Застосування пептидних сполук для лікування дискінезії

1. Застосування сполуки Формули (Іb) R2 C2 2 (19) 1 3 86808 ними або заміщеними щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; R7 є R6 або COOR8 або COR8, причому R7 може бути незаміщеним або заміщеним щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; R8 є водень або нижчий алкіл, або арил-нижчий алкіл, причому арильна або алкільна групи можуть бути незаміщеними або заміщеними щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; і n є 1-4; і а є 1-3; причому згадані електроноакцепторна група та/або електронодонорна група незалежно одна від одної вибрані з групи, яку складають галогени, нітрогрупа, алканоїл, форміл, арилалканоїл, арилоїл, карбоксил, карбалкоксигрупа, карбоксамідогрупа, ціаногрупа, сульфоніл, сульфоксид, гетероцикліл, гуанідин, четвертинний амоній, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, солі сульфонію, гідроксил, нижча алкоксигрупа, нижчий алкіл, аміногрупа, нижчий алкіл-аміногрупа, ди(нижчий алкіл)аміногрупа, аміногрупа-нижчий алкіл, меркаптогрупа, меркаптоалкіл, алкілтіогрупа, алкілдитіогрупа, арил, галогеналкіл, арилоксигрупа, нижчий алкіл-меркаптогрупа та дисульфід (нижчий алкілдитіогрупа); або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки для виготовлення фармацевтичної композиції, корисної для профілактики, полегшення або/та лікування дискінезії. 2. Застосування за п. 1 для лікування первинної або/та вторинної дискінезії, наприклад, пізньої дискінезії. 3. Застосування за будь-яким із пп. 1-2, причому один з R2 та R3 є водень. 4. Застосування за будь-яким із пп. 1-3, причому n = 1. 5. Застосування за будь-яким із пп. 1-4, причому один із R2 та R3 є водень та n = 1. 6. Застосування за будь-яким із пп. 1-5, причому R є арил-нижчий алкіл та R1 є нижчий алкіл. 7. Застосування за будь-яким із пп. 1-6, причому R2 та R3 незалежно від іншого є водень, нижчий алкіл або ZY; Z є О, NR4 або PR4; Y є водень або нижчий алкіл; або NR4C-R5 ZY є NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR4C-OR 5 O або O . 8. Застосування за п. 7, причому R2 є водень та R3 є нижчий алкіл або ZY; Z є О, NR4 або PR4; Y є водень або нижчий алкіл; 4 NR4C-R5 O ZY є NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR4C-OR 5 або O . 9. Застосування за будь-яким із пп. 1-8, причому R2 є водень та R3 є нижчий алкіл, який може бути незаміщеним або заміщеним щонайменше однією електронодонорною групою або/та щонайменше однією електроноакцепторною групою, NR4OR5 або ONR4R7. 10. Застосування за будь-яким із пп. 1-9, причому R3 є нижчий алкіл, незаміщений або заміщений гідроксилом або нижчою алкоксигрупою, NR4OR5 або ONR4R7, де R4, R5 та R7 незалежно один від одного є водень або нижчий алкіл, R є арилнижчий алкіл, причому арильна група може бути незаміщеною або заміщеною електроноакцепторною групою, та R1 є нижчий алкіл. 11. Застосування за будь-яким із пп. 1-10, причому арилом є феніл, незаміщений або заміщений галогеном. 12. Застосування за будь-яким із пп. 1-11, причому сполукою є (R)-2-ацетамідо-N-бензил-3-метоксипропіонамід; О-метил-N-ацетил-D-серин-м-фторбензиламід; О-метил-N-ацетил-D-серин-п-фторбензиламід; N-ацетил-D-фенілгліцинбензиламід; бензиламід D-1,2-(N,О-диметилгідроксиламіно)-2ацетамідооцтової кислоти або бензиламід D-1,2-(O-метилгідроксиламіно)-2ацетамідооцтової кислоти. 13. Застосування за будь-яким із пп. 1-12, де сполука має формулу (IIb) H H H Ar CH2 N C C O R3 N C O R1 , Формула (IIb) де Аr є феніл, незаміщений або заміщений щонайменше одним галогеном; R3 є -CH2-Q, де Q є нижча алкоксигрупа, що містить 1-6 атомів вуглецю, та R1 є нижчий алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки. 14. Застосування за п. 13, причому Аr є незаміщений феніл. 15. Застосування за п. 13, причому галогеном є фтор. 16. Застосування за будь-яким з пп. 13-15, причому R3 є -CH2-Q, де Q є алкоксигрупа, що містить 13 атоми вуглецю. 17. Застосування за будь-яким із пп. 1-16, причому сполука знаходиться у R-конфігурації і має формулу 5 86808 R2 R C C O NH O H N R3 C R1 R, де R є бензил, незаміщений або заміщений щонайменше одним галогеном, R3 є -CH2-Q, де Q є нижча алкоксигрупа, що містить 1-6 атомів вуглецю, та R1 є нижчий алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки. 18. Застосування за п. 17, причому сполука є практично енантіомерно чистою. 19. Застосування за п. 17 або 18, причому R є незаміщений бензил. 20. Застосування за п. 17 або 18, причому галогеном є фтор. 21. Застосування за будь-яким з пп. 17-20, причому R3 є -CH2-Q, де Q є алкоксигрупа, що містить 13 атоми вуглецю. 22. Застосування за п. 1 або п. 2, причому сполукою Формули (Іb) є (R)-2-ацетамідо-N-бензил-3метоксипропіонамід або його фармацевтично прийнятна сіль. 23. Застосування за п. 22, причому сполука є практично енантіомерно чистою. 24. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція виготовлена з розрахунком на лікування дозами сполуки щонайменше 50мг/добу, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, щонайменше 200мг/добу, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, щонайменше 300мг/добу, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, щонайменше 400мг/добу. 25. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція виготовлена з розрахунком на лікування дозами сполуки щонайбільше 6г/добу, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, щонайбільше 1г/добу і відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, щонайбільше 600мг/добу. 26. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція виготовлена з розрахунком на лікування зростаючими добовими дозами до досягнення заздалегідь визначеної добової дози, яку підтримують незмінною протягом подальшого лікування. 27. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція виготовлена з розрахунком на лікування трьома дозами на добу, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, двома дозами на добу, відповідно до Цей винахід стосується застосування одного класу пептидних сполук для лікування первинних або/та вторинних дискінезій, наприклад, пізньої дискінезії. 6 варіанта, якому віддається більша перевага, однією дозою на добу. 28. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція виготовлена з розрахунком на введення в організм пацієнта для забезпечення концентрації у плазмі від 0,1мкг/мл до 15мкг/мл (у мінімумі) та від 5мкг/мл до 18,5мкг/мл (у максимумі), обчисленої як середнє значення для множини хворих, яких піддають лікуванню. 29. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція виготовлена для перорального застосування. 30. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція є корисною для профілактики, полегшення або/та лікування дискінезії, пов’язаної з розладами токсичного, інфекційного, спадкового та/або психіатричного походження та/або з фармакотерапією. 31. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція додатково містить додаткову активну речовину для профілактики, полегшення або/та лікування дискінезії або/та додаткову активну речовину для профілактики, послаблення або/та лікування розладу, з яким пов’язана дискінезія. 32. Застосування за п. 31, причому фармацевтична композиція включає єдину дозовану форму або окрему дозовану форму, яка містить першу композицію, що містить сполуку, яка відповідає визначенням, поданим у будь-якому з п. 1 та пп. 3-23, та другу та, факультативно, ще одну додаткову композицію, яка містить згадану(і) додаткову(і) активну(і) речовину(и). 33. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція виготовлена для введення в організм ссавців. 34. Застосування за п. 33, причому фармацевтична композиція виготовлена для вживання людьми. 35. Фармацевтична композиція, яка містить (a) сполуку, яка відповідає визначенням, поданим у будь-якому з п. 1 та пп. 3-23, та (b) додаткову активну речовину для профілактики, послаблення або/та лікування дискінезії або/та (c) додаткову активну речовину для профілактики, послаблення або/та лікування розладу, з яким пов’язана дискінезія. 36. Фармацевтична композиція за п. 35, яка є єдиною дозованою формою або включає окрему дозовану форму, яка містить першу композицію, що містить сполуку, яка відповідає визначенням, поданим у будь-якому з п. 1 та пп. 3-23, та другу або/та третю композицію, яка(і) містить(ять) додаткові активні речовини (b) або/та (с). Відомо, що деякі пептиди впливають на діяльність центральної нервової системи (ЦНС) та є корисними при лікуванні епілепсії та інших розладів ЦНС. Ці пептиди, описані в патенті США 7 №5,378,729, мають Формулу (Ia) Де R є водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил, арил-нижчий алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкілгетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкіл-нижчий алкіл, причому R є незаміщеним або заміщений щонайменше однією електроноакцепторною або електронодонорною групою; R1 є водень або нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил-нижчий алкіл, арил, гетероцикліл-нижчий алкіл, гетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкіл-нижчий алкіл, причому кожний з них є незаміщеним або заміщений електронодонорною або електроноакцепторною групою; кожний з R2 та R3 незалежно від іншого є водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил-нижчий алкіл, арил, гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкіл-гетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкіл-нижчий алкіл або група Z-Y, причому кожний з R2 та R3 є незаміщеним або заміщений щонайменше однією електроноакцепторною або електронодонорною групою; Z є О, S, S(O)a, NR4, PR4 або хімічний зв'язок; Y є водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, галоген, гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, причому Y може бути незаміщеним або заміщеним електронодонорною або електроноакцепторною групою, за умови, що якщо Y є галоген, то Z є хімічний зв'язок, або ZY спільно утворюють групу NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 або PR4SR7, NR4PR5R6 або PR4NR5R7, R4, R5 та R6 незалежно один від одного є водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий алкіл, нижчий алкеніл або нижчий алкініл, причому R4, R5 та R6 можуть бути незаміщеними або заміщеними електроноакцепторною або електронодонорною групою; R7 є R6 або COOR8 або COR8; R8 є водень або нижчий алкіл, або арилнижчий алкіл, причому арильна або алкільна групи можуть бути незаміщеними або заміщеними електроноакцепторною або електронодонорною групою; і n є 1-4; і а є 1-3. У патенті США №5,773,475 також розкрито додаткові сполуки, корисні для лікування розладів ЦНС. Цими сполуками є N-бензил-2-аміно-3 86808 8 метокси-пропіонаміди, що мають формулу (IIа): Де Ar є арил, незаміщений або заміщений галогеном; R3 є нижча алкоксигрупа; і R1 є метил. Патенти США №5,378,729 та №5,773,475 включені до цього опису шляхом посилання. Однак у жодному з цих патентів не описано застосування цих сполук як специфічних протидискінетичних засобів. WO 02/074297 стосується застосування сполук, що відповідають Формулі (ІІа), де Ar є феніл, який може бути заміщений щонайменше одним галогеном, R3 є нижча алкоксигрупа, яка містить 13 атоми вуглецю, і R1 є метил, для виготовлення фармацевтичних композицій, корисних для лікування алодинії пов'язаної з периферичним невропатичним болем. WO 02/074784 стосується застосування сполук, що відповідають Формулі (Ia) або/та Формулі (ІІа), які мають болезаспокійливу дію, для лікування різних типів та симптомів гострого та хронічного болю, особливо не-невропатичного запального болю, наприклад, болю при ревматоїдному артриті або/та болю при вторинному запальному остеоартриті. Дискінезії являють собою групу розладів, що часто охоплюють базальні ядра, при яких мають місце неочікувані непотрібні рухи. Дефекти у базальних ядрах можуть викликати жваві, уривчасті, безцільні рухи, які нагадують уривки свідомих рухів. Дискінезії можуть включати будь-яку комбінацію мимовільних швидких безладних уривчастих рухів (хорея); відносно повільних звивистих рухів, які перетікають один в один (атетоз); підвищеного тонусу м'язів з повторними звивистими рухами, що утворюють певні послідовності, та викривленими позами (дистонія); та неконтрольованих швидких уривчастих рухів руки, ноги або обох цих кінцівок (балізм). Первинні дискінезії виникають при численних різноманітних захворюваннях. Хорея Сіденгама (Sydenham) - це захворювання, звичайно пов'язане з розладом токсичного або інфекційного походження, яке, очевидно, спричиняє тимчасову дисфункцію смугастого тіла та уражає звичайно дітей. Хорея Гентіштона - це домінантний спадковий розлад, який починається у середньому віці та спричиняє розумову деградацію та поступову дегенерацію смугастого тіла уражених ним хворих. Церебральний параліч є загальним терміном, що стосується порушень моторних функцій або координації внаслідок КІЛЬКОХ типів пошкодження мозку, які можуть бути спричинені аномальним розвитком мозку або пологовою травмою. Деякі симптоми церебрального паралічу, наприклад, атетоз, пов'язані з дисфункцією базальних ядер. 9 Вторинні дискінезії спостерігаються при різноманітних захворюваннях або як вторинний симптом (при пошкодженні голови, розсіяному склерозі) або як наслідок фармакотерапії. Хвороба Паркінсона (PD), що характеризується ригідністю м'язів, втратою виразу обличчя, тремором, повільною, човгаючою ходою та загальною втратою рухливості, спричиняється дисфункцією чорної речовини. Підвищена ригідність м'язів при хворобі Паркінсона є наслідком недостатнього інгібування деяких базальних ядер чорною речовиною. При цьому захворюванні має місце дефіцит допаміну - інгібіторної нейротрансмітерної речовини. Хворобу Паркінсона можна лікувати препаратом леводопа (L-DOPA) - попередником допаміну. L-DOPA викликає неочікувані, надмірні та аномальні дискінезії. У кінцевому підсумку, більше 50% хворих на PD при довготривалому лікуванні L-DOPA уражаються надмірною неконтрольованою рухливістю. Найзвичайнішими типами дискінезій є хорея та дистонія, і часто вони поєднуються одна з одною. Пізня дискінезія - це неврологічний синдром, що спричиняється тривалим застосуванням нейролептичних лікарських засобів. Нейролептичні засоби, як правило, призначаються при психіатричних розладах, а також при деяких шлунковокишкових та неврологічних розладах. Пізня дискінезія характеризується повторними мимовільними безцільними рухами. До проявів цього розладу можуть належати гримаси, висовування язика, цмокання губами, зморщування та швидке кліпання очима. Можуть мати місце також швидкі рухи рук, ніг та тулуба. Можливі також безладні рухи пальців, неначе хворий грає на невидимій гітарі або фортепіано. Механізми дискінезій з'ясовані недостатньо. При відомих способах лікування застосовуються різноманітні фармакологічні, хірургічні, фізичні та психологічні підходи. Проте відомості про численні способи лікування обмежені. Застосування сполук Формули (Іb) або/та Формули (lІb) для лікування дискінезій не описано. Таким чином, цей винахід стосується застосування сполук Формули (Ib) або/та Формули (ІІb) для виготовлення фармацевтичної композиції для профілактики, послаблення або/та лікування первинних дискінезій, наприклад, хореї Гентингтона або церебрального паралічу, або/та вторинних дискінезій, наприклад, пізньої дискінезії або дискінезії, спричиненої L-DOPA. До форм дискінезії, які підлягають лікуванню сполуками за цим винаходом, належать хорея, атетоз, дистонія, балізм або їх комбінації. Несподівано виявлено, що введення в організм сполук Формули (Ib) або/та Формули (ІІb), зокрема, (R)-2-ацетамід-N-бензил-3-метоксипропіонаміду (SPM 927), має значний ефект із точки зору послаблення пізньої дискінезії у мишей. Таким чином, ці сполуки є корисними як лікарські засоби для лікування дискінезій. Сполука за цим винаходом має загальну формулу (Ib) 86808 10 де R є водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил, арил-нижчий алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкілгетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкіл-нижчий алкіл, причому R є незаміщеним або заміщений щонайменше однією електроноакцепторною групою та/або щонайменше однією електронодонорною групою; R1 є водень або нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил-нижчий алкіл, арил, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкіл-гетероцикліл, гетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкіл-нижчий алкіл, причому кожний з них є незаміщеним або заміщений щонайменше однією електронодонорною групою та/або щонайменше однією електроноакцепторною групою; та кожний з R2 та R3 незалежно від іншого є водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил-нижчий алкіл, арил, галоген, гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкілгетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкіл-нижчий алкіл або група Z-Y, причому кожний з R2 та R3 є незаміщеним або заміщений щонайменше однією електроноакцепторною групою та/або щонайменше однією електронодонорною групою; Z є O, S, S(О)a, NR4, NR'6, PR4 або хімічний зв'язок; Y є водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, галоген, гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкіл-гетероцикліл, причому Y може бути незаміщеним або заміщеним щонайменше однією електронодонорною групою та/або щонайменше однією електроноакцепторною групою, за умови, що якщо Y є галоген, то Z є хімічний зв'язок, або ZY спільно утворюють групу NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 або N+R5R6R7, R'6 є водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл або нижчий алкініл, незаміщений або заміщений щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; R4, R5 та R6 незалежно один від одного є водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий алкіл, нижчий алкеніл або нижчий алкініл, причому R4, R5 та R6 незалежно один від одного можуть бути незаміщеними або заміщеними щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; 11 R7 є R6 або COOR8 або COR8, причому R7 може бути незаміщеним або заміщеним щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; R8 є водень або нижчий алкіл, або арилнижчий алкіл, причому арильна або алкільна групи можуть бути незаміщеними або заміщеними щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; і n є 1-4; і а є 1-3. Сполука за цим винаходом, якій віддається перевага, має загальну Формулу (IIb) де Ar є арил, особливо феніл, незаміщений або заміщений щонайменше одним галогеном; R3 є CH2-Q, де Q є нижча алкоксигрупа; і R1 є нижчий алкіл, особливо метил. Предметом цього винаходу є також фармацевтична композиція, яка містить сполуку Формули (Ib) або/та Формули (lIb), корисна для профілактики, полегшення або/та лікування дискінезій, наприклад, первинних дискінезій або дискінезій, пов'язаних із різними типами розладів, наприклад, із розладами токсичного, інфекційного, спадкового та/або неврологічного походження, та/або з фармакотерапією. Більш конкретно, згадані сполуки є корисними для профілактики, послаблення або/та лікування хореї Сіденгама, хореї Гентингтона, церебрального паралічу, вторинних симптомів травми голови або розсіяного склерозу, або дискінезій, пов'язаних із лікуванням хвороби Паркінсона, наприклад, із застосуванням L-DOPA, або з лікуванням психіатричних розладів нейролептичними лікарськими засобами. Термін "нижчий алкіл", вжитий окремо або в комбінації з термінами для інших груп, означає нижчий алкіл, що містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, особливо від 1 атому до 3 атомів вуглецю, і може мати лінійну або розгалужену будову. До таких груп належать метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, аміл, гексил тощо. Термін "нижча алкоксигрупа" означає нижчу алкоксигрупу, що містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, особливо від 1 атому до 3 атомів вуглецю, і може мати лінійну або розгалужену будову. До таких груп належать метокси-, етокси-, пропокси-, бутокси-, ізобутокси-, трет-бутокси-, пентокси-, гексилоксигрупа тощо. Термін "арил-нижчий алкіл" охоплює, наприклад, бензил, фенілетил, фенілпропіл, фенілізопропіл, фенілбутил, дифенілметил, 1,1дифенілетил, 1,2-дифенілетил тощо. Термін "арил", вжитий окремо або в комбінації, означає ароматичну групу, яка містить у циклах від 6 атомів до 18 атомів вуглецю та в цілому до 25 86808 12 атомів вуглецю, і охоплює полциклічні ароматичні групи. Ці арильні групи можуть бути моноциклічними, біциклічними, трициклічними або поліциклічними і включають конденсовані цикли. Термін "поліциклічна ароматична сполука" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплює біциклічні та трициклічні конденсовані ароматичні системи, які містять у циклах від 10 атомів до 18 атомів вуглецю та в цілому до 25 атомів вуглецю. До арильних груп належать феніл та полциклічні ароматичні групи, наприклад, нафтил, антраценіл, фенантреніл, азуленіл тощо. До арильних груп належать. також групи типу фероценілу. Арильні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними однією або кількома електроноакцепторними та/або електронодонорними групами, описаними нижче. Термін "нижчий алкеніл" означає алкенільну групу, що містить від 2 атомів до 6 атомів вуглецю та щонайменше один подвійний зв'язок. Ці групи можуть мати лінійну або розгалужену будову та перебувати у Z- або Е-формі. До таких груп належать вініл, пропеніл, 1-бутеніл, ізобутеніл, 2бутеніл, 1-пентеніл, (Z)-2-пентеніл, (Е)-2-пентеніл, (Z)-4-метил-2-пентеніл, (Е)-4-метил-2-пентеніл, пентадієніл, наприклад, 1,3- або 2,4-пентадієніл, тощо. Термін "нижчий алкініл" означає алкінільну групу, що містить від 2 атомів до 6 атомів вуглецю і може мати лінійну або розгалужену будову. Він охоплює такі групи, як етиніл, пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-метил-1пентиніл, 3-пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3гексиніл тощо. Термін "нижчий циклоалкіл", вжитий окремо або в комбінації, означає циклоалкільну групу, що містить у циклах від 3 атомів до 18 атомів вуглецю та в цілому до 25 атомів вуглецю. Ці циклоалкільні групи можуть бути моноциклічними, біциклічними, трициклічними або поліциклічними і включають конденсовані цикли. Циклоалкіл може бути повністю насиченим або частково ненасиченим. Прикладами циклоалкілів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексеніл, циклопентеніл, циклооктеніл, циклогептеніл, декалініл, гідроінданіл, інданіл, фенхіл, піненіл, адамантил тощо. Циклоалкіл може перебувати у цис- або транс-формі. Циклоалкільні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними однією або кількома електроноакцепторними та/або електронодонорними групами, описаними нижче. Крім того, замісники у місточкових біциклічних системах можуть займати ендоабо екзо-положення. Терміни "електроноакцепторний" та "електронодонорний" стосуються здатності замісника відповідно притягати (акцепторна здатність) або відштовхувати (донорна здатність) електрони у порівнянні з атомом водню, якщо цей атом водню займає те саме положення у молекулі. Ці терміни добре зрозумілі для фахівця та обговорюються у монографії Марча (Advanced Organic Chemistry, by J. March, J. Wiley and Sons, New York, NY (1985), c. 16-18); це обговорення включено до даного опису шляхом посилання. До електроноакцепторних груп належать галогени, в тому числі бром, фтор, хлор, 13 йод тощо; нітрогрупа, карбоксил, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, форміл, карбоксамідогрупа, арил, четвертинний амоній, галогеналкіл, наприклад, трифторметил, арил-нижчий алканоїл, карбалкоксигрупа тощо. До електронодонорних груп належать такі групи, як гідроксил, нижча алкоксигрупа, в тому числі метокси-, етокси- тощо; нижчий алкіл, наприклад, метил, етил тощо; аміногрупа, нижчий алкіл-аміногрупа, ди(нижчий алкіл)-аміногрупа, арилоксигрупа, наприклад, фенокси-, меркаптогрупа, нижча алкілтіогрупа, нижчий алкілмеркаптогрупа, дисульфід (нижчий алкілдитіогрупа) тощо. Для фахівця в галузі зрозуміло, що деякі з вищезгаданих замісників у різних хімічних умовах можна розглядати або як електронодонорні, або як електроноакцепторні групи. Крім того, цей винахід має на увазі будь-яку комбінацію замісників, вибраних з груп, визначених вище. Термін "галоген" охоплює фтор, хлор, бром, йод тощо. Термін "ацил" означає нижчий алканоїл, що містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю і може мати лінійну або розгалужену будову. До таких груп належать, наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл,- бутирил, ізобутирил, трет-бутирил, пентаноїл та гексаноїл. Гетероциклічна група у значенні, вживаному в цьому описі, містить у циклі щонайменше один атом сірки, азоту або кисню, але може містити у циклі також кілька згаданих атомів. До гетероциклічних груп, які маються на увазі в цьому винаході, належать гетероароматичні та насичені та частково ненасичені гетероциклічні сполуки. Ці гетероциклічні групи можуть бути моноциклічними, біциклічними, трициклічними або поліциклічними і включають конденсовані цикли. Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, вони можуть містити у циклах до 18 атомів і до 17 атомів вуглецю у циклах та до 25 атомів вуглецю в цілому. Мається на увазі, що гетероцикли включають так звані бензогетероцикли. Типовими прикладами гетероциклічних груп є фурил, тієніл, піразоліл, піроліл, метилпіроліл, імідазоліл, індоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піперидил, піролініл, піперазиніл, хінолін, триазоліл, тетразоліл, ізохіноліл, бензофурил, бензотієніл, морфолініл, бензоксазоліл, тетрагідрофурил, піраніл, індазоліл, пуриніл, індолініл, піразоліндиніл, імідазолініл, імідазоліндиніл, піролідиніл, фуразаніл, N-метиліндоліл, метилфурил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піридил, епоксигрупа, азиридиногрупа, оксетаніл, азетидиніл, N-оксиди азотвмісних гетероциклів, наприклад, N-оксиди піридилу, піразинілу та піримідинілу, тощо. Гетероциклічні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними однією або кількома електроноакцепторними та/або електронодонорними групами. Гетероциклічними групами, яким віддається перевага, є тієніл, фурил, піроліл, бензофурил, бензотієніл, індоліл, метилпіроліл, морфолініл, піридил, піразиніл, імідазоліл, піримідиніл та піридазиніл. Перевага віддається 5- або 6-членним гетероциклічним групам. Гетероциклічними групами, яким віддається особлива перевага, є фурил, піридил, піразиніл, імідазоліл, піримідиніл та піри 86808 14 дазиніл. Гетероциклічними групами, яким віддається найбільша перевага, є фурил та піридил. Перевага віддається сполукам, де n=1, але обсяг цього винаходу охоплює також ди- (n=2), три- (n=3) та тетрапептиди (n=4). Значеннями R, яким віддається перевага, є арил-нижчий алкіл, особливо бензил, особливо групи, у яких фенільний цикл бензилу є незаміщеним або заміщений електронодонорними або/та електроноакцепторними групами, наприклад, галогенами (наприклад, F). Значенням R1, якому віддається перевага, є H або нижчий алкіл. Найбільша перевага серед груп R1 віддається метилу. До електронодонорних замісників або/та електроноакцепторних замісників, яким віддається перевага, належать галоген, нітрогрупа, алканоїл, форміл, арилалканоїл, арилоїл, карбоксил, карбалкокси-, карбоксамідо-, ціаногрупа, сульфоніл, сульфоксид, гетероцикліл, гуанідин, четвертинний амоній, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, сульфонієві солі, гідроксил, нижча алкоксигрупа, нижчий алкіл, аміногрупа, нижча алкіламіногрупа, ди(нижчий алкіл)-аміногрупа, аміно-нижчий алкіл, меркаптогрупа, меркаптоалкіл, алкілтіо- та алкілдитіогрупа. Термін "сульфід" охоплює меркаптогрупу, меркаптоалкіл та алкілтіогрупу, тоді як термін "дисульфід" охоплює алкілдитіогрупу. Електронодонорними та/або електроноакцепторними групами, яким віддається особлива перевага, є галоген та нижча алкоксигрупа, набільша перевага віддається фтору та метоксигрупі. Ці замісники, яким віддається перевага, можуть бути присутні при будьякій з груп у Формулі (Ib) або/та Формулі (IIb), наприклад, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R'6, R7, R50 та/або R8, які відповідають поданим вище визначенням. До груп ZY, типових для груп R2 та R3, належать гідроксил, алкоксигрупа, наприклад, метоксита етокси-, арилоксигрупа, наприклад, фенокси-; тіоалкоксигрупа, наприклад, тіометокси-, тіоетокси-; тіоарилоксигрупа, наприклад, тіофенокси-; аміногрупа; алкіламіногрупа, наприклад, метиламіно-, етиламіно-; ариламіногрупа, наприклад, аніліно-; нижча діалкіламіногрупа, наприклад, диметиламіно-; триалкіламонієва сіль; гідразиногрупа; алкілгідразино- та арилгідразиногрупа, наприклад, N-метил-гідразино-, N-фенілгідразино-, карбалкоксигідразино-, аралкоксикарбоніл гідразино-, арилокси-карбонілгідразино-; гідроксиламіногрупа, наприклад, N-гідроксиламіно- (-NH-OH), нижча алкоксіаміно- [(NHOR18), де R18 - нижчий алкіл)], N-(нижчий алкіл)-гідроксиламіно[(NR18)OH, де R18 - нижчий алкіл)], N-(нижчий алкіл)-O-(нижчий алкіл)-гідроксиламіно-, тобто [(NR18)OR1, де R18 та R19 - незалежно один від одного нижчі алкіли)], та О-гідроксиламіно- (-O-NH2); алкіламідогрупа, наприклад, ацетамідо-; трифторацетамідо-; нижча алкоксіаміногрупа (наприклад, NH(OCH3); та гетероцикліламіногрупа, наприклад, піразоліламіногрупа. Типовими гетероциклічними групами у складі R2 та R3, яким віддається перевага, є моноциклічні 5- або 6-членні гетероциклічні групи формули: 15 або їхні відповідні частково або повністю насичені форми, де n є O або 1; та R50 є Н, електроноакцепторна або електронодонорна група; групи А, Е, L, J та G незалежно одна від одної є CH або гетероатом, вибраний з групи, яку складають N, О, S; однак, якщо n=0, то G є CH або гетероатом, вибраний з групи, яку складають NH, O та S, за умови, що не більше двох груп А, Е, L, J та G є гетероатомами. Якщо n=0, то вищезазначена гетероароматична група є 5-членним циклом, а якщо n=1, то гетероциклічна група є 6-членною моноциклічною гетероциклічною групою. Перевага віддається вищезазначеним гетероциклічним групам, які є моноциклічними. Якщо представлений вище цикл містить у циклі атом азоту, то обсяг цього винаходу охоплює також N-оксидні форми. Якщо R2 або R3 є гетероциклічною групою вищезазначеної формули, то вона може бути приєднана до головного ланцюга через вуглецевий атом циклу. Якщо n=0, то група R2 або R3 може бути додатково приєднана до головного ланцюга через азотний атом циклу. До інших груп R2 та R3, яким віддається перевага, належать водень, арил, наприклад, феніл, арилалкіл, наприклад, бензил, та алкіл. Слід мати на увазі, що групи R2 та R3, яким віддається перевага, можуть бути незаміщеними або заміщеними однією або кількома електронодонорними або/та електроноакцепторними групами. Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, кожна з груп R2 та R3 незалежно від іншої є водень, нижчий алкіл, незаміщений або заміщений електроноакцепторними групами або/та електронодонорними групами, до яких належать, наприклад, нижча алкоксигрупа (наприклад, метокси-, етокси- тощо), N-гідроксиламіно-, N-(нижчий алкіл)-гідроксиламіно-, N-(нижчий алкіл)-О-(нижчий алкіл)- та алкілгідроксиламіногрупа. Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, одна з груп R2 та R3 є водень. Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, n=1. Більша перевага віддається варіантам, де n=1 та одна з груп R2 та R3 є водень. Особлива перевага в таких варіантах здійснення винаходу віддається сполукам, де R2 є водень та R3 є нижчий алкіл або ZY; ZeO, NR4 або PR4; Y є водень або нижчий алкіл; 86808 16 Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, якому віддається особлива перевага, n=1, R2 є водень та R3 є нижчий алкіл, який може бути незаміщеним або заміщеним електронодонорною або електроноакцепторною групою, NR4OR5 або ONR4R7. Відповідно до ще одного варіанта здійснення винаходу, якому віддається особлива перевага, n=1, R2 є водень та R3 є нижчий алкіл, незаміщений або заміщений гідроксилом або нижчою алкоксигрупою, NR4OR5 або ONR4R7, де R4, R5 та R7 незалежно один від одного є водень або нижчий алкіл, R є арил-нижчий алкіл, причому арильна група може бути незаміщеною або заміщеною електроноакцепторною групою, та R1 є нижчий алкіл. Найбільша перевага в цьому варіанті здійснення винаходу віддається сполукам, де арилом є феніл, незаміщений або заміщений галогеном. Перевага віддається варіантам, де R2 є водень та R3 є водень, алкіл, незаміщений або заміщений щонайменше однією електронодонорною або електроноакцепторною групою, або ZY. У межах цього варіанта більша перевага віддається сполукам, де R3 є водень, алкіл; наприклад, метил, незаміщений або заміщений електронодонорною групою, або NR4OR5 або ONR4R7, де R4, R5 та R7 незалежно один від одного є водень або нижчий алкіл. Перевага віддається сполукам, де електронодонорною групою є нижча алкоксигрупа, особливо метокси- або етоксигрупа. Перевага віддається варіантам, де R2 та R3 незалежно один від одного є водень, нижчий алкіл або група ZY; ZeO, NR4 або PR4; Y є водень або нижчий алкіл; або Перевага віддається також варіантам, де R є арил-нижчий алкіл. Найбільша перевага серед арилів у складі R віддається фенілу. Групою R, якій віддається найбільша перевага, є бензил. У варіантах здійснення винаходу, яким віддається перевага, арильна група може бути незаміщеною або заміщеною електронодонорною або електроноакцепторною групою. Якщо арильний цикл у групі R заміщений, то найбільша перевага віддається заміщенню електроноакцепторною групою, особливо при арильному циклі. Серед електроноакцепторних груп у складі R найбільша перевага віддається галогену, особливо фтору. Серед груп R1 перевага віддається нижчим алкілам, особливо метилу. Більша перевага віддається сполукам, де R є арил-нижчий алкіл та R1 є нижчий алкіл. До подальших сполук, яким віддається перевага, належать сполуки Формули (lb), де n=1; R2 є водень; R3 є водень, нижчий алкіл, особливо метил, заміщений електронодонорною або електроноакцепторною групою, або ZY; R є арил, арилнижчий алкіл, наприклад, бензил, де арильна група є незаміщеною або заміщена електронодонорною або електроноакцепторною групою; та R1 є нижчий алкіл. У цьому варіанті здійснення винаходу більша перевага віддається сполукам, де R3 є 17 водень, нижчий алкіл, особливо метил, який може бути заміщений електронодонорною групою, наприклад, нижчою алкоксигрупою (наприклад, метокси-, етокси- тощо), NR4OR5 або ONR4R7, де останні групи відповідають поданим вище визначенням. Найбільша перевага серед застосовуваних сполук віддається сполукам Формули (IIb): де Ar є арил, особливо феніл, незаміщений або заміщений щонайменше однією електронодонорною групою або електроноакцепторною групою, особливо галогеном, R1 є нижчий алкіл, особливо такий, що містить 1-3 атоми вуглецю; і R3 відповідає поданому в цьому описі визначенню, але особливо є водень, нижчий алкіл, незаміщений або заміщений щонайменше однією електронодонорною групою або електроноакцепторною групою, або ZY. Більша перевага у цьому варіанті віддається сполукам, де R3 є водень, нижчий алкіл, незаміщений або заміщений електронодонорною групою, NR4OR5 або ONR4R7. Найбільша перевага віддається сполукам, де R3 є -CH2-Q, де Q є нижча алкоксигрупа, особливо така, що містить 1-3 атоми вуглецю; NR4OR5 або ONR4R7, де R4 є водень або алкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, R5 є водень або алкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, та R7 є водень або алкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю. Найбільша перевага серед груп R1 віддається групі CH3. Найбільша перевага серед груп R3 віддається групі -CH2-Q, де Q є метоксигрупа. Серед арилів найбільша перевага віддається фенілу. Серед галогенів найбільша перевага віддається фтору. До сполук, яким віддається найбільша перевага, належать: (R)-2-ацетамідо-N-бензил-3-метоксипропіонамід; О-метил-N-ацетил-D-серин-м-фторбензиламід; О-метил-N-ацетил-D-серин-n-фторбензиламід; N-ацетил-D-фенілгліцин-бензиламід; бензиламід D-1,2-(N,Oдиметилгідроксиламіно)-2-ацетамідооцтової кислоти; бензиламід D-1,2-(O-метилгідроксиламіно)-2ацетамідооцтової кислоти. Слід мати на увазі, що до обсягу цього винаходу включено різноманітні комбінації та перегрупування груп Маркуша R1, R2, R3, R та n, описаних у цьому документі. Крім того, цей винахід охоплює також сполуки та композиції, які містять один або кілька елементів кожної з груп Маркуша R1, R2, R3, n та R, а також їх різноманітні комбінації. Таким 86808 18 чином, у цьому винаході мається на увазі, наприклад, що R1 може являти собою один або кілька замісників, перелічених вище, у комбінації з будьяким з усіх замісників R2, R3 та R стосовно до кожного значення n. Сполуки, що застосовуються у цьому винаході, можуть містити один або кілька асиметричних атомів вуглецю та існувати у рацемічних та оптично активних формах. Розташування фрагментів молекули навколо кожного асиметричного атома вуглецю може відповідати або D-, або Lконфігурації. У галузі добре відомо, що конфігурацію навколо хірального атома вуглецю можна позначати також як R або S за системою номенклатури Кана-Прелога-Інгольда. Цей винахід охоплює усі різноманітні конфігурації навколо кожного асиметричного атома вуглецю, в тому числі різні енантіомери та діастереомери, а також рацемічні суміші та суміші енантіомерів, діастереомерів та обох останніх форм. У головному ланцюгу має місце асиметрія при атомі вуглецю, до якого приєднані групи R2 та R3. Якщо n=1, то сполуки за. цим винаходом мають формулу де R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R'6, R7, R8, R50, Z та Y відповідають поданим вище визначенням. У значенні, вживаному в цьому описі, термін "конфігурація" стосується розташування фрагментів навколо атома вуглецю, до якого приєднані групи R2 та R3, навіть у разі присутності в молекулі інших хіральних центрів. Тому, якщо в тексті є посилання на конкретну конфігурацію, наприклад, D або L, то мається на увазі, що мова йде про D- або L-стереоізомерію при атомі вуглецю, до якого приєднані групи R2 та R3. Проте згаданий термін охоплює також усі можливі енантіомери та діастереомери при інших хіральних центрах у разі їх присутності у молекулі. Сполуки за цим винаходом охоплюють усі оптичні ізомери, тобто сполуки за цим винаходом є або D-стереоізомерами, або L-стереоізомерами (при атомі вуглецю, до якого приєднані групи R2 та R3). Ці стереоізомери можуть бути присутні у сумішах L- та D-стереоізомерів, наприклад, у рацемічних сумішах. Перевага віддається Dстереоізомерам. Більша перевага віддається сполукам Формули (III) у R-конфігурації, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, у практично енантіомерно чистій формі, де замісник R є бензил, незаміщений або заміщений щонайменше одним галогеном, R3 є -CH2-Q, де Q є нижча алкоксигрупа, особливо така, що містить 1-3 атоми вуглецю, та R1 є метил. Перевага віддається варіанту, коли R є незаміщений бензил або бензил, заміщений щонайменше одним галогеном, який є фтором. 19 Сполуки за цим винаходом можуть також утворювати солі, залежно від замісників. Мається на увазі, що всі ці форми, в тому числі суміші стереоізомерних форм, охоплюються обсягом винаходу. Одержання застосовуваних сполук описано у патентах США №5,378,729 та №5,773,475, зміст яких включено до цього опису шляхом посилання. Сполуки, застосовувані за цим винаходом, є корисними у формах, представлених Формулами (Ib) або/та (IIb), або можуть застосовуватися у сольових формах внаслідок основної природи, що визначається присутністю вільної аміногрупи. Так, сполуки Формул (Ib) або/та (IIb) утворюють солі з різноманітними кислотами, як неорганічними, так і органічними, в тому числі з фармацевтично прийнятними кислотами. Звичайно, солі з терапевтично прийнятними кислотами є корисними при виготовленні лікарських засобів, для яких найбільш бажаною є підвищена водорозчинність. Ці фармацевтично прийнятні солі також мають терапевтичну ефективність. До таких солей належать солі з неорганічними кислотами, наприклад, з хлористоводневою, йодистоводневою, бромистоводневою, фосфорною, метафосфорною, азотною та сірчаною кислотами, а також з органічними кислотами, наприклад, з винною, оцтовою, яблучною, бензойною, хлорною, гліколевою, глюконовою, бурштиновою, арилсульфоновими (наприклад, nтолуолсульфоновою, бензолсульфоновою), малоновою кислотами тощо. Предметом цього винаходу є також спосіб профілактики, полегшення або/та лікування описаного вище захворювання або стану у ссавців, в тому числі у людей, який включає введення в організм хворого щонайменше однієї сполуки Формули (Ib) або/та Формули (lIb). Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, сполуки, застосовувані за цим винаходом, використовуються у терапевтично ефективних кількостях. Найбільш придатні дози терапевтичних засобів за цим винаходом визначає лікар-куратор, і вони варіюють залежно від форми застосування та конкретної обраної сполуки та, окрім того, від індивідуальних особливостей хворого, що підлягає лікуванню, його віку та типу хворобливого стану, що підлягає лікуванню. Як правило, лікування бажано починати з малих доз, істотно менших від оптимальної дози сполуки, і поступово підвищувати дози до досягнення оптимального за даних умов ефекту. При пероральному застосуванні композиції необхідно застосовувати більші кількості активної речовини для досягнення такого самого ефекту, як при парентеральному застосуванні меншої кількості сполуки. Сполуки за цим винаходом мають таку саму корисність, як інші аналогічні терапевтичні засоби, і, як правило, застосовуються при таких самих рівнях дозування, як згадані інші терапевтичні засоби. Відповідно до одного з варіантів, яким віддається перевага, сполуки за цим винаходом застосовуються у кількостях від приблизно 1мг до приблизно 100мг на 1кг маси тіла на добу, більша перевага віддається кількостям від приблизно 1мг 86808 20 до приблизно 10мг на 1кг маси тіла на добу. Цей режим дозування може регулювати лікар-куратор із розрахунком на досягнення оптимальної терапевтичної реакції. Пацієнтів, що потребують такого втручання, можна лікувати дозами сполуки за цим винаходом щонайменше 50мг/добу, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, щонайменше 200мг/добу, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, щонайменше 300мг/добу, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, щонайменше 400мг/добу. Наприклад, пацієнт, який потребує такого лікування, може одержувати дозу щонайбільше 6г/добу, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, щонайбільше 1г/добу і відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, щонайбільше 600мг/добу. Однак у деяких випадках можуть виявитися потрібними менші або більші дози. Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, якому віддається перевага, добові дози збільшують до досягнення заздалегідь визначеної добової дози, яку підтримують на протязі подальшого лікування. Відповідно до ще одного варіанта здійснення винаходу, якому віддається перевага, можна застосовувати на протязі доби кілька часткових доз, або ж дозу можна пропорційно зменшувати згідно з вимогами терапевтичної ситуації. Наприклад, можна застосовувати три дози на добу, краще дві дози на добу. Ще краще застосовувати одну дозу на добу. Відповідно до ще одного варіанта здійснення винаходу, якому віддається перевага, можна застосовувати кількість сполуки за цим винаходом, яка забезпечує концентрацію у плазмі від 0,1мкг/мл до 15мкг/мл (у мінімумі) та від 5мкг/мл до 18,5мкг/мл (у максимумі), обчислену як середнє значення для множини хворих, яких піддають лікуванню. Сполуки Формули (Ib) або/та Формули (IIb) можна вводити в організм звичайним способом, наприклад, пероральним, внутрішньовенним (у випадку водорозчинності), внутрішньом'язовим, внутрішньооболонковим або підшкірним шляхами. Перевага віддається пероральному застосуванню. Фармацевтичну композицію за цим винаходом можна виготовляти з розрахунком на вищезазначені режими лікування, зокрема, для лікування вищезазначеними дозами, для досягнення вищезазначених концентрацій у плазмі, для періодів застосування або/та способів введення, вказаних для вищезазначених варіантів здійснення цього винаходу. Відповідно до ще одного варіанта здійснення винаходу, якому віддається перевага, спосіб лікування ссавця, в тому числі людини, що потребує такого лікування, включає введення в організм сполуки за цим винаходом у комбінації з введенням активної речовини для профілактики, полегшення або/та лікування дискінезій або активної речовини для профілактики, послаблення або/та лікування розладу, з яким пов'язане виникнення дискінезії, наприклад, з L-DOPA або нейролептичним лікарським засобом. Сполуку за цим винахо 21 дом та додаткову активну речовину (речовини) можна вводити в організм спільно, тобто у складі єдиної лікарської форми, або окремо, тобто у вигляді окремих лікарських форм. Таким чином, фармацевтична композиція за цим винаходом може включати сполуку за цим винаходом, що відповідає поданому вище визначенню, та додатково може включати одну або кілька вищезазначених активних речовин. Фармацевтична композиція може включати єдину лікарську форму або окрему лікарську форму, що містить першу композицію, яка включає сполуку за цим винаходом, що відповідає поданому вище визначенню, та другу композицію та факультативно додаткову композицію, яка включає додаткову активну речовину. Сполуки за цим винаходом можна застосовувати для виготовлення вищезазначеної фармацевтичної композиції. Сполуки Формули (Ib) або/та Формули (lIb) можна вводити в організм перорально, наприклад, з інертним розріджувачем або із засвоюваним їстівним носієм, або вони можуть бути вміщені у тверді або м'які желатинові капсули, або спресовані у таблетки, або безпосередньо введені у продукт харчування. Для перорального введення з терапевтичною метою активна сполука Формули (Ib) або/та Формули (lIb) може бути поєднана з допоміжними речовинами та застосована у формі таблеток для ковтання, букальних таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, вафель тощо. Такі композиції та препарати мають містити щонайменше 1% активної сполуки Формули (Ib) або/та Формули (lIb). Вміст активної сполуки у композиціях та препаратах може, звичайно, варіювати, і доцільно, щоб він складав від приблизно 5% до приблизно 80% маси одиниці лікарської форми. Кількість активної сполуки Формули (Ib) або/та Формули (lIb) у таких терапевтично корисних композиціях забезпечує відповідне дозування. Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, композиції або препарати за цим винаходом містять від приблизно 10мг до приблизно 6г активної сполуки Формули (Ib) або/та Формули (IIb). Таблетки, пастилки, пілюлі, капсули тощо можуть містити також такі речовини: в'яжучі, наприклад, трагантову камедь, акацієву камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин; наповнювачі, наприклад, дикальційфосфат; розігушувальні речовини, наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінову кислоту тощо; змащувальні речовини, наприклад, стеарат магнію; можна додавати також підсолоджувачі, наприклад, сахарозу, лактозу або сахарин, або смакоароматичні домішки, наприклад, м'яту, гаультерієву (вінтергренову) олію або вишневий ароматизатор. Якщо дозованою формою є капсула, то вона може містити, окрім матеріалів вищезазначених типів, рідкий носій. Для покриття або модифікування іншим способом фізичної форми дозованої одиниці можуть бути застосовані різноманітні інші матеріали. Наприклад, таблетки, пілюлі або капсули можуть мати оболонку з шелаку, цукру або обох цих матеріалів. Сироп або еліксир може містити активну сполуку, сахарозу як підсолоджувач, метил- та 86808 22 пропілпарабени як консерванти, барвник та смакоароматичну домішку, наприклад, вишневий або апельсиновий ароматизатор. Зрозуміло, що будьякі матеріали, що застосовуються при виготовленні будь-яких дозованих лікарських форм, мають бути фармацевтично чистими та практично нетоксичними у застосовуваних кількостях. Крім того, активна сполука може бути введена у препарати та лікарські форми з модифікованим вивільненням. Наприклад, маються на увазі лікарські форми з модифікованим вивільненням, де активний інгредієнт зв'язаний з іонообмінною смолою, яка факультативно може бути покрита дифузійним бар'єрним покриттям. для модифікування здатності смоли вивільнювати активну сполуку. Активну сполуку можна вводити в організм також парентеральним або внутрішньоочеревинним шляхом. Дисперсії можна виготовляти на основі гліцерину, рідких поліетиленгліколів та їх сумішей, а також на олійних основах. Для забезпечення зберігання та застосування у звичайних умовах ці препарати містять консерванти для запобігання розвитку мікроорганізмів. До фармацевтичних форм, придатних для ін'єкцій, належать стерильні водні розчини (для водорозчинних сполук) або дисперсії та стерильні порошки для негайного приготування стерильних розчинів або дисперсій для ін'єкцій. У всіх випадках такі форми мають бути стерильними та достатньо плинними для забезпечення можливості застосування за допомогою шприців. Вони мають бути стабільними в умовах виготовлення та зберігання та захищеними від забруднення мікроорганізмами, наприклад, бактеріями та грибками. Носієм може бути розчинник або дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь та рідкий поліетиленгліколь тощо), відповідні суміші цих речовин та рослинні олії. Відповідна плинність може забезпечуватися, наприклад, застосуванням оболонки, наприклад, лецитинової, підтриманням бажаного розміру частинок у випадку дисперсій та застосуванням поверхнево-активних речовин. Запобігання розвитку мікроорганізмів можна забезпечити шляхом застосування різноманітних протимікробних та протигрибкових речовин, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти, тимеросалу тощо. У багатьох випадках доцільно використовувати ізотонізуючі речовини, наприклад, цукри або хлорид натрію. Тривале всмоктування ін'єкційних композицій можна забезпечити шляхом застосування у складі композицій речовин, що уповільнюють всмоктування, наприклад, моностеарату алюмінію та желатину. Стерильні розчини для ін'єкцій виготовляють шляхом введення активної сполуки у необхідній кількості у відповідний розчинник, за потребою, спільно з різноманітними іншими вищезазначеними інгредієнтами, з подальшою стерилізацією фільтруванням. Дисперсії, як правило, виготовляють шляхом введення різноманітних стерилізованих активних інгредієнтів у стерильний переносник, який містить основне дисперсійне середовище та необхідні інші інгредієнти із числа вищезазначе 23 них. У разі виготовлення стерильних порошків для приготування стерильних розчинів для ін'єкцій перевага віддається вакуумному висушуванню сублімаційним способом попередньо стерилізованого фільтруванням розчину з домішками додаткових необхідних інгредієнтів. У значенні, вживаному в цьому описі, термін "фармацевтично прийнятний носій" охоплює будьякі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, протимікробні та протигрибкові речовини, ізотонізуючі речовини та уповільнювачі всмоктування фармацевтично активних речовин, добре відомі в галузі. Мається на увазі застосування вищезазначених речовин та середовищ у складі фармацевтичних композицій, за винятком випадків їх несумісності з активним інгредієнтом. У композиції можна вводити також додаткові активні інгредієнти. Особливо доцільним є виготовлення композицій для парентерального застосування у формі дозованих одиниць для спрощення введення та покращення однорідності дозування. Термін "дозовані одиниці" у значенні, вживаному в цьому описі, означає фізично дискретні одиниці, придатні як одиничні дози для ссавців, що підлягають лікуванню; кожна така одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розраховану на забезпечення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з потрібним фармацевтичним носієм. Специфічні особливості нових дозованих одиниць за цим винаходом зумовлюються та безпосередньо визначаються (а) індивідуальними характеристиками активного матеріалу та конкретним терапевтичним ефектом, якого бажано досягти, та (b) обмеженнями, притаманними виготовленню композицій з активного матеріалу, призначених для лікування захворювання живих істот, які перебувають у хворобливому стані, що характеризується порушенням фізичного здоров'я, як описано детально в цьому документі. Основний активний інгредієнт поєднують із розрахунком на зручне та ефективне введення у ефективних кількостях із відповідним фармацевтично прийнятним носієм у складі дозованих одиниць, описаних вище. Дозована одиниця може містити, наприклад, основний активний інгредієнт у кількостях від приблизно 10мг до приблизно 6г. Щодо відносних кількостей, активна сполука присутня, як правило, у кількості від приблизно 1мг/мл носія до приблизно 750мг/мл носія. У випадках, коли композиція містить додаткові активні інгредієнти, дозу визначають з урахуванням звичайних доз та способу введення згаданих інгредієнтів. Терміни "пацієнт" або "хворий" стосується теплокровних тварин, переважно ссавців, наприклад, котів, собак, коней, корів, свиней, мишей, пацюків та приматів, в тому числі людей. Перевага серед пацієнтів віддається людям. Термін "лікування" стосується або послаблення болю, пов'язаного з певним захворюванням або станом, або полегшення захворювання чи стану пацієнта. Сполуки за цим винаходом вводять в організм пацієнта, що страждає на вищезазначений тип дискінезії, у кількості, яка забезпечує протидискінетичний ефект. Такі кількості еквівалентні описа 86808 24 ним вище терапевтично ефективним кількостям. Поданий нижче приклад ілюструє властивості SPM 927 як засобу для послаблення мимовільних жувальних рухів при пізній дискінезії, індукованій резерпіном. Застосовувалася сполука SPM 927; це позначення є синонімом назви "харкосерид" (Harkoseride). За правилами стандартної хімічної номенклатури ця сполука зветься (R)-2-ацетамідN-бензил-3-метоксипропіонамід. Міжнародною непатентованою назвою SPM 927 є лакозамід (lacosamide). Приклад Метою цього прикладу є продемонструвати, що SPM 927 послаблює дискінезії, які спостерігаються на тваринній моделі пізньої дискінезії, індукованої у мишей шляхом кількаразового введення резерпіну (1). Матеріали та методики У дослідах застосовувалися самці мишей лінії CD1 (одержані від фірми Charles River Laboratories, Франція) у віці приблизно 3 місяців. У період акліматизації тварин тримали у віварії по 5 особин у клітках типу Makrolon III (температура 20±2°С, вологість мінімум 45%, кратність повітрообміну >12 за годину, 12-годинні цикли освітлення та темряви, початок світлого періоду о 7.00). Тварин витримували перед початком досліду щонайменше 5 діб для акліматизації. Тварини одержували сертифікований корм (RM1 [E] SQC, Trouw Nutrition France, Віньї, Франція, кат. №811002) та воду (водопровідна вода у поїлках) при вільному доступі. Воду аналізували на присутність хімічних забруднень раз на місяць і на присутність бактеріальних забруднень щонайрідше раз на три місяці. Мишей тримали у клітках на сертифікованій тирсовій підстилці (Goldships Litalabo, кат.№891021, Trouw Nutrition France, Віньї, Франція). Резерпін (продукт фірми Sigma) розчиняли у льодяній оцтовій кислоті, розводили водою і вводили підшкірно у дозі 1мг/кг. Проміжок між двома ін'єкціями становив 48 год. SPM 927 досліджували у трьох дозах (3мг/кг, 10мг/кг та 30мг/кг) при внутрішньорчеревинному введенні у вигляді єдиної ін'єкції. Клоназепам вводили внутрішньоочеревинно у дозі 1мг/кг (3). Резерпін вводили двічі (у 1-й та 3-й день), a SPM 927 вводили через 24 год після останньої ін'єкції резерпіну (на 4-й день). Оцінку поведінки виконували протягом 10хв через 1 год після введення лікарського засобу. Для оцінки поведінки тварин вміщували у клітку з органічного скла і після 5-хвилинного періоду звикання підраховували кількість безцільних жувальних рухів (VCM) за 10хв. VCM, що мали місце на протязі періоду чищення шерсті, не брали до уваги. Одержані дані виражали як середні значення ± стандартне відхилення для 10 індивідуальних результатів. Статистичний аналіз виконували із застосуванням одностороннього методу ANOVA та tтесту за Даннетом (Dunnet). Значущість визначали за критерієм р