Сполуки з активністю антагоністів мускаринових рецепторів і агоністів адренергічного рецептора бета2

Реферат: UA 109581 C2 (12) UA 109581 C2 Даний винахід стосується сполук, діючих як антагоністи мускаринових рецепторів, так і як агоністи адренергічного рецептора бета2, способів їх отримання, композицій, що включають їх, терапевтичних застосувань і комбінацій з іншими фармацевтично активними інгредієнтами. UA 109581 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується сполук загальної формули I, діючих як антагоністи мускаринових рецепторів і агоністи адренергічного рецептора бета2, способів їх отримання, композицій, що включають їх, терапевтичних застосувань і комбінацій з іншими фармацевтично активними інгредієнтами. Передумови створення винаходу Легеневі розлади, такі як астма і хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD), звичайно лікують бронходилататорами. Добре відомий клас бронходилататорів складається з агоністів адренергічного рецептора бета-2, таких як сальбутамол, фенотерол, формотерол і сальметерол. Такі сполуки звичайно вводять інгаляцією. Інший добре відомий клас бронходилататорів складається з антагоністів мускаринових рецепторів (антихолінергічні сполуки), таких як іпратропій і тіотропій. Такі сполуки типово вводять інгаляцією. Композиції для інгаляції як агоністів бета-2, так і антагоністів мускаринових рецепторів є цінними засобами при лікуванні астми і COPD, причому обидва класи засобів забезпечують симптоматичне полегшення внаслідок їх здатності розслабляти стислі дихальні шляхи. Спостереження, що бронхорозширювальні дії двох класів засобів є адитивними, викликало дослідження з комбінаціями двох засобів. У 1975 році показано, що таких сприятливих дій можна досягнути шляхом комбінування в одному аерозолі двох інгредієнтів, таких як фенотерол і бромід іпратропію. Це спонукало розробку фіксованих комбінацій доз броміду іпратропію спочатку з фенотеролом (беродуал, впроваджений в 1980 році) і потім з сальбутамолом (комбівент, впроваджений в 1994 році). Пізніше наявність як тривало діючих мускаринових антагоністів, так і тривало діючих агоністів бета-2 викликало розробку комбінацій таких засобів. Наприклад, в WO 00/69468 розкриваються лікарські композиції, що містять антагоніст мускаринових рецепторів, такий як бромід тіотропію, і агоніст адренергічного рецептора бета-2, такого як фумарат формотеролу або сальметерол, а в WO 2005/115467 розкривається комбінація, яка включає агоніст бета-2 і антагоніст мускаринових рецепторів М3, який являє собою сіль 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану. Іншим підходом до розробки певних комбінацій доз є ідентифікація молекул, які об'єднують як активність антагонізму з мускарином, так і агонізму з бета-2. Насправді сполуки, що мають активність як агоніста адренергічного рецептора бета-2, так і антагоніста мускаринових рецепторів, є вельми бажаними, оскільки такі біфункціональні сполуки можуть забезпечити бронходилатацію через два незалежних механізми дії, маючи в той же час єдину фармакокінетку молекул. Такого роду сполуки описані в деяких заявках на патент, таких як WO 2004/074246, WO 2004/074812, WO 2005/051946, WO 2006/023457, WO 2006/023460, WO 2010/123766 і WO 2011/048409. Тепер виявлено, що деякі певні карбамати, крім того, що мають активність як агоніста адренергічного рецептора бета-2, так і антагоніста мускаринових рецепторів, мають також підвищену афінністю до мускаринових рецепторів М3 і тривалу бронходилатуючу активність. Суть винаходу Даний винахід стосується сполук загальної формули I, діючих як антагоністи мускаринових рецепторів, так і як агоністи адренергічного рецептора бета-2, способів їх отримання, композицій, що включають їх, терапевтичних застосувань і комбінацій з іншими фармацевтично активними інгредієнтами, серед яких є, наприклад, інгредієнти, що використовуються в цей час при лікуванні респіраторних розладів, наприклад, кортикостероїди, інгібітори МАР-кінази Р38, IKK2, інгібітори HNE, інгібітори PDE4, модулятори лейкотриєнів, NSAID і слізорегулятори. Докладний опис винаходу Зокрема, винахід стосується сполук загальної формули I де Q являє собою групу формули Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 або Q6 1 UA 109581 C2 Z являє собою Н або ОН; Y вибраний з Y' і Y1, які являють собою двовалентні групи формули 5 10 15 або при цьому А1 і А2 незалежно відсутні або вибрані з групи, що складається з (С 1-С12)алкілену, (С3С8)циклоалкілену і (С3-С8)гетероциклоалкілену, необов'язково заміщених одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з (С 1-С6)алкілу, арил(С1-С6)алкілу і гетероарил(С1-С6)алкілу; В відсутній або вибраний з групи, що складається з (С 3-С8)циклоалкілену, (С3С8)гетероциклоалкілену, арилену, гетероарилену або групи формули В1 необов'язково заміщеної однією або декількома групами, вибраними з галогену, нітрилу, (С 1С6)алкілу, (С1-С6)алкокси і арил(С1-С6)алкілу; С відсутній або вибраний з групи, що складається з -О-, -СО-, -ОС(О)-, -С(ОО)-, -S-, -S(O)-, S(O)2- і -N(R7)-, або являє собою одну з наступних груп С1-С18 20 2 UA 109581 C2 5 10 15 20 при цьому R7 являє собою Н, або вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого (С1-С8)алкілу, (С3-С8)циклоалкілу, (С3-С8)гетероциклоалкілу, арилу, арил(С1С6)алкілу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкілу і гетероарилу, і R8 являє собою (С1-С8)алкоксикарбоніл; D відсутній або вибраний з групи, що складається з (С 1-С12)алкілену, -С(СН3)2-, арилену, (С2С12)алкенілену, гетероарилену, (С3-С8)гетероциклоалкілену і (С2-С6)алкінілену; n дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 3; Е відсутній або вибраний з -О-, -NR7-, -ОС(О)- і -S-; G являє собою арилен або гетероарилен, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з атомів галогену, -ОН, оксо (=О), -SH, -NO2, CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (С1-С10)алкілсульфанілу, (С1-С10)алкілсульфінілу, (С1С10)алкілсульфонілу, (С1-С10)алкілу, арилу, галогенарилу, гетероарилу і (С 1-С10)алкокси; R1 і R2 незалежно являють собою Н або вибрані з групи, що складається з (С 1-С8)алкілу, (С3С8)циклоалкілу, (С3-С8)гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, арил(С 1-С6)алкілу, гетероарил(С1-С6)алкілу і (С3-С8)циклоалкіл(С1-С6)алкілу, необов'язково заміщених одним або декількома атомами галогену або (С1-С8)алкільними групами, або взяті разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, R1 і R2 можуть утворювати (С3-С8)циклоалкіл, при цьому R1 і R2 одночасно не є Н; М являє собою -О- або -N(R3)-; R3 являє собою Н, або вибраний з групи, що складається з (С1-С8)алкілу, (С3-С8)циклоалкілу, арилу і гетероарилу; R4 являє собою групу формули J1, J2, J3, J4 або J5 25 R5 являє собою групу формули K 3 UA 109581 C2 при цьому р дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 4; q дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 4; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Р відсутній або вибраний з двовалентних груп, що включають O, S, SO, SO 2, CO, NR6, CH=CH, N(R6)SO2, N(R6)COO, N(R6)C(O), SO2N(R6), CO(O)N(R6) і C(O)N(R6); W вибраний з групи, що складається з Н, (С1-С6)алкілу, (С3-С8)циклоалкілу, арилу і гетероарилу, необов'язково заміщених одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з атомів галогену, -ОН, оксо (=О), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, CO2R6, (С1-С10)алкілсульфанілу, (С1-С10)алкілсульфінілу, (С1-С10)алкілсульфонілу, (С1-С10)алкілу і (С1-С10)алкокси; Х являє собою фізіологічно прийнятний аніон; R6 являє собою Н, або вибраний з групи, що складається з (С 1-С10)алкілу, (С1С6)галогеналкілу, (С2-С6)алкінілу, (С2-С6)алкенілу, (С3-С8)циклоалкілу, (С3-С8)циклоалкіл(С1С6)алкілу, гетероарилу і арилу, необов'язково заміщених одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з атомів галогену, -ОН, оксо (=О), -SH, -NO2, -CN, -СОNH2, СООН, (С1-С10)алкоксикарбонілу, (С1-С10)алкілсульфанілу, (С1-С10)алкілсульфінілу, (С1С10)алкілсульфонілу, (С1-С10)алкілу і (С1-С10)алкокси; і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів. Вираження "(С1-Сх)алкіл" стосується лінійних або розгалужених алкільних груп, в яких число атомів вуглецю складає від 1 до х. Прикладами груп є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, третбутил, пентил, гексил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил і подібні групи. Аналогічно вираження "(С1-Сх)алкілен" стосується двовалентних груп, таких як метилен, етилен, н-пропілен, ізопропілен, трет-бутилен, пентилен, гексилен, октилен, нонілен, децилен, ундецилен, додецилен і подібні групи. Вираження "(С1-С6)галогеналкіл" стосується вищезгаданої "(С1-Сх)алкільної" групи, в якій один або декілька атомів водню замінені одним або декількома атомами галогену, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного. Приклади вказаних (С1-С6)галогеналкільних груп включають галогеновані, полігалогеновані і повністю галогеновані алкільні групи, в яких один або декілька атомів водню замінені атомами галогену, наприклад, трифторметильну групу. Вираження "(С1-С10)алкілсульфаніл", "(С1-С10)алкілсульфініл" або "(С1-С10)алкілсульфоніл" стосуються, відповідно, груп алкіл-S-, алкіл-SO- або алкіл-SO2-. Вираження "гідрокси(С1-С6)алкіл" стосується груп -алкіл-ОН. Вираження "(С2-Сх)алкеніл" стосується лінійних або розгалужених вуглецевих ланцюгів з одним або декількома подвійними зв'язками, при цьому число атомів вуглецю складає від 1 до х. Приклади вказаних груп включають етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл, ундеценіл, додеценіл і подібні групи. Аналогічним чином вираження "(С2-Сх)алкенілен" стосується двовалентних груп, таких як етенілен, пропенілен, бутенілен, пентенілен, гексенілен, гептенілен, октенілен, ноненілен, деценілен, ундеценілен, додеценілен і т.п. Вираження "(С2-Сх)алкініл" стосується лінійних або розгалужених вуглецевих ланцюгів з одним або декількома потрійними зв'язками, при цьому число атомів вуглецю складає від 1 до х. Приклади вказаних груп включають етиніл, пропиніл, бутиніл, пентиніл, гексиніл і подібні групи. Аналогічним чином вираження "(С2-Сх)алкінілен" стосується двовалентних груп, таких як етинілен, пропинілен, бутинілен, пентинілен, гексинілен і подібні групи. Вираження "(С1-С10)алкокси" стосується групи алкілокси (наприклад, алкокси), причому алкільна частина має значення, вказане вище. Приклади вказаних груп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси і подібні групи. Вираження "(С3-С8)циклоалкіл" стосується моно- або біциклоаліфатичних вуглеводневих груп з 3-8 атомами вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, біцикло[2.2.1]гепт-2-ил і подібні групи. 4 UA 109581 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Вираження "(С3-С8)гетероциклоалкіл" стосується (С3-С8)циклоалкільних груп, в яких, щонайменше, один циклічний атом вуглецю замінений гетроатомом або гетероароматичною групою (наприклад, N,NH, S або О). Приклади включають хінуклідиніл, піролідиніл, піперидиніл, азабіцикло[3.2.1]октан-3-іл і азоніабіцикло[2.2.2]октаніл і подібні групи. Аналогічним чином вираження "(С3-С8)циклоалкілен" і "(С3-С8)гетероциклоалкілен" стосуються двовалентних груп, таких як, відповідно, циклопропілен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен, біцикло[2.2.1]гепт-2-илен і хінуклідинілен, піролідинілен, піперидинілен, азабіцикло[3.2.1]октан-3-ілен, азоніабіцикло[2.2.2]октанілен і подібні групи. Вираження "арил" стосується моно-, бі- або трициклічних систем, що мають 5-20, переважно, від 5 до 15, циклічних атомів, і при цьому, щонайменше, один цикл є ароматичним. Вираження "гетероарил" стосується моно-, бі- або трициклічних систем з 5-20 циклічними атомами, переважно, 5-15, в яких, щонайменше, один цикл є ароматичним, і в яких, щонайменше, один циклічний атом вуглецю замінений гетроатомом або гетероароматичною групою (наприклад, N,NH, S або О). Приклади відповідних арильних або гетероарильних моноциклічних систем включають, наприклад, радикали тіофену, бензолу, піролу, піразолу, імідазолу, ізоксазолу, оксазолу, ізотіазолу, тіазолу, піридину, імідазолідину, фурану і т.п. Приклади відповідних арильних або гетероарильних біциклічних систем включають радикали нафталіну, біфенілену, пурину, птеридину, бензотриазолу, хіноліну, ізохіноліну, індолу, ізоіндолу, бензотіофену, дигідробензодіоксину, дигідроіндену, дигідробензодіоксепіну, бензоксазину і т.п. Приклади відповідних арильних або гетероарильних трициклічних систем включають радикали флуорену, а також безоконденсовані похідні вищезгаданих гетероарильних біциклічних систем. Аналогічним чином вираження "арилен" і "гетероарилен" стосуються двовалентних груп, таких як фенілен, біфенілен і тієнілен. Вираження "арил(С1-С6)алкіл", "гетероарил(С1-С6)алкіл" і "(С3-С8)циклоалкіл(С1-С6)алкіл" стосуються "(С1-С6)алкілу", відповідно заміщеному однією або декількома арильними, гетероарильними або (С3-С8)циклоалкільними групами, що мають значення, вказані вище. Приклади арил(С1-С6)алкілу включають трифенілметил. Кожного разу, коли в сполуках формули I присутні основні аміногрупи або четвертинні амонієві групи, можуть бути присутнім фізіологічно прийнятні аніони, вибрані серед іонів хлориду, броміду, йодиду, трифторацетату, форміату, сульфату, фосфату, метансульфонату, нітрату, малеату, ацетату, цитрату, фумарату, тартрату, оксалату, сукцинату, бензоату, птолуолсульфонату, памоату і нафталіндисульфонату. Подібним чином в присутності кислотних груп, таких як групи СООН, також можуть бути присутніми солі з відповідними фізіологічними катіонами, наприклад, що включають іони лужних або лужноземельних металів. Буде очевидно, що сполуки загальної формули I можуть містити асиметричні центри. Отже, винахід також включає будь-які оптичні стереоізомери, діастереоізомери і їх суміші в будь-якому співвідношенні. Зокрема, атом вуглецю, сполучений з групами R1, R2, G і М, в залежності від значень, що надаються R1 і R2 з числа вказаних раніше, може являти собою хіральний центр. В одному втіленні конфігурація є (S). В іншому втіленні абсолютна конфігурація такого хірального центра переважно є (R). В іншому переважному втіленні сполуки загальної формули I, описані в даному винаході, присутні у вигляді сумішей діастереоізомерів. В іншому переважному втіленні, коли в сполуках загальної формули I R 4 являє собою групу формули J1, J2 або J5 хіральним центром є атом вуглецю, відмічений зірочкою. У переважному втіленні такий хіральний центр має конфігурацію (R). 5 UA 109581 C2 5 10 15 20 25 30 Потрібно мати на увазі, що всі переважні групи або втілення, описані в даному описі нижче для сполук формули I, можна комбінувати один з одним і також застосовувати з відповідними необхідними змінами. Першою переважною групою сполук є сполуки загальної формули I, в яких Q являє собою групу формули Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 або Q6 Z являє собою Н або ОН; Y являє собою групу формули при цьому А1 і А2, кожний незалежно, відсутній або вибраний з групи, що складається з (С 1С12)алкілену, (С3-С8)циклоалкілену і (С3-С8)гетероциклоалкілену; В відсутній або вибраний з групи, що складається з (С3-С8)циклоалкілену, (С3-С8)гетероциклоалкілену, арилену і гетероарилену; С відсутній або вибраний з групи, що складається з -О-, -СО-, -ОС(О)-, -С(ОО)-, S-, -S(O)-, -S(O)2- і -N(R7)-, при цьому R7 являє собою Н, або вибраний з групи, що складається з (С1-С8)алкілу, (С3-С8)циклоалкілу, (С3-С8)гетероциклоалкілу, арилу, арил(С1-С8)алкілу, (С1С8)алкокси(С1-С8)алкілу і гетероарилу; D відсутній або вибраний з групи, що складається з (С 1С12)алкілену, арилену, (С2-С12)алкенілену, гетероарилену, (С3-С8)гетероциклоалкілену і (С2С6)алкінілену; n дорівнює 0; Е відсутній або вибраний з -О-, -N(R7)- і -S-; G являє собою арилен або гетероарилен, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з атомів галогену, -ОН, оксо (=О), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, NHCOR6, -CO2R6, (С1-С10)алкілсульфанілу, (С1-С10)алкілсульфінілу, (С1-С10)алкілсульфонілу, (С1-С10)алкілу, арилу, галогенарилу, гетероарилу і (С 1-С10)алкокси; R, R2, М, R4 і R6 мають значення, вказані вище. Ще більш переважними в межах вказаної першої групи є сполуки загальної формули I, в яких Q являє собою Q1 Z являє собою -ОН, А1 відсутній або вибраний з групи, що складається з (С 3С8)гетероциклоалкілену і (С1-С12)алкілену, А2 відсутній або вибраний з групи, що складається з 6 UA 109581 C2 5 10 15 (С1-С6)алкілену, В відсутній або являє собою арилен, С відсутній, D відсутній або вибраний з групи, що складається з (С1-С12)алкілену, гетероарилену і арилену, n дорівнює 0, Е відсутній або являє собою -О-, G являє собою арилен, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену. Ще більш переважними в межах такого класу є сполуки загальної формули I, в яких А1 відсутній або вибраний з групи, що складається з метилену, етилену, пропілену, бутилену, пентилену, гексилену, гептилену, октилену і нонілену, А2 відсутній або вибраний з групи, що складається з метилену і оксадіазолену, В вибраний з групи, що складається з фенілену і циклогексилену, або відсутній, С відсутній, D відсутній або вибраний з метилену, етилену, пропілену, бутилену, пентилену, гексилену, гептилену, октилену, нонілену, фенілену і оксадіазолену; n дорівнює 0, G вибраний з групи, що складається з фторбіфенілену і фенілену. Навіть ще більш переважними в даному класі є сполуки загальної формули I, в яких А1 вибраний з групи, що складається з етилену, пентилену, гексилену, гептилену, октилену і нонілену, D відсутній, n дорівнює 0, R1 являє собою Н, R2 вибраний з групи, що складається з фенілу, біфенілу, нафтилу, піридинілу, дифторфенілу, метилфенілу, фторфенілу і тіофенілу, М являє собою -N(Н)-, R4 являє собою групу формули J1 або J3 20 або J4 або J5 25 при цьому R5 являє собою групу формули K, при цьому р дорівнює 0 або 1, Р відсутній або являє собою СО, q відсутній або дорівнює 1, і W являє собою Н, або вибраний з групи, що складається з (С1-С6)алкілу і арилу. Іншим класом переважних сполук загальної формули I є сполуки, в яких Q являє собою Q3 7 UA 109581 C2 5 10 15 20 Z являє собою Н, А1 відсутній або являє собою (С 1-С12)алкілен, А2 відсутній, В відсутній, С відсутній, D відсутній або являє собою (С1-С12)алкілен, Е являє собою -О-, G являє собою арилен. Ще більш переважними в межах даного класу є сполуки загальної формули I, в яких А1 відсутній або вибраний з групи, що складається з метилену, етилену, пропілену, бутилену, пентилену, гексилену, гептилену, октилену і нонілену, А2 відсутній, В відсутній, С відсутній, D відсутній або вибраний з метилену, етилену, пропілену, бутилену, пентилену, гексилену, гептилену, октилену і нонілену; n дорівнює 0; G являє собою фенілен. Ще більш переважними в межах даного класу є сполуки загальної формули I, в яких А1 являє собою нонілен, А2, В і С відсутні, D відсутній, n дорівнює 0, R1 являє собою Н, R2 являє собою феніл, М являє собою -N(Н)-, і R4 являє собою J1. Іншою переважною групою сполук є сполуки загальної формули I, в яких R 1 і R2 незалежно являють собою Н, або вибрані з групи, що складається з (С1-С8)алкілу, (С3-С8)циклоалкілу, (С3С8)гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, арил(С 1-С6)алкілу, гетероарил(С1-С6)алкілу і (С3С8)циклоалкіл(С1-С6)алкілу, необов'язково заміщених одним або декількома атомами галогену або (С1-С8)алкільними групами, або взяті разом з атомом вуглецю, з яким вони сполучені, R1 і R2 можуть утворювати (С3-С8)циклоалкільну групу, при цьому R1 і R2 одночасно не є Н; М являє собою -О- або -N(R3)-; R3 являє собою Н, або вибраний з групи, що складається з (С 1-С8)алкілу, (С3-С8)циклоалкілу, арилу і гетероарилу; R4 являє собою групу формули J1, J2, J3, J4 або J5 R5 являє собою групу формули K 25 30 35 при цьому р дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 4; q дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 4; Р відсутній або вибраний з групи, що включає -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-, -N(R6)-, -CH=CH-, -N(R6)S(O2)-, -N(R6)CO(O)-, -N(R6)C(O)-, -SO2N(R6)-, -CO(O)N(R6)- і -C(O)N(R6)-; W вибраний з групи, що складається з (С1-С6)алкілу, (С3-С8)циклоалкілу, арилу і гетероарилу, необов'язково заміщених одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з атомів галогену, -ОН, оксо (=О), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, -CO2R6, (С1С10)алкілсульфанілу, (С1-С10)алкілсульфінілу, (С1-С10)алкілсульфонілу, (С1-С10)алкілу і (С1С10)алкокси; R6 вибраний з групи, що складається з Н, (С1-С10)алкілу, (С1-С6)галогеналкілу, (С3С8)циклоалкілу, гетероарилу і арилу; G, Y, Z і Q мають значення, вказані вище. Ще більш переважними в даному класі є сполуки загальної формули I, в яких R 1 і R2 незалежно являють собою Н, або вибрані з групи, що складається з (С 1-С8)алкілу, (С3С8)циклоалкілу, арилу і гетероарилу, необов'язково заміщених одним або декількома атомами галогену або (С1-С8)алкільними групами, або взяті разом з атомом вуглецю, з яким вони 8 UA 109581 C2 пов'язані, R1 і R2 можуть утворювати (С3-С8)циклоалкільну групу, при цьому R 1 і R2 одночасно не є Н; М являє собою -N(R3)-; R3 являє собою Н; R4 являє собою групу формули J1 або J3 5 10 15 20 або J4 при цьому R5 являє собою групу формули K, при цьому р дорівнює 0, Р відсутній, q дорівнює 1, і W являє собою Н, або вибраний з групи, що складається з (С 1-С6)алкілу і арилу. Ще більш переважними в даному класі є сполуки загальної формули I, в яких W являє собою Н або феніл; R1 являє собою Н, R2 вибраний з групи, що складається з фенілу, біфенілу, нафтилу, тіофенілу, піридинілу, дифторфенілу, метилфенілу і фторфенілу; М являє собою N(Н)-; R4 вибраний з групи, що складається з хінуклідинілу, бензилпіперидинілу, метилпіперидинілу, бензил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-ілу і азоніабіцикло[2.2.2]октанілу. Другою групою переважних сполук є сполуки загальної формули I, в яких Q являє собою групу формули Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 або Q6 Z являє собою Н або ОН; Y1 являє собою групу формули 9 UA 109581 C2 при цьому А1 являє собою (С1-С12)алкілен; С відсутній або вибраний з групи, що складається з -О-, СО-, -ОС(О)-, або являє собою групу формули С1-С18 5 10 15 20 при цьому R7 являє собою Н, або вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого (С1-С8)алкілу, (С3-С8)циклоалкілу, (С3-С8)гетероциклоалкілу, арилу, (С1С6)арилалкілу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкілу і гетероарилу, і R8 являє собою (С 1С8)алкоксикарбоніл; В відсутній або вибраний з групи, що складається з (С 3-С8)циклоалкілену, арилену і гетероарилену, необов'язково заміщених однією або декількома групами, вибраними з галогену, нітрилу, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси і арил(С1-С6)алкілу; D відсутній або вибраний з групи, що складається з (С1-С12)алкілену, -С(СН3)2-, гетероарилену і арилену; n дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 2; Е являє собою -О-; G являє собою арилен або гетероарилен, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з атомів галогену, -ОН, оксо (=О), -SH, -NO2, -CN, -CON(R6)2, -NH2, -NHCOR6, CO2R6, (С1-С10)алкілсульфанілу, (С1-С10)алкілсульфінілу, (С1-С10)алкілсульфонілу, (С1-С10)алкілу, арилу, галогенарилу, гетероарилу і (С1-С10)алкокси; R1, R2, М і R4 мають значення, вказані вище. Ще більш переважними в межах вказаної другої групи є сполуки загальної формули I, в яких Q являє собою Q1 10 UA 109581 C2 5 10 15 20 25 30 35 Z являє собою ОН; А1 вибраний з (С1-С12)алкілену і (С3-С8)гетероциклоалкілену; С відсутній або вибраний з групи, що складається з -О-, -СО-, -ОС(О)-, С11, С13, С14, С16, С17, С18, при цьому R7 являє собою Н або лінійний або розгалужений (С1-С8)алкіл, С7, при цьому R7 являє собою Н і С15, при цьому R8 являє собою (С1-С8)алкоксикарбоніл; В відсутній або вибраний з групи, що складається з (С3-С8)циклоалкілену, (С3-С8)гетероциклоалкілену, арилену і гетероарилену, необов'язково заміщених одним або декількома атомами галогену; D відсутній або вибраний з групи, що складається з (С1-С12)алкілену, -С(СН3)2-, арилену і гетероарилену; n дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 2; Е являє собою -О-; G являє собою арилен, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з атомів галогену, арилу і гетероарилу. Ще більш переважними в межах даного класу є сполуки загальної формули I, в яких А1 вибраний з групи, що складається з метилену, етилену, пропілену, бутилену, пентилену і гексилену; С відсутній або вибраний з групи, що складається з -О-, -СО-, -ОС(О)-, С11, С13, С14, С16, С17, С18, при цьому R7 являє собою Н, або вибраний з групи, що складається з метилу, етилу, ізопропілу і С15, при цьому n дорівнює 0 або 1, і R8 являє собою етоксикарбоніл; В відсутній або вибраний з фенілену, піперидинілену, циклопропілену, циклогексилену, піридиндіілу, фурандіілу і оксазолдіілу, необов'язково заміщених одним або декількома атомами галогену; D відсутній або вибраний з метилену, -С(СН3)2-, фенілену і оксадіазолілену; n дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 2; Е являє собою -О-; G вибраний з фенілену і біфенілену, необов'язково заміщених одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, фенілу і 2-тіофенілу. Навіть ще більш переважними в межах даного класу є сполуки загальної формули I, в яких А1 вибраний з групи, що складається з метилену, етилену, пропілену, бутилену, пентилену і гексилену; С відсутній або вибраний з групи, що складається з -О-, -СО-, -ОС(О)-, С11, С13, С14, С16, С17, С18, при цьому R7 являє собою Н, або вибраний з групи, що складається з метилу, етилу і ізопропілу і С15, при цьому n дорівнює 0 або 1, і R8 являє собою етоксикарбоніл; В відсутній або вибраний з фенілену, піперидинілену, циклопропілену, циклогексилену, піридиндіілу, фурандіілу і оксазолдіілу, необов'язково заміщених одним або декількома атомами галогену; D відсутній або вибраний з метилену, -С(СН3)2-, фенілену і оксадіазолілену; n дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 2; Е являє собою -О-; G вибраний з фенілену і біфенілену, необов'язково заміщених одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, фенілу і 2-тіофенілу; R1 являє собою Н, R2 вибраний з групи, що складається з фенілу, циклогексилу, фторфенілу і хлорфенілу, М являє собою -N(Н)-, R4 являє собою групу формули J1 або J3 або J4 40 або J5 11 UA 109581 C2 при цьому R5 являє собою групу формули К 5 10 15 20 при цьому р дорівнює 0 або 1, Р відсутній або являє собою СО, q відсутній або дорівнює 1, і W являє собою Н, або вибраний з групи, що складається з (С1-С6)алкілу і арилу. Навіть ще більш переважними в межах даного класу є сполуки загальної формули I, в яких А1 вибраний з групи, що складається з метилену, етилену, пропілену, бутилену, пентилену і гексилену; С відсутній або вибраний з групи, що складається з -О-, -СО-, -ОС(О)-, С11, С13, С14, С16, С17 і С18, при цьому R7 являє собою Н, або вибраний з групи, що складається з метилу, етилу і ізопропілу і С15, при цьому n дорівнює 0 або 1, і R8 являє собою етоксикарбоніл; В відсутній або вибраний з фенілену, піперидинілену, циклопропілену, циклогексилену, піридиндіілу, фурандіілу і оксазолдіілу, необов'язково заміщених одним або декількома атомами галогену; D відсутній або вибраний з метилену, -С(СН3)2-, фенілену і оксадіазолілену; n дорівнює 1; Е являє собою -О-; G являє собою фенілен, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з фенілу і 2-тіофенілу; R1 являє собою Н, R2 вибраний з групи, що складається з фенілу, циклогексилу, фторфенілу і хлорфенілу, М являє собою -N(Н)-, R4 являє собою групу формули J1 або J5, при цьому R 5 являє собою групу формули K, при цьому р дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 4, q дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 4, Р відсутній або вибраний з групи, що складається з -О- і -С(О)-; W являє собою арил; G, Y, Z і Q мають значення, вказані вище. Даний винахід також стосується способу отримання сполук загальної формули I, що включає взаємодію сполуки загальної формули XIX із сполукою загальної формули ХХ 25 Даний винахід також стосується способу отримання сполук загальної формули I, що включає взаємодію сполуки загальної формули XXVII 12 UA 109581 C2 із сполукою формули ХХIX 5 в умовах реакції крос-поєднання, що каталізується перехідним металом. Даний винахід також стосується способу отримання сполук загальної формули I, що включає взаємодію сполуки загальної формули XXIV із сполукою загальної формули ХХХ 10 Даний винахід також стосується способу отримання сполук загальної формули I, в яких R 4 являє собою J5 причому такий спосіб включає взаємодію відповідного попередника третинного аміну формули I, де R5 являє собою групу J1-J4 15 із сполукою загальної формули ХХXI 13 UA 109581 C2 Даний винахід також стосується способу отримання сполук загальної формули I, в яких М являє собою -NR3-, причому такий спосіб включає обробку сполуки загальної формули XV сполукою загальної формули ХVII 5 Даний винахід також стосується способу отримання сполук загальної формули I, в яких М являє собою -NR3-, причому такий спосіб включає обробку сполуки загальної формули XXXIX сполукою загальної формули ХL 10 15 20 25 30 35 з подальшим видаленням захисної групи (PG). Даний винахід також стосується способу отримання сполуки загальної формули XXXIV в її двох енантіометних формах за допомогою кристалізації відповідної діастереомерної солі, отриманої шляхом утворення солі рацемічної суміші з енантіомерно чистою карбоновою кислотою. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій сполук формули I одних або в комбінації або в суміші з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями і/або ексципієнтами. Даний винахід також стосується застосування сполук формули I для отримання лікарського засобу. В іншому аспекті винахід стосується застосування сполук формули I для попередження і/або лікування будь-якого обструктивного або запального захворювання бронхів, переважно, астми або хронічного бронхіту, або хронічної обструктивної хвороби легенів (COPD). В іншому аспекті винахід стосується застосування сполук формули I для отримання лікарського засобу для попередження і/або лікування будь-якого обструктивного або запального захворювання бронхів, переважно, астми або хронічного бронхіту, або хронічної обструктивної хвороби легенів (COPD). Даний винахід також стосується способу попередження і/або лікування будь-якого обструктивного або запального захворювання бронхів, переважно, астми або хронічного бронхіту, або хронічної обструктивної хвороби легенів (COPD), який включає введення суб'єкту, потребуючому цього, терапевтично ефективної кількості сполуки загальної формули I. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, придатних для введення інгаляцією. Препарати для інгаляції включають порошки для інгаляції, дозовані аерозолі, що містять пропелент, або препарати для інгаляції без пропелентів. 14 UA 109581 C2 5 Винахід також стосується пристрою, який може являти собою одно- або багатодозовий інгалятор для сухих порошків, інгалятор з дозатором і тонким розпилювачем аерозолю, що включають сполуки формули I. Винахід також стосується набору, що включає фармацевтичні композиції сполук формули I одних або в комбінації або в суміші з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями і/або ексципієнтами і пристрій, який може являти собою одно- або багатодозовий інгалятор для сухих порошків, інгалятор з дозатором і тонким розпилювачем аерозолю, що включають сполуки формули I. Згідно з конкретними втіленнями даний винахід стосується сполук, наведених нижче. 10 Спол. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 1В 2В 1С 2С Хімічна назва (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)нонілокси)феніл)(феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(8-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)октилокси)феніл)(феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(7-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)гептилокси)феніл)(феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(6-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)гексилокси)феніл)(феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(5-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)пентилокси)феніл)(феніл)метилкарбамат 1-Бензилпіперидин-4-іл(3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)нонілокси)феніл)(феніл)метилкарбамат 1-Метилпіперидин-4-іл(3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)нонілокси)феніл)(феніл)метилкарбамат 8-Бензил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-іл(3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-5-іл)етиламіно)нонілокси)феніл)(феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (4-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)нонілокси)феніл)(феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)нонілокси)феніл)(тіофен-2-іл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-ілбіфеніл-4-іл(3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-5-іл)етиламіно)нонілокси)феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)нонілокси)феніл)(нафтален-1-іл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-ілбіфеніл-3-іл(3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-5-іл)етиламіно)нонілокси)феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)нонілокси)феніл)(піридин-2-іл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3,5-дифторфеніл)(3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-5-іл)етиламіно)нонілокси)феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3,4,5-дифторфеніл)(3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-5-іл)етиламіно)нонілокси)феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)нонілокси)феніл)(о-толіл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)нонілокси)феніл)(м-толіл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)нонілокси)феніл)(п-толіл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (4-дифторфеніл)(3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-5-іл)етиламіно)нонілокси)феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-фторфеніл)(3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-5-іл)етиламіно)нонілокси)феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-хлорфеніл)(3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-5-іл)етиламіно)нонілокси)феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (циклогексил(3-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)ноніл)окси)феніл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((6-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)гексил)окси)феніл)(тіофен-2-іл)метил)карбамат 15 UA 109581 C2 3С 21 22 23 24 3В 4В 5В 6В 7В 8В 9В 10В 11В 12В 13В 14В 15В 16В 17В 18В 19В 20В (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((6-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)гексил)окси)феніл)(тіофен-3-іл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(9-(2-(4-гідрокси-2-оксо-2,3-дигідробензо[d]тіазол-7іл)етиламіно)нонілокси)феніл)(феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(4-(2-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)етил)бензилокси)феніл)(феніл)-метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(2-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)етил)феніл)(феніл)метилкарбамат (3R)-3-((3-(6-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)гексилокси)-феніл)(феніл)метилкарбамоїл-окси)-1-(2-оксо-2-фенілетил-1азоніабіцикло[2.2.2]октан Форміат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(3-(2-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-5-іл)-етиламіно)етил)бензилокси)феніл)(феніл)метилкарбамату (3R)-3-((((3-((4-(2-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)етил)бензил)-окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((3-Хлорфеніл)(3-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)ноніл)окси)феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((3-Бром-5-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)ноніл)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (R)-Хінуклідин-3-іл (2-хлор-3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)нонілокси)феніл)(феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((2,6-дифтор-3-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)ноніл)окси)феніл)(феніл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((2-бром-5-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін5-іл)етил)аміно)ноніл)окси)феніл)(феніл)метил)карбамат (3R)-3-((((2-Хлор-3-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)ноніл)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((2,6-Дифтор-3-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)ноніл)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((2-Бром-5-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)ноніл)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)ноніл)окси)-4-метилфеніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)ноніл)окси)-4-метоксифеніл)(феніл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)ноніл)окси)-5-метоксифеніл)(феніл)метил)карбамат (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)ноніл)окси)-4-метоксифеніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)ноніл)окси)-5-метоксифеніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((5-((9-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)ноніл)окси)-[1,1’-біфеніл]-3-іл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(9-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)нонілокси)-5-(тіофен-2-іл)феніл)(феніл)метилкарбамат (3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)бутокси)-бензил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій 16 UA 109581 C2 21В 22В 23В 24В 25В 26В 27В 28В 29В 30В 31В 32В 33В 34В 35В 4С 5С 6С 7С 8С 36В 37В 38В 39В 40В (3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)бутокси)-бензил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2феноксіетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)пентил)окси)-бензил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо2-фенілетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)пентил)окси)-бензил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2феноксіетил)хінуклідин-1-ій (R)-Хінуклідин-3-іл (3-фторфеніл)(3-(6-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-5-іл)етиламіно)гексилокси)феніл)метилкарбамат (3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)пентил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(4фенілбутил)хінуклідин-1-ій (R)-Хінуклідин-3-іл (3-фторфеніл)(3-(3-(2-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-5-іл)етиламіно)етил)бензилокси)феніл)метилкарбамат (3R)-3-((((3-Фторфеніл)(3-((3-(2-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)-аміно)етил)бензил)окси)феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((3-((4-((((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)метил)-бензил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (R)-Хінуклідин-3-іл (3-((4’-(2-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)-етил)біфеніл-3-іл)метокси)феніл)(феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((4-((4-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)бутил)карбамоїл)бензил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(4-(3-((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)-пропілкарбамоїл)бензилокси)феніл)(феніл)метилкарбамат (3R)-3-((((3-((4-((3-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)пропіл)-карбамоїл)бензил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)-окси)-1(2-оксо-2-фенілетил)хінуклідин-1-ій 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил) 4-((3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 5-((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етиламіно)пентил-4-((3(феніл(((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніламіно)метил)фенокси)метил)бензоат 6-((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етиламіно)гексил-4-((3(феніл(((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніламіно)метил)фенокси)метил)бензоат 7-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)гептил 4-((3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 4-((((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)бензил 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 4-(2-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)феніл 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 4-((((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)феніл 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 4-(2-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензил 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат (3R)-3-((((3-((4-(1-((4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)бутокси)карбоніл)циклопропіл)бензил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2-фенілетил)хінуклідин-1-ій (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(2-(3’-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)метил)біфеніл-4-іл)етокси)феніл)(феніл)метилкарбамат (R)-Хінуклідин-3-іл (3-(2-(3’-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етиламіно)метил)біфеніл-4-іл)етокси)феніл)(феніл)метилкарбамат 6-((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етиламіно)гексил-2-(3(феніл(((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніламіно)метил)фенокси)ацетат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((6-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)гексил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамат 17 UA 109581 C2 41В 42В 43В 44В 45В 9С 10С 11С 12С 13С 14С 15С 16С 17С 18С 19С 20С 21С 22С 23С 24С 25С 26С 27С 28С (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((6-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)гексил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамат (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)гексил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)гексил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил 4-((3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)-метил)фенокси)метил)бензоат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил 4-((3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)-метил)фенокси)метил)бензоат 5-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)пентил 2-(3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)-метил)фенокси)ацетат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил 2-(3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)-метил)фенокси)ацетат 5-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)пентил-2-метил 2-(3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)-метил)фенокси)пропаноат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-2-метил 2-(3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)-метил)фенокси)пропаноат 5-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)пентил-2,2диметил-3-(3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)пропаноат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-1-(2-(3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)ацетил)піперидин-4карбоксилат 4-(2-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензил 2-(3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)ацетат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)ноніл)окси)-4-метилфеніл)(феніл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-бром-5-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін5-іл)етил)аміно)ноніл)окси)феніл)(феніл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((5-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)ноніл)окси)-[1,1’-біфеніл]-3-іл)(феніл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((2-бром-3-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін5-іл)етил)аміно)ноніл)окси)феніл)(феніл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3’-фтор-5-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін5-іл)етил)аміно)ноніл)окси)-[1,1’-біфеніл]-3-іл)(феніл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((3-(4-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)бутокси)бензил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((3-((5-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)пентил)окси)бензил)окси)феніл)(феніл)-метил)карбамат (3R)-3-(((Циклогексил(3-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)ноніл)окси)феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)гексил)окси)феніл)(тіофен-2-іл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((3-Фторфеніл)(3-((6-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)гексил)окси)феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)гексил)окси)феніл)(тіофен-3-іл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((3-((4-((4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)бутил)карбамоїл)бензил)окси)феніл)(феніл)метил) карбамоїл)окси)-1-(2оксо-2-фенілетил)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)гептил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій 18 UA 109581 C2 29С 30С 31С 32С 33С 34С 35С 36С 37С 38С 39С 40С 41С 42С 43С 44С 45С 46С 47С 48С 49С 50С 51С 52С (3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)гептил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(3фенілпропіл)хінуклідин-1-ій (3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)пентил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамоїл)окси)-1-(2-оксо-2фенілетил)хінуклідин-1-ій 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-1-(4-((3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)феніл)циклопентанкарбоксилат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-1-(4-((3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)феніл)циклогексанкарбоксилат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-2-метил2-(4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)феніл)пропаноат 8-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)октил-3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)бензоат 9-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)ноніл-3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)бензоат 7-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)гептил-3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)бензоат 6-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)гексил-3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)бензоат 5-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)пентил-3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)бензоат 4-((4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)бутил)карбамоїл)бензил-3-(феніл((((R)-хінуклідин-3ілокси)карбоніл)аміно)метил)бензоат 4-(N-(4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)бутил)сульфамоїл)бензил-3-(феніл((((R)-хінуклідин-3ілокси)карбоніл)аміно)метил)бензоат 4-(2-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензил3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)бензоат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил 4-((3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)бензамідо)метил)бензоат (2S)-4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-3феніл-2-(4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензамідо)-пропаноат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((3-(4-(2-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)етил)феніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метокси)феніл)(феніл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((5-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)ноніл)окси)піридин-3-іл)(феніл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-фторфеніл)(5-((9-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)ноніл)окси)піридин-3-іл)метил)карбамат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-2-хлор 4((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-2-фтор 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-6-((3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)нікотинат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-5-((3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)фуран-2карбоксилат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-2-((3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)оксазол-4карбоксилат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-3-((3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 19 UA 109581 C2 53С 54С 55С 56С 57С 58С 59С 60С 61С 62С 63С 64С 65С 66С 67С 68С 69С 70С 71С 72С 73С 74С 75С 76С 77С 5-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)пентил 2-(3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)ацетат 5-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)пентил 2-(3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)ацетат 5-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)гексил 2-(3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)ацетат 5-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)гексил 2-(3(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)ацетат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((4-((3-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)пропіл)карбамоїл)бензил)окси)феніл)-(феніл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((4-((3-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)етил)карбамоїл)бензил)окси)феніл)(феніл)метил) карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((4-(етил(3-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін5-іл)етил)аміно)пропіл)карбамоїл)бензил)окси)феніл)-(феніл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((4-((3-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)пропіл)(метил)карбамоїл)бензил)окси)-феніл)(феніл)метил)карбамат (R)-Хінуклідин-3-іл ((3-((4-((3-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)пропіл)(ізопропіл)карбамоїл)бензил)окси)феніл)(феніл)метил)карбамат (1R, 4R)-4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно) бутил-4-((4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси) метил)бензамідо)-метил)циклогексанкарбоксилат (2S)-Метил-4-((2-(((R)-2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)етил(метил)аміно)-4-оксо-2-(4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензамідо)-бутаноат ((1R, 4R)-4-((((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)метил)циклогексил)метил-4-((3-(феніл(((хінуклідин-4ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 2-((4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)бутил)аміно)-2-оксоетил 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 2-((3-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)пропіл)аміно)-2-оксоетил 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 2-(4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутокси)-2оксоетил 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 2-((5-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)пентил)окси)-2-оксоетил 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 2-(2-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етокси)етил 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 2-(4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутокси)етил 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 2-((5-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5іл)етил)аміно)пентил)окси)-2-оксоетил 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 2-(2-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етокси)етил 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 2-(4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутокси)етил 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 3-(2-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензил 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 3-(3-(Феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)пропіл-4-(2-(((R)2-гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-4-(2(3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)етил)бензоат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-4-(5((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)-1,2,4оксадіазол-3-іл)бензоат 20 UA 109581 C2 78С 79С 80С 81С 82С 83С 5 10 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-4-((4((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)піперидин-1іл)метил)бензоат 2-(4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутокси)етил 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 4-(2-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензил 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 2-(2-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етокси)етил 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-2-хлор 4((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат 4-(((R)-2-Гідрокси-2-(8-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)бутил-2-фтор 4-((3-(феніл((((R)-хінуклідин-3-ілокси)карбоніл)аміно)метил)фенокси)метил)бензоат Сполуки за винаходом можна отримати з легко доступних вихідних матеріалів з використанням наведених далі загальних методів і процедур або використовуючи іншу інформацію, легко доступну фахівцям в даній галузі техніки. Хоча певне втілення даного винаходу може бути показане або описане в даному описі, фахівцям в даній галузі техніки буде зрозуміло, що всі втілення або аспекти даного винаходу можна отримати з використанням методів, описаних в даному описі, або з використанням інших методів, реагентів і вихідних матеріалів, відомих фахівцям в даній галузі техніки. Також потрібно представляти, що коли наводяться типові або переважні умови способу (тобто, температури реакції, час, молярні співвідношення реагентів, розчинники, тиск і т.д.), також можна використати інші умови, якщо не вказане інше. Хоча оптимальні умови реакції можуть змінюватися в залежності від певних реагентів, що використовуються, або розчинників, такі умови можуть бути легко визначені фахівцем в даній галузі техніки шляхом звичайної оптимізації процедур. Сполуки загальної формули I можна отримати згідно з наведеною далі схемою синтезу. 15 21 UA 109581 C2 5 10 15 20 25 30 35 Загальна процедура отримання сполук формули I Сполуки загальної формули IX являють собою сполуки, в яких А1 являє собою алкілен, циклоалкілен або гетероциклоалкілен, заміщений оксо, що веде до альдегіду або кетону, захищеному як циклічний ацеталь. Циклічну ацетальну захисну групу (PG) можна видалити, отримуючи сполуки загальної формули XXVI. У випадку, коли А1 відсутній, і В являє собою циклоалкілен, гетероциклоалкілен або групу формули В1, в групі В повинна передбачатися карбонільна група як така або як захищена. При синтезі сполук загальної формули I, крім вказаних вже описаних методів може бути потрібен захист потенційно реакційноздатної функціональної групи. Для такого випадку приклади сумісних захисних груп (PG) і конкретні способи введення і видалення таких захисних груп описані в "Protecting Groups in organic Synthesis", T.W. Green and P. Wutz (Wiley-Interscience publication, 1999). Сполуки загальної формули I можна отримати, наприклад, взаємодією сполуки загальної формули XIX із сполукою загальної формули XX. Таку реакцію відновного амінування можна виконати, слідуючи декільком різним протоколам, описаним в літературі і добре відомим фахівцям в даній галузі техніки. Наприклад, її можна виконати в розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран (ТГФ) або дихлорметан (DCM), з використанням відновника, такого як NaBH4, NaCNBH3 або NaBAcO3H. Може бути корисним отримання іміну перед доданням відновника. Реакція добре протікає при кімнатній температурі (RT) протягом 112 годин. Проміжні сполуки загальної формули XIX можна легко отримати взаємодією сполуки загальної формули XIV із сполукою загальної формули XVII. Реакція відбувається плавно при кімнатній температурі або більш низькій температурі в розчиннику, такому як DCM або піридин, протягом 1-16 годин і веде до сполук формули XVIII, з яких можна легко видалити захисну групу у водному кислому розчині, що веде до сполуки формули XIХ. Сполуки загальної формули XVII або є комерційно доступними або можуть бути отримані взаємодією спирту загальної формули XVI з, наприклад, дифосгеном в розчиннику, такому як DCM, ТГФ або ацетонітрил (ACN), при кімнатній температурі або більш низькій температурі протягом періоду часу, в інтервалі від 0,5 до 12 годин, що веде до сполуки загальної формули XVII, в якому група LG, що видаляється, являє собою хлор. З іншого боку, спирт загальної формули XVI можна ввести у взаємодію з, наприклад, карбонілдіімідазолом (CDI), що веде до такої ж проміжної сполуки, в якій LG являє собою імідазол. Інші можливі проміжні сполуки з іншими відомими LG можна отримати так, як описано в літературі. Сполуку загальної формули XV, в якій R3 являє собою водень, можна отримати із сполуки загальної формули XII через реакцію Ріттера (ацетонітрил і сірчана кислота, при кімнатній 22 UA 109581 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 температурі) з подальшим гідролізом проміжного ацетаміду, що виконується в лужному середовищі. З іншого боку сполуки загальної формули XV можна отримати відновленням азиду формули XIV через гідрування в атмосфері водню або в умовах перенесення водню. Реакція відбувається в спиртах при кімнатній температурі або більш високій температурі і завершується за 1-12 годин. Іншим способом відновлення може бути реакція Штаудінгера, яка включає обробку азиду спочатку, наприклад, трифенілфосфіном, а потім гідроліз проміжного імінофосфорану у водному середовищі. Така реакція відбувається при кімнатній температурі в розчиннику, що змішується з водою, такому як, наприклад, ТГФ. Використання сильного відновника, такого як, наприклад, LiAlH4, в ТГФ або ефірі при -40 °C або більш низькій температурі може легко дозволити виконати необхідну конверсію сполуки XIV в XV. Азид XIV отримують із сполуки формули XII взаємодією з дифенілфосфорилазидом. Реакцію виконують у висококиплячому розчиннику, такому як толуол або ксилол, в присутності сильної основи, такої як, але не тільки, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), при температурі, в інтервалі від 80 до 120 °C, і реакція завершується за 12-24 години. З іншого боку гідроксильну групу проміжної сполуки формули XII можна перетворити у відповідну групу (LG), що видаляється, таку як, наприклад, мезил, толіл або галоген, і потім ввести у взаємодію з азидом лужного металу в полярному розчиннику, такому як ацетонітрил, ДМФА або N-метил-2піролідон (NMP), при кімнатній температурі або більш високій температурі. Сполуки загальної формули XV, в яких R3 являє собою алкіл, можна отримати із сполук формули XV, в яких R3 являє собою водень, відновним амінуванням з придатним альдегідом або кетоном. Реакцію можна провести в тих же умовах, які описані для отримання сполук формули I із сполук формули XIX і ХХ. З іншого боку для досягнення потрібної конверсії можна розглядати алкілування аміну алкілгалогенідами, алкілтозилатами або мезилатами в стандартних умовах реакції, добре відомих фахівцям в даній галузі техніки. Сполуки загальної формули I, в яких М являє собою -О-, можна отримати, обробляючи сполуки загальної формули XII сполукою загальної формули XVII. Реакція відбувається в апротонному розчиннику, такому як ТГФ, DCM або ДМФА, і вимагає використання сильної основи, такої як алкіллітій або гідрид натрію. Реакція швидко протікає при 0 °C або більш низькій температурі протягом періоду часу, в інтервалі від 1 до 12 годин. Реакцію можна виконувати з використанням сполуки загальної формули XVII або, з іншого боку, аналогічної сполуки, в якій атом хлору замінений іншою звичайною групою, що видаляється, такою як імідазол або пнітрофенол, типового реагенту для отримання органічних асиметричних карбонатів або карбаматів. Проміжні сполуки загальної формули XII можна отримати декількома різними шляхами. Наприклад, їх можна отримати при взаємодії сполуки загальної формули VII, в якій Е являє собою -О- або -S-, і альдегіду загальної формули V, в якому D функціоналізований гідроксильною групою, яка може відповідним чином реагувати в стандартних умовах реакції Міцунобу. Реакцію проводять в розчинниках, таких як ТГФ або N-метилморфолін (NMM), при температурі від -10 °C до кімнатної температури, і завершують за 1-24 години. Реакція відбувається в присутності діетилазодикарбоксилату (DEAD) або діізопропілазодикарбоксилату (DIAD) і органічного фосфіну, такого як трифенілфосфін. Спирт загальної формули VII або є комерційно доступним або його можна отримати із сполуки формули II шляхом додання реактиву Гріньяра формули VI. Реакцію звичайно проводять в апротонному розчиннику, такому як ефір або ТГФ, при кімнатній температурі або більш низькій температурі, і вона завершується за 0,5-12 годин. З іншого боку, його можна отримати шляхом відновлення сполуки загальної формули II, в якій R 2 не є воднем, таким відновником, як NaBH4 або іншим, що приводить в цьому випадку до сполуки формули VII, в якій R1 являє собою водень. Реакцію виконують в розчиннику, такому як метанол, етанол або ТГФ, і вона завершується за період часу, в інтервалі від 1 до 12 годин. Подібний протокол синтезу можна використати для отримання проміжної сполуки XII із сполук загальної формули IV або XI. Фахівцям в даній галузі техніки зрозуміло, що отримання сполуки загальної формули VII або XII можна здійснити через оборотну реакцію Гріньяра, в якій реактив Гріньяра формули G-MgBr взаємодіє із сполукою формули R1C(О)R2 в таких же умовах реакції, які описані вище. Якщо виконують взаємодію сполуки загальної формули XIII з біфункціональним реактивом Гріньяра, таким як, наприклад, BrMg-R1-R2-MgBr, можна отримати сполуку загальної формули XII, в якій R1 і R2 сполучені з утворенням циклу. Подібний протокол синтезу можна використати для отримання проміжних сполук формули VII, в яких R1 і R2 сполучені з утворенням циклу, із сполук загальної формули VIII. 23 UA 109581 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Сполуки загальної формули IV, в яких Е являє собою -О- або -S-, можна отримати із сполуки загальної формули II, слідуючи підходу, схожому з описаним для отримання сполук формули XII з VII. З іншого боку, сполуки загальної формули IV можна отримати алкілуванням сполуки загальної формули II сполукою загальної формули III, при цьому LG являє собою відповідну групу, що видаляється, таку як тозильна, мезильна або галоген. Реакція, яку звичайно проводять в полярних розчинниках, таких як ацетонітрил або ДМФА, відбувається в присутності основи, такої як, наприклад, карбонат лужного металу, бікарбонати, або органічних основ, і завершується протягом періоду часу, що змінюється від 1 до 24 годин. Сполуки загальної формули XII, в яких D являє собою алкенілен або алкінілен, n дорівнює 0, і Е відсутній, можна отримати взаємодією сполуки формули XI в тих же умовах реакції, які описані для приєднання реактиву Гріньяра формули VI до сполуки формули II. Отримання сполук формули XI можна досягти взаємодією сполуки загальної формули Х або аналога, в якому бром замінений йодом або трифлатною групою, із сполукою загальної формули IX в умовах реакції крос-поєднання, що каталізується перехідним металом. Можна зручно використати велике число протоколів, реагентів і каталізаторів для досягнення потрібної конверсії, що відомо фахівцеві в даній галузі техніки. Ясно, що сполуку формули ХI, в якій n дорівнює 0, Е відсутній, і D являє собою алкенілен або алкінілен, можна легко гідрувати, що веде до сполуки формули IV, в якій D являє собою алкільну групу, отриману при відновленні ненасиченого зв'язку. З іншого боку, сполуки загальної формули I, в яких М являє собою -О-, можна отримати обробкою сполуки загальної формули XXXIX сполукою загальної формули XL. В іншому втіленні даного винаходу сполуки загальної формули I можна отримати, слідуючи іншому синтетичному підходу, при якому сполуки загальної формули XXVII вводять у взаємодію із сполукою загальної формули XXIX в умовах реакції крос-поєднання, що каталізується перехідним металом. З іншого боку, їх можна отримати взаємодією сполуки формули XXIV із сполукою формули ХХХ в умовах, описаних вище для взаємодії сполуки формули II із сполукою формули III. Проміжні сполуки формул XXVII і XXIV можна отримати взаємодією сполуки формули XXII в умовах відновного амінування, описаних вище для взаємодії сполуки формули XIX з ХХ, із сполукою формули XXVI і XXIII, відповідно. З іншого боку сполуки формул XXVII і XXIV можна отримати алкілуванням сполуки XXII сполукою XXVIII і XXV, відповідно, в умовах аклкілування, описаних вище для отримання сполуки IV взаємодією сполуки II і сполуки III. Сполуки загальної формули XXII можна отримати шляхом розкриття епоксидної проміжної сполуки XXI за допомогою бензиламіну, необов'язково заміщеного в фенільному циклі. Взаємодію можна виконувати з чистими реагентами або в розчиннику з високою температурою кипіння, такому як толуол, ксилол, ізопропанол або бутанол, і вона відбувається при температурі, в інтервалі від 80 до 120 °C. Класичне термічне або мікрохвильове нагрівання ефективне для того, щоб привести реакцію до завершення через 1-24 години. В іншому втіленні даного винаходу сполуки формули I, в яких R 4 являє собою J5 або іншу групу, утворюючу четвертинну амонієву сіль, можна отримати взаємодією відповідного попередника третинного аміну формули I, в якому R5 являє собою J1-J4, із сполукою формули XXXI. Реакція добре протікає при кімнатній температурі або більш високій температурі в розчиннику, такому як DCM, ацетонітрил, метанол або AcOEt, протягом періоду часу, в інтервалі від 1 до 24 годин. В іншому втіленні даного винаходу сполуки формули XXIV можна отримати взаємодією проміжної сполуки загальної формули XXXII з аміном загальної формули XXXIII. Така реакція являє собою звичайне алкілування аміну, в якій група LG, що видаляється (звичайно хлор, бром або сульфатна група), замінюється на нуклеофіл, подібний аміну XXXIII, при цьому R 3 являє собою Н або алкільну групу, що може підвищити селективність, і після реакції її можна видалити. Декілька способів виконання такої реакції, яка звичайно протікає в полярному розчиннику при температурі вище кімнатної температури, описані в літературі. Для фахівців в даній галузі техніки очевидно, що сполуки загальної формули I, в яких R 4 являє собою J1 або J2, містять три стереогенних центри, показані нижче символом *. Це означає, що структура формули I характеризується вісьма різними стереоізомерами. 24 UA 109581 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Кожний діастереоізомер теоретично можна отримати хроматографічним розділенням суміші, отриманої взаємодією рацемічних сумішей необхідних проміжних сполук. Ясно, що такий підхід незручний, і що його можна використати тільки для розділення сумішей, що містять трохи діастереоізомерів. У більш зручному підході можна виконати синтез кожного окремого стереоізомера з використанням реакцій, описаних вище, і тільки енантіомерно чистих проміжних сполук. Енантіомерно чистий спирт, необхідний для отримання сполук загальної формули I, в яких R4 являє собою J1, J2 або J5, є комерційно доступним. Отримання окремих енантіомерно чистих сполук загальної формули XXXII, в яких LG являє собою бром, описане в WO 2005/080324, US2005-2222128, WO 2004/032921, US2005/215590 і WO 2005/092861 (цитовано по WO 2007/107228). Таке сполуки можна легко перетворити в епоксид XXI шляхом нагрівання попередника (де Z являє собою кисень) у придатному розчиннику в присутності основи, яка каталізує утворення епоксиду. Енантіомерно чисті сполуки загальної формули XXXV можна отримати розділенням хіральною хроматографією рацемічної суміші або виходячи з енатіомерно чистих амінів загальної формули XXXIV. Оскільки проміжні сполуки формули XXXIV містять основну групу, можливе отримання двох енантіомерів шляхом кристалізації діастереомерної солі, отриманої шляхом утворення солі рацемічної суміші з енатіомерно чистою карбоновою кислотою. Карбоновими кислотами, що широко використовуються, які застосовуються для такої мети, є, наприклад, мигдалева кислота, винна кислота і її похідні. Основу XXXIV розчиняють у придатному полярному розчиннику і потім обробляють карбоновою кислотою, викликаючи осадження однієї з двох діастереоізомерних солей. Може бути потрібне повторення процедури декілька разів для того, щоб отримати потрібний рівень оптичної чистоти. З іншого боку аміни XXXIV можна отримати енантіоселективним синтезом, слідуючи, наприклад, підходу, описаному в літературі (Tetrahedron: Asymmetry 13 (2002), 303-310), при якому альдегід формули II, в якому R2 являє собою Н, обробляють спочатку енантіомерно чистим трет-бутилсульфінімідом, а потім R 2MgBr або R2Li (де R2 не є Н), з подальшим гідролізом проміжної сполуки, що приводить до утворення енатіомерно збагачених сполук формули XXXIV, які можна використати як такі або очистити додатково для підвищення оптичної чистоти. Доступний амін формули XXXIV можна легко перетворити в інші похідні в умовах реакцій, описаних вище. Наприклад, його можна обробити утримуючим захисну групу альдегідом формули III в умовах, описаних для алкілування сполук формули II сполуками формули III, що веде до сполуки загальної формули XXXVI. Видалення амінозахисної групи і взаємодія із сполукою формули XVII веде до отримання сполуки загальної формули XVIII. З іншого боку сполуки загальної формули I можна отримати поєднанням сполуки загальної формули XXXIX із сполукою загальної формули XL, що призводить до сполуки загальної формули I, в якій С являє собою -ОСО-. Такий складний ефір можна отримати в різних умовах реакції, добре відомих фахівцям в даній галузі техніки. Реакція вимагає активації кислоти XXXIX таким реагентом, як DCC, EDC, HBTU, HATU, або її можна перетворити у відповідний ацилхлорид. Активований ефір може добре реагувати зі спиртом формули XL в DCM, піридині або інших неполярних розчинниках. Сполуки формули XXXIX можна отримати виходячи з XXXV через алкілування сполукою формули XXXVII, видалення захисної групи і взаємодії із сполукою формули XVII. Умови реакцій для такого перетворення описані вище і широко описані в літературі. Кислоту XXXIX можна легко ввести у взаємодію із сполукою формули XLI, як описано вище для реакції із сполукою формули XL, що приводить до сполуки формули XVIII. Сполуки загальної формули XL можна отримати взаємодією сполуки загальної формули XXXII з аміном формули PG-NH-A1-B-A2-OH в умовах реакції, описаних для взаємодії сполук загальної формули XXXII із сполукою загальної формули XXXIII. 25 UA 109581 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У всіх описаних вище випадках синтез сполук загальної формули I можна виконати, слідуючи декільком різним підходам. Зокрема, необхідно зазначити, що необхідна послідовність реакцій істотно залежить від природи лінкерів Y і Y1 і від функціональних груп, присутніх в лінкері. Приведений вище приклад отримання сполук формули I, в яких С являє собою -ОСО-, дозволяє оцінити даний аспект винаходу. Далі описуються методи РХМС А, В і С, що використовуються для характеризації сполук за даним винаходом. Метод А (IS 10 см_ESCI_мурашина кислота_MeCN) Система РХМС Розчинники: ацетонітрил (чистота для УФ) з 0,1 % (об./об.) мурашиної кислоти; вода (високої чистоти з установки PureLab Option) з 0,1 % мурашиної кислоти. Колонка: Phenomenex Luna, 5 мкм, С18 (2), 100×4,6 мм (плюс захисний картридж). Швидкість потоку 2 мл/хв. Градієнт: А - вода/мурашина кислота, В - MeCN/ мурашина кислота Час А% В% 0,00 95 5 3,50 5 95 5,50 5 95 5,60 95 5 6,50 95 5 Типові впорскування 2-7 мкл. УФ-детекція через НР або Waters DAD. Вихідна межа (нм) 210, кінцева межа (нм) 400, крок в діапазоні (нм) 4,0. Необов'язкова детекція ELS з використанням Polymer Labs ELS-1000. МС-детекція: Micromass ZQ, одноквадрупольний прилад РХ-МС Дані меж сканування МС (m/z): вихідний (m/z) 100, кінцевий (m/z) 650 або 1000, коли потрібно, з перемиканням +ve/-ve. Іонізація являє собою або електронне розпилення (ESI) або хімічну іонізацію при атмосферному тиску (APCI), в залежності від типів сполук. Метод В (IS 15 см_мурашина кислота_ASCENTIS_ВЕРХ_CH3CN) Система РХМС Розчинники: ацетонітрил (чистота для УФ) з 0,1 % (об./об.) мурашиної кислоти; вода (високої чистоти з установки PureLab Ultra) з 0,1 % мурашиної кислоти. Колонка: Supelco, Ascentis® Express, С18 або Hichrom Halo C18, 2,7 мкм С18, 150×4,6 мм. Швидкість потоку 1 мл/хв. Градієнт: А - вода/мурашина кислота, В - MeCN/мурашина кислота Час А% В% 0,00 96 4 3,00 96 4 9,00 0 100 13,6 0 100 13,7 96 4 15 96 4 Типові впорскування 0,2-10 мкл. Прилад Agilent 1100, здвоєний насос, пробовідбірник Agilent і детектор DAD Agilent. Детекція діодною матрицею (300 нм, ширина смуги 200 нм; рефр. 450 нм, ширина смуги 100 нм). Метод С (IS 10 см_ESCI_мурашина кислота_МеCN) Система РХМС Розчинники: ацетонітрил (чистота для УФ) з 0,1 % (об./об.) мурашиної кислоти; вода (високої чистоти з установки PureLab Ultra) з 0,1 % мурашиної кислоти. Колонка: Hichrom АСОВІ 3 C18-AR змішаного типу 100×4,6 мм. Швидкість потоку мл/хв. 26 UA 109581 C2 Градієнт: А - вода/мурашина кислота, В - MeCN/мурашина кислота 5 10 15 20 25 3035 40 45 50 Час А% В% 0,00 98 2 3,00 98 2 12,00 0 100 15,4 0 100 15,5 98 2 17 98 2 Типові впорскування 0,2-10 мкл. Максимальний фіксований тиск 40 МПа (400 бар). Прилад Agilent 1100, здвоєний насос, пробовідбірник Agilent і детектор DAD Agilent. Детекція діодною матрицею (300 нм, ширина смуги 200 нм; рефр. 450 нм, ширина смуги 100 нм). Винахід також стосується фармацевтичних композицій сполук формули I в суміші з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, наприклад, носіями, описаними в Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A. Введення сполук за даним винаходом можна здійснювати згідно з потребами пацієнта, наприклад, перорально, назально, парентерально (підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, інтрастернально і інфузією), інгаляцією, ректально, вагінально, зовнішньо, місцево, трансдермально і введенням в очі. Можна використати різні тверді лікарські форми для введення сполук, включаючи такі тверді форми, як таблетки, гелеві капсули, капсули, капсульні таблетки, гранули, коржики і нерозфасовані порошки. Сполуки за даним винаходом можна вводити самі по собі або в поєднанні з різними фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами (такими як сахароза, маніт, лактоза, крохмаль) і відомих ексципієнтами, включаючи суспендуючі речовини, солюбілізатори, буферуючі речовини, зв'язуючі речовини, речовини, сприяючі розсипанню, консерванти, барвники, коригенти, змащувальні речовини і т.п. Капсули, таблетки і гелі, що вивільняють лікарський засіб згодом, також корисні для введення сполук за даним винаходом. Також можна використати різні рідкі пероральні лікарські форми для введення сполук за даним винаходом, включаючи водні і неводні розчини, емульсії, суспензії, сиропи і еліксири. Такі лікарські форми також можуть містити відповідні відомі інертні розріджувачі, такі як вода, і відповідні відомі ексципієнти, така як консерванти, змочувальні речовини, підсолоджуючі речовини, коригенти, так само як і речовини для емульгування і/або суспендування сполук за винаходом. Сполуки за даним винаходом можна вводити ін'єкцією, наприклад, внутрішньовенно, в формі ізотонічного сольового розчину. Також прийнятні інші препарати. Супозиторії для ректального введення сполук за винаходом можна отримати змішуванням сполуки з відповідним ексципієнтом, таким як масло какао, саліцилати і поліетиленгліколі. Препарати для вагінального введення можуть знаходитися в формі крему, пасти, піни або спрею, що містить, крім активного інгредієнта, відповідні носії, також відомі. Фармацевтична композиція для зовнішнього введення може знаходитися в формі кремів, мазей, лініментів, лосьйонів, емульсій, суспензій, гелів, розчинів, паст, порошків, спреїв і крапель, придатних для нанесення на шкіру, введення в очі, вуха або ніс. Типове введення також може включати трансдермальне введення за допомогою таких засобів, як трансдермальні пластири. У випадку лікування захворювань дихальних шляхів сполуки за винаходом переважно вводять інгаляцією. Препарати, які можна вводити інгаляцією, включають порошки для інгаляції, дозовані аерозолі, що містять пропеленти, або композиції для інгаляції без пропелентів. Для введення сухого порошку можна використати одно- або багатодозові інгалятори, відомі з рівня техніки. У такому випадку порошок може бути взятий в желатинові, пластикові або інші капсули, картриджи або блістери або в місткість. У подрібнені в порошок сполуки за винаходом може бути доданий розріджувач або носій, звичайно нетоксичний і хімічно інертний відносно сполук за винаходом, наприклад, лактоза, або будь-яка інша добавка, відповідна для поліпшення вдихуваної фракції. Аерозолі для інгаляції, що містять газ пропелент, такий як гідрофторалкани, може містити сполуки за винаходом або в розчині або в диспергованій формі. Препарати, що доставляються пропелентами, також можуть містити інші інгредієнти, такі як співрозчинники, стабілізатори і, необов'язково, інші ексципієнти. 27 UA 109581 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Препарати для інгаляції без пропелентів, що включають сполуки за винаходом, можуть знаходитися в формі розчинів, суспензій у водному, спиртовому або водноспиртовому середовищі, і вони можуть доставлятися з допомогою струминних або ультразвукових розпилювачів, відомих з рівня техніки, або тонких розпилювачів аерозолів, таких як Respimat®. Сполуки за винаходом можна вводити як єдиний активний засіб або в комбінації з іншими фармацевтично активними інгредієнтами, включаючи засоби, що використовуються в цей час для лікування респіраторних розладів, наприклад, кортикостероїди, інгібітори МАР-кінази Р38, IKK2, інгібітори HNE, інгібітори PDE4, модулятори лейкотриєнів, NSAID і слизорегулятори. Дозування сполук за винаходом залежить від різних чинників, включаючи певне захворювання, від якого лікують, тяжкість симптомів, спосіб введення, частоту прийому лікарського засобу, визначеної сполуки, що використовується, ефективності, токсикологічний профіль і фармакокінетичний профіль сполуки. Переважно сполуки формули I можна вводити, наприклад, в дозуванні, що знаходиться між 0,001 і 1000 мг/добу, переважно, між 0,1 і 500 мг/добу. Коли сполуки формули I вводять шляхом інгаляції, їх переважно дають в дозуванні, що знаходиться між 0,001 і 500 мг/добу, переважно, між 0,1 і 200 мг/добу. Сполуки формули I можна вводити для попередження і/або лікування бронхообструктивних або запальних захворювань, таких як астма, хронічний бронхіт, хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD), бронхіальна гіперактивність, кашель, емфізема або риніт; урологічних розладів, таких як нетримання сечі, полакіурія, цитоспазм, хронічний цистит і надактивний сечовий міхур (ОАВ); шлунково-кишкових розладів, таких як кишковий синдром, спастичний коліт, дивертикуліт, пептична виразка, шлунково-кишкова рухливість або секреція кислоти шлункового соку; сухість у роту; мідриаза, тахікардії; офтальмічних втручань, серцево-судинних розладів, таких як викликана вагусом синусна брадикардія. Даний винахід далі описується за допомогою приведених прикладів. Проміжні сполуки для синтезу кінцевих сполук загальної формули (I), отримують способами отримання, описаними в даному описі нижче. Отримання 9-бромнонаналю Хлорхромат піридинію (38,7 г, 180 ммоль) і діоксид кремнію 60А (39 г, розмір частинок 35-70 мікронів), суспендовані в DCM (250 мл), перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Додають однією порцією 9-бромнонанол (26,7 г, 120 ммоль), і суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрують через шар целіту, отриманий фільтрат концентрують у вакуумі, і отримують названу в заголовку сполуку (28,0 г, >100 %). Речовину використовують на наступній стадії без додаткового очищення. 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,77 (с, 1H), 3,41 (т, 2H), 2,43 (т, 2H), 1,90-1,80 (м, 2H), 1,63 (с, 2H), 1,43 (с, 2H), 1,32 (с, 6H). Отримання 2-(8-бромоктил)-1,3-діоксолану 9-Бромонаналь (28,0 г, гадано 120 ммоль), етиленгліколь (33,6 мл, 600 ммоль) і паратолуолсульфонову кислоту (2,7 г, 13 ммоль) в толуолі (210 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 20 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і гасять насиченим водним розчином бікарбонату натрію (300 мл). Отриману суміш екстрагують діетиловим ефіром (2×500 мл). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію (300 мл), водою (300 мл) і сольовим розчином (100 мл), сушать (сульфат магнію), фільтрують і упарюють при зниженому тиску, і отримують названу в заголовку сполуку (25,2 г, 79 %). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,84 (т, J=4,8 Гц, 1H), 3,95-3,78 (м, 4H), 3,43-3,37 (м, 2H), 1,901,79 (м, 2H), 1,69-1,54 (м, 2H), 1,42 (с, 3H), 1,32 (с, 7H). З іншого боку, 9-бромнонаналь можна отримати таким чином. До охолодженого (-78 °C) розчину оксалілхлориду (11,66 г, 92 ммоль) в DCM (250 мл) додають протягом 15 хвилин розчин диметилсульфоксиду (ДМСО) (13,0 мл, 183 ммоль) в DCM (50 мл). Ще через 5 хвилин додають по краплях протягом 15 хвилин розчин 9-бромнонанолу (10,25 г, 45,9 ммоль) в DCM (50 мл). Отриману реакційну суміш перемішують при вказаній 28