількістю, що вводиться, є звичайно близько 0,003-1,5 г, переважно 0,01-0,6 г, в день для дорослого. Якщо необхідно, однак, може бути використана кількість, що виходить за рамки вищезгаданого. Препарати для введення, що містять сполуку за даним винаходом, одержують звичайними фармацевтичними способами. Тобто, таблетки, капсули, гранули і пілюлі для перорального введення одержують, використовуючи ексципієнти, такі як сахароза, лактоза, глюкоза, крохмаль та маніт; зв'язуючі, такі як гідроксипропілцелюлоза, сироп, гуміарабік, желатин, сорбіт, трагакант, метилцелюлоза та полівінілпіролідон; розпушувачі, такі як крохмаль, карбоксиметил целюлоза або її кальцієва сіль, мікрокристалічна целюлоза і поліетиленглїколь; лабриканти, такі як тальк, стеарат магнію або кальцію і діоксид кремнію; змащуючі агенти, такі як лаурат натрію та гліцерин і так далі. Ін'єкції, розчини, емульсії, суспензії, сиропи та аерозолі готують з використанням розчинників для активних сполук, таких як вода, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь та поліетиленглїколь; поверхнево-активні речовини, такі як сорбітановий ефір жирної кислоти, поліоксіетиленсорбітановий ефір жирної кислоти, поліоксіетиленовий ефір жирної кислоти, поліоксіетиленовий ефір гідрованого касторового масла та лецитину; суспендуючі агенти, такі карбоксиметил натрієва сіль, похідна целюлоза, така як метилцелюлоза, трагакант, і природний каучук, такий як гуміарабік; і консерванти, такі як ефіри п-гідроксибензойної кислоти, хлорид бензалконію та солі сорбінової кислоти і так далі. Для мазей, які є лікарськими препаратами, що адсорбуються черезшкірно, використовують, наприклад, білий вазелін, рідкий парафін, вищі спирти, мазі Macrogol, гідрофільні мазі та основи типу водних гелів і так далі. Супозиторії одержують, використовуючи, наприклад, масло какао, поліетиленглїколь, ланолін, тригліцерид жирної кислоти, кокосову олію та полісорбат і так далі. Даний винахід проілюстрований детально наступними прикладами, але цими прикладами даний винахід не обмежується. Тут, у наступних формулах, «Вос» означає трет-бутоксикарбонільну групу. [Приклади одержання] Приклад одержання 1 (ЗR*,4S*)-6-ацетиламіно-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-4-н-пентиламіно-2Н-1 -бензопіран-3-ол До розчину 1,0 г (3,59 ммоль) (+)-(3R*,4R*)-6-ацетамід-3,4-епокси-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1бензопірану (приблизно 99% еі) та перхлорату літію (1,53 г, 14,36 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл), при кімнатній температурі додають н-пентиламін (0,942 мл, 7,18 ммоль) і перемішують при 65°С протягом З годин. Після додавання насиченого водного розчину бікарбонату натрію та екстракції етилацетатом, нагрівають з насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Hex/AcOEt = 1/2) і одержують бажану речовину з 60%-ним виходом. Жовта аморфна речовина. 1 Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,89 (τ, J = 7,0 Гц, 3Н), 1,22 (с, ЗН), 1,30-1,36 (м, 4Н), 1,52 (с, ЗН), 1,48-1,56 (м, 2Н), 2,552,71 (м, 2Н), 3,57 (д, J - 10,1 Гц, 1H), 3,70 (д, J = 10,1 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1H), 8,68 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н). МС (El) m/z; 365 [М]+, 308, 293 (bр). Наступні сполуки були одержані подібним чином (приклади одержання 2-7). Приклад одержання 2 56 %-ний вихід. Жовта аморфна речовина. 1 Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,21 (с, 3Н), 1,52 (с, З Η), 1,70 (с, 2Н), 1,79 (квінт, J=6,l Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,70-2,85 (м, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,54 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,58 (д, J = 10,3 Гц, 1H), 3,71 (д, J= 10,3 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 8,68 (с, 1Н), 10,00 (с, 1H). МС (El) m/z; 367 [М]+, 297 (bр). Приклад одержання 3 23 %-ний вихід. Жовта масляниста речовина. 1 Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,22 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,62 (с, 2Н), 1,83 (квінт, J = 6,8 Гц, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 2,26 (с, 3Н), 2,63 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,68-2,86 (м, 2Н), 3,60 (д, J =10,2 Гц, 1H), 3.72 (д, J= 10,2 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 10,01 (с, 1Н). МС (El) m/z; 383 [М]+, 220 (Ьр) Приклад одержання 4 93 %-ний вихід. Червона масляниста речовина. 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,92 (τ, J = 7,2 Гц, 3Н), 1,21 (с, ЗН), 1,33-1,60 (м, 4Н), 1,52 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,56-2,72 (м, 2Н), 3,56 (д, J = 10,2 Гц, 1H), 3,71 (д, J= 10,2 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,68 (с, 1H), 10,03 (с, 1H). МС (El) m/z; 353 [М]+, 263, 222 (bр). Приклад одержання 5 96 %-ний вихід. Червона аморфна речовина. 1 Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,89 (с, 9Н), 1,21 (с, 3Н), 1,46 (т, J= 8,1 Гц, 2Н), 1,53 (с, 3Н), 2,27 (с, ЗН), 2,53-2,72 (м, 2Н), 3,69 (д, J= 10,2 Гц, 1H), 3,71 (д, J= 10,2 Гц, 1H), 7,63 (с, 1Н), 8,68 (с, 1H), 10,02 (с, 1H). МС (El) m/z; 379 [М]+, 260, 146 (bр). Приклад одержання 6 89 %-ний вихід. Жовті кристали. т.пл. 210,0-212,0°С 1 Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,85-1,90 (м, 13Н), 1,18 (с, 3Н), 1,54 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,76-2,85 (м, 1Н), 3,08-3,18 (м, 1H), 4,05 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 4,59 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,68 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 9,77 (с, 1H). МС (El) m/z; 405 [М]+, 335, 292 (bр). Приклад одержання 7 98 %-ний вихід. Червона масляниста речовина. 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,21 (с, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 1,52 (с, 3Н), 1,52-1,61 (м, 2Н), 1,63-1,74 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,58-2,71 (м, 2Н), 3,07-3,16 (м, 2Н), 3,60 (д, J = 10,1 Гц, 1Н), 3,73 (д, J= 10,1 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 10,00 (с, 1Н). МС (El) m/z; 466 [М]+, 394, 277, 70 (bр). Приклад одержання 8 До сполуки за прикладом одержання 7 (500 мг, 1,18 ммоль) при охолоджуванні льодом додають розчин хлористий водень-діоксан (4 моль/л) (1,18 мл, 4,72 ммоль), перемішують протягом 30 хвилин, потім нагрівають до кімнатної температури і перемішують ще 30 хвилин, додають водний розчин гідроксиду натрію (1 моль/л), екстрагують хлороформом, органічну фазу промивають один раз насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють та одержують бажану речовину з 100%-ним виходом. Жовтий твердий продукт. 'Н-ЯМР (CDC13) δ: 1,19 (с, ЗН), 1,50 (с, ЗН), 1,55-1,67 (м, 4Н), 2,26 (с, ЗН), 2,58-2,70 (м, 2Н), 3,14 (ушир.с, 4Н), 3,64 (д, J= 10,2 Гц, 1H), 3,75 (д, J= 10,2 Гц, 1H), 7,61 (с, 1Н), 8,65 (с, 1H), 10,02 (с, 1H). МС (El) m/z; 394 [М]+, 350 (bр). Приклад одержання 9 Транс-6-аміно-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-4-н-пентиламіно-2Н-1-бензопіран-3 -ол До етанольного розчину (11 мл) сполуки за прикладом одержання 1 (550 мг, 1,51 ммоль), при кімнатній температурі додають 35% соляну кислоту (1,1 мл), і кип'ятять протягом 12 годин. Додають насичений водний розчин бікарбонату натрію, екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають один раз насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Після відгонки розчинника залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (Hex/AcOEt = 1/1) і одержують бажану речовину з 75%-ним виходом. Червона аморфна речовина. 1 Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,91 (τ, J= 8,1 Гц, 3Н), 1,19 (с, 3Н), 1,25-1,35 (м, 4Н), 1,34 (с, 3Н), 1,50-1,80 (м, 4Н), 2,482,75 (м, 2Н), 3,58-3,65 (м, 2Н), 5,70 (з-, 2Н), 6,81 (с, Ш), 7,59(с, 1Н). МС (El) m/z; 323 [М]+, 252 (bр). [Приклади препаратів] Приклад препарату 1 Таблетка: сполука за винаходом 10г лактоза 260 г мікрокристалічна целюлоза 600 г кукурудзяний крохмаль 350 г гідроксипропіл целюлоза 100 г СМС-Са 150 г стеарат магнію 30 г усього 1,500 г Вищезгадані компоненти змішують звичайним способом і потім готують 10000 покритих цукром таблеток, які містять у кожній 1 мг активного компонента на таблетку. Приклад препарату 2 Капсула: сполука за винаходом 10г лактоза 440 г мікрокристалічна целюлоза 1,000 г стеарат магнію 50 г усього 1,500 г Вищезгадані компоненти змішують звичайним способом і потім вміщують у желатинові капсули і готують 10000 капсул, які містять у кожній 1 мг активного компонента на капсулу. Приклад препарату 3 Μяка капсула: сполука за винаходом 10 г ПЕГ 400 479 г Триглщерид насиченої жирної кислоти 1,500 г Олія м'яти перцевої 1г Полісорбат 80 10г усього 2,000 г Вищезгадані компоненти змішують звичайним способом і потім вміщують в м'які желатинові капсули No.З і готують 10000 м'яких капсул, які містять у кожній 1 мг активного компонента на капсулу. Приклад препарату 4 Мазь: сполука за винаходом 1,0 г Рідкий парафін 10,0 г Цеталон 20,0 г Білий вазелін 68,4 г Етилпарабен 0,1г 1-ментол 0,5 г усього 100,0 г Вищезгадані компоненти змішують звичайним способом і одержують 1 %-ну мазь. Приклад препарату 5 Супозиторій: Сполука за винаходом 1г WitepsolH15* 478 г Witepsol W35* 520 г Полісорбат 80 1г усього 1,000 г (* торгова назва сполук тригліцеридного типу) Вищезгадані компоненти змішують звичайним способом, виливають у контейнери для супозиторіїв та охолоджують доки не затвердіють, таким чином одержують 1000 супозиторіїв (1 г), які містять у кожному 1 мг активного компонента на супозиторій. Приклад препарату 6 Ін'єкційний розчин: Сполука за винаходом 1 мг дистильована вода для ін'єкцій 5 мл Використовують шляхом розчинення при застосуванні. [Приклад фармакологічного дослідження] Дія в ефективний рефрактерний період Метод Гончих собак анестезують за допомогою пентобарбіталу натрію, в умовах штучної вентиляції проводять торактомію вздовж серединної судини, і надрізають навколосерцеву сумку для відкриття серця. Показання ЕКГ фіксують, використовуючи біполярні електроди, приєднані до поверхні вільної правої стінки передсердя, правого вушка передсердя та вільної правої стінки шлуночка. Блукаючі нерви стимулювали за допомогою пристрою для електричної стимуляції за допомогою ніхромових проводів, вміщених у білатеральні блукаючі нерви шиї. Умови для електричної стимуляції блукаючих нервів були встановлені такими, що інтервал КК на ЕКГ продовжувався до 1000 мсек у порівнянні з тим, який був до початку стимуляції. Для електричної стимуляції серця був використаний електричний струм в два рази сильніший, ніж пороговий, і попередня стимуляція S2 була використана після надання 10 серій S1 стимуляцій за основним циклом стимуляцій. Для визначення ефективного рефрактерного періоду, інтервал S1-S2 був зменшений до 2 мсек, і ефективний рефрактерний період був визначений як точка, в якій втрачена відповідь на попередню стимуляцію S2. Для оцінки ефективності лікарського засобу, перед введенням лікарського засобу визначалися ефективні періоди рефрактерності шлуночка та передсердя, потім кожну сполуку вводили внутрішньовенно в дозі 0,3 мг/кг, і через 5 хвилин після введення визначали ефективні періоди рефрактерності шлуночка та передсердя. Одержані дані представлені у вигляді часу пролонгації в ефективні періоди рефрактерності шлуночка та передсердя, тобто [ефективний період рефрактерності після введення]-[ефективний період рефрактерності перед введенням] (мсек). Таблиця 1: Сполуки Час (Приклад пролонгації одержання No.) в передсердя 1 40 6 23 9 27 ефективні періоди рефрактерності (мсек) шлуночок 5 0 3 Висновки Сполуки за даним винаходом демонструють пролонговану дію в ефективний рефрактерний період, вибірну по відношенню до передсердя. Корисність винаходу Сполуки за даним винаходом мають пролонговану дію в ефективний рефрактерний період, вибірну по відношенню до передсердя, тому можуть бути використані як засоби проти миготливої аритмії і засоби проти суправентрикулярної аритмії, і можуть використовуватися у вигляді лікарських сполук. Крім того, оскільки сполуки за даним винаходом мають найбільший вплив на шлуночок, вони можуть робити свій внесок у безпеку при лікуванні вищезгаданих станів аритмії.