Похідні тетрагідроізохіноліну для підвищення функції пам’яті

1. Застосування сполук загальної формули (І) і оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, рацематів, оптично чистих діастереоізомерів, сумішей діастереоізомерів, діастереоізомерних рацематів, сумішей діастереоізомерних рацематів або мезоформ і їх фармацевтично прийнятних солей, комплексів з розчинниками і морфологічних форм для виготовлення лікарського засобу для підвищення, підтримання і/або відновлення всіх стадій і/або типів коротко-, середньо- і/або довготривалої пам'яті R1 C2 2 UA 1 Даний винахід належить до способів підвищення коротко-, середньо- і/або довготривалої функції і ефективності пам'яті, які застосовуються як з метою попередження, так і терапевтично для підвищення базальних рівнів, попередження дефі цитів або для відновлення здібностей в навчанні і усунення дефіцитів пам'яті. Даний винахід також належить до способів підвищення коротко-, середньо- і/або довготривалої функції і ефективності пам'яті, які застосовуються 3 як з метою попередження, так і терапевтично для підвищення базальної функції навчання і пам'яті, для сповільнення і запобігання розвитку дефіцитів або відновлення здібностей в навчанні і усунення дефіцитів пам'яті. Конкретно, даний винахід належить до відомих похідних тетрагідроізохіноліну загальної формули І для підвищення коротко-, середньо- і/або довготривалої функції і ефективності пам'яті, які застосовуються як з метою попередження, так і терапевтично для підвищення базальних рівнів, попередження дефіциту або відновлення здібностей в навчанні і усунення дефіцитів пам'яті. Крім того, даний винахід належить до відомих похідних тетрагідроізохіноліну загальної формули І для підвищення коротко-, середньо- і/або довготривалої функції і ефективності пам'яті, які застосовуються як з метою попередження, так і терапевтично для підвищення базальної функції навчання і пам'яті, для сповільнення і запобігання розвитку дефіцитів або відновлення здібностей в навчанні і усунення дефіцитів пам'яті. Антагоністи рецепторів орексину (тут збірно звані «сполуками OXRA») є новим типом неврологічних і/або психотропних лікарських засобів, які знижують збудження і сприяють засинанню. У тварин і людини їх спосіб дії включає блокаду рецепторів орексину в мозку і модулювання систем сну і неспання. У цей час розроблені сполуки OXRA для застосування в лікуванні розладів сну і безсоння. Людська пам'ять є комплексом складних і взаємопов'язаних форм спогадів, які узагальнено розділяють на декларативні форми з подальшими підрозділами на епізодичну і семантичну пам'ять і на недекларативні форми, що поділяються на множину різних типів, включаючи процедурну практичну пам'ять. Декларативний спогад є, наприклад, спогадом фактів і подій, доступних свідомому спогаду, а недекларативний спогад є, наприклад, спогадом навичок і дій, визначуваним процедурною пам'яттю. Новонабутий досвід спочатку є неміцним. Згодом, однак, новий досвід стає стійким. Ці спостереження інтерпретують як вказівку на те, що лабільна, робоча, короткочасна пам'ять консолідується в більш стабільну довготривалу пам'ять. Передбачають, що за первинним кодуванням пам'яті ідуть декілька стадій: консолідація, інтеграція представлення пам'яті, транслокація цього представлення або усунення пам'яті. Вважають, що представлення пам'яті знову стає нестійким після пізнішого спогаду і вимагає періодів реконсолідації. Поведінкові дослідження виявили, що людська свідомість консолідує пам'ять на певних часових інтервалах. Первинна фаза консолідації пам'яті відбувається через перші декілька хвилин після того, як ми сприйняли нову ідею або навчилися новому досвіду. Наступна фаза відбувається протягом більш довгого періоду часу, наприклад, протягом сну. Якщо навчальний досвід має для нас продовжуване значення, то наступний тиждень або близько цього служить додатковим періодом консолідації пам'яті. Таким чином, на цій фазі пам'ять переходить від короткочасного зберігання до довготривалого, або пам'ять переходить від короткочасного зберігання до се 93903 4 редньострокового і від середньострокового до довготривалого. Вважають, що на консолідацію пам'яті або тривалу пам'ять дуже сильно впливають різні неврологічні і психічні розлади, такі як затримка психічного розвитку, хвороба Альцгеймера або депресія. Фактично, втрата або пошкодження довготривалої пам'яті є значною особливістю таких захворювань, і досі не розроблена ефективна терапія для запобігання втраті довготривалої пам'яті. Короткочасна, або «робоча», пам'ять у таких пацієнтів звичайно суттєво не пошкоджується. У даній галузі раніше вважали, що антагоністи рецептора орексину можуть поліпшити місткість пам'яті (див. презентацію компанії Actelion 11 січня 2006 p., a також статті, опубліковані в лютому 2006 р.). У той час не було інформації про структурний клас сполук, здатних виявляти активність з поліпшення місткості пам'яті, або про те, яка стадія і який тип процесу пам'яті може бути в це залучений. В основу даного винаходу поставлене відкриття того факту, що антагоніст рецептора орексину загальної формули І може позитивно впливати на всі ці форми і стадії пам'яті або будь-які з них. Ці сполуки можна застосовувати для підвищення і/або відновлення коротко-, середньо- і/або довготривалої функції і ефективності пам'яті. Зокрема, ці сполуки можна використовувати для підвищення і/або відновлення довготривалої функції і ефективності пам'яті, наприклад, для поліпшення довготривалої пам'яті. Задача, на вирішення якої направлений даний винахід, полягає в розробці способів і композицій для підвищення функції і ефективності довготривалої пам'яті, застосовуваних як з метою попередження, так і терапевтично для підвищення базальних рівнів, запобігання дефіцитам або відновлення здібностей в навчанні і усунення дефіцитів пам'яті. Іншою задачею даного винаходу є розробка способів і композицій для підвищення функції і ефективності довготривалої пам'яті, застосовуваних як з метою попередження, так і терапевтично, для підвищення базальної функції навчання і пам'яті, для сповільнення і запобігання розвитку дефіцитів або для відновлення здібностей в навчанні і усунення дефіцитів пам'яті. Даний винахід належить до способу підвищення загальної пам'яті, який включає введення лікарської форми антагоніста рецептора орексину загальної формули (І) або його фармацевтично прийнятного похідного, солі, сольвату, проліків або метаболічного похідного в кількості, достатній для поліпшення пам'яті. Даний винахід належить до відкриття того факту, що антагоніст рецептора орексину загальної формули (1) може впливати на будь-яку з цих форм або стадій пам'яті або будь-які з них. Зокрема, ці сполуки можна застосовувати для підвищення і/або відновлення функції і ефективності довготривалої пам'яті, наприклад для поліпшення довготривалої пам'яті. Синтез похідних тетрагідроізохіноліну загальної формули (І) описаний в WO 01/68609, WO 2004/085403 і WO 2005/118548. 5 Даний винахід належить до використання сполук загальної формули (І) для приготування лікарського засобу для підвищення, підтримання і/або відновлення всіх стадій і/або типів коротко-, середньо- і/або довготривалої пам'яті в якій R1, R2, R3, R4 незалежно означають ціаногрупу, галоген, водень, гідрокси, (С1-4)алкіл, (С2-4)алкеніл, (С1-4)алкоксигрупу, (С2-4)алкенілоксигрупу, трифторметил, трифторметоксигрупу, (С3арилоксигрупу, арил-(С16)циклоалкілоксигрупу, 4)алкоксигрупу, гетероарилоксигрупу, гетероарил(С1-4)алкоксигрупу, R8CO-, NR9R10CO-, 9 10 9 10 8 8 NR R COO-, R R N-, R OOC-, R SO2NH- або R11CO-NH-, або R1 і R2 спільно або R2 і R3 спільно, або R3 і R4 спільно можуть утворювати з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, п'яти-, шести- або семичленне кільце, що містить один або два атоми кисню; R5 означає водень, арил, арил-(С1-4)алкіл, арил-(С2-4)алкеніл, арилоксі-(С1-4)алкіл, гетероарил-(С1-4)алкіл або гетероарилоксі-(С1-4)алкіл; R6 означає водень, арил або гетероарил; 7 R означає водень, (С1-4)алкіл, (С2-4)алкеніл, (С3-6)циклоалкіл, (С3-6)циклоалкіл-(С1-4)алкіл, арил, арил-(С1-4)алкіл або гетероарил-(С1-4)алкіл; або R7 означає інданільну, 1,2,3,4тетрагідронафталінільну або 6,7,8,9-тетрагідро5Н-бензоциклогептенільну групу, які можуть бути незаміщеними або заміщеними в насиченому кільці (С1-4)алкілом, гідрокси або фенілом, або заміщеними в ароматичному кільці одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з (С14)алкілу, (С1-4)алкоксигрупи або галогену; R8 означає (С1-4)алкіл, арил, арил-(С1-4)алкіл, гетероарил або гетероарил-(С1-4)алкіл; R9 і R10 незалежно означають водень, (С14)алкіл, (С3-6)циклоалкіл, арил, арил-(С1-4)алкіл, гетероарил або гетероарил-(С1-4)алкіл, або R9 і R10 спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати п'яти- або шестичленне насичене кільце, таке як піролідинове або піперидинове кільце; R11 означає (С1-4)алкіл, арил, (С3-6)циклоалкіл, гетероарил, R9R10N- або R8O-. Наступний варіант здійснення винаходу являє собою застосування сполук загальної формули (І), визначеної вище, в якій R1 і R4 означають водень; R2 і R3 незалежно означають водень, гідрокси, (С1-4)алкіл, (С1-4)алкоксигрупу, трифторметоксигрупу, (С3-6)циклоалкілоксигрупу, арил-(С1гетероарилоксигрупу або 4)алкоксигрупу, NR9R10COO-; R5 означає арил-(С1-4)алкіл або гетероарил(С1-4)алкіл; R6 означає водень, арил або гетероарил; 93903 6 R7 означає водень, (С1-4)алкіл, (С2-4)алкеніл, (С3-6)циклоалкіл, (С3-6)циклоалкіл-(С1-4)алкіл, арил(С1-4)алкіл або гетероарил-(С1-4)алкіл; або R7 означає інданільну, 1,2,3,4-тетрагідронафталінільну або 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептенільну групу, які можуть бути незаміщеними або заміщеними в насиченому кільці (С1-4)алкілом, гідрокси або фенілом, або заміщеними в ароматичному кільці одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з (С1-4)алкілу, (С14)алкоксигрупи або галогену; R9 і R10 незалежно означають водень або (С19 10 спільно з атомом азоту, до 4)алкіл, або R і R якого вони приєднані, можуть утворювати п'ятиабо шестичленне насичене кільце. Наступний варіант здійснення винаходу являє собою застосування сполук загальної формули (І), визначеної вище, в якій R1 і R4 означають водень; R2 і R3 незалежно означають ведень, (С1)алкоксигрупу або (С3-6)циклоалкілоксигрупу; 4 R5 означає арил-(С1-4)алкіл або гетероарил(С1-4)алкіл; R6 означає арил або гетероарил; R7 означає водень, (С1-4)алкіл, (С3-6)циклоалкіл або (С3-6)циклоалкіл-(С1-4)алкіл. Наступний варіант здійснення винаходу являє собою застосування сполук загальної формули (І), визначеної вище, в якій R1 і R4 означають водень; R2 і R3 незалежно означають (С14)алкоксигрупу; R5 означає арил-(С1-4)алкіл або гетероарил(С1-4)алкіл; R6 означає фенільну групу; R7 означає водень або (С1-4)алкіл. Наступний варіант здійснення винаходу належить до застосування сполук загальної формули (І), визначеної вище, в якій R1 і R4 означають водень; 2 3 R і R означають метоксигрупу; 5 R означає 2-фенілетильну або 2піридилетильну групу, які заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з метилу, трифторметилу або галогену; R6 означає фенільну групу; R7 означає водень або (С1-4)алкіл. Вищезазначені сполуки загальної формули (І) також можна застосовувати для приготування лікарських засобів для підвищення і/або відновлення функції і ефективності довготривалої пам'яті. У даному описі термін «(С1-4)алкіл», окремо або в комбінації, означає алкільну групу з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом з 1-4 атомів вуглецю, яка може бути незаміщеною або заміщеною ціаногрупою, (С1-4)алкоксикарбонільною групою або одним, двома або трьома атомами фтору. Прикладами прямоланцюгових або розгалужених (С1-4)алкільних груп є метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, ціанометил і 2-ціаноетил. Переважними (С1-4)алкільними групами є метил, н-бутил і втор-бутил. Особливо переважною (С1-4)алкільною групою є метил. 7 Термін «(С2-4)алкеніл», окремо або в комбінації, означає алкенільну групу з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом з 2-4 атомів вуглецю, переважно аліл і вініл. Термін «(С1-4)алкоксигрупа», окремо або в комбінації, означає групу формули (С1-4)алкіл-О-, в якій термін «(С1-4)алкіл» має значення, надане вище, таку як метоксигрупа, етоксигрупа, нпропоксигрупа, ізопропоксигрупа, н-бутоксигрупа, ізобутоксигрупа, втор-бутоксигрупа і третбутоксигрупа. (С1-4)алкільна група може бути незаміщеною або заміщеною (С3-6)циклоалкільною групою, (С1-4)алкоксикарбонільною групою або одним, двома або трьома атомами фтору. Прикладами заміщених (С1-4)алкоксигруп є циклопропілметоксигрупа, 2-фторетоксигрупа, 2,2дифторетоксигрупа і 3-фторпропоксигрупа. Переважними заміщеними і незаміщеними (С14)алкоксигрупами є метоксигрупа, етоксигрупа, нпропоксигрупа, ізопропоксигрупа, третбутоксигрупа, циклопропілметоксигрупа, 2фторетоксигрупа, 2,2-дифторетоксигрупа і 3фторпропоксигрупа. Особливо переважною є метоксигрупа. Для замісника R1 термін «(С1-4)алкоксигрупа» означає переважно метоксигрупу і нпропоксигрупу. Для замісника R2 термін «(С1-4)алкоксигрупа» означає переважно метоксигрупу. Для замісника R3 термін «(С1-4)алкоксигрупа» означає переважно метоксигрупу, етоксигрупу, нпропоксигрупу, ізопропоксигрупу, третбутоксигрупу, циклопропілметоксигрупу, 2фторетоксигрупу, 2,2-дифторетоксигрупу і 3фторпропоксигрупу. Більш переважні метоксигрупа, етоксигрупа, ізопропоксигрупа і 2,2дифторетоксигрупа. Для замісника R4 термін «(С1-4)алкоксигрупа» означає переважно метоксигрупу, етоксигрупу, нпропоксигрупу, ізопропоксигрупу, 2фторетоксигрупу і 2,2-дифторетоксигрупу. Термін «(С1-4)алкоксикарбоніл», окремо або в комбінації, означає групу (С1-4)алкокси-(СО)-, в якій термін «(С1-4)алкокси» має значення, надане вище. Прикладами є метоксикарбоніл або етоксикарбоніл. Термін «(С2-4)алкенілоксигрупа», окремо або в комбінації, означає групу формули (С2-4)алкеніл-О, в якій термін «(С2-4)алкеніл» має значення, надане вище, таку як вінілоксигрупа або алілоксигрупа. Термін «(С3-6)циклоалкіл», окремо або в комбінації, означає циклоалкільне кільце з 3-6 атомів вуглецю. Прикладами (С3-6)циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, переважно циклопропіл. (С3-6)циклоалкільна група може бути незаміщеною або заміщеною однією або двома метильними групами. Прикладами є метилциклопропіл, диметилциклопропіл, метилциклобутил, метилциклопентил, метилциклогексил або диметилциклогексил. Термін «(С3-6)циклоалкілоксигрупа», окремо або в комбінації, означає групу формули (С36)циклоалкіл-О-, в якій термін «(С3-6)циклоалкіл» має значення, надане вище, таку як циклопропілоксигрупа, циклобутилоксигрупа, циклопентилокси 93903 8 група або циклогексилоксигрупа. Переважні циклопропілоксигрупа і циклогексилоксигрупа. Термін «(С3-6)циклоалкіл-(С1-4)алкіл», окремо або в комбінації, означає (С1-4)алкільну групу, визначену вище, в якій один атом водню заміщений (С3-6)циклоалкільною групою, визначеною вище. Прикладами (С3-6)циклоалкіл-(С1-4)алкільних груп є циклопропілметил і циклогексилметил. Термін «(С3-6)циклоалкіл-(С1-4)алкоксигрупа», окремо або в комбінації, означає (С14)алкоксигрупу, визначену вище, в якій один атом водню заміщений (С3-6)циклоалкільною групою, визначеною вище. Прикладами (С3-6)циклоалкіл(С1-4)алкоксигруп є циклопропілметоксигрупа і циклогексилметоксигрупа. Переважною є циклопропілметоксигрупа. Термін «арил», окремо або в комбінації, означає фенільну або нафтильну групу, яка, необов'язково, несе один, два або три замісники, кожний незалежно вибраний з ціаногрупи, галогену, гідрокси, (С1-4)алкілу, (С2-4)алкенілу, (С1-4)алкоксигрупи, (С2-4)алкенілоксигрупи, (С3-6)циклоалкіл-(С14)алкоксигрупи, гетероарилоксигрупи, трифторметилу, дифторметоксигрупи, трифторметоксигрупи, аміногрупи, NR9R10COO- і R9R10N-. Переважними замісниками є галоген, (С1-4)алкіл, (С14)алкоксигрупа і трифторметил. Крім того, арильна група, якщо вона є фенілом, може бути частиною бензо[1,3]діоксольної групи. Прикладами арильних груп є 2-фторфеніл, 3-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2метилфеніл, 3-метилфеніл, 4-метилфеніл, 2метоксифеніл, 3-метоксифеніл і 4-метоксифеніл. Переважною арильною групою є феніл. Термін «арилоксигрупа», окремо або в комбінації, означає групу формули арил-О-, в якій термін «арил» має значення, надане вище. Прикладами арилоксигрупи є феноксигрупа, 3трифторметилфеноксигрупа і 4трифторметилфеноксигрупа. Переважною є феноксигрупа. Термін «арилоксі-(С1-4)алкіл», окремо або в комбінації, означає групу формули (С1-4)алкіл, приєднану до атома кисню групи арил-О-. Терміни «арил» і «(С1-4)алкіл» мають значення, надані вище. Прикладами арилоксі-(С1-4)алкільних груп є феноксиметил, 3-трифторметилфеноксиметил і 4трифторметилфеноксиметил. Переважним є феноксиметил. Термін «арил-(С1-4)алкіл», окремо або в комбінації, означає (С1-4)алкільну групу, визначену вище, в якій один атом водню заміщений арильною групою, визначеною вище. Прикладами арил-(С14)алкільних груп є бензил, нафт-1-илметил, нафт2-илметил, 2-(нафт-1-ил)етил і 2-фенілетил, які можуть бути незаміщеними або заміщеними в арильній групі одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з метоксигрупи, дифторметоксигрупи, трифторметоксигрупи, етоксигрупи, пропоксигрупи, 3-фторпропоксигрупи, ізопропоксигрупи, ізобутоксигрупи, циклопропілметоксигрупи, алілоксигрупи, бензилоксигрупи, метилу, трифторметилу, етилу, трет-бутилу, фтору, хлору, брому, диметиламіногрупи і гідрокси. 9 Для замісника R5 термін «арил-(С1-4)алкіл» означає переважно 3,4-диметоксибензил, 3етокси-4-метоксибензил, 4-циклопропілметокси-3метоксибензил, 3-метокси-4-(2метилпропокси)бензил, 3-фтор-4-метоксибензил, 3,4-диметилбензил, 3,4-діетилбензил, 3,4дихлорбензил, 2-(2-фторфеніл)етил, 2-(2,3,4трифторфеніл)етил, 2-(2,3,5-трифторфеніл)етил, 2-(2,3,6-трифторфеніл)етил, 2-(3-хлор-2фторфеніл)етил, 2-(3-метилфеніл)етил, 2-(4метилфеніл)етил, 2-(3,4-диметилфеніл)етил, 2-(2фтор-3-метилфеніл)етил, 2-(3-фтор-4метилфеніл)етил, 2-(4-фтор-3-метилфеніл)етил, 2(3-хлор-4-метилфеніл)етил, 2-(2дифторметоксифеніл)етил, 2-(2трифторметоксифеніл)етил, 2-(3трифторметоксифеніл)етил, 2-(3трифторметилфеніл)етил, 2-(4трифторметилфеніл)етил, 2-(2-фтор-3трифторметилфеніл)етил, 2-(2-фтор-4трифторметилфеніл)етил і 2-(3-фтор-4трифторметилфеніл)етил. Більш переважними є 3,4-диметоксибензил, 3,4-диметилбензил, 3,4діетилбензил, 2-(2,3,6-трифторфеніл)етил, 2-(4метилфеніл)етил, 2-(2-фтор-3-метилфеніл)етил, 2(3-фтор-4-метилфеніл)етил, 2-(4трифторметилфеніл)етил, 2-(2-фтор-4трифторметилфеніл)етил і 2-(3-фтор-4трифторметилфеніл)етил. Особливо переважним є 2-(4-трифторметилфеніл)етил. Для замісника R7 термін «арил-(С1-4)алкіл» означає переважно бензил, нафт-1-илметил, 2метилбензил, 2-метоксибензил, 2-етоксибензил і бензо[1,3]діоксол-5-ілметил. Більш переважні бензил, нафт-1-илметил і бензо[1,3]діоксол-5-ілметил. Термін «арил-(С1-4)алкоксигрупа», окремо або в комбінації, означає (С1-4)алкоксигрупу, визначену вище, в якій атом водню заміщений арильною групою, визначеною вище. Прикладами арил-(С1є бензилоксигрупа, нафт-14)алкоксигруп илметоксигрупа і нафт-2-илметоксигрупа. Переважною є бензилоксигрупа. Термін «арил-(С2-4)алкеніл», окремо або в комбінації, означає (С2-4)алкенільну групу, визначену вище, в якій один атом водню заміщений арильною групою, визначеною вище. Прикладами арил-(С2-4)алкенільних груп є 2-фенілетеніл і 2нафтилетеніл, які можуть бути незаміщеними або заміщеними в арильній групі одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з (С14)алкілу, (С1-4)алкоксигрупи, трифторметилу і галогену. Переважними є 2-фенілетенільні групи, які можуть бути незаміщеними або заміщеними в арильній групі одним або двома замісниками» незалежно вибраними з метилу, метоксигрупи, трифторметилу, фтору і хлору. Більш переважними є 2-(2,3-дифторфеніл)етеніл і 2-(2,5дифторфеніл)етеніл. Термін «гетероарил», окремо або в комбінації, означає 5-10-членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту і сірки, які можуть бути однаковими або різними. Гетероарильна група може бути незаміщеною або містити до трьох замісників, незалежно вибраних з ціаногрупи, га 93903 10 логену, гідрокси, (С1-4)алкілу, (С2-4)алкенілу, (С14)алкоксигрупи, (С2-4)алкенілоксигрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи або аміногрупи. Прикладами таких гетероарильних груп є піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, хінолініл, ізохінолініл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, фурил, імідазоліл, піразоліл, піроліл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл, бензімідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, хіноксалініл, фталазиніл, цинолініл, ізобензофураніл. Переважною гетероарильною групою є піридил, який може бути незаміщеним або заміщеним метилом, етилом або метоксигрупою. Термін «гетероарилоксигрупа», окремо або в комбінації, означає групу формули гетероарил-О-, в якій термін «гетероарил» має значення, визначене вище. Прикладами гетероарилоксигруп є піридин-2-ілокси, піримідин-2-ілокси, піразин-2ілокси і тіазол-2-ілокси, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або двома замісниками, незалежно вибраними з (С1-4)алкілу, (С14)алкоксигрупи, трифторметилу і галогену. Переважними є 5-хлорпіридин-2-ілоксигрупа, піримідин2-ілоксигрупа, 5-метилпіримідин-2-ілоксигрупа, 4,6диметилпіримідин-2-ілоксигрупа, 5метоксипіримідин-2-ілоксигрупа, 5-бромпіримідин2-ілоксигрупа, 4-трифторметилпіримідин-2ілоксигрупа, піразин-2-ілоксигрупа і тіазол-2ілоксигрупа. Термін «гетероарилоксі-(С1-4)алкіл», окремо або в комбінації, означає групу формули (С14)алкіл, приєднану до атома кисню групи гетероарил-О-. Терміни «гетероарил» і «(С1-4)алкіл» мають значення, визначені вище. Прикладами гетероарилоксі-(С1-4)алкільних груп є (піридин-2ілокси)метил і (піридин-3-ілокси)метил, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або двома замісниками, незалежно вибраними з (С14)алкілу, (С1-4)алкоксигрупи, трифторметилу і галогену. Переважним є (6-трифторметилпіридин-3ілокси)метил. Термін «гетероарил-(С1-4)алкіл», окремо або в комбінації, означає (С1-4)алкільну групу, визначену вище, в якій один атом водню заміщений гетероарильною групою, визначеною вище. Прикладами гетероарил-(С1-4)алкільних груп є піридин-2ілметил, піридин-3-ілметил, піридин-4-ілметил, фуран-2-ілметил, бензімідазол-2-ілметил, 2(піридин-2-іл)етил, 2-(піридин-3-іл)етил і 2-(фуран3-іл)етил, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або двома замісниками, незалежно вибраними з (С1-4)алкілу, (С1-4)алкоксигрупи, трифторметилу і галогену. Для замісника R5 термін «гетероарил-(С1)алкіл» означає переважно 2-(піридин-3-іл)етил, 4 заміщений метилом, метоксигрупою, хлором і трифторметилом. Особливо переважний 2-(6трифторметилпіридин-3-іл)етил. Для замісника R7 термін «гетероарил-(С1)алкіл» означає переважно піридин-2-ілметил, 4 піридин-3-ілметил, піридин-4-ілметил, фуран-2ілметил і бензімідазол-2-ілметил. Особливо переважний піридин-2-ілметил. Термін «гетероарил-(С1-4)алкокси», окремо або в комбінації, означає (С1-4)алкоксигрупу, ви 11 значену вище, в якій один атом водню заміщений гетероарильною групою, визначеною вище, наприклад піридилметоксигрупою. Термін «галоген» означає фтор, хлор, бром або йод, переважно фтор і хлор. Термін «інданіл» означає інданільну групу, яка може бути незаміщеною або заміщеною в насиченому кільці (С1-4)алкілом, гідрокси або фенілом або заміщеною в ароматичному кільці одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з (С1-4)алкілу, (С1-4)алкоксигрупи або галогену. Прикладами інданільних груп є індан-1-іл, індан-2-іл, 2-гідроксііндан-1-іл, 2-метиліндан-1-іл, 3метиліндан-1-іл, 3-феніліндан-1-іл, 4-метиліндан1-іл, 4-метоксііндан-1-іл, 5-метоксііндан-1-іл, 5,6диметоксііндан-1-іл, 5-фторіндан-1-іл, 5броміндан-1-іл, 6-метиліндан-1-іл і 6-метоксііндан1-іл. Переважні індан-1-іл, 4-метиліндан-1-іл, 4метоксііндан-1-іл, 5-метоксііндан-1-іл, 6метиліндан-1-іл і 6-метоксііндан-1-іл. Особливо переважний індан-1-іл. Термін «1,2,3,4-тетрагідронафталініл» означає 1,2,3,4-тетрагідронафталінільну групу, яка може бути незаміщеною або заміщеною в насиченому кільці (С1-4)алкілом, гідрокси або фенілом або заміщеною в ароматичному кільці одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з (С14)алкілу, (С1-4)алкоксигрупи або галогену. Прикладами 1,2,3,4-тетрагідронафталінільних груп є 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл, 2-метил-1,2,3,4тетрагідронафталін-1-іл, 4-метил-1,2,3,4тетрагідронафталін-1-іл і 5,7-диметил-1,2,3,4тетрагідронафталін-1-іл. Переважні 1,2,3,4тетрагідронафталін-1-іл і 2-метил-1,2,3,4тетрагідронафталін-1-іл. Термін «6,7,8,9-тетрагідро-5Нбензоциклогептеніл» означає 6,7,8,9-тетрагідро5Н-бензоциклогептенільну групу, яка може бути незаміщеною або заміщеною в насиченому кільці (С1-4)алкілом, гідрокси або фенілом або заміщеною в ароматичному кільці одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з (С14)алкілу, (С1-4)алкоксигрупи або галогену. Переважним прикладом 6,7,8,9-тетрагідро-5Нбензоциклогептенільної групи є 6,7,8,9-тетрагідро5Н-бензоциклогептен-1-іл. Термін «карбоксильна група», окремо або в комбінації, означає групу -СООН. Термін «R8CO-» означає, наприклад, СН3(СО)-. Термін «NR9R10CO-» означає, наприклад, NH2CO-. Термін «NR9R10COO» означає, наприклад, NH2COO-, NH(CH3)COO- і N(CH3)2COO-. Термін «R9R10N-» означає, наприклад, NH2-. Термін «R8OOC-» означає, наприклад, СН3ООС-. Термін «R8SO2NH-» означає, наприклад, CH3SO2NH-. Термін «R11-CO-NH-» означає, наприклад, CH3CONH-. Термін «R8O-» означає, наприклад, СН3О. Наступний варіант здійснення винаходу належить до застосування сполук загальної формули 93903 12 (І), визначеної вище, при якому ці сполуки вибрані з: 2-{6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-N-метил-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Hізохінолін-2-іл}-N-метил-2-фенілацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-5,8-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(піридин-2ілметил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-8(циклопропілметокси)-5-метокси-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл]-N-(піридин-2-ілметил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-8-(2-фторетокси)5-метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N(піридин-2-ілметил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-8-(2,2дифторетокси)-5-метокси-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл]-N-(піридин-2-ілметил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-8-етокси-5метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(піридин2-ілметил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-8-пропокси-5метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(піридин2-ілметил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-8-алілокси-5метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(піридин2-ілметил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-8-ізопропокси-5метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(піридин2-ілметил)ацетаміду і 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-5-пропокси-8метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(піридин2-ілметил)ацетаміду. Наступний варіант здійснення винаходу належить до застосування сполук загальної формули (І), визначеної вище, при якому ці сполуки вибрані з: 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-бензилацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-нафталін-1ілметилацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(2метоксибензил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(4фторбензил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(6-метоксинафталін2-ілметил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(4-метоксинафталін2-ілметил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(3,6дифторбензил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(1фенілетил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(піридин-3ілметил)ацетаміду; 13 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохіцолін-2-іл]-N-(2метилбензил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(3метилбензил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(індан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(1,2,3,4тетрагідронафталін-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7(піразин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N(індан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7(тіазол-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N(індан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7ізопропокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(5метоксііндан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7ізопропокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(6метоксііндан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7ізопропокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(6метиліндан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7ізопропокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(2метил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7ізопропокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(4метиліндан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(6-метоксііндан-1іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(6-метиліндан-1іл)ацетаміду; 2-{1-[4-(піримідин-2-ілокси)-3-метоксибензил]6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-Nбензилацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7-(N,Nдиметилкарбамоїлокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін2-іл]-N-(індан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-(3фторїіропокси)-6-метокси-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл]-N-(індан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-(2-фторетокси)6-метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(індан1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-(2,2дифторетокси)-6-метокси-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл]-N-(індан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-(бут-2-окси)-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(індан-1іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7(циклопропілметокси)-6-метокси-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл]-N-(індан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-етокси-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(індан-1іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-пропокси-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(індан-1іл)ацетаміду; 93903 14 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-алілокси-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(індан-1іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-ізопропокси-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(індан-1іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-(1-метилпроп-2окси)-6-метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-Nбензилацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7ізопропокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-[(1S)індан-1-іл]ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7ізопропокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-Nбензилацетаміду; 2-[(1S)-1-(3,4-диметоксибензил)-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-[(1S)індан-1-іл]ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-етокси-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-Nбензилацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-пропокси-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-Nбензилацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-алілокси-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-Nбензилацетаміду; N-бензил-2-[1-(3,4-диметилбензил)-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2іл]ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметилбензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-[(1S)-індан-1іл]ацетаміду; N-бензил-2-[1-(3,4-діетилбензил)-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохшолін-2іл]ацетаміду; 2-[1-(3,4-діетилбензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(піридин-2ілметил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-діетилбензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(піридин-3ілметил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-діетилбензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(піридин-4ілметил)ацетаміду і 2-[1-(3,4-дихлорбензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(піридин-3ілметил)ацетаміду. Наступний варіант здійснення винаходу належить до використання сполук загальної формули (І), визначеної вище, при якому ці сполуки вибрані з: 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-бензилацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-нафталін-1ілметилацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(індан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(1,2,3,4тетрагідронафталін-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7(піразин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N(індан-1-іл)ацетаміду; 15 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7(тіазол-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N(індан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7ізопропокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(5метоксііндан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7ізопропокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(6метоксііндан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7ізопропокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(6метиліндан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7ізопропокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(2метил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7ізопропокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(4метиліндан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(6-метоксііндан-1іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(6-метиліндан-ііл)ацетаміду; 2-{1-[4-(піримідин-2-ілокси)-3-метоксибензил]6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-Nбензилацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7-(N,Nдиметилкарбамоїлокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін2-іл]-N-(індан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-(3фторпронокси)-6-метокси-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл]-N-(індан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-(2-фторетокси)6-метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(індан1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-(2,2дифторетокси)-6-метокси-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл]-N-(індан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-(бут-2-окси)-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(індан-1іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7(циклопропілметокси)-6-метокси-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл]-N-(індан-1-іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-етокси-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(індан-1іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-пропокси-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(індан-1іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-алілокси-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(індан-1іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-ізопропокси-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(індан-1іл)ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-(1-метилпроп-2окси)-6-метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-Nбензилацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7ізопропокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-[(1S)індан-1-іл]ацетаміду; 93903 16 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-7ізопропокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-Nбензилацетаміду; 2-[(1S)-1-(3,4-диметоксибензил)-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-[(1S)індан-1-іл]ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-етокси-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-Nбензилацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-пропокси-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-Nбензилацетаміду; 2-[1-(3,4-диметоксибензил)-7-алілокси-6метокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-Nбензилацетаміду; N-бензил-2-[1-(3,4-диметилбензил)-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2іл]ацетаміду; 2-[1-(3,4-диметилбензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-[(1S)-індан-1іл]ацетаміду; N-бензил-2-[1-(3,4-діетилбензил)-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2іл]ацетаміду; 2-[1-(3,4-діетилбензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(піридин-2ілметил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-діетилбензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(піридин-3ілметил)ацетаміду; 2-[1-(3,4-діетилбензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(піридин-4ілметил)ацетаміду і 2-[1-(3,4-дихлорбензил)-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-N-(піридин-3ілметил)ацетаміду. Наступний варіант здійснення винаходу належить до застосування сполук загальної формули (І), визначеної вище, при якому ці сполуки вибрані з: 2-{6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-N-метил-2-фенілацетаміду; (2R)-2-{(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-N-метил-2-фенілацетаміду; 2-{6,7-диметокси-1-[2-(6трифторметилпіридин-3-іл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-N-метил-2-фенілацетаміду; (2R)-2-{(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(6трифторметилпіридин-3-іл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-N-метил-2-фенілацетаміду; 2-{1-[2-(3,4-дифторфеніл)етил]-6,7-диметокси3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; 2-{1-[2-(2,3-дифторфеніл)етил]-6,7-диметокси3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; 2-{6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; 2-{6,7-диметокси-1-[2-(3-метоксифеніл)етил]3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; 2-{1-[2-(2,5-дифторфеніл)етил]-6,7-диметокси3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; 2-{6,7-диметокси-1-[2-(2-метоксифеніл)етил]3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; 17 2-{1-[2-(4-фторфеніл)етил]-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; 2-{1-[2-(3,4-диметоксифеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2-метил-5трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(3-хлор-2-фторфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтор-4-метилфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(4-фтор-2трифторметилфеніл)етил]-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(5-фтор-2трифторметилфеніл)етил]-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-5трифторметилфеніл)етил]-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтор-4трифторметилфеніл)етил]-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-6,7-Диметокси-1-[2-(2,3,5трифторфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(4-фтор-3трифторметилфеніл)етил]-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтор-5трифторметилфеніл)етил]-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(5-хлор-2трифторметилфеніл)етил]-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтop-3тpифтopмeтилфeнiл)eтил]-6,7-димeтoкcи-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтop-4тpифтopмeтилфeнiл)eтил]-6,7-димeтoкcи-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(2-дифтopмeтoкcифeнiл)eтил]6,7-димeтoкcи-3,4-дигідpo-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтop-2тpифтopмeтилфeнiл)eтил]-6,7-димeтoкcи-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(2-хлор-3трифторметилфеніл)етил]-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-6трифторметилфеніл)етил]-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(4-хлор-3трифторметилфеніл)етил]-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(2,3-дифтор-4метилфеніл)етил]-6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; 93903 18 (R)-2-{(S)-1-[2-(4-дифторметоксифеніл)етил]6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-диметилфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(3-хлор-4-метилфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(2-хлор-6-фторфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-[(S)-6,7-диметокси-1-(2-о-толілетил)-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-2-фенілацетаміду; (R)-2-[(S)-6,7-диметокси-1-(2-м-толілетил)-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-2-фенілацетаміду; (R)-2-[(S)-6,7-диметокси-1-(2-пара-толілетил)3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(2-фторфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(3-фторфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-дихлорфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-дихлорфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(3,5-диметилфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-дифторфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2,3,6трифторфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметоксифеніл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-3-метилфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(4-хлорфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(3-хлорфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(3трифторметоксифеніл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(3,4,5трифторфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(3трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; 19 (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2,3,4трифторфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(4-бром-2-фторфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-дифторфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2трифторметоксифеніл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-дихлорфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2,4,5трифторфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2іл}-2-фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(3-бромфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(4-трет-бутилфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(2-бромфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду; (R)-2-{(S)-1-[2-(4-бромфеніл)етил]-6,7диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-2фенілацетаміду і (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-2-фенілацетаміду. Наступний переважний варіант здійснення винаходу належить до застосування сполук загальної формули (І), визначеної вище, при якому ці сполуки вибрані з: 2-{6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-N-метил-2-фенілацетаміду і (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-N-метил-2-фенілацетаміду. Наступний переважний варіант здійснення винаходу належить до застосування сполуки загальної формули (І), визначеної вище, де ця сполука є гідрохлоридом (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-іл}-N-метил-2-фенілацетаміду. Даний винахід також належить до застосування вищезазначених сполук загальної формули (І) і оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, рацематів, оптично чистих діастереоізомерів, сумішей діастереоізомерів, діастереоізомерних рацематів, сумішей діастереоізомерних рацематів або мезоформ і їх фармацевтично прийнятних солей, комплексів з розчинниками і морфологічних форм для приготування лікарського засобу для підвищення і/або відновлення коротко-, середньоі/або довготривалої функції і ефективності пам'яті. Крім того, вищезазначені сполуки застосовуються для приготування лікарського засобу для підвищення і/або відновлення коротко-, середньо- і/або довготривалої функції і ефективності пам'яті. Даний винахід охоплює фізіологічно застосовні або 93903 20 фармацевтично прийнятні солі сполуки загальної формули (І). Запропонований винахід охоплює солі з фізіологічно сумісними неорганічними (мінеральними) кислотами, такими як соляна кислота, сірчана або фосфорна кислота; або з органічними кислотами, такими як мурашина кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, винна кислота, янтарна кислота або саліцилова кислота і т.п. Сполуки загальної формули (І), які є кислотними (наприклад, з вільною карбоксильною групою), можуть також утворювати солі з фізіологічно сумісними основами. Прикладами таких солей є солі лужних металів, лужноземельних металів, амонію і алкіламонію, таких як солі Na, K, Са або тетраалкіламонію. Сполуки загальної формули (І) можуть також бути представлені у формі цвітеріона. Докладний перелік див. в «Handbook of Pharmaceutical Salts», Stahl P.H., Wermuth C.G. Eds., Wiley-VCH, Weinheim/Zurich 2002, p.329-350. Даний винахід охоплює різні комплекси сольватації сполук загальної формули (І). Ця сольватація може здійснюватися в процесі виробництва або відбуватися окремо, наприклад, внаслідок гігроскопічних властивостей спочатку безводної сполуки загальної формули (І). Крім того, даний винахід охоплює різні морфологічні форми, наприклад, кристалічні форми, сполук загальної формули (І) і їх солей і сольватаційних комплексів. Конкретні гетероморфи можуть виявляти різні властивості розчинності, профілі стабільності і т.п. всі вони включені в рамки даного винаходу. Кількість сполуки загальної формули (І), яка вводиться пацієнту для підвищення і/або відновлення коротко-, середньо- і/або довготривалої функції і ефективності пам'яті складає від 1 мг до 1000 мг на день (тобто між 0,015 і 15 мг на кг маси тіла на день), конкретно від 5 мг до 500 мг на день (тобто від 0,075 до 7,5 мг/кг маси тіла на день), більш конкретно від 10 мг до 200 мг на день (тобто від 0,15 до 3 мг/кг маси тіла на день). Сполуки загальної формули (І) і їх фармацевтично застосовні солі можна використовувати як лікарський засіб (наприклад, у формі фармацевтичних препаратів). Ці фармацевтичні препарати можна вводити всередину, наприклад, орально (наприклад, у формі таблеток, таблеток в оболонці, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій), інтраназально (наприклад, у формі інтраназального аерозолю) або ректально (наприклад, у формі супозиторіїв). Однак, введення можна також здійснювати парентерально, наприклад, внутрішньом'язово або внутрішньовенно (наприклад, у формі ін'єкційних розчинів). Сполуки загальної формули (І) і їх фармацевтично застосовні солі можна обробляти разом з фармацевтично інертними неорганічними або органічними ад'ювантами (допоміжними речовинами) для виробництва таблеток, покритих таблеток, драже і твердих желатинових капсул. Як такі ад'юванти для таблеток, драже і твердих желатинових капсул можна використовувати, наприклад, лакто 21 зу, кукурудзяний крохмаль або їх похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі і т. п. Придатними ад'ювантами для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді речовини і рідкі багатоатомні спирти і т. п. Придатними ад'ювантами для виробництва розчинів і сиропів є, наприклад, вода, багатоатомні спирти, сахароза, інертні цукри, глюкоза і т. п. Придатними ад'ювантами для ін'єкційних розчинів є, наприклад, вода, спирти, багатоатомні спирти, гліцерин, рослинні олії. Придатними ад'ювантами для супозиторіїв є, наприклад, природні або отверджувані масла, воски, жири, напівтверді або рідкі багатоатомні спирти. Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, речовини, що підвищують в'язкість, стабілізатори, зволожувачі, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, віддушки, солі для зміни осмотичного тиску, буферні речовини, маскувальні агенти або антиоксиданти. Вони можуть містити і інші терапевтично цінні речовини. Одержані сполуки можна також відомими способами перетворити в фармацевтично прийнятні солі. Сполуки загальної формули (І) можуть бути корисними для поліпшення станів з виявом дефіциту навчуваності і/або пам'яті в ураженому організмі (наприклад, при моделюванні ураженого ссавця або старіючого ссавця) і, таким чином, для зміни або поліпшення або відновлення здібності до навчання і/або місткості пам'яті цього організму. У наступному варіанті здійснення сполуки загальної формули (І), описаної вище, можна використовувати для виготовлення лікарського засобу для підвищення нормальної функції пам'яті (як в неураженому нормальному ссавці, використаному при моделюванні на тваринах). У наступному варіанті здійснення сполуки загальної формули (І), описаної вище, можна використовувати для виготовлення лікарського засобу для лікування пацієнтів, у яких виявлені розлади або ризик розвитку розладів, симптомом яких є зниження декларативної пам'яті, наприклад, на відміну від процедурної пам'яті. У наступному варіанті здійснення сполуки загальної формули (І), описаної вище, можна використовувати для виготовлення лікарського засобу для нормальних індивідів, яким бажано поліпшити пам'ять. Розлади пам'яті, які можна лікувати за даним винаходом, можуть мати різні причини: функціональний механізм або клінічні сукупні захворювання (наприклад, тривожність, депресію), фізіологічне старіння (наприклад, вікові порушення пам'яті, слабкі когнітивні розлади, і т.п.), викликані лікарськими засобами або ідіопатичні анатомічні ураження (наприклад, деменція). Свідчення до застосування таких препаратів може включати порушення навчуваності і пам'яті, наприклад, внаслідок впливу токсичних речовин, пошкодження мозку, старіння, шизофренії, епілепсії, затримки психічного розвитку, синдрому Дауна і сенільної деменції, включаючи хворобу Альцгеймера. Їх мо 93903 22 жна використовувати для лікування синдрому передньої з'єднувальної артерії і інших синдромів удару. У наступному варіанті здійснення сполуки загальної формули (І), описаної вище, можна використовувати для виготовлення лікарського засобу для лікування вищезазначених захворювань і для лікування (або зменшення тяжкості) або як профілактичний засіб проти порушень пам'яті внаслідок або в зв'язку з ішемією або гіпоксією, наприклад, внаслідок зниженого кровотоку або об'єму крові (включаючи операції коронарного шунтування або захворювання, що супроводжуються зниженим або патологічним серцевим викидом) або внаслідок впливу умов з низьким рівнем кисню. У наступному варіанті здійснення сполуки загальної формули (І), описаної вище, можна використовувати для виготовлення лікарського засобу для лікування будь-яких клінічних виявів когнітивної дисфункції, що виражається у вигляді дефіциту (будь-якої форми або стадії) уваги, навчуваності або пам'яті, пов'язаних з психіатричними розладами (наприклад, шизофренією або депресією), нейродегенеративними розладами (наприклад, хворобами Альцгеймера або Паркінсона) або будь-якими нормальними або патологічними процесами старіння. Експериментальний розділ I. Хімія: Синтез похідних тетрагідроізохіноліну загальної формули (І) описаний в WO 01/68609, WO 2004/085403 і WO 2005/118548. II. Біологія: Сполуки загальної формули (І) випробовували наступним експериментальним способом. Створення парадигми випробувань на тваринах Відомі різні тести для дослідження когнітивних функцій, особливо тести навчуваності і пам'яті, які можна провести з нормальними або пошкодженими тваринами. Тести навчуваності і/або пам'яті включають, наприклад, тести з навчанням руховим навичкам, пасивним уникненням, виробленням контекстного умовного рефлексу страху, затримкою зорового визначення відмінності із зразком, просторовою затримкою визначення відмінності із зразком, зоровим розрізненням, круговим лабіринтом Барнса, водним лабіринтом Морріса, радіальним лабіринтом. Типовим прикладом тесту з навчанням руховим навичкам є тест з обертовим барабаном (циліндром). У цій моделі набування і збереження рухової навички оцінюють в групі щурів з використанням тесту з обертовим барабаном (циліндром), який полягає в тому, що тварину помішують на металевий барабан (циліндр), що обертається навколо горизонтальної осі, який протягом двох хвилин розганяють від 4 до 40 об./хв. Обертовий барабан знаходиться в 15 см над платформою, яка має натискні пластини, що керують цифровим таймером. Час, проведений на обертовому барабані, вимірюють в секундах до максимального часу вимкнення (60 с.). Тваринам потрібне повторне тренування, поки вони не зможуть справлятися з прискоренням руху барабана до однієї хвилини. 23 Проводять по чотири тести на день протягом декількох днів. Типовий тест з пасивним уникненням використовує апарат, що складається з освітленої камери, яку можна відділити від темної камери пересувними дверцями. При тренуванні тварину поміщують на деякий час в освітлену камеру, і залишають відкритими двері. Після короткої затримки (латентності), тривалість якої записують, тварина рухається до темної камери. Після входження в цю темну камеру дверці закривають і до лап тварини застосовують больовий подразник. Закріплення цього досвіду визначають після різних часових інтервалів, наприклад, 24 або 48 годин, повторюючи тест і записуючи латентність. Відомо багато варіантів проведення тесту з пасивним уникненням. Типовим варіантом здійснення тесту з лабіринтом є тест робочої пам'яті з водним лабіринтом. Звичайно при цьому використовують апарат, що складається з круглої місткості з водою. На дні цієї місткості встановлена рухомий стояк, яка підтримує платформу з плексигласу, занурену безпосередньо під поверхню води. У нормальному стані щур, що пливе, не може визначити положення платформи, але він може пригадати його з колишнього досвіду і тренування, якщо тільки він не страждає від якого-небудь порушення пам'яті. Вимірюють час, затрачений на виявлення платформи, який позначають як латентність. У цьому експерименті всі орієнтири, такі як світильники на стелі і т.п., залишаються незмінними. Більш довга латентність звичайно спостерігається у щурів з порушеннями пам'яті. Створення моделі когнітивних дефіцитів у тварин Для визначення доз композицій, відновлюючих консолідацію пам'яті, можна використовувати тварин з пошкодженнями мозку (гризунів або приматів). Ці тварини можуть мати пошкодження склепіння головного мозку або родинних структур мозку, при яких порушується консолідація пам'яті (наприклад навколоносової кори, мигдалини, серединного септального ядра, блакитної плями, гіпокампа, соскоподібних тіл). Пошкодження у цього ссавця може бути зроблене механічним або хімічним руйнуванням. Повний розтин склепіння руйнує адренергічну, холінергічну і ГАМКергічну функцію і електричну активність і викликає мор 93903 24 фологічну перебудову в гіпокампальній формації. У загальному випадку, розтин склепіння, що застосовується в цьому способі, не приведе до від'єднання парагіпокампальної області від неокортексу. У цих варіантах здійснення розтин склепіння не буде порушувати функції, які виконуються парагіпокампальною областю незалежно від діяльності гіпокампальної формації, тому такий розтин не буде приводити до повної амнезії, що спостерігається в деяких тестах при більш повних пошкодженнях гіпокампальної системи. Сполуки загальної формули (І) вводять тварині для оцінки їх ефектів на формування пам'яті і/або консолідацію пам'яті. Збільшення поведінкових показників навчання (відносно результатів тесту, проведеного за відсутності випробовуваних агентів) вказує, що введене сполуки поліпшує формування і консолідацію пам'яті. Щоб способами даного винаходу з'ясувати, чи сприяють ці агенти консолідації пам'яті, можна визначити збереження поведінки, набутої в результаті навчання, наприклад, через приблизно 12-24 години, 14-22 години, 16-20 годин або 18-19 годин після завершення фази навчання. У конкретному варіанті можна визначити збереження поведінки, набутої в результаті навчання, через 24 години після завершення фази навчання. При використанні тут «контрольний ссавець» може бути пошкодженим ссавцем, що не піддався лікуванню (тобто твариною з пошкодженим мозком, що не одержувала ніяких оцінюваних агентів або ніяких таких же комбінацій), тренованим контрольним ссавцем (тобто твариною без якихнебудь пошкоджень, яку тренують для демонстрації поведінки, що набувається в результаті навчання) і/або нетренованою контрольною твариною (тобто твариною з пошкодженням або без нього, яку не тренують для демонстрації поведінки, що набувається в результаті навчання). Експеримент 1 Ознаки поліпшення процедурної пам'яті спостерігали у тварин в моделі пам'яті рухових навичок. Підвищену ефективність, визначену по збільшенню часу, проведеного на обертовому барабані, спостерігали в різний час після введення сполуки загальної формули (І) в порівнянні з контрольним введенням наповнювача (Фіг.1 і 2; абревіатура «п/о» означає «перорально»). 25 Комп’ютерна верстка М. Ломалова 93903 Підписне 26 Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601