Ариламінзаміщені біциклічні гетероароматичні сполуки як інгібітори кінази р38

Даний винахід стосується ряду похідних біциклічних гетероароматичних сполук з 5-6 конденсованими кільцями, композицій, що їх містять, процесів їхнього приготування та їхнього використання у медицині. Імунна відповідь і запальні реакції залучають ряд типів клітин із контролем і координацією різноманітних взаємодій, що відбуваються як через міжклітинні контакти (наприклад, взаємодії інтегринів з їхніми рецепторами), так і у вигляді міжклітинних сигнальних молекул. Залученою є велика кількість різних сигнальних молекул, включаючи цитокіни, лімфоцити, хемокіни і фактори росту. Клітини реагують на такі міжклітинні сигнальні молекули за допомогою міжклітинних сигнальних механізмів, що включають протеїнкінази, фосфатази і фосфоліпази. Існує п'ять класів протеїнкіназ, серед яких основними є тирозинкінази і серин/треонінкінази [Hunter, Т., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p.3, Hunter, T. and Sefton, B.M., eds.; vol.200, Academic Press; San Diego, 1991.]. Одним із підкласів серин/треонінкіназ є мітогенактивовані протеїнкіназк (МАР кінази), яких існує принаймні три родини, що відрізняються за послідовностями і розміром активаційної петлі [Adams, J.L. et al, Progress in Medicinal Chemistry, p.1-60, King, F.D. and Oxford, A.W., eds.; vol.38, Elsevier Science, 2001]: (і) позаклітинні регульовані кінази (ERK), (ii) c-Jun NH2 термінальні кінази або стрес-активовані кінази (JNK або SAP кінази) і (ііі) р38 кінази, які мають треонін-гліцин-тирозиновий (TGY) активаційний мотив. Як JNK, так і р38 МАР кінази початково активуються за допомогою стресорних подразників, включаючи, але не обмежуючись, прозапальні цитокіни, наприклад, фактор некрозу пухлин (ФНП (TNF)) та інтерлейкін-1 (ІЛ-1 (IL-1)), ультрафіолетове випромінювання, ендотоксин і хімічний або осмотичний шок. Були описані чотири ізоформи р38 (p38α/β/γ/δ). Фермент людини р38α початково був ідентифікований як мішень цитокін-супресивних протизапальних засобів (ЦСПЗЗ), і два виявлені ізоферменти були початково позначені як ЦСПЗЗ-зв'язувальний білок-1 (ЦСЗБ-1) і ЦСЗБ-2 [Lee, J.C. et al, Nature (London) 1994, 372, 73946]. ЦСЗБ-2 зараз широко відомий як р38а і відрізняється від ЦСЗБ-1 за внутрішньою послідовністю 25 амінокислот в результаті різного сплайсингу двох екзонів, які є консервативними як у мишей, так і у людини (McDonnell, P.C. et al, Genomics 1995, 29, 301-2). ЦСЗБ-1 і р38а експресуються повсюдно, і немає різниці між двома ізоформами щодо поширення у тканині, профілю активації, переваги субстрату або зв'язування ЦСПЗЗ. Другою ізоформою є p38β, який має 70% ідентичність з р38α. Також відома друга форма p38β, яку позначають p38β2, і з цих двох форм її вважають основною. р38α і p38β2 експресуються у багатьох різних тканинах. Однак у моноцитах і макрофагах р38α є домінуючою кіназною активністю [Lee, J.C., ibid; Jing, Y. et al, J. Biol. Chem. 1996, 271, 10531-34; Hale, K.K. et al, J. Immun. 1999, 162, 4246-52]. p38γ і р38δ (також позначені як SAP кіназа-3 і SAP кіназа-4, відповідно) є гомологічними з р38α на ~63% і ~61%, відповідно. p38γ переважно експресується у скелетних м'язах, тоді як p38δ виявляють у яєчках, підшлунковій залозі, передміхуровій залозі, тонкій кишці і у певних ендокринних тканинах. Всі гомологи р38 і варіанти сплайсингу містять активаційну петлю з 12 амінокислот, що включає Thr-GlyTyr мотив. Подвійне фосфорилювання як Thr-180, так і Туr-182 у TGY мотиві за допомогою кінази ділянки, розташованої вище точки початку транскрипції, з подвійною специфічністю є необхідним для активації р38 і призводить у результаті до більш ніж 1000-кратного підвищення специфічної активності цих ферментів [Doza, Y.N. et al FEBS Lett., 1995, 364, 7095-8012]. Це подвійне фосфорилювання здійснюється МКК6, і, за певних умов, спорідненим ферментом МККЗ [Enslen, Η. et alJ. Biol. Chem., 1998, 273, 1741-48]. МКК3 і МКК6 належать до родини ферментів, які позначають МАРКК (кіназа мітогенактивованої протеїнкінази), яка, у свою чергу, активується МАРККК (кіназою кінази мітогенактивованої протеїнкінази), інакше відомою як МАРЗК. Було ідентифіковано декілька МАРЗК, що активуються великим різноманіттям стимулів, включаючи вплив навколишнього середовища, запальні цитокіни та інші фактори. МЕКК4/МТК1 (кіназа МАР кінази або ЕРК кінази/МАР три кіназа-1), ASK1 (апоптозстимульована кіназа) і ТАКІ (ТGF-β-активована кіназа) є деякими з ферментів, ідентифікованих як активатори, розташовані вище точки початку транскрипції, для МАРКК. Вважають, що МЕКК4/МТК1 буде активуватися декількома GADD-45-подібними генами, що індукуються у відповідь на подразники навколишнього середовища, і які в кінцевому підсумку призводять до активації р38 [Takekawa, Μ. and Saito, H. Cell, 1998, 95, 521-30]. Було показано, що ТАКІ активує МКК6 у відповідь на трансформуючий фактор росту-β (TGF-β). Вважають, що стимульована ФНП активація р38 є опосередкованою залученням TRAF2 (фактора, асоційованого з рецептором ФНП) і Fas адапторним білком, Daxx, який призводить у результаті до активації ASK1 і, згодом, р38. Були ідентифіковані декілька субстратів р38, включаючи інші кінази (наприклад, МАРК активовану протеїнкіназу 2/3/5 (МАРКАР 2/3/5), р38 регульовану /активовану протеїнкіназу (PRAK), кіназу 1/2, взаємодіючу з МАР кіназою (MNK1/2), мітоген- і стрес-активовану протеїнкіназу 1 (MSK1/RLPK) і рибосомну S6 кіназу-В (RSK-B)); фактори транскрипції (наприклад, фактор активації транскрипції 2/6 (ATF2/6), моноцит-енхансерний фактор-2А/С (MEF2A/C), С/ЕВР гомологічний білок (CHOP), Elkl і Sap-lal); та інші субстрати (наприклад, cPLA2, p47phox). МАРКАР К2 активується р38 у відповідь на вплив навколишнього середовища. Генно-інженерні миші з відсутністю МАРКАР К2 не продукують ФНП у відповідь на ліпополісахарид (ЛПС). Вироблення декількох інших цитокінів, таких як ІЛ-1, ІЛ-6, ΙΦΗ-g та ІЛ-10 також частково інгібується [Kotlyarov, A. et al Nature Cell Biol, 1999, 1, 94-7]. Крім того, МАРКАР К2 з ембріональних стовбурових клітин мишей з відсутністю р38α не активувався у відповідь на стрес, і ці клітини не продукували ІЛ-6 у відповідь на ІЛ-1 [Allen, Μ. et al, J. Exp. Med. 2000, 191, 859-69]. Ці результати показують, що МАРКАР К2 є необхідним не лише для продукування ФНП та ІЛ-1, але також для передавання сигналів, індукованої цитокінами. Крім того, МАРКАР К2/3 фосфорилюють і таким чином регулюють білки теплового шоку HSP 25 і HSP 27, які залучені до перебудови цитоскелета. Повідомлялося про декілька низькомолекулярних інгібіторів р38, які інгібують синтез ІЛ-1 та ФНП у моноцитах людини при концентраціях є низькому мкМ діапазоні [Lee, J.C. et al, Int. J. Immunopharm. 1988, 10, 835] і виявляють активність в експериментальних моделях на тваринах, яка є несприйнятливими до інгібіторів циклооксигенази [Lee, J.C. et al, Annals Ν. Υ. Acad. Sci. 1993, 696, 149]. Крім того, ці низькомолекулярні інгібітори відомі як такі, що зменшують синтез великого різноманіття прозапальних білків, включаючи ІЛ-6, ІЛ 8, фактор, стимулюючий утворення колоній гранулоцитів/макрофагів (GM-CSF) і циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2). Індуковані ФНП фосфорилювання та активація цитозольного PLA2, індукована ФНП експресія VCAM-1 на ендотеліальних клітинах і стимульований ІЛ-1 синтез колагенази та стромелізину також інгібується низькомолекулярними інгібіторами р38 [Cohen, P. Trends Cell Biol. 1997, 7, 353-61]. Ряд клітин, включаючи моноцити і макрофаги, продукують ФНП та ІЛ-1. Надмірне або нерегульоване продукування ФНП залучене до ряду хворобливих станів, включаючи хворобу Крона, виразковий коліт, pyresis, ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагричний артрит та інші артритичні стани, синдром токсичного шоку, ендотоксичний шок, сепсис, септичний шок, сепсис, викликаний грамнегативними бактеріями, захворювання з резорбцією кісток, реперфузійне ураження, реакцію "трансплантат проти хазяїна", відторгнення алотрансплантата, синдром дихальної недостатності у дорослих, хронічні запальні захворювання легень, силікоз, легеневий саркоїдоз, мозкову малярію, утворення рубцевої тканини, утворення келоїду, лихоманку і міальгію внаслідок інфекції, такої як грип, кахексію, вторинну до синдрому набутого імунодефіциту (СНІД), кахексію, вторинну до інфекції або злоякісної пухлини, СНІД або СНІД-асоційований комплекс. Надмірне або нерегульоване продукування ІЛ-1 залучене до ревматоїдного артриту, остеоартриту, травматичного артриту, артриту, викликаного краснухою, гострого синовіту, псоріатичного артриту, кахексії, синдрому Рейтера, ендотоксемії, синдрому токсичного шоку, туберкульозу, атеросклерозу, м'язової дегенерації та інших гострих або хронічних запальних захворювань, таких як запальна реакція, індукована ендотоксином, або запальне захворювання кишечнику. Крім того, ІЛ-1 був зв'язаний з діабетом і β-клітинами підшлункової залози [Dinarello, C.A. J. Clinical Immunology, 1985, 5, 287-97]. ІЛ-8 є фактором, що викликає хемотаксис, продукованим різними типами клітин, включаючи ендотеліальні клітини, мононуклеарні клітини, фібробласти і кератиноцити. ІЛ-1, ФНП і ЛПС всі індукують продукування ІЛ-8 ендотеліальними клітинами. In vitro було показано, що ІЛ-8 має деяку кількість функцій, включаючи функцію хемоатрактанта для нейтрофілів, Т-лімфоцитів і базофілів. Також було показано, що ІЛ-8 збільшує поверхневу експресію Мас-1 (CD11b/CD18) на нейтрофілах без синтезу білка de novo, який може сприяти збільшеній адгезії нейтрофілів з клітинами ендотелію судин. Багато захворювань характеризуються масивною інфільтрацією нейтрофілів. Вивільнення гістаміну з базофілів (як у атопічних, так і нормальних осіб) індукується ІЛ-8, як вивільнення лізосомального ферменту і "дихальний вибух" з нейтрофілів. Центральна роль ІЛ-1 та ФНП разом з іншими цитокінами - похідними лейкоцитів, як важливих і критичних медіаторів запалення, є добре задокументованою. Інгібування цих цитокінів було показане або очікувалося б як вигідне у контролюванні, полегшенні або послабленні багатьох із цих хворобливих станів. Центральне положення, яке р38 займає всередині каскаду сигнальних молекул, що опосередковують передавання сигналів з-поза меж клітини усередину клітини, і його вплив не лише на продукування ІЛ-1, ФНП та ІЛ-8, але також на синтез і/або дію інших прозапальних білків (наприклад, ІЛ-6, GM-CSF, ЦОГ-2, колагенази і стромелізину) роблять його привабливою мішенню для інгібування низькомолекулярними інгібіторами з припущенням, що таке інгібування було б високоефективним механізмом для регулювання надмірної і деструктивної активації імунної системи. Таке припущення підтримується сильною і різноманітною протизапальною активністю, описаною для інгібіторів р38 кінази [Adams, ibid; Badger, et al, J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 279, 1453-61; Griswold, et al, Pharmacol. Comm., 1996, 7, 323-29]. У даний час ми виявили групу сполук, які є сильнодіючими і селективними інгібіторами р38 кінази (p38α, β, δ і γ) та її ізоформ і варіантів сплайсингу, особливо p38α, p38β і p38β2. Ці сполуки є, таким чином, корисними у медицині, наприклад, у профілактиці і лікуванні імунних або запальних порушень, як описані тут. Таким чином, відповідно до одного аспекту даного винаходу, ми забезпечуємо сполуку формули (1): (1) де: присутня пунктирна лінія, що з'єднує А і C(Ra), яка являє собою зв'язок, і А є атомом -N= або -C(Rb)= групою, або пунктирна лінія відсутня і А є -N(Rb)-, або -C(Rb)(Rc)- групою; Ra, Rb і Rc кожен є незалежно атомом водню або необов'язково заміщеною Сі.6алкільною, -CN, -CO2H, CO2R1 (де R1 є необов'язково заміщеною алкільною групою), -CONH2, -CONHR1 або –CONR1R2 групою (де R2 є необов'язково заміщеною алкільною групою); R є атомом водню або прямою або розгалуженою С1-6алкільною групою; X є -О-, -S- або заміщеним атомом азоту, або -S(O)-, -S(O2)- або -NH-групою; Υ є атомом азоту або заміщеним атомом вуглецю або -СН= групою; η являє собою нуль або ціле число 1; Alk1 є необов'язково заміщеним аліфатичним або гетероаліфатичним ланцюгом; L1 являє собою ковалентний зв'язок або містковий атом або групу; Су1 є атомом водню або необов'язково заміщеною циклоаліфатичною, поліциклоаліфатичною, гетероциклоаліфатичною, полігетероциклоаліфатичною, ароматичною або гетероароматичною групою; Аr є необов'язково заміщеною ароматичною або гетероароматичною групою; та її солі, сольвати, гідрати і N-оксиди. Буде цінуватися, що сполуки формули (1) можуть мати один або більшу кількість хіральних центрів, та існують у вигляді енантіомерів або діастереомерів. Винахід слід розуміти як такий, що поширюється на всі такі енантіомери, діастереомери та їхні суміші, включаючи рацемати. Формула (1) і формули нижче призначені представляти всі окремі ізомери та їхні суміші, якщо не вказане або не показане інше. Крім того, сполуки формули (1) можуть існувати у вигляді таутомерів, наприклад, кето (СН2С= О )-енольних (СН=СНОН ) таутомерів. Формула (1) і формули нижче призначені представляти всі окремі таутомери та їхні суміші, якщо не вказане інше. Як вжито у формулі (1), терміни "заміщений атом азоту" і "заміщений атом вуглецю" розуміють як такі, що включають групи, такі як ті, в яких X є -N(R10)- і Υ є -C(R10)=, де R10 є замісником, відмінним від атома водню, як в загальних рисах або детально визначено нижче. Наступні загальні терміни, як вжиті тут по відношенню до сполук за даним винаходом та проміжних сполук, крім того, мають значення, викладені нижче, якщо спеціально не визначене інше. Таким чином, як вжито тут, термін "алкіл", присутній чи як група, чи як частина групи, включає прямі або розгалужені С 1-6алкільні групи, наприклад, С1-4алкільні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил або трет-бутил. Подібним чином, терміни "алкеніл" або "алкініл" мають означати прямі або розгалужені С2-6алкенільні або С2-6алкінільні групи, такі як С2-4алкенільні або С2-4алкінільні групи. Необов'язкові замісники, які можуть бути присутніми на цих групах, включають ті необов'язкові замісники, що згадані нижче щодо Alk1, коли Alk1 є необов'язково заміщеним аліфатичним ланцюгом. Термін "галоген" розуміють як такий, що включає атоми фтору, хлору, брому або йоду. Термін "галоалкіл" розуміють як такий, що включає щойно згадані алкільні групи, заміщені одним, двома або трьома щойно описаними атомами галогену. Конкретні приклади таких груп включають -CF3, -CCl3, -CHF2, -СНСl2, -CH2F і -СН2Сl групи. Як вжито тут, термін "алкокси" розуміють як такий, що включає прямі або розгалужені С1-6алкоксигрупи, наприклад, С1-4алкоксигрупи, такі як метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, ізобутокси і трет-бутокси групи. "Галоалкокси", як вжито тут, включає будь-яку з цих алкоксигруп, заміщену одним, двома або трьома атомами галогену, як описано вище. Конкретні приклади включають -OCF3, -ОССl3, OCHF2, -OCHCl2, -OCH2F і -ОСН2Сl групи. Як вжито тут, термін "алкілтіо" розуміють як такий, що включає прямі або розгалужені С1-6алкілтіогрупи, наприклад, С1-4алкілтіогрупи, такі як метилтіо або етилтіо. Як вжито тут, термін "алкіламіно або діалкіламіно" розуміють як такий, що включає групи –NHR1a і 1a N(R )(R1b), де R1a і R1b кожен є незалежно необов'язково заміщеною прямою або розгалуженою алкільною групою, або обидва разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщену гетероциклоалкільну групу, яка може містити додатковий гетероатом або гетероатомвмісну групу, такі як атом -О- або -S-, або -N(R1a)- група. Конкретні приклади таких необов'язково заміщених гетероциклоалкільних груп включають необов'язково заміщені піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл і N'-С1-6алкілпіперазиніл. Необов'язкові замісники, які можуть бути присутніми на таких гетероциклоалкільних групах, включають такі необов'язкові замісники, як описано нижче щодо аліфатичних ланцюгів, таких як Alk1. Коли Alk1 присутній у сполуках формули (1) як необов'язково заміщений аліфатичний ланцюг, він може бути необов'язково заміщеним С1-10аліфатичним ланцюгом. Конкретні приклади включають необов'язково заміщені прямі або розгалужені С1-6алкіленові, С2-6алкеніленові або С2-6алкініленові ланцюги. Конкретні приклади аліфатичних ланцюгів, представлених Alk1, включають необов'язково заміщені -СН2-, СН2СН2-, -СН(СН3)СН2-, -(СН2)2СН2-, -(CH2)3СН2-, -СН(СН3)(СН2)2СН2-, -СН2СН(СН3)СН2-, -С(СН3)2СН2 -, СН2С(СН3)2СН2-, -(СН2)2СН(СН3)СН2 -, -СН(СН3)СН2СН2 -, -СН(СН3)СН2СН(СН3)СН2-, -СН2СН(СН3 )СН2СН2-, (СН2)2С(СН3)2СН2-, -(СН2 )4СН2-, -(СН2)5СН2-, -СНСН-, -СНСНСН2, -СН2СНСН-, -СНСНСН2СН2-, -СН2СНСНСН2 -, -(СН2)2СНСН-, -СС-, -СССН2-, -СН2СС-, -СССН2СН2-, -СН2СССН2- або -(СН2)2ССН- ланцюги. Гетероаліфатичні ланцюги, представлені Alk1 у сполуках формули (1), включають щойно описані аліфатичні ланцюги, але кожен із них додатково містить один, два, три або чотири гетероатоми або гетероатомвмісні групи. Конкретні гетероатоми або групи включають атоми або групи L2, де L2 є містковим атомом або групою. Кожен L2 атом або група можуть переривати аліфатичну групу, або можуть бути розташовані біля її кінцевого атома вуглецю, щоб з'єднувати групу з сусіднім атомом або групою. Конкретні приклади включають необов'язково заміщені -L2CH2-, -CH2L2-, -L2CH(CH3)-, -CH(CH3)L2-, -CH2L2CH2, L2CH2CH2-, -L2CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2L2-, -CH2CH2L2-, -CH2L2CH2CH2-, -CH2L2CH2CH2L2-, -(CH2)2L2CH2, (CH2)3L2CH2, -L2(CH2)2CH2-, -L2CH2CHCH-, -CHCHCH2L2- і -(CH2)2L2CH2CH2- ланцюги. Коли L2 присутній у гетероаліфатичних ланцюгах як містковий атом або група, він може бути будь-яким двовалентним зв'язувальним атомом або групою. Конкретні приклади включають атоми -О- або -S-, або -С(О), -С(О)О-, -ОС(О)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R3)- (де R3 є атомом водню, або прямою або розгалуженою алкільною групою), -N(R3)O-, -N(R3)N-, -CON(R3)-, -OC(O)N(R3)-, -CSN(R3)-, -N(R3)CO-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)CS-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -N(R3)CON(R3)-, -N(R3)CSN(R3)- або -N(R3)SO2N(R3)- групи. У тих випадках, коли L2 містить дві R3 групи, вони можуть бути однаковими або різними. Необов'язкові замісники, які можуть бути присутніми на аліфатичних або гетероаліфатичних ланцюгах, представлених Alk1 (і, якщо не вказане інше, на алкільних, циклоалкільних, гетероциклоалкільних та інших аліфатичних або гетероаліфатичних групах, де це спеціально згадано), включають один, два, три або більше замісників, де кожен замісник може бути однаковим або різним і є вибраним з атомів галогену, наприклад, атомів фтору, хлору, брому або йоду, або -ОН, -СО2Н, -CO2R4 (де R4 є необов'язково заміщеною прямою або розгалуженою Сі_6алкільною групою, і є, зокрема, прямою або розгалуженою С1-4алкільною групою), наприклад, -СО2СН3 або -СО2С(СН3)3, -CONHR4, наприклад, -CONHCH3, -CON(R4)2, наприклад, -CON(CH3 )2, COR4, наприклад, -СОСН3, С1-6алкокси, наприклад, метокси або етокси, галоС1-6алкокси, наприклад, трифторметокси або дифторметокси, тіол (-SH), -S(O)R4, наприклад, -S(O)CH3, -S(O)2R4, наприклад, S(O)2CH3, С1-6алкілтіо, наприклад, метилтіо або етилтіо, аміно, -NHR4, наприклад, -NHCH3 або -N(R4)2, наприклад, -N(CH3)2 груп. У тих випадках, коли дві R4 групи присутні у будь-якому з вищезазначених замісників, вони можуть бути однаковими або різними. Крім того, коли дві R4 алкільні групи присутні у будь-якому з щойно описаних необов'язкових замісників, ці групи можуть бути з'єднані, разом з атомом N, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця. Такі гетероциклічні кільця необов'язково можуть перериватися додатковим гетероатомом або гетероатомвмісною групою, вибраною з -О-, -S-, -N(R )-, -С(О)- або -C(S)- груп. Конкретні приклади таких гетероциклічних кілець включають піперидиніл, піразолідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піролідиніл, імідазолідиніл і піперазиніл. Коли L1 присутній у сполуках формули (1) як містковий атом або група, він може бути будь-яким таким атомом або групою, як описано вище щодо L2 місткових атомів і груп. Необов'язково заміщені циклоаліфатичні групи, представлені групою Су1 у сполуках даного винаходу, включають необов'язково заміщені С3-10циклоаліфатичні групи. Конкретні приклади включають необов'язково заміщений С3-10циклоалкіл, наприклад, С3-17циклоалкіл, або С3-10циклоалкеніл, наприклад, С3-7циклоалкеніл. Необов'язково заміщені гетероциклоаліфатичні групи, представлені групою Су1, включають необов'язково заміщені 3-10-членні насичені або частково насичені моноциклічні вуглеводневі кільця, що містять один або більшу кількість гетероатомів або гетероатомвмісних груп, такі як необов'язково заміщені С3групи. Конкретні приклади включають необов'язково заміщений С 310гетероциклоаліфатичні наприклад, С3-7гетероциклоалкіл або С3-10гетероциклоалкеніл, наприклад, С310гетероциклоалкіл, 7гетероциклоалкеніл, кожна із зазначених груп містить один, два, три або чотири гетероатоми або гетероатомвмісні групи L4 замість або на додаток до атомів вуглецю кільця, де L4 є атомом або групою, як визначені раніше для L2. Необов'язково заміщені поліциклоаліфатичні групи, представлені групою Су1, включають необов'язково заміщений С7-10бі- або трициклоалкіл, або С7-10бі- або трицикл оалкеніл. Необов'язково заміщені гетерополіциклоаліфатичні групи, представлені групою Су1, включають необов'язково заміщений С7-10бі- або трициклоалкіл, або С7-10бі- або трициклоалкеніл, що містять один, два, три, чотири або більшу кількість L4 атомів або груп замість або на додаток до атомів вуглецю кільця. Конкретні приклади циклоаліфатичних, поліциклоаліфатичних, гетероциклоаліфатичних і гетерополіциклоаліфатичних груп, представлених групою Су1, включають необов'язково заміщені циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 2-циклобутен-1-іл, 2-циклопентен-і-іл, 3-циклопентен-1іл, адамантил, норборніл, норборненіл, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, дигідротіофеніл, тетрагідротіофеніл, піролін, наприклад, 2- або 3-піролініл, піролідиніл, піролідинон, оксазолідиніл, оксазолідинон, діоксоланіл, наприклад, 1,3-діоксоланіл, імідазолініл, наприклад, 2-імідазолініл, імідазолідиніл, піразолініл. наприклад, 2-піразолініл, піразолідиніл, 5,6-дигідро-2(1Н)-піразинон, тетрагідропіримідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, піраніл, наприклад, 2- або 4-піраніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, гептаметиленімініл, піперидинон, 1,4-діоксаніл, морфолініл, морфолінон, 1,4-дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, гомопіперазиніл, 1,3,5-тритіаніл, оксазиніл, наприклад, 2Н-1,3-, 6Н-1,3-, 6Н-1,2-, 2Н-1,2- або 4Н-1,4-оксазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, ізоксазиніл, наприклад, о- або п-ізоксазиніл, оксатіазиніл, наприклад, 1,2,5 або 1,2,6-оксатіазиніл, 1,3,5оксадіазиніл, дигідроізотіазоліл, дигідроізотіазол 1,1-діоксид, наприклад, 2,3-дигідроізотіазол 1,1-діоксид, дигідропіразиніл і тетрагідропіразиніл. Необов'язкові замісники, які можуть бути присутніми на циклоаліфатичних, поліциклоаліфатичних, гетероциклоаліфатичних або гетерополіциклоаліфатичних групах, представлених групою Су1, включають один, два, три або більше замісників, вибраних з атомів галогену або С ^алкілу, наприклад, метилу або етилу, галоС1-6алкілу, наприклад, галометилу або галоетилу, такого як дифторметил або трифторметил, необов'язково заміщеного гідроксилом, наприклад, -С(ОН)(СА3)2, С1-6алкокси, наприклад, метокси або етокси, галоС1-6алкокси, наприклад, галометокси або галоетокси, такого як дифторметокси або трифторметокси, тіолу, С1-6алкілтіолу, наприклад, метилтіолу або етилтіолу, карбонілу (=О), тіокарбонілу (=S), іміно (=NR4a) (де R4a є -ОН групою або С1-6алкільною групою), або -(Alk3) vR5 груп, в яких Alk3 є прямим або розгалуженим С^залкіленовим ланцюгом, ν являє собою нуль або ціле число 1, і R5 є С3-8циклоалкілом, -ОН, -SH, -N(R6)(R7) (в яких R6 і R7 кожен незалежно вибирають з атома водню або необов'язково заміщеної алкільної або С 3-8 циклоалкільної групи), -OR6, -SR6, -CN, -NO2, -CO2R6, -SOR6, -SO2R6, -SO3R6, -OCO2R6, -C(O)R6, -OC(O)R6, C(S)R6, -C(O)N(R6)(R7), -OC(O)N(R6)(R7), -N(R6)C(O)R7, -C(S)N(R6)(R7), -N(R6)C(S)R7, -SO2N(R6)(R7), N(R6)SO2R7, -N(R6)C(O)N(R7)(R8) (де R8 є таким, як визначено для R6), -N(R6)C(S)N(R7)(R8), -N(R6)SO2N(R7)(R8) або необов'язково заміщеною ароматичною або гетероароматичною групою. Конкретні приклади Alk3 ланцюгів включають -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- і -СН(СН3)СН2 - ланцюги. Коли R5, R6, R7 і/або R8 присутні як С3-8циклоалкільна група, вони можуть бути, наприклад, циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом. Необов'язкові замісники, які можуть бути присутніми на таких групах, включають, наприклад, один, два або три замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з атомів галогену, наприклад, атомів фтору, хлору, брому або йоду, або гідрокси або С 1-6алкокси, наприклад, метокси, етокси або ізо-пропокси груп. Коли групи R6 і R7 або R7 і R8 обидві є алкільними групами, ці групи можуть бути з'єднані, разом з атомом N, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця. Такі гетероциклічні кільця необов'язково можуть перериватися додатковим гетероатомом або гетероатомвмісною групою, вибраною з -О-, -S-, -N(R7)-, С(О)- або -C(S)- груп. Конкретні приклади таких гетероциклічних кілець включають піперидиніл, піразолідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піролідиніл, імідазолідиніл і піперазиніл. Коли R5 є необов'язково заміщеною ароматичною або гетероароматичною групою, вона може бути будьякою такою групою, як описано нижче щодо Су1. Крім того, коли група Су1 є гетероциклоаліфатичною або гетерополіциклоаліфатичною групою, що містить один або більше атомів азоту, кожен атом азоту може бути необов'язково заміщеним групою -(L5)p(Alk4)qR9, в якій L5 є -С(О)-, -С(О)О-, -C(S)-, -S(O)2, -CON(R6)- або -SO2N(R6)-rpyпою; p являє собою нуль або ціле число 1; Alk4 є необов'язково заміщеним аліфатичним або гетероаліфатичним ланцюгом; q являє собою нуль або ціле число 1; і R9 є атомом водню або необов'язково заміщеною циклоаліфатичною, гетероциклоаліфатичною, поліциклоаліфатичною, гетерополіциклоаліфатичною, ароматичною або гетероароматичною групою, як описано тут щодо Су1. Необов'язкові замісники включають ті, що описані раніше щодо гетероциклоаліфатичних груп. Коли Alk4 присутній як аліфатичний або гетероаліфатичний ланцюг, він може бути, наприклад, будь-яким аліфатичним або гетероаліфатичним ланцюгом, як описано вище для Alk1. Взагалі, необов'язково заміщені ароматичні групи, представлені групами Су1, включають, наприклад, С612ароматичні групи з моноциклічним або біциклічним конденсованим кільцем, такі як феніл, 1- або 2-нафтил, 1або 2-тетрагідронафтил, інданіл або інденіл. Гетероароматичні групи, представлені групами Су1, включають, наприклад, С1-9гетероароматичні групи, що містять, наприклад, один, два, три або чотири гетероатоми, вибрані з атомів кисню, сірки або азоту. Взагалі, гетероароматичні групи можуть бути, наприклад, гетероароматичними групами з моноциклічним або біциклічним конденсованим кільцем. Моноциклічні гетероароматичні групи включають, наприклад, п'яти- або шестичленні гетероароматичні групи, що містять один, два, три або чотири гетероатоми, вибрані з атомів кисню, сірки або азоту. Біциклічні гетероароматичні групи включають, наприклад, гетероароматичні групи з восьми-тринадцятичленним конденсованим кільцем, що містять один, два або більше гетероатомів, вибраних з атомів кисню, сірки або азоту. Конкретні приклади гетероароматичних груп цих типів включають піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, N-С16алкілімідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензофурил, [2,3-дигідро]бензофурил, бензотієніл, [2,3-дигідро]бензотієніл, бензотриазоліл, індоліл, індолініл, індазолініл, бензімідазоліл, імідазо[1,2-а]піридил, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензопіраніл, [3,4-дигідро]бензопіраніл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, імідазо[1,5-а]піридиніл, імідазо[1,5-а]піразиніл, імідазо[1,5-с]піримідиніл, піридо[3,4-b]піридил, піридо[3,2-b]піридил, піридо[4,3-b]піридил, хінолініл, ізохінолініл, фталазиніл, тетразоліл, 5,6,7,8тетрагідрохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідроізохінолініл, імідил, наприклад, сукцинімідил, фталімідил або нафталімідил, такий як 1,8-нафталімідил, піразоло[4,3-d]піримідиніл, фуро[3,2-d]піримідиніл, тієно[3,2-d] піримідиніл, піроло[3,2-d]піримідиніл, піразоло[3,2-b]піридиніл, фуро[3,2-b]піридиніл, тієно[3,2-b]піридиніл, піроло[3,2-b]піридиніл, тіазоло[3,2-а]піридиніл, піридо[1,2-а]піримідиніл, тетрагідроімідазо[1,2-а]піримідиніл і дигідроімідазо[1,2-а]піримідиніл. Необов'язкові замісники, які можуть бути присутніми на ароматичних або гетероароматичних групах, представлених групою Су1, включають один, два, три або більше замісників, кожен вибраний з атома або групи R10, в якій R10 є R10a або -L6Alk5(R10a)r, де R10a є атомом галогену, або аміно (-NH2), заміщеною аміно, нітро, ціано групою, гідроксилом (-ОН), заміщеним гідроксилом, формілом, карбоксилом (-СО2Н), етерифікованим карбоксилом, тіолом (-SH), заміщеним тіолом, -COR11 (де R11 є -L6Alk3(R10a)r, арильною або гетероарильною групою), -CSR11, -SO3H, -SOR11, -SO2R11, -SO3R11, -SO2NH2, -SO2NHR11, -SO2N(R11)2, -CONH2, -CSNH2, -CONHR11, -CSNHR11, -CON(RU)2, -CSN(R11)2, -N(R12)SO2R11 (де R12 є атомом водню або прямою або розгалуженою алкільною групою), -N(SO2R11)2, -N(R12)SO2NH2, -N(R12)SO2NHR11, -N(R12)SO2N(R11)2, N(R12)COR11, -N(R12)CONH2, -N(R12)CONHR11, -N(R12)CON(R11)2, -N(R12)CSNH2, -N(R12)CSNHR11, N(R12)CSN(R11)2, -N(R12)CSR11, -N(R12)C(O)OR11, -C=NR12(NR12), -SO2NHet1 (де -NHet1 є необов'язково заміщеною С3-7циклічною аміногрупою, що необов'язково містить один або більше інших атомів -О- або -S-, або -N(R12)-, -С(О)- або -C(S)-групи), -CONHet1, -CSNHet1, -N(R12)SO2NHet1, -N(R12)CONHet1, -N(R12)CSNHet1, SO2N(R12)Het (де -Het є необов'язково заміщеною моноциклічною С3-7карбоциклічною групою, що необов'язково містить один або більше інших атомів -О- або -S-, або -N(R12)-, -C(O)-, -S(O)- або -S(O)2- групи), Het, -CON(R12)Het, -CSN(R12)Het, -N(R12)CON(R12)Het, -N(R12)CSN(R12)Het, -N(R )SO2N(R12)Het, арильною або гетероарильною групами; L6 являє собою ковалентний зв'язок або містковий атом або групу, як визначено вище для L2; Alk5 є необов'язково заміщеним прямим або розгалуженим Сі.6алкіленовим, С2-балкеніленовим або С2.балкініленовим ланцюгом, що необов'язково переривається одним, двома або трьома атомами -О- або -S-, або -S(O)n- (де n є цілим числом 1 або 2), або -N(R12)-, наприклад, -N(CH3)- групами; і г являє собою нуль або ціле число 1, 2 або 3. Буде цінуватися, що коли дві R11 або R12 групи присутні в одному з вищезгаданих замісників, R11 і R12 групи можуть бути однаковими або різними. Коли у групі -L6Alk5(R10a)r r є цілим числом 1, 2 або 3, слід розуміти, що замісник або замісники R10a можуть бути присутніми на будь-якому придатному вуглецевому атомі у -Alk5. У тих випадках, коли присутній більше ніж один R10a замісник, вони можуть бути однаковими або різними, і можуть бути присутніми на однакових або різних атомах у -Alk5. Зрозуміло, що коли r являє собою нуль і замісники R10a відсутні, алкіленовий, алкеніленовий або алкініленовий ланцюг, представлений Alk5, стає алкільною, алкенільною або алкінільною групою. Коли R10a є заміщеною аміногрупою, він може бути, наприклад, групою -NHR11 (де R11 є таким, як визначено вище) або групою -N(R11)2, де кожна R11 група є однаковою або різною. Коли R10a є атомом галогену, він може бути, наприклад, атомом фтору, хлору, брому або йоду. Коли R10a є заміщеною гідроксильною або заміщеною тіоловою групою, він може бути, наприклад, групою 11 OR або групою -SR12, відповідно. Етерифіковані карбоксильні групи, представлені групою R10a, включають групи формули -СО2Аlк6, де Alk6 є прямою або розгалуженою, необов'язково заміщеною С1-8алкільною групою, такою як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил; С6-12арилС1-8алкільною групою, такою як необов'язково заміщений бензил, фенілетил, фенілпропіл, 1-нафтилметил або 2-нафтилметил; С6-12арильною групою, такою як необов'язково заміщений феніл, 1-нафтил або 2-нафтил; С6-12арилоксиС1-8алкільною групою, такою як необов'язково заміщений фенілоксиметил, феніл оксіетил, 1-нафтилоксиметил або 2нафтилоксиметил; необов'язково заміщеною С1-8алканоїлоксиС1-8алкільною групою, такою як півалоїлоксиметил, пропіонілоксіетил або пропіонілоксипропіл; або С 6-12ароїлоксиС1-8алкільною групою, такою як необов'язково заміщений бензоїлоксіетил або бензоїлоксипропіл. Необов'язкові замісники, присутні на групі Alk6, включають атоми і групи R10a, як описано вище. Коли Alk5 присутній у заміснику або як замісник, він може бути, наприклад, -СН2-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2 -, СН2СН2-, -СН2СН2СН2, -СН(СН3)СН2-, -СН3СН2СН2СН2-, -СН2СН(СН3)СН2-, -СН(СН3)СН2СН2-, -С(СН3)2СН2-, CKNCH-, -СН=ССН 2-, -СН2С=СН -, -СН=СНСН 2СН2-, -СН2СН= СНСН2-, -СН2СН2СН-СН2-, -СС-, -СССН2-, СН2СС-, -СССН2СН2-, -СН2СССН2- або -СН2СН2СС- ланцюгом, що необов'язково переривається одним, двома або трьома атомами -О- або -S-, або -S(O)-, -S(O)2- або -N(R12)-, наприклад, -N(CH3)- групами. Аліфатичні ланцюги, представлені Alk5, можуть бути необов'язково заміщеними одним, двома або трьома атомами галогену на додаток до будь-яких груп R1 а, які можуть бути присутніми. Арильні або гетероарильні групи, представлені групами R10a або R11, включають моно- або біциклічні необов'язково заміщені С6-12ароматичні або С1-9гетероароматичні групи, як описано вище для групи Су1. Ароматичні та гетероароматичні групи можуть бути приєднані до групи Су1 у сполуках формули (1) за допомогою будь-якого атома вуглецю або гетероатома, наприклад, атома азоту, за обставинами. Буде цінуватися, що коли -NHet1 або -Het утворюють частину замісника R10, гетероатоми або гетероатомвмісні групи, що можуть бути присутніми всередині кільця -NHet1 або -Het, заміщають атоми вуглецю всередині вихідного карбоциклічного кільця. Таким чином, коли -NHet1 або -Het утворюють частину замісника R10, кожен може бути, наприклад, необов'язково заміщеним піролідинілом, імідазолідинілом, піразолідинілом, піперазинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперидинілом або тіазолідинілом. Крім того, Het може являти собою, наприклад, необов'язково заміщену циклопентильну або циклогексильну групу. Необов'язкові замісники, які можуть бути присутніми на -NHet1, включають замісники, описані вище, коли Су1 є гетероциклоаліфатичною групою. Особливо корисні атоми або групи, представлені R10, включають атоми фтору, хлору, брому або йоду, або С1-6алкіл, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил або трет-бутил, необов'язково заміщені феніл, піридил, піримідиніл, піроліл, фурил, тіазоліл або тієніл, С1-6гідроксіалкіл, наприклад, гідроксиметил або гідроксіетил, карбоксиС1-6алкіл, наприклад, карбоксіетил, С1-6алкідтіо, наприклад, метилтіо або етилтіо, карбоксиС1-6алкілтіо, наприклад, карбоксиметилтіо, 2-карбоксіетилтіо або 3-карбоксипропілтіо, С1-6алкокси, наприклад, метокси або етокси, гідроксиС1-6алкокси, наприклад, 2-гідроксіетокси, необов'язково заміщені фенокси, піридилокси, тіазолілокси, фенілтіо або піридилтіо, С3-7циклоалкіл, наприклад, циклобутил, циклопентил, С5-7циклоалкокси, наприклад, циклопентилокси, галоС1-6алкіл, наприклад, трифторметил, галоС1-6алкокси, наприклад, трифторметокси, С1-6алкіламіно, наприклад, метиламіно, етиламіно, -CH(CH3)NH2 або -C(CH3)2NH2, галоС1-6алкіламіно, наприклад, фторС1-6алкіламіно, наприклад, -CH(CF3)NH2 або C(CF3)2NH2, аміно (-NH2), аміноС1-6алкіл, наприклад, амінометил або аміноетил, С1-6діалкіламіно, наприклад, диметиламіно або діетиламіно, С1-6алкіламіноС1-6алкіл, наприклад, етиламіноетил, С1-6діалкіламіноС1-6алкіл, наприклад, діетиламіноетил, аміноС1-6алкокси, наприклад, аміноетокси, С1-6алкіламіноС1-6алкокси, наприклад, метиламіноетокси, С1-6діалкіламіноС1-6алкокси, наприклад, диметиламіноетокси, діетиламіноетокси, діізопропіламіноетокси, або диметиламінопропокси, імідогрупу, таку як фталімідо або нафталімідо, наприклад, 1,8-нафталімідо, нітро, ціано, гідроксил (-ОН), форміл (НС(О)-), карбоксил (-СО2Н), -СО2Аlk6 (де Аlk6 є таким, як визначено вище), С1-6алканоїл, наприклад, ацетил, необов'язково заміщений бензоїл, тіол (-SH), тіоС16алкіл, наприклад, тіометил або тіоетил, сульфоніл (-SO3H), С1-6алкілсульфоніл, наприклад, метилсульфоніл, аміносульфоніл (-SO2NH2), С1-6алкіламіносульфоніл, наприклад, метиламіносульфоніл або етиламіносульфоніл, С1-6діалкіламіносульфоніл, наприклад, диметиламіносульфоніл або діетиламіносульфоніл, феніламіносульфоніл, карбоксамідо (-CONH2), С1-6алкіламінокарбоніл, наприклад, метиламінокарбоніл або етиламінокарбоніл, С1-6діалкіламінокарбоніл, наприклад, диметиламінокарбоніл або діетиламінокарбоніл, аміноС1-6алкіламінокарбоніл, наприклад, аміноетиламінокарбоніл, С1-6діалкіламіноС1наприклад, діетиламіноетиламінокарбоніл, амінокарбоніламіно, С16алкіламінокарбоніл, 6алкіламінокарбоніламіно, наприклад, метиламінокарбоніламіно або етиламінокарбоніламіно, С1-6діалкіламінокарбоніламіно, наприклад, диметиламінокарбоніламіно або діетиламінокарбоніламіно, С16алкіламінокарбонілС1-6алкіламіно, наприклад, метиламінокарбонілметиламіно, амінотіокарбоніламіно, С16алкіламінотіокарбоніл-аміно, наприклад, метиламінотіокарбоніламіно або етиламінотіокарбоніламіно, С16діалкіламінотіокарбоніламіно, наприклад, диметиламінотіокарбоніламіно або діетиламінотіокарбоніламіно, С16алкіламінотіокарбонілС 1-6алкіламіно, наприклад, етиламінотіокарбонілметил аміно, -CONHC(=NH)NH2, С1наприклад, метил сульфоніламіно або етил сул ьфоніламіно, С16алкілсульфоніл-аміно, наприклад, диметилсульфоніламіно або діетилсульфоніламіно, необов'язково 6діалкілсульфоніламіно, заміщені фенілсульфоніламіно, аміносульфоніламіно (-NHSO2NH2), С1-6алкіламіносульфоніламіно, наприклад, метиламіносульфоніламіно або етиламіносульфоніламіно, С1-6діалкіламіносульфоніламіно, наприклад, диметиламіносульфоніламіно або діетиламіносульфоніламіно, необов'язково заміщені морфолінсульфоніламіно або морфолінсульфонілСі.6алкіламіно, необов'язково заміщені феніламіносульфоніламіно, С1-6алканоїламіно, наприклад, ацетиламіно, аміноС1-6алканоїламіно, наприклад, аміноацетиламіно, С1-6діалкіламіно-С1-6алканоїламіно, наприклад, диметиламіноацетиламіно, С1наприклад, ацетиламінометил, С1-6алканоїламіноС1-6алкіламіно, наприклад, 6алканоїламіно-С 1-6алкіл, ацетамідоетиламіно, С1-6алкоксикарбоніламіно, наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно або трет-бутоксикарбоніламіно або необов'язково заміщені бензилокси, піридилметокси, тіазолілметокси, бензилоксикарбоніламіно, бензилоксикарбоніламіноС1-6алкіл, наприклад, бензилоксикарбоніламіноетил, бензотіо, піридилметилтіо або тіазолілметилтіо групи. Додаткова особливо корисна група замісників, представлена R10, коли присутня на ароматичних або гетероароматичних групах, включає замісники формули -L6Alk5R10a, де L6 є переважно ковалентним зв'язком або атомом -О- або -S-, або -N(R3)-, -С(О)-, -С(О)О-, -О-С(О)-, -N(R3)CO-, -CON(R3)- або -N(R3)S(O)2-групою, Alk5 є необов'язково заміщеною Сі_6алкільною групою, що необов'язково переривається одним або двома атомами -О- або -S-, або -N(R12)-, -C(O)-, -C(S)-, -CON(R12)- або -N(R12)CO- групами, і R10a є необов'язково заміщеною Het групою, як визначено тут, або необов'язково заміщеною гетероароматичною групою, як описано вище щодо Су1. Де це бажано, два R замісники можуть бути зв'язані разом з утворенням циклічної групи, такої як циклічний ефір, наприклад, С1-6алкілендіокси групи, такої як метилендіокси або етилендіокси. Буде цінуватися, що там, де присутні два або більша кількість замісників R10, вони необов'язково повинні бути однаковими атомами і/або групами. Взагалі, замісник(и) можуть бути присутніми у будь-якому доступному положенні кільця на ароматичній або гетероароматичній групі, представленій групою Су1. Заміщена ароматична або гетероароматична група, представлена Аr у сполуках винаходу, може бути будь-якою ароматичною або гетеро ароматичною групою, як описано вище для Су1. Необов'язкові замісники, які можуть бути присутніми, включають ті атоми і групи R10, які в загальних рисах або детально описані щодо ароматичних і гетероароматичних груп Су1. Присутність певних замісників у сполуках формули (1) може уможливити утворення солей цих сполук. Придатні солі включають фармацевтично прийнятні солі, наприклад, кислі адитивні солі, одержані з неорганічних або органічних кислот, і солі, одержані з неорганічних та органічних основ. Кислі адитивні солі включають гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, алкілсульфонати, наприклад, метансульфонати, етансульфонати або ізотіонати, арилсульфонати, наприклад, п-толуолсульфонати, безилати або напзилати, фосфати, сульфати, гідросульфати, ацетати, трифторацетати, пропіонати, цитрати, малеати, фумарати, малонати, сукцинати, лактати, оксалати, тартрати і бензоати. Солі, одержані з неорганічних або органічних основ, включають солі лужних металів, такі як солі натрію або калію, солі лужноземельних металів, такі як солі магнію або кальцію, і солі органічних амінів, такі як солі морфоліну, піперидину, диметиламіну або діетиламіну, Особливо корисні солі сполук за даним винаходом включають фармацевтично прийнятні солі, особливо кислі адитивні фармацевтично прийнятні солі. У сполуках формули (1) R є переважно атомом водню. У сполуках цього типу і взагалі у сполуках формули (1) X є переважно атомом -О- або -S-, і є, головним чином, атомом -S-. Взагалі, у сполуках формули (1) Ra є переважно атомом водню або С1-4алкільною групою, головним чином, метильною, етильною, н-пропільною або ізопропільною групою. Зокрема, Ra є метильною групою або, більш особливо, атомом водню. У ще одному окремому класі сполук формули (1) присутній зв'язок, представлений пунктирною лінією, і А є -C(Rb)= групою. У цих сполуках Rb є переважно атомом водню або С1-6алкільною групою, головним чином, метильною, етильною, н-пропільною або ізопропільною групою. Конкретніше, Rb є метильною групою або, більш особливо, атомом водню. Коли у сполуках формули (1) n є цілим числом 1, Alk1 є переважно необов'язково заміщеним С16алкіленовим ланцюгом, головним чином, необов'язково заміщеним -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2 -, СН(СН3)СН2- або -СН2СН(СН3)- ланцюгом, більш особливо, -СН2- або -СН2СН2- ланцюгом. В одному класі сполук формули (1) η являє собою нуль. Група L у сполуках формули (1) є переважно ковалентним зв'язком або атомом -О- або -S-, або -N(R3)-, особливо -NH- або -N(CH3 )-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-або -S(O)2- групою. Конкретніше, L 1 являє собою ковалентний зв'язок або атом -О-або -S-, або -NH- групу. L1 більш особливо переважно являє собою ковалентний зв'язок. Су1 у сполуках формули (1) є переважно необов'язково заміщеною циклоаліфатичною, ароматичною або гетероароматичною групою, як у загальних рисах і детально визначено вище. Особливо переважні Су1 необов'язково заміщені циклоаліфатичні групи включають необов'язково заміщені С3-7циклоалкільні групи, головним чином, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Су1 є, зокрема, циклопропілом. Кожна з цих переважних Су1 циклоалкільних груп може бути незаміщеною. Коли присутні замісники, вони можуть, зокрема, включати атоми галогену, головним чином, атоми фтору, хлору або брому, або С1-6алкільні групи, головним чином, С1-3алкільні групи, більш особливо, метильну групу, або галоС1-6алкільну групу, головним чином, фторС1-6алкільну групу, більш особливо, -CF3 групу, або С1-6алкокси, головним чином, метокси, етокси, пропокси або ізо-пропокси групу, або галоС1-6алкокси, головним чином, фторС1-6алкокси, більш особливо, -OCF3 групу, або ціано (-CN), етерифіковану карбоксильну, головним чином, -СО2СН3 або – СО2С(СН3)3, нітро (-NO2), аміно (-NH2), заміщену аміно, головним чином, -NHCH3 або -N(CH3)2, -C(O)R6, головним чином, -С(О)СН3, або -N(R6)C(O)R7, головним чином, -NHCOCH3 групу. Особливо переважні Су1 ароматичні групи включають необов'язково заміщені фенільні групи. Особливо переважні гетероароматичні групи включають необов'язково заміщені моноциклічні гетероароматичні групи, головним чином, необов'язково заміщені п'яти- або шестичленні гетероароматичні групи, що містять один, два, три або чотири гетероатоми, вибрані з атомів кисню, сірки або азоту. Особливо переважні необов'язково заміщені моноциклічні гетеро ароматичні групи включають необов'язково заміщені фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, піридил, піримідиніл або триазиніл. Крім того, переважно гетероароматична група може бути восьми-тринадцятичленним біциклічним конденсованим кільцем, що містить один або два атоми кисню, сірки або азоту. Особливо корисні групи цього типу включають необов'язково заміщені індолільні групи. Особливо переважні необов'язкові замісники, які можуть бути присутніми на Су1 ароматичних або гетероароматичних групах, включають один, два або три атоми або групи -R10a або -L6Alk5(R10a)r, як визначено вище. Особливо корисні необов'язкові замісники включають атоми галогену, головним чином, атоми фтору, хлору або брому, або С 1-6алкільні групи, головним чином, С1-3алкільні групи, більш особливо, метильну групу, або галоС1-6алкільну групу, головним чином, фторС1-6алкільну групу, більш особливо, -CF3 групу, або С16алкокси, головним чином, метокси, етокси, пропокси або ізо-пропокси групу, або галоС1-6алкокси, головним чином, фторС1-6алкокси, більш особливо, -OCF3 групу, або ціано (-CN), карбоксильну (-СО2Н), етерифіковану карбоксильну (-СО2Аlk6), головним чином, -СО2СН3, -СО2СН2СН3, або -СО2С(СН3)3, нітро (-NO2), аміно (-NH2 ), заміщену аміно, головним чином, -NHCH3 або -N(CH3)2, -COR11, головним чином, -СОСН3, або -N(R12)COR11, головним чином, -NHCOCH3 групу. Додаткові переважні необов'язкові замісники, які можуть бути присутніми на Су1 ароматичних або гетероароматичних групах, включають групи формули -L6Alk5(R10a)r, в яких r є цілим числом 1 або 2, L6 являє собою ковалентний зв'язок або атом -О- або -S-, або -N(R3)-, головним чином, -NH- або -N(CH3)-, -С(О)-, -C(S)-, -С(О)О-, -ОС(О)-, -N(R3)CO-, головним чином, -NHCO-, або -CON(R3)-, головним чином, -CHNH-групу, Alk5 є С110a є 6алкільним ланцюгом, головним чином, -СН2 -, -СН2СН2 -, -СН2СН2СН2 - або -СН2СН2СН2СН2- ланцюгом, і R гідроксильною або заміщеною гідроксильною групою, головним чином, -ОСН3, -ОСН2СН3 або -ОСН(СН3)2 групою, або -NH2 або заміщеною аміногрупою, головним чином, -N(CH3)2 або -N(CH2CH3)2 групою або -Het групою, головним чином, необов'язково заміщеною моноциклічною С5-7карбоциклічною групою, що містить один, два або три -О-, -S-, -N(R12)-, головним чином, -NH- або -N(CH3)- або -С(О)- групи всередині кільцевої структури, як описано вище, більш особливо, необов'язково заміщеним піролідинілом, імідазолідинілом, піперидинілом, наприклад, N-метилпіперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом або піперазинілом, або R10a є необов'язково заміщеною гетероароматичною групою, головним чином, п'яти- або шестичленною моноциклічною гетероароматичною групою, що містить один, два, три або чотири гетероатоми, вибрані з атомів кисню, сірки або азоту, такою як необов'язково заміщений піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, триазоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, піридазиніл, або піразиніл. Особливо переважні необов'язкові замісники на щойно описаних -Het групах включають гідроксильну (-ОН) і карбоксильну (-СО2Н) групи, або ті переважні необов'язкові замісники, які щойно описані щодо групи Су1, особливо коли Су1 є циклоалкільною групою. В одній особливо переважній групі сполук формули (1) Су1 є необов'язково заміщеною фенільною групою, головним чином, фенільною групою, необов'язково заміщеною одним, двома або трьома замісниками, де принаймні один, і переважно, два замісники розміщені в орто-положенні по відношенню до зв'язку, що з'єднує Су1 із залишком сполуки формули (1). Особливо переважні орто-замісники включають атоми галогену, головним чином, атоми фтору або хлору, або С 1-3алкільні групи, головним чином, метильні групи, С1-3алкокси групи, головним чином, метоксигрупи, галоС1-3алкільні групи, головним чином, -CF3, галоС1-3алкокси групи, головним чином, -OCF3, або ціано (-CN), групи. У цьому класі сполук другий або третій необов'язковий замісник, коли він присутній у положенні, відмінному від орто-положень кільця Су1, може бути переважно атомом або групою -R10a або -L6Alk5(R10a)r, як в загальних рисах і детально описано тут. В іншій перевазі, Су1 фенільна група може мати замісник у пара-попожєпні по відношенню до зв'язку, що з'єднує Су1 із залишком сполуки формули (1). Конкретні пара-замісники включають ті особливо переважні орто-замісники, які щойно описані. Де це бажано, може бути присутній пара-замісник з іншими орто- або мета-замісниками, як щойно згадані. Група Υ у сполуках формули (1) є переважно -СН= групою або заміщеним атомом вуглецю. Конкретні заміщені атоми вуглецю включають ті, де Υ є -C(R10)=, де R10 є таким, як у загальних рисах або детально описано вище, головним чином, тими замісниками -R10a і -L6Alk5(R10a)r, як щойно описані щодо тих переважних необов'язкових замісників, що присутні на Су1 ароматичних або гетероароматичних групах. Особливо корисні R групи включають -CN, -Χ ΝΗ2 (де X1 є -С(О)- або -S(O)2- групою), -X1NHR11, -X1N(Rn)2, -X1NHet1, -X1N(R12)Het, -X1N(R12)Alk5Het, -COR11, -C=NR12 (NR12) або етерифіковані карбоксильні групи, як описано раніше щодо Су1 ароматичних або гетероароматичних груп. Особливо корисними сполуками формули (1) є ті сполуки, де Υ є СН= або -C(R10)=, в яких R10 є -CN, -CONH2 , -CONHR11, -CON(R11)2, -CONHet1, -CON(R12)Het, -CON(R12)Alk5Het, або етерифікованою карбоксильною групою, зокрема, -СО2Аlk6 групою, як у загальних рисах або детально описано тут. Особливо переважні Аг ароматичні групи у сполуках формули (1) включають необов'язково заміщені фенільні групи. Особливо переважні гетероароматичні групи включають необов'язково заміщені моноциклічні гетероароматичні групи, головним чином, необов'язково заміщені п'яти- або шестичленні гетероароматичні групи, що містять один, два, три або чотири гетероатоми, вибрані з атомів кисню, сірки або азоту. Особливо переважні необов'язково заміщені моноциклічні гетероароматичні групи включають необов'язково заміщені фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, піридил, піримідиніл або триазиніл. Особливо переважні необов'язкові замісники, які можуть бути присутніми на Аr ароматичних або гетероароматичних групах, включають атоми або групи -R10a або -L6Alk5(R10a)r, як визначено вище. Особливо корисні необов'язкові замісники включають атоми галогену, головним чином, атоми фтору, хлору або брому, або С1-6алкільні групи, головним чином, С1-3алкільні групи, більш особливо, метильну групу, або галоС16алкільну групу, головним чином, фторС1-6алкільну групу, більш особливо, -CF 3 групу, або С1-6алкокси, головним чином, метокси, етокси, пропокси або ізо-пропокси групу, або галоС1-6алкокси, головним чином, фторС1-6алкокси, більш особливо, -OCF3 групу, або ціано (-CN), етерифіковану карбоксильну, головним чином, -СО2СН3 або -СО2С(СН3)3, нітро (-NO2), аміно (-NH2), заміщену аміно, головним чином, -NHCH3 або -N(CH3)2, COR11, головним чином, -СОСН3, або –N(R12)COR11, головним чином, -NHCOCH3 групу. Особливо корисні Аr групи у сполуках формули (1) включають фенільні і моно- або дизаміщені фенільні групи, в яких кожен замісник є, зокрема, -R10a або -L6Alk5(R10a)r атомом або групою, як щойно визначено, і є, головним чином, атомом галогену або С1-3алкільною, С1-3алкокси або -CN групою. Особливо корисні сполуки за даним винаходом включають кожну зі сполук, описаних у прикладах нижче, та її солі, сольвати, гідрати і N-оксиди. Сполуки за даним винаходом є сильнодіючими і селективними інгібіторами р38 кіназ, включаючи всі їхні ізоформи та варіанти сплайсингу. Конкретніше, сполуки за даним винаходом є інгібіторами p38α, p38β і p38β2. Здатність цих сполук діяти у такий спосіб може бути легко визначена за допомогою використання випробувань, таких як ті, що описані у прикладах нижче. Сполуки формули (1) є корисними у регулюванні активності р38 кіназ, і, зокрема, є корисними у профілактиці та лікуванні будь-яких опосередкованих р38 кіназою захворювань або порушень у людини або інших ссавців. Винахід поширюється на таке використання і на використання цих сполук для виробництва ліків для лікування таких захворювань або порушень. Крім того, винахід поширюється на введення людині ефективної кількості інгібітора р38 для лікування будь-якого такого захворювання або порушення. Винахід також поширюється на профілактику або лікування будь-якого захворювання або порушення, в якому відіграє роль р38 кіназа, включаючи стани, спричинені надмірним або нерегульованим продукуванням прозапального цитокіну, включаючи, наприклад, надмірне або нерегульоване продукування ФНП, ІЛ-1, ІЛ-6 та ІЛ-8 у людини або інших ссавців. Винахід поширюється на таке використання і на використання цих сполук для виробництва ліків для лікування таких опосередкованих цитокінами захворювань або порушень. Крім того, винахід поширюється на введення людині ефективної кількості інгібітора р38 для лікування будь-якого такого захворювання або порушення. Захворювання або порушення, в яких р38 кіназа відіграє роль або безпосередньо, або за допомогою прозапальних цитокінів, включаючи цитокіни ФНП, ІЛ-1, ІЛ-6 і ІЛ-8, включають, без обмеження, аутоімунні захворювання, запальні захворювання, порушення, при яких руйнуються кістки, проліферативні порушення, нейродегенеративні порушення, вірусні захворювання, алергії, інфекційні захворювання, серцеві напади, ангіогенні порушення, реперфузію/ішемічний удар, судинну гіперплазію, гіпоксію органів, гіпертрофію серця, індуковану тромбіном агрегацію тромбоцитів і стани, пов'язані з синтетазою-2 простагландин ендопероксидази (ЦОГ-2). Аутоімунні захворювання, які можна попередити або лікувати, включають, але не обмежуються ними, ревматоїдний артрит, запальну хворобу кишечнику, виразковий коліт, хворобу Крона, множинний склероз, діабет, гломерулонефрит, системний червоний вовчак, склеродерму, хронічний тиреоїдит, базедову хворобу, гемолітичну анемію, аутоімунний гастрит, аутоімунну нейтропенію, тромбоцитопенію, хронічний активний гепатит, злоякісну міастенію, атопічний дерматит, реакцію "трансплантат проти хазяїна" або псоріаз. Винахід далі поширюється на конкретне аутоімунне захворювання ревматоїдний артрит. Запальні захворювання, які можна попередити або лікувати, включають, але не обмежуються ними, астму, алергії, синдром дихальної недостатності або гострий чи хронічний панкреатит. Порушення, при яких руйнуються кістки, які можна попередити або лікувати, включають, але не обмежуються ними, остеопороз, остеоартрит і порушення кісток, пов'язане з множинною мієломою. Проліферативні захворювання, які можна попередити або лікувати, включають, але не обмежуються ними, гостру або хронічну мієлогенну лейкемію, саркому Капоші, метастатичну меланому і множинну мієлому. Нейродегенеративні захворювання, які можна попередити або лікувати, включають, але не обмежуються ними, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, ішемію головного мозку або нейродегенеративне захворювання, спричинене травматичним ушкодженням. Вірусні захворювання, які можна попередити або лікувати, включають, але не обмежуються ними, гострий інфекційний гепатит (включаючи гепатит А, гепатит В і гепатит С), ВІЛ-інфекцію і цитомегаловірусний ретиніт. Інфекційні захворювання, які можна попередити або лікувати, включають, але не обмежуються ними, септичний шок, сепсис і шигельоз. Крім того, інгібітори р38 за даним винаходом також показують інгібування експресії індуцибельних прозапальних білків, таких як синтетаза-2 простагландин ендопероксидази, інакше відома як циклооксигеназа2 (ЦОГ-2), і, отже, є корисними у лікуванні. Прозапальні медіатори циклооксигеназного шляху, одержані з арахідонової кислоти, продукуються індуцибельним ЦОГ-2 ферментом. Регулювання ЦОГ-2 регулювало б ці прозапальні медіатори, такі як простагландини, які вражають велике різноманіття клітин, і є важливими та критичними запальними медіаторами великого різноманіття хворобливих станів. Зокрема, ці запальні медіатори були залучені до болю, такого як при сенсибілізації больових рецепторів, або набряку. Відповідно, додаткові опосередковані р38 стани, які можна попередити або лікувати, включають набряк, аналгезію, лихоманку і біль, такий як нервово-м'язовий біль, головний біль, зубний біль, біль при артриті і біль, спричинений раком. У результаті своєї р38 інгібіторної активності сполуки за даним винаходом мають корисність у попередженні і лікуванні захворювань, пов'язаних із виробленням цитокінів, включаючи, але не обмежуючись ними, захворювання, пов'язані з продукуванням ФНП, ІЛ-1, ІЛ-6 та ІЛ-8. Таким чином, захворювання або стани, опосередковані ФНП, включають, наприклад, ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагричний артрит та інші артритичні стани, сепсис, синдром септичного шоку, синдром дихальної недостатності у дорослих, мозкову малярію, хронічне запальне захворювання легень, силікоз, легеневий саркоїдоз, захворювання з резорбцією кісток, реперфузійне ураження, реакцію "трансплантат проти хазяїна", відторгнення алотрансплантата, лихоманку і міальгію внаслідок інфекції, кахексію, вторинну до інфекції, СНІД, СНІД-асоційованого комплексу або злоякісної пухлини, утворення келоїду, утворення рубцевої тканини, хворобу Крона, виразковий коліт, pyresis, вірусні інфекції, такі як ВІЛ, ЦМВ, грип і герпес; і ветеринарні вірусні інфекції, такі як лентивірусні інфекції, включаючи, але не обмежуючись ними, вірус інфекційної анемії коней, вірус артриту кіз, вірус visna-maedi; або ретровірусні інфекції, включаючи вірус імунодефіциту котів, вірус імунодефіциту великої рогатої худоби або вірус імунодефіциту собак. Сполуки за даним винаходом можуть також бути використані у лікуванні вірусних інфекцій, коли такі віруси викликають продукування ФНП in vivo або є чутливими до підвищувальної регуляції за допомогою ФНП. Такі віруси включають ті, що продукують ФНП у результаті інфекції, і ті, що є чутливими до інгібування, наприклад, в результаті зменшеної реплікації, безпосередньо або опосередковано за допомогою ФНП інгібуючих сполук за даним винаходом. Такі віруси включають, але не обмежуються ними, ВІЛ-1, ВІЛ-2 і ВІЛ-3, цитомегаловірус (ЦМВ), вірус грипу, аденовірус і групу вірусів герпесу, таких як вірус оперізувального лишаю і вірус простого герпесу. Захворювання або стани, опосередковані ІЛ-1, включають, наприклад, ревматоїдний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит, травматичний артрит, артрит, викликаний краснухою, запальне захворювання кишечнику, мозковий удар, ендотоксемію і/або синдром токсичного шоку, запальну реакцію, індуковану ендотоксином, діабет, захворювання β-клітин підшлункової залози, хворобу Альцгеймера, туберкульоз, атеросклероз, м'язову дегенерацію і кахексію. Захворювання і стани, опосередковані ІЛ-8, включають, наприклад, ті, що характеризуються масивною інфільтрацією нейтрофілів, такі як псоріаз, запальне захворювання кишечнику, астма, серцеве, мозкове і ниркове реперфузійне ураження, синдром дихальної недостатності у дорослих, тромбоз і гломерулонефрит. Підвищене продукування ІЛ-8, пов'язане з кожним із цих захворювань, є відповідальним за хемотаксис нейтрофілів до ділянок запалення. Це зумовлене унікальною властивістю ІЛ-8 (у порівнянні з ФНП, ІЛ-1 та ІЛ6) сприяти хемотаксису та активації нейтрофілів. Отже, інгібування продукування ІЛ-8 призвело б до безпосереднього зменшення інфільтрації нейтрофілів. Також відомо, що як ІЛ-6, так і ІЛ-8 продукуються під час риновірусних (HRV) інфекцій і роблять внесок у патогенез застуди і загострення астми, пов'язаної з HRV інфекцією [Turner et al, Clin. Infec. Dis., 1997, 26, 840; Granberg et al, Am. J. Crit. Care Med. 1997, 155, 1362; Zhu et al, J. Clin. Invest. 1996, 97, 421]. Також було показано in vitro, що інфікування епітеліальних клітин легень (які являють собою первинну ділянку інфікування HRV) HRV призводить до продукування ІЛ-6 та ІЛ-8 [Sabauste et al, J. Clin. Invest., 1995, 96, 549]. Отже, інгібітори р38 за даним винаходом можуть бути використані для лікування або профілактики застуди або респіраторної вірусної інфекції, викликаної риновірусом людини (HRV), іншими ентеровірусами, коронавірусом, вірусом грипу, вірусом парагрипу, респіраторно-синцитіальним вірусом або аденовірусом. Для профілактики або лікування захворювання, опосередкованого р38 або прозапальним цитокіном, сполуки за даним винаходом можна вводити людині або ссавцеві як фармацевтичні композиції, і відповідно до подальшого аспекту даного винаходу ми забезпечуємо фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (1) разом з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів або розріджувачів. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть приймати форму, придатну для перорального, букального, парентерального, назального, місцевого, очного або ректального застосування, або форму, придатну для застосування шляхом інгаляції або інсуфляції. Для перорального застосування фармацевтичні композиції можуть приймати форму, наприклад, таблеток, пастилок або капсул, приготованих традиційним способом із фармацевтично прийнятними наповнювачами, такими як зв'язувальні речовини (наприклад, пептизований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або кальцію гідрофосфат); ковзні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк або діоксид кремнію); дезінтегрувальні речовини (наприклад, картопляний крохмаль або гліколят натрію); або змочувальні речовини (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть бути вкриті за допомогою способів, добре відомих у даній галузі. Рідкі лікарські препарати для перорального застосування можуть приймати форму, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути представлені як сухий продукт для змішування з водою або іншим придатним розріджувачем перед використанням. Такі рідкі лікарські препарати можуть бути приготовані традиційним способом із фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, такими як суспендувальні речовини, емульгувальні речовини, безводні розріджувачі і консерванти. Ці препарати можуть також містити буферні солі, ароматизуючі речовини, барвники і підсолоджувальні речовини, за обставинами. Лікарські препарати для перорального застосування можуть бути належним чином виготовлені за рецептурою, щоб давати контрольоване вивільнення активної сполуки. Для букального застосування композиції можуть приймати форму таблеток або пастилок, виготовлених за рецептурою у традиційний спосіб. Сполуки формули (1) можуть бути виготовлені за рецептурою для парентерального введення шляхом ін'єкції, наприклад, шляхом болюсного вливання або інфузії. Лікарські форми для ін'єкції можуть бути представлені у формі з одиничною дозою, наприклад, у скляній ампулі, або багатодозових контейнерах, наприклад, скляних флаконах. Композиції для ін'єкції можуть приймати такі форми як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних розріджувачах, і можуть містити формуляційні речовини, такі як суспендувальні, стабілізуючі, консервувальні і/або диспергуючі речовини. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошку для змішування з придатним розріджувачем, наприклад, стерильною апірогенною водою, перед використанням. На додаток до лікарських форм, описаних вище, сполуки формули (1) можуть також бути виготовлені за рецептурою як лікарський препарат пролонгованої дії. Такі лікарські форми тривалої дії можуть бути введені шляхом імплантації або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. Для назального застосування або застосування шляхом інгаляції, сполуки для використання за даним винаходом зручно доставляють у формі аерозольного спрею для упаковок під тиском або розпилювача, з використанням придатного стисненого газу, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, діоксиду вуглецю або іншого придатного газу або суміші газів. Композиції можуть, якщо це бажано, бути представленими в упаковці або дозувальному пристрої, який може містити одну або більшу кількість одиничних доз лікарської форми, що містять активний інгредієнт. Упаковка або дозувальний пристрій можуть супроводжуватися інструкціями із застосування. Для місцевого застосування, сполуки для використання за даним винаходом можуть бути легко виготовлені у формі придатної мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або більшій кількості фармацевтично прийнятних носіїв. Конкретні носії включають, наприклад, вазелінове масло, рідкі вуглеводні, пропіленгліколь, поліоксіетилен, поліоксипропілен, емульгувальний віск і воду. Альтернативно, сполуки для використання за даним винаходом можуть бути виготовлені у формі придатного лосьйону, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або більшій кількості фармацевтично прийнятних носіїв. Конкретні носії включають, наприклад, вазелінове масло, сорбітмоностеарат, полісорбат 60, цетилефірний віск, цетеариловий спирт, бензиловий спирт, 2октилдодеканол і воду. Для очного застосування, сполуки для використання за даним винаходом можуть бути легко виготовлені у формі мікроіонізованих суспензій в ізотонічному, із встановленим рН, стерильному сольовому розчині, або з, або без консерванту, такого як бактерицидна або фунгіцидна речовина, наприклад, фенілртутьнітрат, бензилалконій хлорид або хлоргексидин ацетат. Альтернативно, для очного застосування сполуки можуть бути виготовлені у формі мазі, такої як вазелін. Для ректального застосування, сполуки для використання за даним винаходом можуть бути легко виготовлені у формі супозиторіїв. Вони можуть бути приготовані шляхом змішування активного компонента з придатним наповнювачем, що не подразнює, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі, і таким чином, буде плавитися у прямій кишці з вивільненням активного компонента. Такі матеріали включають, наприклад, олію какао, бджолиний віск і поліетиленгліколі. Кількість сполуки за даним винаходом, необхідної для профілактики або лікування конкретного стану, буде варіювати в залежності від вибраної сполуки і стану пацієнта, якого потрібно лікувати. Однак взагалі добові дози можуть знаходитися у діапазоні від приблизно 100нг/кг до 100мг/кг, наприклад, від приблизно 0,01мг/кг до 40мг/кг маси тіла для перорального або букального застосування, від приблизно 10нг/кг до 50мг/кг маси тіла для парентерального застосування, і від приблизно 0,05мг до приблизно 1000мг, наприклад, від приблизно 0,5мг до приблизно 1000мг для назального застосування або застосування шляхом інгаляції або інсуфляції. Сполуки за даним винаходом можуть бути приготовані за допомогою ряду процесів, як у загальних рисах описано нижче, і конкретніше - в прикладах нижче. У наступному описі процесу символи Аr, Су1, Alk1, n, L1, R, Ra, Rb, Rc, A, X і Y, коли вони використані у зображених формулах, слід розуміти як такі, що представляють групи, описані вище щодо формул (1а) і (1b), якщо не вказане інше. У реакціях, описаних нижче, може бути необхідним захистити реакційноздатні функціональні групи, наприклад, гідроксильні, аміно, тіо або карбоксильні групи, де вони є бажаними у кінцевому продукті, щоб уникнути їхньої небажаної участі у реакціях. Можуть бути використані звичайні захисні групи, відповідно до загальноприйнятої практики [див., наприклад, Green, Т. W. у "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1999]. У деяких прикладах зняття захисту може бути кінцевим етапом у синтезі сполуки формули (1), і процеси за даним винаходом, описані нижче, слід розуміти як такі, що поширюються на таке видалення захисних груп. Таким чином, відповідно до подальшого аспекту даного винаходу, сполука формули (1), в якій А є -С(Rb)= групою, X є атомом -О- або -S-, або -NH- групою, і Υ є заміщеним атомом вуглецю, в якому замісником є етерифікована карбоксильна група, наприклад, -СО2Аlk6 група, може бути приготована відповідно до реакцій, викладених на схемі 1 нижче. На цій схемі, зокрема, показане приготування етилового ефіру, але буде цінуватися, що інші ефіри можуть бути одержані простим варіюванням вихідного матеріалу для ефіру, і, якщо це доречно, будь-яких умов реакції. Схема 1 Таким чином, на схемі 1 сполука формули (1) може бути приготована за допомогою реакції сполуки формул (2) або (3) з аміном ArNH2 у присутності паладієвого каталізатора. Реакція легко може бути проведена у розчиннику, такому як толуол, при підвищеній температурі, наприклад, температурі флегми, використовуючи каталізатор, такий як трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), фосфіновий ліганд, такий як 2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил, і основу, таку як карбонат цезію. Де це бажано, можуть бути використані альтернативні умови реакції, наприклад, як описані в літературі [Luker et al. Tet. Lett. (2001) 41, 7731; Buchwald S.L. J. Org. Chem. (2000) 65, 1144; Hartwig J.F. Angew. Chem. In. Ed. Engl. (1998)37, 2046]. Проміжні сполуки формули (2) можуть бути приготовані за допомогою реакції сполуки формули (4) з алкілувальним агентом формули Су1L1(Alk1)nZ, де Ζ є групою, що відщеплюється, такою як атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду, або сульфонілокси групою, такою як алкілсульфонілокси, наприклад, трифторметилсульфонілокси або арилсульфонілокси, наприклад, фенілсульфонілокси групою. Реакція може бути здійснена у присутності розчинника, наприклад, заміщеного аміду, такого як диметилформамід, необов'язково у присутності основи, наприклад, неорганічної основи, такої як гідрид натрію, або органічної основи, такої як органічний амін, наприклад, циклічний амін, такий як 1,5діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен, або зв'язаний смолою органічний амін, такий як зв'язаний смолою 2-третбутиліміно-2-діетиламіно-1,3-диметил-пергідро-1,3,2-діазафосфорин (PS-BEMP), при підвищеній температурі, наприклад, від 80 до 100°С. Проміжні сполуки формули (3) можуть бути приготовані за допомогою реакції сполуки формули (4) з бороновою кислотою формули Су1В(ОН)2, в якій Су1 є арильною або гетероарильною групою. Реакція може бути здійснена в органічному розчиннику, наприклад, галогенізованому вуглеводні, такому як дихлорметан або дихлоретан, у присутності реагенту міді, наприклад, солі міді (І), такої як Cul, або, наприклад, реагенту міді (II), такого як ацетат міді (II), необов'язково у присутності окисника, наприклад, 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1оксиду або піридин-ІЧ-оксиду, необов'язково у присутності основи, наприклад, органічного аміну, такого як алкіламін, наприклад, триетиламін або ароматичний амін, наприклад, піридин, при температурі від приблизно температури навколишнього середовища до температури флегми [див., наприклад, Chan, D.T. et al, Tetrahedron Letters, 1998, 2933; Lam, P.Y.S. et al, Tetrahedron Letters, 2001, 3415]. Проміжні сполуки формули (3), де Су1 є арильною або гетероарильною групою, можуть також бути приготовані за допомогою нуклеофільного ароматичного заміщення відповідним чином активованого арил або гетероарил галогеніду сполукою формули (4). Реакція може бути здійснена в діалкіламідному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як гідрид металу, наприклад, гідрид натрію, при температурі від приблизно температури навколишнього середовища до 100°С. Відповідним чином активовані арильні або гетероарильні галогеніди є тими, які мають замісник, що відтягує електронну густину, такий як нітро, ціано або складноефірна група, наприклад, хлор- або фтор-нітробензол або 2-хлор-5-нітропіридин. Альтернативно, азотовмісний гетероарильний галогенід може бути активований до нуклеофільного заміщення за допомогою N-окислення, наприклад, галопіридину N-оксиду, такого як хлорпіридин N-оксид, наприклад, 2хлорпіридин N-оксид. Буде цінуватися, що, якщо це бажано, щойно описані реакції можуть бути здійснені у зворотному порядку, так що амінування з використанням ArNH2 виконують спочатку з проміжною сполукою формули (4), супроводжуючи алкілуванням/арилуванням з одержанням сполуки формули (1). Може бути необхідним захистити азотну функціональну групу сполук формули (4) протягом цих реакцій. Такого захисту можна досягти за допомогою О-алкілування з алкілгалогенідом, наприклад, циклопропілметилбромідом або арилалкілбромідом, наприклад, бензилбромідом, як показано на схемі 1а. Схема 1а Реакція О-алкілування може бути виконана в органічному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, наприклад, неорганічної основи, такої як Cs2CO3, або органічної основи, такої як амін, наприклад, циклічний амін, такий як 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен, при підвищеній температурі, наприклад, від 80°С до 100°С, з одержанням сполуки формули (13). Реакція захищеної сполуки (13) з ArNH2 при паладієвому каталізі далі може бути виконана, як описано раніше, з одержанням сполуки формули (14). Зняття захисту далі може бути досягнуте шляхом оброблення розчину цієї сполуки у спирті, наприклад, метанолі, неорганічною кислотою, такою як концентрована НСl, при підвищеній температурі, наприклад, температурі флегми, з одержанням сполуки формули (15). Альтернативно, коли застосовують бензильний захист, тоді ця група може бути видалена шляхом відновлення за допомогою оброблення розчину сполуки (14) у розчиннику, наприклад, воді або органічному розчиннику, такому як етанол, з використанням паладієвого або платинового каталізатора, наприклад, паладію на вуглеці або РtO2, при підвищеному тиску водню при температурі від приблизно температури навколишнього середовища до 60°С. Сполуки формули (15) можуть далі піддаватися реакціям алкілування/арилування, як описано раніше, з одержанням сполук формули (1). Проміжні піридинони формули (4) можуть бути приготовані з піридин N-оксидів формули (5) шляхом послідовної реакції з ангідридом, наприклад, оцтовим ангідридом, при підвищеній температурі, наприклад, температурі флегми, що супроводжується реакцією з неорганічною основою, наприклад, карбонатом, таким як водний карбонат калію, у розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, циклічний простий ефір, наприклад, тетрагідрофуран, при приблизно температурі навколишнього середовища. Альтернативно, реакція може бути здійснена з використанням трифтороцтового ангідриду в диметилформаміді при температурі від 0°С до температури навколишнього середовища [див., наприклад, Konno et al, Heterocycles (1986) 24, 2169]. Піридин N-оксиди формули (5) можуть бути утворені шляхом окислення піридинів формули (6) з використанням окисника, такого як пероксид водню, у присутності кислоти, такої як оцтова кислота, при підвищеній температурі, наприклад, приблизно від 70°С до 80°С, або альтернативно, шляхом реакції з перкислотою, такою як пероцтова кислота або м-хлорпероксибензойна кислота, у розчиннику, такому як галогенізований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, або спирт, наприклад, трет-бутанол, при температурі від температури навколишнього середовища до температури флегми. Проміжні піридини формули (6) на схемі 1 можуть бути одержані загальноприйнятими методами, такими як, наприклад, реакція Зандмейєра. Так, наприклад, бромід формули (6) може бути приготований шляхом оброблення ариламіну формули (7) алкілнітритом, наприклад, трет-бутилнітритом, і сіллю міді, наприклад, бромідом міді (II), у присутності розчинника, наприклад, нітрилу, такого як ацетонітрил, при температурі приблизно від 0° до приблизно 65°С. Аміни формули (7) можуть бути утворені з 2-галопіридин-З-карбонітрилів формули (8) шляхом реакції з реагентом формули HXCH2CO2Et (де Et є етильною групою і X є атомом -О- або -S-, або -NH- групою). Реакція може бути здійснена у присутності розчинника, такого як заміщений амід, наприклад, диметилформамід, або простий ефір, наприклад, циклічний простий ефір, такий як тетрагідрофуран, або спирт, такий як етанол, у присутності основи, наприклад, неорганічної основи, такої як карбонат натрію або гідрид, наприклад, гідрид натрію, або органічної основи, такої як 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен або триалкіламін, такий як триетиламін, при температурі між приблизно 0°С і 100°С. Карбонітрильні вихідні матеріали є легкодоступними або можуть бути одержані з відомих сполук з використанням загальноприйнятих методик. У ще одному процесі за даним винаходом сполука формули (1), в якій А є -C(Rb)= групою, X є атомом -Оабо -S- або -NH- групою і Υ є -C(CN)= групою, може бути приготована з використанням реакцій, викладених на схемі 2 нижче: Схема 2 Таким чином, на схемі 2 проміжна 2-ціано сполука формули (9) може бути амінована та алкілована або арилована на заключному етапі з одержанням сполуки за даним винаходом, використовуючи реакції і реагенти, описані вище щодо амінування, алкілування та арилування проміжних сполук формули (4). Нітрили формули (9) можуть бути одержані шляхом дегідратації відповідного аміду формули (10) з використанням дегідратаційного агента, такого як трифтороцтовий ангідрид, у присутності основи, такої як піридин, у розчиннику, наприклад, галогенізованому вуглеводні, такому як дихлорметан, при приблизно температурі навколишнього середовища. Альтернативно, може бути використаний хлористий ціанур у розчиннику, такому як диметилформамід, при температурі приблизно від 0°С до 110°С. Аміди формули (10) можуть бути одержані з відповідних кислот формули (11) з використанням традиційних методик, наприклад, шляхом реакції з 1,1'карбонілдіімідазолом (CDI) і водним аміаком у розчиннику, такому як диметилформамід, при температурі навколишнього середовища. Проміжні кислоти формули (11) можуть бути приготовані шляхом гідролізу складних ефірів формули (4) з використанням основи, такої як гідроксид літію, у воді і розчинника, такого як тетрагідрофуран. У ще одному процесі за даним винаходом сполука формули (1), в якій А є -C(Rb)= групою, X є атомом -Оабо -S-, Υ є -C(CN)= групою, Аr є гетероароматичною групою і Alk1, L, η і Су1 є такими, як визначено раніше, може бути приготована за допомогою нуклеофільного ароматичного заміщення відповідним чином активованого гетероарилгалогеніду сполукою формули (16). Ця реакція може бути виконана в органічному розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, тетрагідрофуран, або діалкіламід, наприклад, диметилформамід, або розчиннику, такому як диметилсульфоксид, у присутності неорганічної основи, такої як гідрид натрію, при підвищеній температурі від 50° до 80°С. Відповідним чином активовані гетероарилгалогеніди включають галопіридини, наприклад, хлорпіридин, такий як 2,6-дихлорпіридин, або галопіридин N-оксиди, наприклад, хлорпіридин N-оксид, такий як 2-хлор-6-метилпіридин N-оксид. Аміди формули (1а) можуть бути одержані з кислот формули (17) з використанням традиційних методик, таких як ті, що описані на схемі 4. Схема 4 Таким чином, аміди можуть бути утворені шляхом реакції кислоти (17) з 1,1-карбонілдіімідазолом і аміном формули HNR15R15 (де кожен R15 є незалежно Η або R11, як описано раніше) або водним аміаком у розчиннику, наприклад, амідному розчиннику, такому як диметилформамід, при температурі від приблизно температури навколишнього середовища до 60°С. Альтернативно, кислота може реагувати з активатором, таким як карбодіімід, наприклад, 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід або Ν,Ν'дициклогексилкарбодіімід, і амін HNR15R15, необов'язково у присутності основи, такої як амін, наприклад, триетиламін або N-метилморфолін, у розчиннику, такому як диметилформамід або простий ефір, наприклад, тетрагідрофуран, або галогенізований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, при температурі від приблизно температури навколишнього середовища до температури флегми. В іншому процесі реакція кислоти формули (17) з 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімідом і пентафтор фенолом у розчиннику, такому як амідний розчинник, наприклад, диметилформамід, при приблизно температурі навколишнього середовища дає пентафторфенільний ефір формули (18). Аміди формули (1а) можуть далі бути приготовані шляхом реакції цього складного ефіру з амінами формули HNR15R15 або водним аміаком у розчиннику, такому як галогенізований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, при приблизно температурі навколишнього середовища. Проміжні кислоти формули (17) можуть бути приготовані шляхом гідролізу складних ефірів формули (1), описаних на схемі 1, з використанням основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид натрію або гідроксид літію, у воді і розчинника, такого як тетрагідрофуран або спирт, такий як етанол, при температурі від приблизно температури навколишнього середовища до температури флегми. Аміди формули (1а) також можуть бути приготовані безпосередньо зі складних ефірів формули (1), описаних на схемі 1, шляхом нагрівання з аміном формули HNR15R15 аж до температури флегми цього аміну або при атмосферному тиску, або при тиску у запаяній трубці. Карбоксаміди формули (1b), в якій X є атомом О- або -S- і Υ є -C(CONH2 )= групою, і де А, Аr, Alk1, L, n і Су1 є такими, як визначено раніше, можуть також бути приготовані шляхом реакції складного ефіру формули (1) з рідким аміаком у розчиннику, такому як 2етоксіетанол, при підвищеному тиску (20(М00 фунтів/дюйм2) у посудині підвищеного тиску Парра і температурі від 60°С до 120°С. В іншому процесі карбоксаміди формули (1b), як описано вище, могли також бути приготовані шляхом гідролізу нітрилу формули (1с) з основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид натрію або гідроксид калію, у воді з розчинником, таким як спирт, наприклад, етанол, при температурі від приблизно температури навколишнього середовища аж до температури флегми. В іншому процесі сполуки формули (1), в якій А є -С(Н)= групою, Ra є Η, Χ є атомом -S-, Υ є -C(CR10a)= групою, де R10a є -CN, -NO2, -CONH2, -CONHR11, -CON(R11)2, -COR11 або -CO2Alk6 групою, L являє собою ковалентний зв'язок, n=0 і Су1, R11, Alk6 і Ar є такими, як визначено раніше, можуть бути приготовані за допомогою реакцій, викладених на схемі 5. Схема 5 Таким чином, на етапі (А) реакційної схеми сполука формул (19) або (20), де Rx є необов'язково заміщеною алкільною групою, наприклад, метильною, і W є атомом водню, іоном металу або амінною сіллю, може реагувати з тіоамідом формули (21). Реакція може бути здійснена у присутності основи. Придатні основи можуть включати, але не обмежуються ними, літієві основи, такі як н-бутил- або трет-бутиллітій або літій діізопропіламід (LDA), або силазани, наприклад, літій гексаметилдисилазан (LiHMDS) або натрій гексаметилдисилазан (NaHMDS), або карбонат, наприклад, карбонат калію, алкоксид, наприклад, етоксид натрію, метоксид натрію, трет-бутоксид калію, гідроксид, наприклад, NaOH, або гідрид, наприклад, гідрид натрію, або органічний амін, наприклад, триетиламін або Ν,Ν-діізопропілетиламін, або циклічний амін, такий як N-метилморфолін або піридин. Реакція може бути здійснена в органічному розчиннику, такому як амід, наприклад, заміщений амід, такий як диметилформамід, простий ефір, наприклад, циклічний простий ефір, такий як тетрагідрофуран або діоксан, або спирт, наприклад, метанол, етанол або пропанол, або ацетонітрил, при температурі від температури навколишнього середовища до температури флегми. В одному окремому аспекті процесу реакції досягають, використовуючи алкоксидну основу, особливо етоксид натрію або метоксид натрію у спиртовому розчиннику, особливо етанолі, при температурі флегми. Проміжні сполуки формули (19), у тих випадках, коли вони не є комерційно доступними, можуть бути приготовані з використанням загальноприйнятої методології. [Див., наприклад, Mir Hedayatullah, J. Heterocyclic Chem., 18, 339, (1981)]. Подібним чином, проміжні сполуки формули (20), у тих випадках, коли вони не є комерційно доступними, можуть бути приготовані з використанням загальноприйнятої методології. Наприклад, вони можуть бути приготовані in situ шляхом реакції ацетату, наприклад, етилацетату, з основою, такою як метоксид натрію, що супроводжується додаванням форміату, наприклад, метилформіату. Аналогічно, проміжні сполуки формули (21), якщо вони не є комерційно доступними, можуть бути приготовані з використанням способів, відомих фахівцям у даній галузі [див., наприклад, Adhikari et al, Aust. J. Chem., 52, 63-67, (1999)]. Наприклад, ізотіоціанат формули Cy'NCS може реагувати з ацетонітрилом у присутності основи, наприклад, NaHMDS, у придатному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, необов'язково при низькій температурі, наприклад, близько -78°С. Згідно з природою групи Су1, проміжна сполука формули (21) може бути приготована in situ, наприклад, з використанням способів, як описані тут, що супроводжується послідуючим додаванням сполуки формул (19) або (20). У ході цього процесу може утворитися проміжна сполука формули (22). Якщо це бажано, проміжна сполука може бути виділена в кінці етапу (А), і пізніше реагує з проміжною сполукою (23) з утворенням бажаного аміну (24). Однак у деяких випадках може бути вигідним не виділяти проміжну сполуку формули (22), і реакція (В) може бути здійснена безпосередньо з реакційною сумішшю етапу (А). Якщо під час другої стадії цього процесу використовують інший розчинник, може бути необхідним випарювати під вакуумом розчинник із першої стадії процесу перед продовженням другої стадії. Після випарювання неочищені тверді речовини з етапу (А) можуть бути використані на наступній стадії або вони можуть бути очищені, наприклад, за допомогою кристалізації, з одержанням виділеної проміжної сполуки, такої як сполука формули (22). Протягом етапу (В) цього процесу проміжну сполуку формули (23) можна далі додавати до реакційної суміші або до неочищених твердих речовин або очищеного продукту з етапу (А) у придатному розчиннику. Придатні розчинники включають, але не обмежуються ними, аміди, наприклад, заміщений амід, такий як диметилформамід, спирти, наприклад, етанол, метанол або ізопропіловий спирт, прості ефіри, наприклад, циклічний простий ефір, такий як тетрагідрофуран або діоксан, або ацетонітрил. Реакція може бути здійснена при температурі від температури навколишнього середовища аж до температури флегми. Під час етапу (В) проміжну сполуку формули (26): можна спостерігати або навіть виділити, в залежності від природи групи R. Проміжну сполуку формули (26) можна перетворити на сполуку формули (24) з використанням методів, описаних вище. У цій ситуації може бути необхідним додати основу, для того щоб продовжити реакцію до завершення. Придатні основи включають карбонати, наприклад, карбонат цезію або карбонат калію, або алкоксиди, наприклад, третбутоксид калію, або гідриди, наприклад, гідрид натрію, або органічні аміни, наприклад, триетиламін або Ν,Νдіізопропілетиламін, або циклічні аміни, такі як N-метилморфолін або піридин. Аміни формули (24) можна перетворити на броміди формули (25) за допомогою загальноприйнятих методів, таких як, наприклад, реакція Зандмейєра, як описано раніше для сполуки формули (7). Сполуки формули (1) можуть далі бути приготовані з цих бромідів шляхом уже описаних реакцій амінування, каталізованих паладієм. Буде цінуватися, що проміжні сполуки формули (23) у тих випадках, коли вони не є комерційно доступними, можуть бути приготовані з використанням загальноприйнятих методів, відомих фахівцям у даній галузі. Наприклад, спиртові групи можуть бути перетворені на групи, що відщеплюються, такі як атоми галогену або сульфонілокси групи, з використанням умов, відомих фахівцям у даній галузі. Наприклад, спирт може реагувати з тіоніл хлоридом у галогенізованому вуглеводні, наприклад, дихлорметані, з одержанням відповідного хлориду. У реакції також може бути використана основа, наприклад, триетиламін. Буде цінуватися, що проміжні сполуки, такі як проміжні сполуки (19), (20), (21) або (23), якщо вони не є комерційно доступними, можуть також бути приготовані за допомогою методів, відомих фахівцям у даній галузі, дотримуючись методик, викладених у посиланнях, таких як [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-19 (John Wiley and Sons, 1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky et al, Volumes 1-8, 1984 and Volumes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky et al, Volumes 1-7, 1995 (Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trost and Flemming, Volumes 1-9 (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paquette, Volumes 1-8 (John Wiley and Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) і March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992)]. Відповідно до подальшого аспекту даного винаходу, сполука формули (1), в якій X є атомом -S- і Υ є C(S(O)2NR16R16)= групою (де кожен R16 замісник є незалежно Η або R11, як визначено раніше), може бути приготована шляхом, викладеним на схемі 6. Схема 6 Таким чином, сполука формули (28) може бути одержана шляхом реакції сполуки формули (27) з металамідною основою, такою як натрій біс(триметилсиліл)амід (NaN(TMS)2), у розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, циклічний простий ефір, такий як тетрагідрофуран, при температурі приблизно 0°С, і потім додаючи ди-трет-бутил дикарбонат у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і перемішуючи при температурі навколишнього середовища. Сполука формули (1) далі може бути приготована за допомогою наступної послідовності реакцій. Сполуку формули (28) обробляють основою, такою як алкіллітій, наприклад, нбутиллітій, у розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, циклічний простий ефір, такий як тетрагідрофуран, при температурі приблизно -78°С. Газоподібний діоксид сірки барботують крізь реакційну суміш перед тим, як дозволити реакційній суміші нагріватися до кімнатної температури. Розчинники видаляють під вакуумом, і неочищений матеріал розчиняють у розчиннику, такому як галогенізований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, і суміш обробляють хлорувальним реагентом, таким як Nхлорсукцинімід, при приблизно температурі навколишнього середовища. Далі до реакційної суміші можна додати амін формули HNR16R16 або аміак, щоб одержати сполуку формули (29), де R= трет-бутоксикарбоніл. Сульфонамід формули (1) може далі бути приготований шляхом оброблення сполуки формули (29) кислотою, наприклад. неорганічною кислотою, такою як НСl, або органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, у розчиннику, такому як галогенізований вуглеводень, наприклад, дихлорметан. Проміжні сполуки формули (27) можуть бути одержані шляхом декарбоксилювання сполук формули (17) з кислотою, такою як неорганічна кислота, наприклад, НСl, у розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, циклічний простий ефір, наприклад, тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, при температурі від 50°С аж до температури флегми. Сполуки формули (1), в якій А є атомом -N=, можуть бути одержані з використанням шляхів синтезу на схемах 1 і 2, з піримідиновим вихідним матеріалом формули (12): де Hal є атомом галогену, таким як атом хлору, і LG є галогеном, таким як хлор, або групою, такою як метилсульфаніл або метилсульфоніл. Відомі сполука (30) та аналоги, де LG є метилсульфанільною групою [Santilli et al, J. Heterocycl. Chem. 8, 445-453 (1971)]. Сполука формули (30) може піддаватися реакції, такій як реакція Зандмейєра, як описано для сполук формули (7), з одержанням броміду формули (31). На подальших етапах метилсульфанільна група або інша група LG, що відщеплюється, присутня у сполуках, таких як (31), може бути гідролізована з використанням основи, такої як гідроксид натрію або гідроксид калію, у розчиннику, такому як спирт, наприклад, метанол або етанол, при підвищеній температурі, наприклад, температурі флегми. Альтернативно, група LG може бути спочатку перетворена на простий ефір шляхом реакції з алкоксидом, таким як метоксид натрію або фенілметанолят натрію, у розчиннику, наприклад, спирті, такому як метанол або етанол, при температурі від 0°С і до температури флегми, і простий ефір потім розщеплюють, використовуючи загальноприйняті методики, такі як відновлення газоподібним воднем у присутності каталізатора, такого як паладієвий каталізатор, наприклад, паладій на вугіллі, або, у тих випадках, коли простий ефір є алкільним ефіром, шляхом реакції з триалкілсиліл галогенідом, таким як триметилсиліл хлорид, у присутності неорганічного галогеніду, такого як йодид натрію, у розчиннику, такому як галогенізований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, або у нітрилі, наприклад, ацетонітрилі. Це дозволить виявити функціональність піримідинону, який може бути або алкілований, або арилований, як описано для сполук формули (4), і може бути перетворений на сполуки формули (1), як описано раніше. Сполуки за даним винаходом і проміжні сполуки для них, де А являє собою -N(Rb)- або -C(Rb)(Rc)- групу, можуть бути створені з відповідних сполук за даним винаходом або проміжних сполук для них, де А являє собою -N= або -C(Rb)= групу, шляхом відновлення, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації з використанням металевого каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у присутності газоподібного водню при підвищеному тиску у розчиннику, такому як спирт, наприклад, етанол, необов'язково при підвищеній температурі, наприклад, від 40°С до 60°С. У тих випадках, коли у загальних процесах, описаних вище, проміжні сполуки, такі як алкілувальні агенти формули Су1L1(АІк1)nZ, реагенти формули НХСН2СО2Еt і будь-які інші проміжні сполуки, необхідні для синтезу сполук за даним винаходом, не є комерційно доступними або відомими в літературі, вони легко можуть бути одержані з простіших відомих сполук за допомогою одного або більшої кількості загальноприйнятих методів синтезу, що використовують реакції заміщення, окислення, відновлення або розщеплення. Окремі підходи до заміщення включають традиційні процеси алкілування, арилування, гетероарилування, ацилювання, тіоацилювання, галогенування, сульфонілування, нітрування, формілування і процеси зв'язування. Буде цінуватися, що ці методи також можуть бути використані для одержання або модифікації інших проміжних сполук і, зокрема, сполук формули (1), де у цих сполуках існують відповідні функціональні групи. Конкретні приклади таких методів наведені у прикладах нижче. Так, наприклад, ароматичні галогеновмісні замісники у цих сполуках можуть бути піддані обміну галогенметал з основою, наприклад, літієвою основою, такою як н-бутил- або трет-бутиллітій, необов'язково при низькій температурі, наприклад, приблизно -78°С, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і далі погашені з електрофільною сполукою, щоб ввести бажаний замісник. Так, наприклад, формільна група може бути введена шляхом використання диметилформаміду як електрофільної сполуки, тіометильна група може бути введена шляхом використання диметилдисульфіду як електрофільної сполуки, спиртова група може бути введена шляхом використання альдегіду як електрофільної сполуки, і кислота може бути введена шляхом використання діоксиду вуглецю як електрофільної сполуки. Ароматичні кислоти формули АrСО2Н можуть також бути утворені шляхом гасіння реактивів Гріньяра формули ArMgHal діоксидом вуглецю. Ароматичні кислоти формули АrСО2Н, утворені за допомогою цього методу, і кислотовмісні сполуки взагалі можуть бути перетворені на активовані похідні, наприклад, галогеніди кислот, шляхом реакції з галогенувальним агентом, таким як тіоніл галогенід, наприклад, тіоніл хлорид, фосфористий тригалогенід, такий як фосфористий трихлорид, або фосфористий пентагалогенід, такий як фосфористий пентахлорид, необов'язково в інертному розчиннику, такому як ароматичний вуглеводень, наприклад, толуол, або хлорований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, при температурі приблизно від 0°С до температури флегми, або можуть бути перетворені на аміди Вейнреба формули ArC(O)N(OMe)Me шляхом перетворення на галогенід кислоти, як щойно описано, і подальшою реакцією з аміном формули HN(OMe)Me або його сіллю, необов'язково у присутності основи, такої як органічний амін, наприклад, триетиламін, в інертному розчиннику, такому як ароматичний вуглеводень, наприклад, толуол, або хлорований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, при температурі приблизно від 0°С до температури навколишнього середовища. Сполуки за даним винаходом і проміжні сполуки для них можуть бути приготовані шляхом алкілування, арилування або гетероарилування. Наприклад, сполуки, що містять –L1Н групу (де L1 є містковим атомом або групою), можуть бути оброблені алкілу вальним агентом Cy1Z2, в якому Ζ2 є атомом або групою, що відщеплюється, такими як атом галогену, наприклад, атом фтору, хлору, брому або йоду, або сульфонілокси група, така як алкілсульфонілокси, наприклад, трифторметилсульфонілокси, або арилсульфонілокси, наприклад, п-толуолсульфонілокси група. Реакція може бути здійснена у присутності основи, такої як карбонат, наприклад, карбонат цезію або карбонат калію, алкоксид, наприклад, трет-бутоксид калію, або гідрид, наприклад, гідрид натрію, у біполярному апротонному розчиннику, такому як амід, наприклад, заміщений амід, такий як диметилформамід, або простий ефір, наприклад, циклічний простий ефір, такий як тетрагідрофуран. У ще одному прикладі сполуки, що містять -L2H групу, як визначено вище, можуть бути функціоналізовані шляхом ацилювання або тіоацилювання, наприклад, шляхом реакції з щойно описаними алкілувальними агентами, але в яких Z2 заміщений -C(O)Z3, C(S)Z3, -N(R2)COZ3 або -N(R2)C(S)Z3 групою, в якій Z3 є атомом або групою, що відщеплюється, як описано для Z2. Реакція може бути здійснена у присутності основи, такої як гідрид, наприклад, гідрид натрію, або амін, наприклад, триетиламін або N-метилморфолін, у розчиннику, такому як галогенізований вуглеводень, наприклад, дихлорметан або чотирихлористий вуглець, або амід, наприклад, диметилформамід, при, наприклад, температурі навколишнього середовища. Альтернативно, ацилювання може бути здійснене за таких же умов з кислотою (наприклад, одним з алкілувальних агентів, описаних вище, в якому Z2 заміщений -СО2Н групою) у присутності конденсувального агента, наприклад, дііміду, такого як 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід або Ν,Ν'-дициклогексилкарбодіімід, або бензотриазолу, такого як [О-(7-азабензо-триазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній]гексафторфосфат, переважно у присутності каталізатора, такого як N-гідроксильна сполука, наприклад, N-гідрокситриазол, такий як 1гідроксибензотриазол. Альтернативно, кислота може реагувати з хлорформіатом, наприклад, етилхлорформіатом, перед бажаною реакцією ацилювання. У подальшому прикладі сполуки можуть бути одержані за допомогою сульфонілування сполуки, що містить -ОН групу, шляхом реакції з одним із вищезазначених алкілувальних агентів, але в якому Z2 заміщений -S(O)Hal або –SO2Hal групою (в якій Hal є атомом галогену, таким як атом хлору), у присутності основи, наприклад, неорганічної основи, такої як гідрид натрію, у розчиннику, такому як амід, наприклад, заміщений амід, такий як диметилформамід, при, наприклад, температурі навколишнього середовища. У ще одному прикладі сполуки, що містять -L2H групу, як визначено вище, можуть бути з'єднані з одним із щойно описаних алкілувальних агентів, але в якому Z2 заміщений -ОН групою, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності фосфіну, наприклад, трифенілфосфіну, та активатора, такого як діетил-, діізопропіл- або диметилазодикарбоксилат. Складноефірні групи, такі як –СО2Аlk6 і -CO2R4 у сполуці формули (1) і проміжних сполуках для неї, можуть бути перетворені на відповідну кислоту (-СО2Н) шляхом гідролізу, каталізованого кислотою або основою, в залежності від природи групи Alk6 або R4. Гідроліз, каталізований кислотою або основою, може бути досягнутий, наприклад, за допомогою оброблення органічною або неорганічною кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою, в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані, або неорганічною кислотою, такою як хлороводнева кислота, у розчиннику, такому як діоксан, або гідроксидом лужного металу, наприклад, гідроксидом літію, у водному спирті, наприклад, водному метанолі. У подальшому прикладі -OR6 (де R6 являє собою алкільну групу, таку як метильна група) у сполуках формули (1) і проміжних сполуках для них може розщеплюватися до відповідного спирту -ОН шляхом реакції з боронтрибромідом у розчиннику, такому як галогенізований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, при низькій температурі, наприклад, приблизно -78°С. Спиртові (-ОН) групи можуть також бути одержані гідрогенізацією відповідної -OCH2R31 групи (де R31 є арильною групою) з використанням металевого каталізатора, наприклад, паладію на підкладці, такій як вуглець, у розчиннику, такому як етанол, у присутності форміату амонію, циклогексадієну або водню, при температурі від приблизно температури навколишнього середовища до температури флегми. У ще одному прикладі -ОН групи можуть бути утворені з відповідного складного ефіру (наприклад, -СО2Аlk6) або альдегіду (СНО) шляхом відновлення з використанням, наприклад, комплексного металгідриду, такого як гідридоалюмінат літію або борогідрид натрію, у розчиннику, такому як метанол. У ще одному прикладі спиртові -ОН групи у цих сполуках можуть бути перетворені на відповідну -OR6 групу шляхом зв'язування з реагентом R6OH у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності фосфіну, наприклад, трифенілфосфіну, і активатора, такого як діетил-, діізопропіл- або диметилазодикарбоксилат. Аміносульфоніламіно (-NHSO2NH2) групи у цих сполуках можуть бути одержані, у ще одному прикладі, шляхом реакції відповідного аміну (-NN2) з сульфамідом у присутності органічної основи, такої як піридин, при підвищеній температурі, наприклад, температурі флегми. У ще одному прикладі сполуки, що містять -NHCSR7 або -CSNHR7 групу, можуть бути приготовані шляхом оброблення відповідної сполуки, що містить -NHCOR7 або -CONHR7 групу, реагентом сульфурування, таким як реагент Лоуссона або P2S5, у безводному розчиннику, наприклад, циклічному простому ефірі, такому як тетрагідрофуран, при підвищеній температурі, такій як температура флегми. У подальшому прикладі амінні (-NH2 ) групи можуть бути алкіловані із застосуванням процесу відновного алкілування, що використовує альдегід і відновник. Придатні відновники включають борогідриди, наприклад, триацетоксиборогідрид натрію або ціаноборогідрид натрію. Відновлення може бути здійснене у розчиннику, такому як галогенізований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, кетон, такий як ацетон, або спирт, наприклад, етанол, де це необхідно, у присутності кислоти, такої як оцтова кислота, при приблизно температурі навколишнього середовища. Альтернативно, амін і альдегід на початковій стадії можуть реагувати у розчиннику, такому як ароматичний вуглеводень, наприклад, толуол, і потім піддаватися гідрогенізації у присутності металевого каталізатора, наприклад, паладію на підкладці, такій як вуглець, у розчиннику, такому як спирт, наприклад, етанол. У подальшому прикладі амінні (-NN2 ) групи у сполуках формули (1) і проміжних сполуках для них можуть бути одержані за допомогою гідролізу з відповідного іміду шляхом реакції з гідразином у розчиннику, такому як спирт, наприклад, етанол, при температурі навколишнього середовища. У ще одному прикладі нітро (-NO2) група може бути відновлена до аміну (-NH2), наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації з використанням, наприклад, водню у присутності металевого каталізатора, наприклад, паладію на підкладці, такій як вуглець, у розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, тетрагідрофуран, або спирт, наприклад, метанол, або шляхом хімічного відновлення з використанням, наприклад, металу, наприклад, олова або заліза, у присутності кислоти, такої як хлороводнева кислота. У подальшому прикладі амінні (-CH2NH2) групи у сполуках формули (1) і проміжних сполуках для них можуть бути одержані шляхом відновлення нітрилів (-CN), наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації з використанням, наприклад, водню у присутності металевого каталізатора, наприклад, паладію на підкладці, такій як вуглець, або нікелевого каталізатора Ренея, у розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, циклічний простий ефір, такий як тетрагідрофуран, або спирт, наприклад, метанол або етанол, необов'язково у присутності розчину аміаку, при температурі від температури навколишнього середовища до температури флегми, або шляхом хімічного відновлення з використанням, наприклад, металгідриду, наприклад, гідридоалюмінату літію, у розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, циклічний простий ефір, такий як тетрагідрофуран, при температурі від 0°С до температури флегми. У ще одному прикладі атоми сірки у цих сполуках, наприклад, коли вони присутні у групі L1 або L2, можуть бути окислені до відповідного сульфоксиду або сульфону з використанням окисника, такого як пероксикислота, наприклад, 3-хлорпероксибензойна кислота, в інертному розчиннику, такому як галогенізований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, при приблизно температурі навколишнього середовища. У подальшому прикладі N-оксиди сполук формули (1) взагалі можуть бути приготовані, наприклад, шляхом окислення відповідної азотовмісної основи, як описано вище щодо приготування проміжних сполук формули (5). Солі сполук формули (1) можуть бути приготовані за допомогою реакції сполук формули (1) з відповідною основою у придатному розчиннику або суміші розчинників, наприклад, органічному розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, діетиловий ефір, або спирт, наприклад, етанол, з використанням традиційних методик. Де є бажаним одержання окремого енантіомера сполуки формули (1), він може бути одержаний з відповідної суміші енантіомерів із використанням будь-якої придатної традиційної методики для розділення енантіомерів. Так, наприклад, діастереомерні похідні, наприклад, солі, можуть бути синтезовані шляхом реакції суміші енантіомерів формули (1), наприклад, рацемату, і відповідної хіральної сполуки, наприклад, хіральної основи. Ці діастереомери можуть далі бути розділені будь-якими придатними способами, наприклад, за допомогою кристалізації, і бажаний енантіомер виділяють, наприклад, шляхом оброблення з кислотою у випадку, де діастереомер є сіллю. В іншому процесі розподілу рацемат формули (1) може бути розділений з використанням хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Альтернативно, якщо це бажано, окремий енантіомер може бути одержаний за допомогою використання відповідної хіральної проміжної сполуки в одному з процесів, описаних вище. Альтернативно, окремий енантіомер може бути одержаний шляхом здійснення енантіомерспецифічної ферментативної біотрансформації, наприклад, гідролізу складного ефіру з використанням естерази і подальшого очищення лише енантіомерно чистої гідролізованої кислоти зі складноефірного антиподу, що не прореагував. Хроматографія, перекристалізація та інші традиційні методи розділення можуть також бути застосовані з проміжними сполуками або кінцевими продуктами, де є бажаним одержання окремого геометричного ізомеру за даним винаходом. Наступні приклади ілюструють винахід. Усі температури наведені в °С. Використані такі скорочення: АсОН - оцтова кислота; Ar - арил; BINAP - 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1-1'-бінафтил; ВОС - бутоксикарбоніл; DBU - 1,8-діазабіцикло[5,4-0]ундец-7-ен; DIPEA - діізопропілетиламін; DME - етиленгліколю диметиловий ефір; EDC - 1-[3-(диметиламіно)пропіл]-3-етилкарбодіімід гідрохлорид; Et2O - діетиловий ефір; ЕtOАс - етилацетат; EtOH - етанол; FMOC - 9-флуоренілметоксикарбоніл; НОВТ- 1-гідроксибензотриазол гідрат; іРr - ізопропіл; МСРВА - 3-хлорпероксибензойна кислота; Me - метил; МеОН - метанол; NBS - N-бромсукцинімід; NMM - N-метилморфолін; Руr - піридин; ДМСО - диметилсульфоксид; ДМФ - Ν,Ν-диметилформамід; ДХМ - дихлорметан; ТГФ - тетрагідрофуран; кімн. т. - кімнатна температура. Всі спектри ЯМР були одержані або при 300МГц, або при 400МГц. Сполуки були названі за допомогою або Beilstein Autonom, наданого MDL Information Systems GmbH, Theodor-Heuss-AUee 108, D-60486, Франкфурт, Німеччина, або ACD Labs Name (v.5.0 або v.6.0), наданого Advanced Chemical Development, Торонто, Канада. Наведені часи утримання ВЕРХ/МС були одержані на рідинному хромато-мас-спектрометрі Hewlett Packard 1100 з використанням такого методу: колонка (50´4,6мм), заповнена Phenomenex Luna C18(2) 3 мкм; рухома фаза А=0,1% мурашина кислота у воді; рухома фаза В=0,1% мурашина кислота у MeCN; швидкість потоку рухомої фази 0,9мл/хв.; температура колонки 40°С. Градієнт: Час %В Початковий 5 2,00 95 3,00 95 5 кінцевий У тих випадках, коли були використані зазначені альтернативні умови ВЕРХ/МС (умови В): наведені часи утримання ВЕРХ/МС були одержані на системі рідинний хроматограф/мас-спектрометр Hewlett Packard 1100/Thermo Finnigan LCQ Duo LC/MS з використанням іонізації електророзпиленням і такого методу рідинної хроматографії: колонка (100´4,6мм), заповнена Phenomenex Luna C18(2) 5мкм; рухома фаза А = 0,08% мурашина кислота у воді; рухома фаза В=0,08% мурашина кислота у MeCN; швидкість потоку рухомої фази 3,0мл/хв.; температура колонки 35°С. Градієнт: Час (хвилини) %А %В 0,00 95,0 5,0 4,40 5,0 95,0 5,30 5,0 95,0 5,32 95,0 5,0 6,50 95,0 5,0 Проміжна сполука 1 Етил 3-амінотієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Суміш 2-хлор-3-ціанопіридину (330г), етил 2-меркаптоацетату (361,2г), карбонату натрію (265г) і EtOH (1,2л) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4,5 годин. Потім її охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали до води (10л) і промивали водою (5л). Одержану у результаті суспензію перемішували протягом 30 хвилин і потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали двома порціями води (2´2,5л) і сушили за допомогою помпи. Сухий залишок потім сушили до постійної маси під вакуумом при 45°С з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору (493,1г, 93,2%). δΗ (CDCI 3) 8,68 (1H, дд, J 4,7, 1,2Гц), 7,93 (1Н, дд, J 8,5, 1,2Гц), 7,29 (1H, дд, J 8,5, 4,7Гц), 5,90 (2Н, шир.), 4,38 (2Н, кв, J 7,0Гц), 1,40 (3Н, т, J 7,0Гц). Час утримання ВЕРХ/МС 2,9 хвилини, 223 (М+Н)+. Проміжна сполука 2 Етил 3-бромтієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Проміжну сполуку 1 (363,6г) додавали порціями протягом двох годин до суміші броміду міді (II) (403,3г), трет-бутил нітриту (220,6г) і ацетонітрилу (3,6л), яку перемішували при температурі від 20 до 25°С. Суміш перемішували при 20°С протягом 2 годин перед її повільним додаванням до 2Μ НСI (водн.) (4,2л). Суспензію реакційної суміші фільтрували і сухий залишок промивали водою (500мл). Об'єднаний фільтрат екстрагували етилацетатом (8л), цей етилацетатний розчин промивали 2Μ НСI (водн.) (2,2л). Сухий залишок розчиняли в етилацетаті (6л), цей розчин промивали двічі 2Μ НСI (водн.) (4,4л і 2,2л). Два етилацетатні розчини далі об'єднували і промивали 2Μ НСI (водн.) (2,2л) і двічі водою (2´2л). Потім етилацетатний розчин сушили (MgSO4), фільтрували і концентрували під вакуумом при 40мбар і 60°С з одержанням твердого залишку. Його розбивали і сушили до постійної маси під вакуумом при 45°С з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору (458,5г, 97,9%). δΗ (ДМСО-d6) 8,89 (1H, д, J 4,7Гц), 8,47 (1Н, д, J 8,6Гц), 7,71 (1H, дд, J 8,6, 4,7Гц), 4,46 (2Н, кв, J 7,2Гц), 1,40 (3Н, т, J 7,2Гц). Час утримання ВЕРХ/МС 3,8 хвилини, 288 (М+Н)+. Проміжна сполука 3 Етил 3-бромтієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат N-оксид До суспензії проміжної сполуки 2 (214г, 0,747 моль) у ДХМ (2140мл) в атмосфері азоту порціями додавали МСРВА (240г при 70%=168г, 0,97моль) протягом 0,5 години. Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш гасили водою (800мл) і рН доводили до 8,5 10% (за відношенням маси до об'єму) розчином карбонату натрію (1250мл). Основний водний шар видаляли і органічний шар промивали водою до рН7. Органічний шар концентрували під вакуумом, і сирий зазначений у заголовку продукт виділяли у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. Сирий продукт очищували суспендуванням у трет-бутилметиловому ефірі (600мл) протягом 1 години при 0-5°С з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (174г, 77%). δΗ (CDCI 3) 8,44 (1H, дд, J 6,2, 0,8Гц), 7,87 (1H, дд, J 8,3, 0,8Гц), 7,48 (1Н, дд, J 8,3, 6,2Гц), 4,49 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,48 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 2,61 хвилини, 302 (М+Н)+. Проміжна сполука 4 Етил 3-бром-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Суміш проміжної сполуки 3 (500мг, 1,66ммоль) і ДМФ (10мл) ставили перемішуватися при 0°С в атмосфері азоту. До цієї реакційної суміші однією порцією за допомогою шприца додавали трифтороцтовий ангідрид (3,49г, 2,36мл, 16,6ммоль). Після перемішування протягом 16 годин леткі сполуки видаляли під вакуумом і залишок співвипарювали з толуолом (2´20мл). Сиру речовину далі екстрагували ЕtOАс (2´100мл). EtOAc екстракти сушили (MgSO4) і концентрували під вакуумом. Сирий продукт очищували ре-суспендуванням у толуолі (10мл) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини бежевого кольору (260мг, 52%). δΗ (ДМСО-d6) 12,20 (1H, шир. с), 7,75 (1Н, д, J 9,0Гц), 6,50 (1H, д, J 9,0Гц), 4,15 (2H, кв, J 7,1Гц), 1,12 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 2,86 хвилини, 302 ((М+Н)+., 100%). Температура плавлення = 261,7-268,1°С. Проміжна сполука 5 Етил 3-бром-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат До двогорлої круглодонної колби послідовно додавали проміжну сполуку 4 (302мг, 1,00ммоль), ацетат міді (II) (278мг, 1,50ммоль), фенілборонову кислоту (488мг, 4,00ммоль), ДХМ (5мл) і піридин (158мг, 2,00ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин із виключенням вологи. Потім реакційну суміш розводили ДХМ (50мл), промивали 2Μ НСI (водн.) (50мл), водну фазу реекстрагували ДХМ (50мл). Об'єднані органічні фази далі промивали водою (50мл), сушили (MgSO4) і концентрували під вакуумом. Сирий продукт очищували суспендуванням у метанолі (12мл), з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини бежевого кольору (270мг, 72%). δΗ (CDCI 3) 7,82 (1Н, д, J 8,5Гц), 7,70-7,62 (3Н, м), 7,54-7,42 (2Н, м), 6,70 (1H, д, J 8,5Гц), 4,15 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,14 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС(ЕР+) час утримання 3,75 хвилини, 378 (М+Н)+. Температура плавлення = 201,6-206,0°С. Проміжна сполука 6 3-Бром-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонова кислота Моногідрат гідроксиду літію (1,39г, 33,1ммоль) додавали до суспензії проміжної сполуки 4 (5,0г, 16,55ммоль) у воді (100мл) і реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин. Додавали ТГФ (10мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. 2Μ НСI (водн.) (40мл) додавали до рН1-2, і одержаний у результаті осад збирали за допомогою фільтрування, промивали невеликою кількістю ЕtOН і сушили під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (4,5г). 5Н (ДМСО-d6) 7,90 (1H, д, J 9,2Гц), 6,67 (1Н, д, J 9,2Гц), піридон і протони карбонової кислоти не спостерігаються. Проміжна сполука 7 3-Бром-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксамід 1,1'Карбонілдіімідазол (3,18г, 19,6ммоль) додавали до суспензії проміжної сполуки 6 (4,30г, 15,7ммоль) у безводному ДМФ (50мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту до досягнення розчинення (ЗО хвилин). Додавали гідроксид амонію (50мл 28% NH3 у воді) і реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин перед видаленням розчинників під вакуумом. Залишок суспендували у воді (75мл) і обробляли 2Μ НСI (водн.) (20мл). Одержану в результаті тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили у вакуум-сушильній шафі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору (3,70г). δΗ (ДМСО-d6) 7,69 (1Н, д, J 9,1Гц), 6,49 (1H, д, J 9,1Гц), 7,30 (1H, шир. с). ВЕРХ/МС (ЕР+) 273 (М+Н)+. Проміжна сполука 8 3-Бром-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил До суспензії проміжної сполуки 7 (3,70г, 13,55ммоль) у ДХМ (200мл) додавали піридин (2,70мл, 34ммоль), супроводжуючи додаванням трифтороцтового ангідриду (2,40мл, 17ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 8 годин перед подальшим додаванням трифтороцтового ангідриду (1,20мл, 8,5ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом подальших 8 годин і потім концентрували під вакуумом. Залишок суспендували у воді, підкислювали до рН2 за допомогою 2Μ НСI (водн.) і одержану в результаті тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (3,20г). δΗ (ДМСО-d6) 7,92 (1Η, д, J 8,8Гц), 6,73 (1Η, д, J 8,8Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) 255 (М+Н)+. Проміжна сполука 9 3-Бром-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил У колбу, висушену у сушильній шафі, додавали проміжну сполуку 8 (2,0г, 7,84ммоль), фенілборонову кислоту (1,19г, 15,7ммоль), ацетат міді (II) (1,42г, 7,84ммоль), безводний піридин (1,3мл, 16ммоль) і безводний ДХМ (50мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі з виключенням вологи протягом 48 годин. Реакційну суміш розводили ДХМ (50мл), промивали 2 Μ НСI (водн.) (100мл), насиченим NaHCO3 (водн.) (50мл), сушили (Na2SO4) і концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (5-10% ЕtOАс у ДХМ) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (1,24г). δΗ (ДМСО-d6) 7,67 (1H, д, J 9,6Гц), 7,58-7,50 (3Н, м), 7,32-7,29 (2Н, м), 6,70 (1Н, д, J 9,6Гц). Проміжна сполука 10 3-Ціано-6-оксо-1-феніл-1,6-дигідро-піридин-2-тіолят натрію Розчин метоксиду натрію в МеОН (30% мас, 202,2г) додавали до абсолютного ЕtOН (360мл), супроводжуючи додаванням 1,3-диметилурацилу (75г) і 2-ціано-Н-феніл-тіоацетаміду (Adhikari et al, Australian J. Chem., 1999, 52, 63-67) (90г). Одержану у результаті суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 8 годин і потім давали змогу охолонути до температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш далі охолоджували до +5° і підтримували при цій температурі протягом принаймні 1 години, у той час як продукт виділяли за допомогою фільтрування. Осад на фільтрі промивали холодним (+5°С) абсолютним етанолом (450мл) і далі сушили до постійної маси під вакуумом при 45° з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини блідо-рожевого кольору (130,0г). Одержаний таким чином продукт містить залишкові кількості ЕtOН і МеОН, оцінювані як 12,2% мас. за допомогою 1Н ЯМР, що відповідає уточненому виходу 114,1г. δΗ (ДМСО-d6) 7,32 (2Н, м), 7,27-7,18 (1Н, м), 7,16 (1H, д, J 9,1Гц), 6,92 (2Н, м), 5,63 (1Н, д, J 9,1Гц). ВЕРХ/МС (умови В) (ЕР+) час утримання 2,43 хвилини, 229 (М+Н)+. Проміжна сполука 11 3-Аміно-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил Суміш проміжної сполуки 10 (100г при 100%) і хлорацетонітрилу (30,4мл) в ацетонітрилі (500мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджували, спочатку до 40°, коли додавали воду (300мл), і потім до +10°. Реакційну суміш підтримували при +10° протягом принаймні 1 години, у той час як продукт виділяли за допомогою фільтрування. Осад на фільтрі промивали холодною (+10°) водою (500мл), супроводжуючи промиванням холодною (+10°) сумішшю ацетонітрилу і води (1:1, 300мл). Продукт сушили під вакуумом при 50° до постійної маси з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (100,9г). δΗ (ДМСО-d6) 7,90 (1Н, д, J 9,6Гц), 7,46-7,33 (3Н, м), 7,25 (2Н, м), 6,95 (2Н, шир. с), 6,35 (1Н, д, J 9,6Гц). ВЕРХ/МС (умови В) (ЕР+) час утримання 2,69 хвилини, 268 (М+Н)+. Проміжна сполука 12 3-Аміно-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-2-карбонової кислоти етиловий ефір Суміш проміжної сполуки 10 (0,34г при 100%) і етилбромацетату (0,197мл) в етанолі (6мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додавали воду (10мл). Тверду речовину фільтрували і знову промивали водою (2мл). Продукт сушили під вакуумом при 40° до постійної маси з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини блідо-рожевого кольору (0,35г). 5Н (ДМСО-d6) 8,2 (1Н, д, J 9,6Гц), 7,6 (3Н, м), 7,45 (2Н, м), 7,15 (2Н, шир. с), 6,55 (1H, д, J 9,6Гц), 4,15 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,2 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (умови В) (ЕР+) час утримання 3,29 хвилини, 315 (М+Н)+. Проміжна сполука 9 (альтернативний шлях) 3-Бром-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил До суміші безводного броміду міді (II) (23,4г) і трет-бутилнітриту (14,8мл) в ацетонітрилі (600мл) при кімнатній температурі додавали порціями проміжну сполуку 12 (20г), з такою швидкістю, щоб зберігати внутрішню температуру нижчою ніж 25°С. Додавання зайняло приблизно 1 години. Аналіз методом ВЕРХ показав майже повне перетворення вихідного матеріалу після додаткових 30 хвилин перемішування. Реакційну суміш потім виливали у 500мл 1Μ НСI (Обережно! Виділяються коричневі гази). Далі її екстрагували ДХМ (2´400мл). Об'єднані органічні екстракти потім промивали 1Μ НСI (3´300мл), сушили над MgSO4 і упарювали до сухого залишку. Одержаний у результаті сирий продукт потім перекристалізовували з метилізобутилкетону (700мл). Продукт сушили під вакуумом при 50° до постійної маси з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору (15,14г). δΗ (CDCI 3) 7,75 (1Н, д, J 8,5Гц), 7,55-7,70 (3Н, м), 7,35 (2Н, м), 6,80 (1Н, д, J 8,5Гц). ВЕРХ/МС (умови В) (ЕР+) час утримання 3,54 хвилини, вихідні іони не спостерігаються. Проміжна сполука 13 3-Аміно-7-(2-хлорфеніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил Ацетонітрил (10мл) додавали до розчину біс(триметилсиліл)аміду натрію (100мл, 1,0Μ у ТГФ, 100ммоль) у ТГФ (50мл) при -78 °С з одержанням густого осаду білого кольору. 2-Хлорфенілізотіоціанат (7,72г, 45,45ммоль) додавали, щоб одержати розчин коричневого кольору. Суміші давали змогу нагрітися до кімнатної температури протягом 1 години і потім розводили EtOH (50мл). Додавали Ν,Ν-диметилурацил (6,4г, 45ммоль) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Леткі сполуки видаляли під вакуумом і залишок розчиняли в ацетонітрилі (100мл). Додавали хлорацетонітрил (2,85мл, 45ммоль) і суміш нагрівали при 50°С протягом 1 години, додавали другу порцію хлорацетонітрилу (2,85мл, 45ммоль) і нагрівання продовжували протягом 1,5 годин. Деяку кількість ацетонітрилу (-50мл) видаляли під вакуумом, і додавали воду, щоб осадити продукт. Тверду речовину коричневого кольору відфільтровували, промивали водою (50мл) і Et2O (50мл) і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору (14,3г, кільк.). δΗ (ДМСО-d6) 8,10 (1H, д, J 9,7Гц), 7,75-7,73 (1Н, м), 7,65-7,54 (3Н, м), 7,14 (2Н, шир. с, NH2), 6,54 (1Н, д, J 9,7Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 2,97 хвилини, 302 (М+Н)+. Проміжна сполука 14 3-Бром-7-(2-хлорфеніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил Проміжну сполуку 13 (1,17г, 3,88ммоль) суспендували в ацетонітрилі (20мл). Додавали бромід міді (II) (953мг, 4,27ммоль), супроводжуючи додаванням трет-бутил нітриту (0,64мл, 5,43ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин і потім розподіляли між 2Μ НСI водн. (100мл) і ЕtOАс (100мл). Органічний шар промивали 2Μ НСI водн. (50мл), 2Μ NaOH водн. (50мл) і водою (25мл), сушили (Na2SO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 0-5% ЕtOАс у ДХМ) давало зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору (980мг, 67%). δΗ (CDCI 3) 7,70 (1Н, д, J 9,7Гц), 7,61 (1Н, дд, J 1,7, 7,7Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 7,34 (1Н, дд, J 1,7, 7,7Гц), 6,70 (1H, д, J 9,7Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,56 хвилини, 365 (М+Н)+. Проміжна сполука 15 3-Ціано-1-(4-метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-тіолят натрію Біс(триметилсиліл)амід натрію (36,8мл, 1,0Μ у ТГФ, 36,8ммоль) повільно додавали до розчину 4толілізотіоціанату (2,5г, 16,75ммоль) у ТГФ (30мл) і ацетонітрилі (5мл) при -78°С. Суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години. Додавали Ν,Ν-диметилурацил (2,35г, 16,75ммоль) і EtOH (20мл) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Леткі сполуки видаляли під вакуумом і залишок розчиняли в EtOH (6мл). Повільно додавали Et2O (-60мл), щоб одержати дрібнодисперсну тверду речовину жовтуватого кольору. Суспензію охолоджували до 0°С і тверду речовину відфільтровували, промивали Еt2О і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (1,7г, 39%). δΗ (ДМСО-d6) 7,15-7,12 (3Н, м), 6,80-6,77 (2Н, м), 5,60 (1Н, д, J 9,1Гц), 2,30 (3Н, с). Проміжна сполука 16 3-Аміно-7-(4-метилфеніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил Хлорацетонітрил (0,41мл, 6,4ммоль) додавали до суспензії проміжної сполуки 15 (1,7г, 6,44ммоль) в ацетонітрилі (40мл). Суміш нагрівали при 45°С протягом 2 годин. Розчинник видаляли під вакуумом і тверду речовину, що залишилася, суспендували у воді (30мл). Тверду речовину відфільтровували, промивали водою (3x10мл) і ефіром (5мл) і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (1,22г, 67%). δΗ (ДМСО-d6) 8,01 (1H, д, J 9,7Гц), 7,34-7,32 (2Н, м), 7,27-7,25 (2Н, м), 7,00 (2Н, шир. с), 6,45 (1Н, д, J 9,7Гц), 2,34 (3Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,03 хвилини, 282,0 (М+Н)+. Проміжна сполука 17 3-Бром-7-(4-метилфеніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил Проміжну сполуку 16 (562мг, 2,0ммоль) суспендували в ацетонітрилі (15мл). Додавали бромід міді (II) (419мг, 2,2ммоль), супроводжуючи додаванням трет-бутилнітриту (0,33мл, 2,8ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин, потім розводили ДХМ (100мл), промивали 2Μ НСI водн. (50мл) і 1Μ NaOH водн. (50мл), сушили (Na2SO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, від 0% до 20% EtOAc у ДХМ) давало зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (450мг, 65%). δΗ (CDCI 3) 7,59 (1H, д, J 9,7Гц), 7,29-7,27 (2Н, м), 7,13-7,10 (2Н, м), 6,62 (1H, д, J 8,7Гц), 2,33 (3Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,64 хвилини, 345,0/347,0 (79Вг/81Вг) (М+Н)+. Проміжна сполука 18 3-[(4-Фтор-3-метилфеніл) стіно]-7-(4-метилфеніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил Суміш проміжної сполуки 17 (225мг, 0,65ммоль), 4-фтор-З-метиланіліну (98мг, 0,78ммоль), карбонату цезію (297мг, 0,91ммоль), BINAP (41мг, 0,065ммоль, 10мол.%) і трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (30мг, 0,0325ммоль, 5мол.%) у толуолі (5мл) нагрівали при 100°С в атмосфері N2 протягом 18 годин. Леткі сполуки видаляли під вакуумом і одержану у результаті тверду речовину суспендували у воді. Тверду речовину відфільтровували, промивали водою (2´15мл) і ефіром (3´10мл) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору. її використовували на наступному етапі без подальшого очищення. ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,66 хвилини, 390,0 (М+Н)+. Проміжна сполука 19 3-Ціано-1-циклопропіл-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-тіолят натрію Розчин біс(триметилсиліл)аміду натрію (122мл 1,0Μ розчину у ТГФ, 122ммоль) додавали до розчину циклопропілізотіоціанату (4,85г, 48,9ммоль) і ацетонітрилу (25,5мл, 10екв.) у ТГФ (50мл) при -78°С. Суміші давали змогу нагрітися до кімнатної температури протягом 2 годин. Додавали Ν,Ν-диметилурацил (5,9г, 49ммоль) і ЕtOН (60мл), і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 годин, а потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Леткі сполуки видаляли під вакуумом. Залишок переносили у суміш ЕtOН і ЕtOАс, і потім додавали Et2O. Липку тверду речовину відфільтровували і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (11г, неочищена), яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. Проміжна сполука 20 3-Аміно-7-циклопропіл-6-оксо- 6,7-дигідротієнo[2,3-b]пipидин-2-карбонітрил Суміш неочищеної проміжної сполуки 19 (9г, приблизно 42ммоль) і хлорацетонітрилу (2,7мл, 42ммоль) в ацетонітрилі (100мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Леткі сполуки видаляли під вакуумом. До залишку додавали воду (100мл), і одержану тверду речовину відфільтровували і сушили. Сиру речовину розподіляли між водою і ЕtOАс, і водну фазу екстрагували ЕtOАс. Об'єднані органічні фази концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в ЕЮН і розчин обробляли Еt2О з одержанням твердої речовини, яку відфільтровували і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору (2,5г). δΗ (CDCI 3) 7,42 (1Н, д, J 9,6Гц), 6,52 (1H, д, J 9,6Гц), 4,6 (2Н, шир. с), 3,08-3,00 (1H, м), 1,2-1,1 (2Н, м), 1,08-1,0 (2Н, м). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 2,532 хвилини, 232 (М+Н)+. Проміжна сполука 21 3-Бром-7-циклопропіл-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил Бромід міді (II) (0,53г, 2,37ммоль) і трет-бутилнітрит (0,40мл, 3,02ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 20 (0,5г, 2,16ммоль) в ацетонітрилі (15мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Додавали ДХМ (100мл) і суміш промивали 2Μ НСI водн. і 2Μ NaOH водн., сушили (MgSO4) і концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (400мг, 63%). δН (CDCI 3) 7,62 (1Н, д, J 10,2Гц), 6,63 (1Н, д, J 10,3Гц), 3,1-3,0 (1H, м), 1,3-1,2 (2Η, м), 1,1-1,0 (2Н, м). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,184 хвилини, 296,8 (М+Н)+. Проміжна сполука 22 3-Ціано-1-(2-метилфенш)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-тіолят натрію Розчин біс(триметилсиліл)аміду натрію (84мл 1,0Μ розчину у ТГФ, 84ммоль) додавали до розчину отолілізотіоціанату (5,0г, 33,5ммоль) і ацетонітрилу (18мл, 0,345 моль) у ТГФ (100мл) при -78°С. Суміші давали змогу нагрітися до кімнатної температури протягом 3 годин. Додавали Ν,Ν-диметилурацил (4,62г, 33ммоль) і EtOH (75мл) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 годин, а потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Леткі сполуки видаляли під вакуумом. Залишок використовували неочищеним на наступному етапі без подальшого очищення. Проміжна сполука 23 3-Аміно-7-(2-метилфеніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил Суміш неочищеної проміжної сполуки 22 (половину речовини, одержаної вище) і хлорацетонітрилу (1,94мл) в ацетонітрилі (25мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Леткі сполуки видаляли під вакуумом. Залишок обробляли водою з одержанням твердої речовини, яку відфільтровували і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (3,0г). δΗ (ДМСО-d6) 8,16 (1Н, д, J 9,6Гц), 7,7-7,5 (4Н, м), 7,19 (2Н, с), 6,6 (1Н, д, J 9,6Гц), 2,0 (3Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 2,932 хвилини, 281,9 (М+Н)+. Проміжна сполука 24 3-Бром-7-(2-метилфеніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил Приготований з проміжної сполуки 23 за методикою проміжної сполуки 14. δΗ (CDCI 3) 7,8 (1H, д, J 9,6Гц), 7,55-7,4 (4Н, м), 6,8 (1H, д, J 9,6Гц), 2,12 (3Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 4,10 хвилини, мас-іони не спостерігаються. Проміжна сполука 25 7-(2-Метилфеніл)-3-[(3-метилфеніл)аміно]-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил Приготований з проміжної сполуки 24 і м-толуїдину за методикою прикладу 1. ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,64 хвилини, 372,0 (М+Н)+. Проміжна сполука 26 Етил 3-бром-7-(1Н-індол-5-іл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Суміш 5-індолілборонової кислоти (644мг, 4ммоль), проміжної сполуки 4 (604мг, 2ммоль) і ацетату міді (І) (363мг, 2ммоль) у піридині (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розподіляли між ДХМ і 2Μ НСI водн. Органічну фазу сушили (Na2SO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 10% ЕtOАс у ДХМ) давало зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-жовто-коричневого кольору (650мг, 78%). δΗ (ДМСО-d6) 11,61 (1Н, шир. с), 8,01 (1Н, д, J 9,3Гц), 7,80 (1H, д, J 2,0Гц), 7,74 (1H, д, J 8,6Гц), 7,65 (1H, м), 7,23 (1Н, дд, і 8,6, 2,0Гц), 6,81 (1Н, д, J 9,6Гц), 6,68 (1Н, м), 4,33 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,32 (3Н, τ, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,53 хвилини, 419/420 (79Br/81Br) (М+Н)+. Проміжна сполука 27 Етил 3-бром-7-[1-(метилсульфоніл)-1H-індол-5-іл]-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Гідрид натрію (60% у мінеральному маслі) (58мг, 1,44ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 26 (500мг, 1,2ммоль) у ТГФ (30мл) при 0°С. Суміш перемішували протягом 5 хвилин при 0°С і 15 хвилин при кімнатній температурі, а потім додавали метансульфонілхлорид (0,124мл, 1,6ммоль) і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляли під вакуумом і залишок розчиняли в ЕtOАс. Етилацетатний розчин промивали соляним розчином (´2), сушили (MgSO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 10% ЕtOАс у ДХМ) давало зазначену у заголовку сполуку (240мг, 40%). δΗ (CDCI3) 8,20 (1Н, д, J 8,8Гц), 7,82 (1H, д, J 9,7Гц), 7,70 (1H, д, J 2,0Гц), 7,55 (1H, д, J 3,7Гц), 7,37 (1 Η, дд, J 8,8, 2,0Гц), 6,80 (1 Η, д, J 3,7Гц), 6,75 (1 Η, д, J 9,7Гц), 4,30 (2H, кв, J 7,1Гц), 3,21 (3Н, с), 1,31(3Н,т,17,1Гц). Проміжна сполука 28 Етил 3-бром-7-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 26 і метил йодиду за методикою проміжної сполуки 27. δΗ (CDCI 3) 7,77 (1H, д, J 9,7Гц), 7,56 (1Н, с), 7,45 (1Н, д, J 8,6Гц), 7,11-7,07 (2Н, м), 6,68 (1Н, д, J 9,7Гц), 6,51 (1H, с), 4,21 (2Н, кв, J 7,1Гц), 3,80 (3Н, с), 1,22 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,84 хвилини, 4,32 (М+Н)+. Проміжна сполука 29 Етил 3-бром-7-(циклопропілметил)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Гідрид натрію (60% у мінеральному маслі) (3,27г, 81,4ммоль) додавали порціями до розчину проміжної сполуки 4 (22,3г, 74ммоль) у ДМФ (300мл) при 0°С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, а потім повільно додавали циклопропілметил бромід (10г, 74ммоль) і суміш нагрівали при 60°С протягом ночі. ДМФ видаляли під вакуумом і залишок розподіляли між EtOAc і соляним розчином. Органічну фазу сушили (MgSO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, від 0% до 10% EtOAc у ДХМ) давало зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (12,5г, 47%). δΗ (CDCI 3) 7,57 (1H, д, J 9,5Гц), 6,47 (1 Η, д, J 9,5Гц), 4,22 (2Н, кв, J 7,0Гц), 3,87 (2Н, д, J 7,1Гц), 1,26-1,19 (4Н, м), 0,43-0,37 (4Н, м). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,80 хвилини, 357 (М+Н)+. Проміжна сполука 30 3-Бром-7-(циклопропілметил)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил З проміжної сполуки 8 за методикою проміжної сполуки 29. Тверда речовина жовтуватого кольору. δΗ (CDCI 3) 7,67 (1Н, д, J 9,6Гц), 6,68 (1Н, д, J 9,6Гц), 4,02 (2Н, д, J 7,1Гц), 1,36-1,23 (1Н, м), 0,75-0,51 (4Н, м). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,45 хвилини, 309,0 (М+Н)+. Проміжна сполука 31 3-Аніліно-7-(циклопропілметил)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат амонію Розчин прикладу 44 (1,38г, 3,75ммоль) і NaOH (160мг, 4,0ммоль) в ЕtOН (50мл) і воді (20мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Основну масу ЕtOН видаляли під вакуумом і додавали воду (30мл). Розчин обробляли 10% NH4Cl водн. (100мл) і охолоджували. Осад відфільтровували і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (1,15г, 90%). 6Н (ДМСО-d6) 7,03-6,98 (2Н, м), 6,91 (1H, д, J 9,5Гц), 6,72-6,68 (3Н, м), 6,02 (1Н, д, J 9,5Гц), 3,70 (2Н, д, J 7,0Гц), 1,16-1,03 (1Н, м), 0,32-0,24 (4Н, м). Проміжна сполука 32 Етил 3-бром-6-(циклопропіпметокси)тієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Суміш проміжної сполуки 4 (5,0г, 16,5ммоль), карбонату цезію (5,39г, 16,5ммоль) і циклопропілметил броміду (1,58мл, 16,5ммоль) у ДМФ (150мл) нагрівали при 90°С протягом 3 днів. Додавали EtOAc і розчин промивали соляним розчином, сушили (MgSO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 20% EtOAc у гексані) давало зазначену у заголовку сполуку (2,64г, 45%). δΗ (CDCI 3) 7,95 (1Н, д, J 8,85Гц), 6,81 (1H, д, J 8,88Гц), 4,34 (2Н, кв, J 7,2Гц), 4,18 (2Н, д, J 8,8Гц), 1,35 (3Н, т, J 7,1Гц), 1,26-1,22 (1Н, м), 0,58 (2Н, дд, J 4,8, 5,4Гц), 0,31-0,27 (2Н, м). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 5,43 хвилини, 357 (М+Н)+. Проміжна сполука 33 Етил 3-аніліно-6-(циклопропілметокси)тієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Суміш проміжної сполуки 32 (2,0г, 5,6ммоль), аніліну (0,61мл, 6,72ммоль), карбонату цезію (2,55г, 7,8ммоль), BINAP (690мг, 20мол.%) і трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (510мг, 10мол.%) у толуолі (50мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 днів. Додавали соляний розчин і суміш екстрагували EtOAc. Органічний екстракт сушили (MgSO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 5% EtOAc у гексані) давало зазначену у заголовку сполуку (1,8г, 86%). δΗ (CDCI 3) 8,72 (1Н шир. с), 7,29-7,26 (2Н, м), 7,18-7,13 (2Н, м), 6,93-7,06 (3Н, м), 6,39 (1H, д, J 9,01Гц), 4,22 (2Н, кв, J 7,1Гц), 4,05 (2Н, д, J 7,2Гц), 1,26 (3Н, т, J 7,1Гц), 0,48-0,46 (2Н, м), 0,25-0,23 (2Н, м). Проміжна сполука 34 Етил 3-аніліно-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Проміжну сполуку 33 (1,8г, 4,9ммоль) розчиняли в МеОН (100мл), додавали конц. НСI водн. (10мл) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 6 годин. Реакційну суміш екстрагували СНСI 3 і органічну фазу промивали соляним розчином, сушили (MgSO4) і концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,3г, 84%). δΗ (CDCI 3) 8,75 (1Н, шир. с), 7,347,20 (4Н, м), 7,18-7,02 (2Н, м), 6,26 (1Н, д, J 9,63Гц), 4,25 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,29 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,296 хвилини, 314,9 (М+Н)+. Проміжна сполука 35 Етил 3-бром-6-оксо-7-(3-тієніл)-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2карбоксилат Суміш проміжної сполуки 4 (2,36г, 7,5ммоль), 2-тіофенборонової кислоти (2,0г, 15ммоль) і ацетату міді (II) (1,41г, 7,5ммоль) у піридині (3,7мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 3 днів. Суміш розводили ДХМ, промивали 2 Μ НСI водн., сушили (MgSO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 50% ЕtOАс у гексані) давало зазначену у заголовку сполуку (270мг). δΗ (CDCI 3) 7,83 (1Н, д, J 9,6Гц), 7,60-7,58 (2Н, м), 7,18-7,16 (1H, м), 6,68 (1H, д, J 9,6Гц), 4,31 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,32 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) 386 (М+Н)+. Проміжна сполука 36 Етил 3-[(4-фтор-3-метилфеніл)аміно]-6-(циклопропілметокси)тієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 32 і 4-фтор-3-метиланіліну за методикою проміжної сполуки 33. Тверда речовина білого кольору. δΗ (CDCI 3) 8,64 (1Н, шир. с), 7,24-7,13 (1Н, м), 6,82-6,75 (3Н, м), 6,40 (1H, д, J 9,0Гц), 4,23 (2Н, кв, J 7,2Гц), 4,11 (2Н, д, J 7,2Гц), 2,11 (3Н, с), 1,27 (3Н, т, J 7,2Гц), 1,20-1,11 (1H, м), 0,54-0,48 (2Н, м), 0,26-0,20 (2Н, м). Проміжна сполука 37 Етил 3-[(4-фтор-3-метилфеніл)аміно]-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 36 за методикою проміжної сполуки 34. δΗ (CDCI 3) 7,18-7,13 (3Н, м), 6,95-6,84 (3Н, м), 6,39 (1H, д, J 9,6Гц), 4,26 (2Н, кв, J 7,2Гц), 2,19 (3Н, с), 1,30 (3Н, τ, J 7,2Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,585 хвилини, 346 (М+Н)+. Проміжна сполука 38 3-[(6-Метил-1-оксидопіридин-2-іл)аміно]-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно-[2,3-b]піридин-2-карбонітрил Гідрид натрію (330мг, 60% у мінеральному маслі, 8,25ммоль) додавали до суспензії проміжної сполуки 11 (2г, 7,5ммоль) у ТГФ (150мл), і суміш далі нагрівали до 70°С протягом 5 хвилин. При кімнатній температурі додавали 6-хлорпіколін N-оксид (1,13г, 8,25ммоль) і суміш нагрівали при 70°С протягом 24 годин. Розчинник видаляли під вакуумом. Очищення залишку за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, від 50% ТГФ у ДХМ до 40% МеОН у ДХМ) давало зазначену у заголовку сполуку (1,54г, 55%). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 2,79 хвилини, 375 (М+Н)+. Проміжна сполука 39 Етил 3-бром-7-[4-(метилтіо)феніл]-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 4 і 4-тіометилборонової кислоти за методикою проміжної сполуки 5. δΗ (CDCI 3) 7,76 (1H, д, J 9,7Гц), 7,36 (2Н, д, J 8,7Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,7Гц), 6,65 (1H, д, J 9,7Гц), 4,26 (2Н, кв, J 7,1Гц), 2,48 (3Н, с), 1,27 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,91 хвилини, 426 (М+Н)+. Проміжна сполука 40 Етил 3-бром-7-(4-формілфеніп)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 4 і 4-формілфенілборонової кислоти за методикою проміжної сполуки 5. δΗ (CDCI3) 10,03 (1Н, с), 8,12-8,0 (2Н, м), 7,85-7,78 (1Н, м), 7,54 (2Н, д, J 9,4Гц), 6,66 (1H, д, J 9,7Гц), 4,25 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,262 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,450 хвилини, 408 (М+Н)+. Проміжна сполука 41 Етил 3-бром-6-оксо-7-[4-(піролідин-1-ілметил)феніл]-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Суміш проміжної сполуки 40 (150мг, 0,36ммоль), піролідину (0,03мл, 0,36ммоль) і триацетоксиборогідриду натрію (117мг, 0,55ммоль) у 1,2-дихлоретані (5мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш промивали насиченим водн. NaHCO3. Органічну фазу сушили (MgSO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 5% МеОН у ДХМ) давало зазначену у заголовку сполуку (51мг, 31%). δΗ (CDCI 3) 7,84 (2Н, д, J 9,6Гц), 7,64 (2Н, м), 7,30 (2Н, м), 6,73 (2Н, д, J 9,6Гц), 4,13 (2Н, кв, J 7,1Гц), 2,85 (1H, τ, J 5,8Гц), 3,19 (5Н, шир. с), 1,35 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 2,367 хвилини, 463 (М+Н)+. Проміжна сполука 42 Етил 3-бром-7-(4-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}феніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2карбоксилат З проміжної сполуки 4 і (4-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}феніл)боронової кислоти за методикою проміжної сполуки 5. δΗ (CDCI 3) 7,75 (1H, д, J 9,6Гц), 7,17 (2Н, д, J 8,8Гц), 6,96 (2Н, д, J 8,8Гц), 6,64 (1H, д, J 9,6Гц), 4,26 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,27 (3Н, т, J 7,1Гц), 0,94 (9Н, с), 0,20 (6Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,405 хвилини, 508/510 (79Br/81Br) (M+H)+. Проміжна сполука 43 Етил 7-(4-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}феніл)-3-[(2,4-дифторфеніл)-аміно]-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3b]піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 42 і 2,4-дифтораніліну за методикою прикладу 1. δΗ (CDCI3) 8,45 (1Н, шир. с), 7,207,10 (3Η, м), 7,00-6,77 (5Н, м), 6,29 (1Н, д, J 9,8Гц), 4,20 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,23 (3Н, т, J 7,1Гц), 0,94 (9Н, с), 0,20 (6Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,890 хвилини, 557 (М+Н)+. Проміжна сполука 44 Етил 3-[(2,4-дифторфеніл)аміно]-7-(4-гідроксифеніл)-6-оксо-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Тетрабутиламоній фторид (483мг, 1,85ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 43 (1,0г, 1,80ммоль) у ТГФ (20мл). Через 15 хвилин реакційну суміш розподіляли між EtOAc (50мл) і водою (50мл). Органічну фазу промивали соляним розчином, сушили (MgSO4) і концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (745мг, 95%). δΗ (ДМСО-d6) 8,65 (1Н, шир. с), 7,50-7,27 (4Н, м), 7,20-7,10 (2Н, м), 6,99 (2Н, д, J 8,8Гц), 6,40 (1H, д, J 9,8Гц), 4,19 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,21 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,590 хвилини, 443 (М+Н)+. Проміжна сполука 45 Етил 7-[4-(2-брометокси)феніл]-3-[(2,4-дифторфеніл)аміно]-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2карбоксилат Діізопропіл азодикарбоксилат (0,334мл, 1,70ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 44 (500мг, 1,13ммоль) і трифенілфосфіну (445мг, 1,70ммоль) у суміші ДХМ (10мл) і ТГФ (5мл). Додавали 2-брометанол (0,125мл, 1,70ммоль) і суміш перемішували протягом 3 днів. Додавали воду (30мл) і органічну фазу сушили (MgSO4) та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 5% ЕtOАс у ДХМ) давало зазначену у заголовку сполуку (375мг, 60%). δΗ (CDCI 3) 8,40 (1H, шир. с), 7,18-7,11 (2Н, м), 7,03-6,87 (4Н, м), 6,81-6,68 (2Н, м), 6,19 (1Н, д, J 9,8Гц), 4,19 (2Н, т, J 6,2Гц), 4,09 (2Н, кв, J 7,1Гц), 3,50 (2Н, τ, J 6,2Гц), 1,12 (3Н, τ, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 4,206 хвилини, 549/551 (79Br/81Br) (M+H)+. Проміжна сполука 46 Етил 3-бром-6-оксо- 7-(4-вінііфеніл)-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 4 і (4-вінілфеніл)боронової кислоти за методикою проміжної сполуки 5. 5Н (CDCI3) 7,95 (1H, д, J 9,7Гц), 7,76-7,73 (2Н, м), 7,47-7,44 (2Н, м), 6,90 (1H, дд, J 17,6, 11,1Гц), 6,83 (1Н, д, J 9,7Гц), 5,96 (1H, дд, J 17,6, 0,4Гц), 5,51 (1H, д, J 11,1Гц), 4,43 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,44 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,947 хвилини, 404/406 (79Br/81Br) (M+H)+. Проміжна сполука 47 3-Бром-7-(4-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}феніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил З проміжної сполуки 8 і (4-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}феніл)боронової кислоти за методикою проміжної сполуки 5. δΗ (CDCl3) 7,52 (1Н, д, J 9,6Гц), 7,05-6,99 (2Н, м), 6,84-6,79 (2Н, м), 6,54 (1H, д, J 9,6Гц), 0,80 (9Н, с), 0,05 (6Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 4,65 хвилини, 461/463 (79Br/81Br) (M+H)+. Проміжна сполука 48 7-(4-{[трет-Бутил(диметил)силіл]окси}феніл)-3-[(2,4-дифторфеніл)-аміно]-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3b]піридин-2-карбонітрил З проміжної сполуки 47 і 2,4-дифтораніліну за методикою прикладу 1. δΗ (CDCI 3) 7,14 (1H, д, J 9,7Гц), 7,047,00 (2Н, м), 6,95-6,87 (1H, м), 6,80-6,63 (4Н, м), 6,32 (1H, д, J 9,7Гц), 5,93 (1H, шир. с), 0,78 (9Н, с), 0,04 (6Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 4,81 хвилини, 510 (М+Н)+. Проміжна сполука 49 3-[(2,4-Дифторфеніл)аміно]-7-(4-гідроксифеніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно-[2,3-b]піридин-2-карбонітрил З проміжної сполуки 48 за методикою проміжної сполуки 44. δΗ (d3-MeOD) 8,14 (1H, д, J 9,6Гц), 7,54-7,32 (3Н, м), 7,22-7,06 (4Н, м), 6,74 (1H, д, J 9,6Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,113 хвилини, 396 (М+Н)+. Проміжна сполука 50 3-[(2,4-Дифторфеніл)аміно]-7-{4-[(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)метокси]феніл}-6-оксо-6,7дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил Суміш проміжної сполуки 49 (370мг, 0,94ммоль), (R)-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)метил 4метилбензолсульфонату (538мг, 1,88ммоль) і карбонату цезію (365мг, 1,1ммоль) у ДМФ (2мл) нагрівали при 80°С протягом 3 днів. Суміш розподіляли між EtOAc і соляним розчином. Органічну фазу сушили (MgSO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 20% ЕtOАс у ДХМ) давало зазначену у заголовку сполуку (54мг). δΗ (CDCI 3) 7,32-7,20 (3Н, м), 7,12-7,02 (3Н, м), 6,93-6,78 (2Н, м), 6,49 (1H, д, J 9,7Гц), 6,12 (1Н, с), 4,49-4,41 (1Н, м), 4,15-3,84 (4Н, м), 1,41 (3Н, с), 1,35 (3Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,516 хвилини, 510 (М+Н)+. Проміжна сполука 51 Етил 3-бром-7-(2-нітрофеніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Гідрид натрію (440мг, 60% у мінеральному маслі, 11ммоль) додавали порціями до суспензії проміжної сполуки 4 (3,02г, 10ммоль) у ДМФ (40мл) при кімнатній температурі. Через 15 хвилин додавали 2фторнітробензол (2,11мл, 20ммоль) і суміш нагрівали при 90°С протягом 4 днів. ДМФ видаляли під вакуумом і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, від 0% до 3% ТГФ у ДХМ). Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,36г, 32%). δΗ (ДМСО-d6) 8,37 (1Н, дд, J 1,4, 8,1Гц), 8,10-8,06 (1Н, м), 8,01-7,92 (3Н, м), 6,71 (1Н, д, J 9,7Гц), 4,27 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,24 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,644 хвилини, 424,9 (М+Н)+. Проміжна сполука 52 3-[(2,4-Дифторфеніл)аміно]-7-(2-нітрофеніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат натрію Суміш сполуки прикладу 95 (405мг, 0,86ммоль) і гідроксиду натрію (38мг, 0,946ммоль) у воді (5мл) і ЕtOН (10мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 90 хвилин. Розчинник видаляли під вакуумом з одержанням неочищеної зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору. її використовували на наступному етапі без очищення. ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,262 хвилини, 443,8 (М+Н)+. Проміжна сполука 53 2-Аміно-4-метил-6-оксо-1-феніл-1,6-дигідро-піридин-3-карбонітрил Зазначену у заголовку сполуку готували відповідно до Habashi et al, Liebigs Ann. Chem. 1986, 1632-1638. δΗ (ДМСО-d6) 7,63-7,45 (3Н, м), 7,25 (2Н, м), 6,70 (2Н, шир. с), 5,68 (1Н, с), 2,18 (3Н, с). ВЕРХ/МС (умови В) (ЕР+) час утримання 1,97 хвилини, 226 (М+Н)+. Проміжна сполука 54 2,5-Дибром-4-метил-6-оксо-1-феніл-1,6-дигідро-піридин-3-карбонітрил До суміші, що перемішується, броміду міді (II) (10,35г) і трет-бутил нітриту (6,6мл) в ацетонітрилі (75мл) порціями протягом 15 хвилин додавали проміжну сполуку 53 (7,45г). Одержану у результаті суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом подальших 2 годин, після чого її виливали у 2Μ НСI (водн.) (100мл). Додавали етилацетат (150мл) і суміш перемішували протягом приблизно однієї години. Після цього часу шари розділяли і водну фазу реекстрагували етилацетатом (50мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 2Μ НСI (водн.) (100мл). Будь-яку нерозчинну речовину видаляли за допомогою фільтрування, і одержаний у результаті фільтрат промивали соляним розчином і потім концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи ДХМ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини блідо-зеленого кольору (5,63г). δΗ (CDCI 3) 7,55 (3Н, м), 7,17 (2Н, м), 2,65 (3Н, с). ВЕРХ/МС (умови В) (ЕР+) час утримання 3,59 хвилини, 369 (М+Н)+. Проміжна сполука 55 Етил 3-аміно-5-бром-4-метил-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Суміш проміжної сполуки 54 (5,6г), етил 2-меркаптоацетату (2,1мл) і карбонату натрію (1,70г) в абсолютному етанолі (56мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Після цього часу реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали воду (56мл) і одержану у результаті суміш перемішували протягом додаткової години. Продукт збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (5,83г). δΗ (CDCI 3) 7,55 (3Н, м), 7,35 (2Н, м), 6,15 (2Н, шир. с), 4,25 (2Н, кв, J 7,0Гц), 2,86 (3Н, с), 1,28 (3Н, т, J 7,0Гц). ВЕРХ/МС (умови В) (ЕР+) час утримання 3,77 хвилини, 407 (М+Н)+. Проміжна сполука 56 Етил 3-аміно-4-метил-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат До розчину проміжної сполуки 55 (5,83г) у ДХМ (650мл), що містить триетиламін (4мл), додавали 5% паладій на вуглеці (паста Johnson Matthey типу 38Н; 0,58г) і одержану у результаті суміш перемішували в атмосфері водню доти, поки поглинання водню не припинялося. Каталізатор видаляли за допомогою фільтрування і органічну фазу промивали водою (двічі), а потім упарювали під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (4,73г). δΗ (CDCI3) 7,57 (3Н, м), 7,35 (2Н, м), 6,36 (1H, с), 6,09 (2Н, шир. с), 4,25 (2Н, кв, J 7,0Гц), 2,63 (3Н, с), 1,26 (3Н, τ, J 7,0Гц). ВЕРХ/МС (умови В) (ЕР+) час утримання 3,41 хвилини, 329 (М+Н)+. Проміжна сполука 57 Етил 3-бром-4-метил-6-оксо-7-фент-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат До суміші, що перемішується, броміду міді (II) (2,9г) і трет-бутил нітриту (1,84мл) в ацетонітрилі (90мл) додавали проміжну сполуку 56 (3,05г) порціями протягом 15 хвилин. Одержану у результаті суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом подальших 0,5 години, після чого додавали 2Μ НСI (водн.) (150мл). Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (двічі) і об'єднані органічні екстракти промивали водою (75мл), соляним розчином (100мл) і потім сушили (Na2SO4) та упарювали під вакуумом. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи ДХМ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (1,23г). δΗ (CDCI 3) 7,63 (3Н, м), 7,35 (2Н, м), 6,53 (1Н, с), 4,30 (2Н, кв, J 7,0Гц), 2,79 (3Н, с), 1,32 (3Н, т, J 7,0Гц). ВЕРХ/МС (умови В) (ЕР+) час утримання 3,98 хвилини, 392 (М+Н)+. Проміжна сполука 58 3-[(2,4-Дифторфеніл)аміно]-7-фенілтієно[2,3-b]піридин-6(7Н)-он З проміжної сполуки 67 за методикою прикладу 15. δΗ (CDCI 3) (ДМСО-d6) 7,94 (1Н, д, J 9,4Гц), 7,64-7,53 (3Н, м), 7,46 (2Н, м), 7,45 (1H, м), 7,20 (1H, м), 6,99 (1Н, м), 6,48 (1Н, д, J 9,4Гц), 5,74 (1H, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,54 хвилини, 354,9 (М+Н)+. Проміжна сполука 59 трет-Бутил (2,4-дифторфеніл) (6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-3-іл)карбамат Біс(триметилсиліл)амід натрію (6,0мл, 1,0Μ у ТГФ, 6ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 58 (2,0г, 5,65ммоль) у ТГФ (50мл) при 0°С. Через 30 хвилин додавали ди-трет-бутил дикарбонат (1,36г, 6,22ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розподіляли між EtOAc і соляним розчином. Водну фазу екстрагували EtOAc (´3), об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили (MgSO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 10% EtOAc у ДХМ) давало зазначену у заголовку сполуку (1,2г, 47%). δΗ (CDCI 3) 7,45 (1Н, д, J 9,5Гц), 7,43-7,30 (3Н, м), 7,22-7,19 (2Н, м), 7,08-7,03 (1H, м), 6,76-6,65 (2Н, м), 6,49-6,45 (2Н, м), 1,26 (9Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,79 хвилини, 455 (М+Н)+. Проміжна сполука 60 трет-Бутил [2-(аміносульфоніл)-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-3-іл](2,4дифторфеніл)карбамат н-Бутиллітій (0,18мл 2,5Μ розчину у гексанах, 0,44ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 59 (200мг, 0,44ммоль) у ТГФ (10мл) при -78°С. Через З хвилини газоподібний діоксид сірки барботували крізь розчин протягом 2 хвилин. Реакційній суміші давали змогу нагрітися до кімнатної температури і розчинники видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли у ДХМ (15мл) і додавали N-хлорсукцинімід (60мг, 0,44ммоль). Через 20 хвилин при кімнатній температурі додавали конц. водний аміак (5мл) і суміш перемішували протягом подальших 10 хвилин. Суміш розводили ДХМ і промивали соляним розчином. Органічну фазу сушили (MgSO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 10% ЕtOАс у ДХМ) давало зазначену у заголовку сполуку (50мг, 21%). δН (CDCI 3) 7,42-7,36 (3Н, м), 7,23-7,16 (4Н, м), 6,816,77 (1Н, м), 6,75-6,63 (1H, м), 6,39 (1H, д, J 10,3Гц), 5,43 (2Н, шир. с), 1,27 (9Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,58 хвилини, 534 (М+Н)+. Проміжна сполука 61 Етил 3-бром-7-[2-(2-метоксіетоксі)етил]-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Гідрид натрію (60% у мінеральному маслі, 240мг, 6ммоль) додавали до суспензії проміжної сполуки 4 (1,50г, 4,97ммоль) у ДМФ (12мл). Через 10 хвилин при кімнатній температурі додавали бромметоксіетоксіетан (1,0г, 5,5ммоль) і суміш нагрівали при 60°С протягом 4 годин. Суміш розподіляли між соляним розчином (200мл) і ДХМ (200мл). Органічну фазу промивали соляним розчином (2´100мл), сушили (Na2SO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, від 5% до 15% ТГФ у ДХМ) давало зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (420мг, 21%). δН (CDCI 3) 7,78 (1H, д, J 9,6Гц), 6,65 (1Н, д, J 9,6Гц), 4,42 (2Н, кв, J 7,1Гц), 7,38-7,34 (2Н, м), 3,96-3,07 (2Н, м), 3,68-3,64 (2Н, м), 3,48-3,45 (2Н, м), 3,32 (3Н,с), 1,41 (3Н, т, J 7,1Гц). Проміжна сполука 62 Етил 3-бром-6-оксо-7-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил)-6,7-дигідротієно-[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Гідрид натрію (60% у мінеральному маслі, 320мг, 8ммоль) додавали до суспензії проміжної сполуки 4 (2,0г, 6,67ммоль) у ДМФ (15мл). Через 10 хвилин при кімнатній температурі додавали 2-(бромметил)тетрагідро-2Н-піран (0,895мл, 7ммоль) і суміш нагрівали при 80°С протягом 18 годин. Суміш розподіляли між соляним розчином (200мл) і ЕtOАс (120мл). Органічну фазу промивали соляним розчином (3´75мл), сушили (Na2SO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, від 0% до 10% ЕtOАс у ДХМ) давало зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (642мг, 24%). δΗ (CDCI 3) 7,76 (1H, д, J 9,6Гц), 6,63 (1H, д, J 9,6Гц), 4,45-4,30 (3Н, м), 3,93-3,78 (3Н, м), 3,32-3,26 (1H, м), 1,90-1,86 (1Н, м), 1,77-1,74 (1Н, м), 1,66-1,38 (4Н, м), 1,42 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,90 хвилини, 440,0/402,0 (79Br/81Br) (M+H)+. Проміжна сполука 63 Етил 3-бром-7-бензил-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 4 і бензилброміду за методикою проміжної сполуки 61. δΗ (CDCI 3) 7,80 (1Н, д, J 9,6Гц), 7,41-7,32 (5Н, м), 6,74 (1Н, д, J 9,6Гц), 5,37 (2Н, с), 4,38 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,40 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,89 хвилини, 392,0/394,0 (79Br/81Br) (M+H)+. Проміжна сполука 64 3-Аніліно-7-бензил-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат амонію З прикладу 102 за методикою проміжної сполуки 31. δΗ (ДМСО-d6) 7,47-7,25 (9Н, м), 7,19-7,02 (3Н, м), 6,43 (1Н, д, J 9,6Гц), 5,35 (2Н, с). Проміжна сполука 65 Етил 3-бром-7-[4-(диметиламіно)феніл]-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]-піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 4 і 4-(диметиламіно)фенілборонової кислоти за методикою проміжної сполуки 5. Тверда речовина світлого жовто-коричневого кольору. δΗ (CDCI 3) 7,68 (1H, д, J 9,7Гц), 7,08 (2Н, д, J 9,0Гц), 6,71 (2Н, д, J 9,0Гц), 6,59 (1Н, д, J 9,7Гц), 4,20 (2Н, кв, J 7,1Гц), 2,93 (6Н, с), 1,21 (3Н, т, J 7,1Гц). Проміжна сполука 66 3-Аніліно-7-[4-(диметиламіно)феніл]-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат амонію З прикладу 105 за методикою прикладу 31. δΗ (ДМСО-d6) 7,26-7,17 (6Н, м), 6,93-6,89 (2Н, м), 6,83 (2Н, д, J 9,0Гц), 6,26 (1Н, д, J 9,6Гц), 2,97 (6Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,30 хвилини, 406 (М+Н)+. Проміжна сполука 67 3-[(2,4-Дифторфеніл)аміно]-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат амонію З прикладу 12 за методикою проміжної сполуки 31. δΗ (ДМСО-d6) 9,75 (1Н, шир. с), 7,75-7,50 (3Н, м), 7,497,37 (2Н, м), 7,31-7,27 (2Н, м), 7,00-6,80 (2Н, шир. м), 6,35-6,31 (1H, шир. м). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,25 хвилини, (М+Н)+ не спостерігаються. Проміжна сполука 68 Етил 3-бром-7-(4-фторфеніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 4 і 4-фторфенілборонової кислоти за методикою проміжної сполуки 5. Тверда речовина білого кольору. δΗ (CDCI 3) 7,84 (1Н, д, J 9,7Гц), 7,41-7,37 (2Н, м), 7,32-7,25 (2Н, м), 6,72 (1H, д, J 9,7Гц), 4,33 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,34 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,729 хвилини, 397,8 (М+Н)+. Проміжна сполука 69 Етил 3-бром-7-(4-хлорфеніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 4 і 4-хлорфенілборонової кислоти за методикою проміжної сполуки 5. δΗ (CDCI 3) 7,86 (1H, д, J 9,6Гц), 7,60 (2Н, д, J 8,5Гц), 7,37 (2Н, д, J 8,5Гц), 6,74 (1Н, д, J 9,6Гц), 4,35 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,36 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,937 хвилини, 413 (М+Н)+. Проміжна сполука 70 Етил 3-бром-7-(3-метилфеніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 4 і 3-метилфенілборонової кислоти за методикою проміжної сполуки 5. δΗ (CDCI 3) 7,85 (1Н, д, J 9,6Гц), 7,51-7,48 (1Н, м), 7,38-7,27 (1Н, м), 7,29 (2Η, шир. м), 6,75 (1H, д, J 9,6Гц), 4,34 (2Н, кв, J 7,1Гц), 2,46 (3Н, с), 1,35 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,865 хвилини, 393 (М+Н)+. Проміжна сполука 71 3-[(3-(Трифторметил)феніл)аміно]-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил З проміжної сполуки 9 і 3-(трифторметил)аніліну за методикою прикладу 1. ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,63 хвилини, 412 (М+Н)+. Проміжна сполука 72 3-Бром-7-(4-фторфеніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил З проміжної сполуки 8 і 4-фторфенілборонової кислоти за методикою проміжної сполуки 5. δΗ (ДМСО-d6) 8,1-8,0 (1Н, м), 7,8-7,7 (2Н, м), 7,65-7,6 (2Н, м), 6,9-6,85 (1H, м). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,460 хвилини, 350,8 (М+Н)+. Проміжна сполука 73 3-Бром-7-(4-метоксифеніл)-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]пір идин-2-карбонітрил З проміжної сполуки 8 і 4-метоксифенілборонової кислоти за методикою проміжної сполуки 5. δΗ (CDCI 3) 7,53 (1H, д, J 9,7Гц), 7,10-7,05 (2Н, м), 6,92-6,87 (2Н, м), 6,56 (1H, д, J 9,7Гц), 3,69 (3Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,452 хвилини, 361/363 (79Вr/81Вr) (М+Н)+. Проміжна сполука 74 7-(4-Ацетилфеніл)-3-бром-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил З проміжної сполуки 8 і 4-ацетилфенілборонової кислоти за методикою проміжної сполуки 5. δΗ (CDCI3) 7,98 (2Н, д, J 8,7Гц), 7,55 (1Н, д, J 9,7Гц), 7,29 (2Н, д, J 8,7Гц), 6,56 (1H, д, J 9,7Гц), 2,46 (3Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) 375 (M+Na)+. Проміжна сполука 75 3-[(3-Хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат амонію З прикладу 129 за методикою проміжної сполуки 31. δΗ (ДМСО-d6) 7,65-7,59 (3Н, м), 7,52-7,50 (2Н, м), 7,34-7,29 (2Н, м), 7,10-7,21 (3Н, шир. м), 6,99-6,95 (1Н, м), 6,40 (1H, д, J 9,6Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,363 хвилини. Проміжна сполука 76 3-[(4-Фторфеніл)аміно]-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат амонію З прикладу 127 за методикою проміжної сполуки 31. Проміжна сполука 77 3-[(3-Хлорфеніл)аміно]-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат амонію З прикладу 3 за методикою проміжної сполуки 31. δΗ (ДМСО-d6) 7,65-7,57 (3Н, м), 7,51-7,49 (2Н, м), 7,34 (1Н, д, J 9,6Гц), 7,28-7,22 (1Н, м), 7,00-6,99 (1H, м), 6,96-6,89 (2Н, м), 6,39 (1H, д, J 9,6Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,372 хвилини, 396,8 (М+Н)+. Проміжна сполука 78 трет-Бутил (іміно{3-[(3-метилфеніл)аміно]-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідро-тієно[2,3-b]піридин-2іл}метил)карбамат Розчин етилброміду магнію (1М, 2,8мл, 2,8ммоль) додавали до трет-бутил карбамату (328мг, 2,8ммоль) в ефірі при кімнатній температурі. Через 10 хвилин додавали приклад 139 (200мг, 0,56ммоль) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Додавали ТГФ (7мл) і суміш нагрівали при 60°С протягом 18 годин. Додавали воду і суміш екстрагували ДХМ. Органічну фазу сушили (Na2SО4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, Et2O) давало зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (46мг). δН (CDCI 3) 9,53 (1Н, с), 7,58-7,45 (3Н, м), 7,34 (2Н, д, J 7,7Гц), 7,19-7,12 (2Н, м), 6,88-6,80 (3Н, м), 6,29 (1Н, д, J 9,7Гц), 2,27 (3Н, с), 1,41 (9Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,343 хвилини, 475 (М+Н)+. Проміжна сполука 79 Пентафторфеніл3-[(2,4-дифторфеніч)аміно]-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат 1,1'-карбонілдіімідазол (CDI) (1,42г, 7,42ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 67 (2,5г, 6,18ммоль) у ДМФ (100мл). Через 20 хвилин додавали пентафторфенол (1,71г, 9,27ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляли під вакуумом, залишок розподіляли між ДХМ і водою, і водну фазу екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили (MgSO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, від 20% до 100% ЕtOАс у гексані) давало зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (666мг, 19%). δΗ (CDCI 3) 8,66 (1H, шир. с), 7,76 (3Н, м), 7,58 (2Н, м), 7,47 (1Н, м), 7,14 (3Н, м), 6,54 (1Н, д, J 9,9Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 4,57 хвилини, 564,9 (М+Н)+. Проміжна сполука 80 2-[4-(5,5-Диметил-1,3,2-діоксаборинан-2-іл)феніл]пропан-2-ол Суміш 2-(4-бромфеніл)пропан-2-олу (3,50г, 16,3ммоль), біс(неопентил-гліколято)диборону (4,05г, 17,93ммоль), КОАс (2,40г, 24,45ммоль) і [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладію (II) (665мг, 0,815ммоль) у ДМФ (25мл) нагрівали при 60°С протягом 18 годин. ДМФ видаляли під вакуумом, і з залишком утворювали азеотропну суміш із толуолом (´3). Залишок розчиняли в Еt2О, фільтрували, і фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору (3,08г). δΗ (CDCI 3) 7,70 (2H, д, J 9,8Гц), 7,41 (2Н, д, J 9,8Гц), 3,69 (4Н, с), 1,51 (6Н, с), 0,95 (6Н, с). Проміжна сполука 81 Етил 3-бром- 7-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл]-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 4 і проміжної сполуки 80 за методикою проміжної сполуки 5. Тверда речовина білого кольору. δΗ (CDCI 3) 7,77 (1H, д, J 9,7Гц), 7,66 (2Н, д, J 8,5Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,5Гц), 6,66 (1H, д, J 9,6Гц), 4,26 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,75 (1H, шир. с), 1,58 (6Н, с), 1,27 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,41 хвилини, 438 (М+Н)+. Проміжна сполука 82 Етил 3-бром-7-{4-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]феніл}-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 4 і {4-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]феніл}боронової кислоти за методикою проміжної сполуки 5. δΗ (CDCI 3) 8,85 (1Н, д, J 8,8Гц), 7,61 (2Н, д, J 8,8Гц), 7,32 (2Н, д, J 8,8Гц), 6,75 (1Н, с), 6,73 (1Н, д, J 9,6Гц), 4,34 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,56 (9Н, с), 1,36 (3Н, т, J 7,1Гц). Проміжна сполука 83 Етил 7-{4-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]феніл}-3-[(2,4-дифторфеніл)-аміно]-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3b]піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 82 і 2,4-дифтораніліну за методикою прикладу 1. δΗ (CDCI 3) 8,56 (1H, с), 7,78 (2Н, д, J 9,8Гц), 7,45 (2Н, д, J 8,6Гц), 7,35-7,28 (1H, м), 7,20 (1Н, д, J 9,8Гц), 7,14-6,99 (2Н, м), 6,84 (1H, с), 6,51 (1H, д, J 9,8Гц), 4,41 (2Н, кв, J 7,1Гц), 1,69 (9Н, с), 1,45 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 4,288 хвилини, 542 (М+Н)+. Проміжна сполука 84 Етил 7-(4-амінофеніл)-3-[(2,4-дифторфеніл)аміно]-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат Трифтороцтову кислоту (0,5мл) додавали до розчину проміжної сполуки 83 у ДХМ (2мл). Через 1 годину при кімнатній температурі розчинник видаляли під вакуумом, і з залишком утворювали азеотропну суміш із гептаном. Залишок розчиняли у ДХМ і розчин промивали водн. NaHCO3. Органічну фазу сушили (Na2SO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, EtOAc) давало зазначену у заголовку сполуку (72мг, 82%). δΗ (CDCI 3) 8,30 (1Н, с), 7,05-6,97 (3Н, м), 6,89 (1Н, д, J 9,7Гц), 6,836,68 (3Н, м), 6,66 (1H, д, J 8,6Гц), 6,20 (1H, д, J 9,8Гц), 4,11 (2Н, кв, J 7,1Гц), 3,80 (2Н, шир. с), 1,14 (3Н, τ, J 7,1Гц). Проміжна сполука 85 Етил 7-{4-[біс(метилсульфоніл) аміно]феніл}-3-[(2,4-дифторфеніл)аміно]-6-оксо-6,7-дигідротієно[2,3b]піридин-2-карбоксилат Суміш проміжної сполуки 84 (70мг, 0,16ммоль), метансульфонілхлориду (18мг, 0,16ммоль) і триетиламіну (0,023мл, 0,16ммоль) у ДХМ (2мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі Леткі сполуки видаляли під вакуумом і залишок розчиняли у ДХМ. Розчин промивали водн. NaHCO3, сушили (Na2SO4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, EtOAc) давало зазначену у заголовку сполуку (50мг, 53%). δΗ (CDCI 3) 8,50 (1H, с), 7,51 (2Н, д, J 6,5Гц), 7,45 (2Н, д, J 6,5Гц), 7,11 (1Н, м), 7,01 (1H, д, J 9,8Гц), 6,93-6,72 (2Н, м), 6,30 (1H, д, J 9,8Гц), 4,22 (2Н, кв, J 7,1Гц), 3,39 (6Н, с), 1,25 (3Н, т, J 7,1Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,704 хвилини, 598 (М+Н)+. Проміжна сполука 86 Етил 3-[(4-фтор-3-метилфеніл)аміно]-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат З проміжної сполуки 5 і 4-фтор-3-метиланіліну за методикою прикладу 1. Тверда речовина білого кольору. δΗ (ДМСО-d6) 8,72 (1Н, с), 7,67-7,60 (3Н, м), 7,51-7,49 (2Н, м), 7,18-7,10 (3Н, м), 7,09-6,99 (1H, м), 6,39 (1H, д, J 9,7Гц), 4,15 (2Н, кв, J 7,07Гц), 2,22 (3Н, с), 1,72 (3Н, т, J 7,08Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) 423 (М+Н)+. Проміжна сполука 87 3-[(4-Фтор-3-метилфеніл)аміно]-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбоксилат амонію З проміжної сполуки 86 за методикою проміжної сполуки 31. Тверда речовина бежевого кольору. δΗ (ДМСО-d6) 7,81-7,75 (3Н, м), 7,64-7,62 (2Н, м), 7,41-7,38 (1H, д, J 9,55Гц), 7,20-7,15 (1H, т, J 9,01Гц), 7,04-7,03 (1Н, шир. м), 6,93-6,90 (1Н, шир. м), 6,48-6,46 (1H, д, J 9,54Гц), 2,35 (3Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) 395 (М+Н) +. Проміжна сполука 88 Пентафторфеніл3-[(4-фтор-3-метилфеніл)аміно]-6-оксо-7-феніл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2карбоксилат EDC (0,163г, 0,852ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 87 (0,284г, 0,710ммоль) у ДМФ (10мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали пентафторфенол (0,196г, 1,065ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчинник видаляли під вакуумом і залишок розчиняли у ДХМ, який потім промивали водою, сушили (MgSО4) і концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 50% гексан/ЕtOАс) давало зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (0,226г). δΗ (ДМСО-d6) 8,96 (1Н, с), 7,07-6,95 (5Н, шир. м), 7,55-7,39 (4Н, шир. м), 6,29 (1Н, д, J 9,86Гц), 2,08 (3Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) 561 (М+Н)+. Проміжна сполука 89 2-Ацетил-3-аміно-7-фенілтієно[2,3-b]піридин-6(7Н)-он Суміш проміжної сполуки 10 (2,5г, 10ммоль) і хлорацетону (0,88мл, 11ммоль) в ацетонітрилі (45мл) нагрівали при 50°С протягом 2 годин. Розчинник видаляли під вакуумом, і очищення за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, від 2,5% до 3% МеОН у ДХМ) давало зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (2,32г, 82%). δΗ (ДМСО-d6) 8,27 (1Н, д, J 9,6Гц), 7,92 (2Н, шир. с), 7,72-7,63 (3Н, м), 7,59-7,50 (2Н, м), 6,61 (1Н, д, J 9,6Гц), 2,18 (3Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 2,883 хвилини, 284,9 (М+Н)+. Проміжна сполука 90 2-Ацетил-3-бром-7-фенілтієно[2,3-b]піридин-6(7Н)-он З проміжної сполуки 89 за методикою проміжної сполуки 14. Тверда речовина світло-коричневого кольору. δΗ (ДМСО-d6) 7,98 (1H, д, J 9,7Гц), 7,74-7,65 (3Н, м), 7,59-7,56 (2Н, м), 6,77 (1H, д, J 9,7Гц), 2,68 (3Н, с). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 3,388 хвилини, 349,8 (М+Н)+. Проміжна сполука 91 3-Аміно-6-оксо-7-піридин-3-іл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил Ацетонітрил (5мл) додавали до розчину біс(триметилсиліл)аміду натрію (16,1мл 1Μ розчину у ТГФ, 16,1ммоль) у ТГФ (50мл) при -78°С. Додавали піридилізотіоціанат (0,820мл, 7,34ммоль) і суміші давали змогу нагрітися до кімнатної температури протягом 2 годин. Додавали EtOH (30мл) і Ν,Ν-диметилурацил (1,03г, 7,34ммоль) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Леткі сполуки видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли в ацетонітрилі (20мл), додавали хлорацетонітрил (0,470мл, 7,34ммоль) і суміш нагрівали при 50°С протягом 3 годин. Основну масу розчинника видаляли під вакуумом, додавали воду (50мл) і суміш охолоджували до 0°С. Осад відфільтровували, промивали водою та ефіром і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору (1,47г, 75%). δΗ (ДМСО-d6) 8,80-8,64 (2Н, м), 8,13-7,95 (2Н, м), 7,60-7,56 (1Н, м), 7,09 (2Н, с), 6,48 (1H, д, J 9,5Гц). ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 2,493 хвилини, 268,9 (М+Н)+. Проміжна сполука 92 3-Бром-6-оксо-7-піридин-3-іл-6,7-дигідротієно[2,3-b]піридин-2-карбонітрил З проміжної сполуки 91 за методикою проміжної сполуки 14. ВЕРХ/МС (ЕР+) час утримання 2,954 хвилини, 331,8 (М+Н)+.