Спосіб одержання хіральних 8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантинів

Реферат: У заявці описаний удосконалений спосіб одержання енантіомерно чистих 8-(3-амінопіперидин1-іл)ксантинів. UA 100221 C2 (12) UA 100221 C2 UA 100221 C2 Даний винахід стосується вдосконаленого способу одержання хіральних амінопіперидин-1-іл)ксантинів, їх енантіомерів та їх фізіологічно сумісних солей. 8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантини наступної загальної структурної формули R3 O R1 NH2 N N O 8-(3 N (I), N N R2 5 10 15 1 у якій R являє собою, наприклад, необов'язково заміщену арилметильну групу або 2 необов'язково заміщену гетероарилметильну групу, R являє собою, наприклад, алкільну групу, 3 а R являє собою, наприклад, необов'язково заміщену бензильну групу або прямоланцюгову або розгалужену алкенільну або алкінільну групу, вже відомі з WO 02/068420, WO 04/018468, WO 04/018467, WO 2004/041820 та WO 2004/046148, де описані сполуки з цінними фармакологічними властивостями, до яких належить насамперед пригнічуюча активність дипептидилпептидази-IV (DPP-IV) дія. Тому сполуки такого типу можуть застосовуватися для попередження або лікування захворювань або хворобливих станів, які пов'язані з підвищеною активністю DPP-IV або які можна запобігти або принаймні знизити їх гостроту за рахунок зменшення активності DPP-IV, насамперед цукрового діабету типу I або типу II, переддіабету або зниження толерантності до глюкози. В WO 04/018468 описаний спосіб одержання 8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантинів шляхом видалення захисної трет-бутилоксикарбонільної групи з відповідної похідної загальної формули (II) O R1 O O N N O H N R3 (II). N N N R2 20 25 30 35 40 При здійсненні цього способу, насамперед у промисловому масштабі, утворювалися важко відокремлювані домішки, обумовлені наявністю використовуваної захисної групи. Із цієї причини такий спосіб виявився не придатним для промислового одержання 8-(3-амінопіперидин-1іл)ксантинів, насамперед для одержання лікарських речовин з їх високими вимогами до чистоти. Ще один недолік цього відомого способу полягав у складності та високій вартості одержання енантіомерночистого попередника, тобто 3-(трет-бутилоксикарбоніламіно)піперидину. Щоб уникнути ж ризику побічних ефектів і з метою зниження дози, що вводиться в організм, до мінімуму для застосування у фармацевтиці кращі саме енантіомерночисті діючі речовини. Всі ці фактори спростовують можливість реалізації відомого способу для промислового одержання енантіомерночистих 8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантинів. З урахуванням описаних вище недоліків відомого способу в основу даного винаходу була покладена задача розробити спосіб, який дозволяв би з високою хімічною та оптичною чистотою без високих технічних витрат одержувати енантіомерночисті 8-(3-амінопіперидин-1іл)ксантини з використанням легко доступних вихідних речовин. Такий новий спосіб повинен бути також придатний для синтезу зазначених сполук у промисловому масштабі й тим самим для застосування в комерційних цілях. Зазначена задача вирішується за допомогою пропонованого у винаході способу одержання хіральних 8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантинів. До переваг пропонованого у винаході способу синтезу крім можливості його промислового здійснення й одержання цільових продуктів з високим виходом варто також віднести одержання цільових продуктів з винятково високим ступенем хімічної та оптичної чистоти. При здійсненні пропонованого у винаході способу відповідний попередник ксантинів формули (III) відповідно до наведеної нижче схеми 1 піддають взаємодії з енантіомерночистим 1 UA 100221 C2 5 або рацемічним 3-(фталімідо)піперидином у відповідних розчинниках при температурі в інтервалі від 20 до 160 °C, переважно від 80 до 140 °C. Як розчинники при цьому можна використати, наприклад, тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан, N, N-диметилформамід (ДМФ), диметилацетамід (ДМА), N-метил-2-піролідон (N-МП) або диметилсульфоксид (ДМСО). Переважно використовувати N-МП. Потім відомими методами відщеплюють захисну фталільну групу. Можливі методи відщіплення захисних груп описані, наприклад, в T.W. Greene в "Protective Groups in Organic Synthesis", вид-во Wiley, 1981, с. 265 (наприклад, гідразин в етанолі). O O O R1 HN N N N O R3 N R1 O X R3 O N N N N O O N N (IV) N R2 R2 (II) (III) O R1 NH2 N N O R3 N N N R2 (I) 10 15 20 25 30 У наведених формулах замісники мають наступні значення: X означає групу, що відходить, вибрану із групи галогенів, таких, наприклад, як атом фтору, хлору або брому, або ефірів сульфонових кислот, таких, наприклад, як фенілсульфонілокси-, птолуолсульфонілокси-, метилсульфонілокси- або трифторметилсульфонілоксигрупа, 1 R являє собою фенілкарбонілметильну, бензильну, нафтилметильну, піридинілметильну, піримідинілметильну, хінолінілметильну, ізохінолінілметильну, хіназолінілметильну, хіноксалінілметильну, нафтиридинілметильну або фенантридинілметильну групу, у якій ароматичний, відповідно гетероароматичний фрагмент однозаміщений або двозаміщений ідентичними або різними замісниками Ra, де Ra являє собою атом водню, фтору, хлору або брому, ціаногрупу, метильну, трифторметильну, етильну, фенільну групу, метокси-, дифторметокси-, трифторметокси- або етоксигрупу, або два залишки Ra, за умови, що вони зв'язані із сусідніми атомами вуглецю, можуть являти собою також групу -O-CH2-O- або O-CH2-CH2-O-, 2 R являє собою метильну, етильну, пропільну, ізопропільну, циклопропільну або фенільну групу, а 3 R являє собою 2-бутен-1-ільну, 3-метил-2-бутен-1-ільну, 2-бутин-1-ільну, 2-фторбензильну, 2-хлорбензильну, 2-бромбензильну, 2-йодбензильну, 2-метилбензильну, 2(трифторметил)бензильну або 2-ціанбензильну групу. Пропонований у винаході спосіб краще використовувати щодо сполук, у яких Х означає атом хлору або брому, 1 R являє собою фенілкарбонілметильну, бензильну, нафтилметильну, піридинілметильну, піримідинілметильну, хінолінілметильну, ізохінолінілметильну, хіназолінілметильну, хіноксалінілметильну або нафтиридинілметильну групу, у якій ароматичний, відповідно 2 UA 100221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 гетероароматичний фрагмент однозаміщений або двозаміщений ідентичними або різними замісниками Ra, де Ra являє собою атом водню, фтору або хлору, ціаногрупу, метильну, етильну групу, метокси- або етоксигрупу, 2 R являє собою метильну, етильну, пропільну, ізопропільну, циклопропільну або фенільну групу, а 3 R являє собою 2-бутен-1-ільну, 3-метил-2-бутен-1-ільну, 2-бутин-1-ільну, 2-фторбензильну, 2-хлорбензильну, 2-бромбензильну, 2-йодбензильну, 2-метилбензильну, 2(трифторметил)бензильну або 2-ціанбензильну групу. Особливо краще використовувати пропонований у винаході спосіб щодо сполук, у яких X означає атом хлору або брому, 1 R являє собою ціанбензильну, (ціанпіридиніл)метильну, хінолінілметильну, (метилхінолініл)метильну, ізохінолінілметильну, (метилізохінолініл)метильну, хіназолінілметильну, (метилхіназолініл)метильну, хіноксазинілметильну, (метилхіноксалініл)метильну, (диметилхіноксалініл)метильну або нафтиридинілметильну групу, 2 R являє собою метильну, циклопропільну або фенільну групу, а 3 R являє собою 2-бутен-1-ільну, 3-метил-2-бутен-1-ільну, 2-бутин-1-ільну, 2-хлорбензильну, 2-бромбензильну або 2-ціанбензильну групу, але насамперед використовувати для одержання сполук із групи, що включає 1-[(4метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантин, 1-[(3метилізохінолін-1-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин і 1-[(3ціанопіридин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантин, з вихідних сполук, у яких Х означає бром. Як вихідний реагент в кожному випадку краще використовувати (R)-3-(фталімідо)піперидин. Сполуки формули (III) одержують відомими методами, описаними у вже зазначеній вище літературі. Ще одним об'єктом винаходу є спосіб одержання оптично активного 3(фталімідо)піперидину. При цьому спочатку 3-амінопіридин гідрують за відомою методикою, а потім одержаний таким шляхом рацемічний 3-амінопіперидин взаємодією із фталевим ангідридом переводять у відповідний фталімід. З розчину рацемічного сирого фталіміду формули (IV) за допомогою D-винної кислоти можна селективно осаджувати (R)-енантіомер. З такого ж маточного розчину, з якого осаджували сіль D-винної кислоти, можна далі додаванням L-винної кислоти простим шляхом одержувати відповідно (S)-енантіомер фталіміду (IV), а саме: без попереднього відділення надлишку D-винної кислоти, що ще міститься в маточному розчині. Подібне винятково просте розділення енантіомерів сполуки формули (IV) є для спеціаліста в даній галузі зовсім несподіваним. Крім цього немає необхідності в попередньому очищенні рацемічної основи, одержуваної в результаті реакції гідрування. Навіть при здійсненні такого способу в промисловому масштабі ніяких проблем не виникає. Крім цього непередбачувано чиста взаємодія 3-амінопіперидину із фталевим ангідридом вже сама по собі несподівана, оскільки відповідно до літературних джерел (див., наприклад, патент US 4005208, насамперед приклад 27) у цьому випадку передбачається одержання сумішей, які поряд з необхідним продуктом містять похідні, у яких кільцевий атом азоту ацилований. 3 UA 100221 C2 O O + 3H2 N HN O HN Фталевий ангідрид NH2 3-амінопіридин N NH2 Рацемічний 3-амінопіперидин O O OH O OH O HO O N OH O D-(-)-винна кислота 5 x TD HN Тартрат (R)-3-фталімідопіперидину [(R)-(IV)] Нижче винахід більшдокладно пояснюється на прикладах. Приклад 1 D-тартрат (R)-енантіомера 3-(фталімідо)піперидину а. Гідрування H2 N HN NH2 NH2 Рацемічний 3-амінопіперидин У реактор гідрування завантажують 10,00 кг (106,25 моль) 3-амінопіридину, 500 г технічного активованого вугілля та 65 л оцтової кислоти. Потім додають 50 г суспендованого в 2,5 л оцтової кислоти каталізатора Нішимури (комерційно доступний змішаний каталізатор на основі родію та платини) і промивають 2,5 л оцтової кислоти. Далі гідрують при 50 °C та підвищеному тиску водню 100 бар до повного припинення поглинання водню, після чого продовжують гідрування ще впродовж 30 хв при 50 °C. Каталізатор і активоване вугілля відфільтровують і промивають 10 л оцтової кислоти. Розчин продукту без очищення використовують у наступній реакції. Описану вище реакцію можна успішно проводити й при не настільки високому тиску. б. Ацилування O 3-амінопіридин 10 15 O HN O HN Фталевий ангідрид NH2 20 N O O У реактор завантажують 15,74 кг (106,25 моль) фталевого ангідриду та змішують із фільтратом, одержаним на попередній стадії гідрування. Далі промивають 7,5 л оцтової кислоти й потім реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником, відганяючи при цьому впродовж 1 год. приблизно 30 % використовуваної оцтової кислоти. Реакційний розчин охолоджують до 90 °C. Розчин продукту без очищення використовують у наступній реакції. в. Розщеплення рацематів 4 UA 100221 C2 OH O HN N O O HO OH x TD HN O OH D-(-)-винна кислота N O O Тартрат (R)-3-фталімідопіперидину [(R)-(IV)] 5 10 15 20 25 30 35 Нагрітий до 50 °C розчин 11,16 кг D-(–)-винної кислоти (74,38 моль) в 50 л абсолютного етанолу додають при 90 °C до призначеного для ацилування реакційного розчину. Потім промивають 10 л абсолютного етанолу та впродовж 30 хв перемішують при 90 °C, що супроводжується кристалізацією продукту. Після охолодження до 5 °C продукт відокремлюють центрифугуванням і промивають абсолютним етанолом. Розчин продукту без очищення використовують у наступній реакції. г. Перекристалізація Вологий сирий продукт нагрівають зі зворотним холодильником у суміші з 50 л ацетону та 90 л води до утворення розчину. Потім цей розчин охолоджують до 5 °C, що супроводжується кристалізацією продукту. Суспензію перемішують при 5 °C впродовж 30 хв, одержаний продукт відокремлюють центрифугуванням і після цього промивають сумішшю з 20 л ацетону та 10 л води. На завершення продукт сушать у сушильній шафі в струмі інертного газу при 45 °C. Вихід: 11,7-12,5 кг (29-31 % від теорії). Приклад 2 Синтез 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1іл)ксантину а. 2-хлорметил-4-метилхіназолін N Cl NH2 N Cl N O У реактор завантажують 10,00 кг (73,98 моль) 2-аміноацетофенону, після чого додають 24,5 л 1,4-діоксану. Охолоджений до 10 °C розчин змішують із 16,72 кг (458,68 моль) хлористого водню шляхом його пропускання через розчин. Реакційна суміш нагрівається при цьому до 2225 °C. При цій температурі пропускання хлористого водню продовжують. Після витрати приблизно половини від усієї пропущеної через розчин кількості хлористого водню суміш охолоджують до 10 °C та продовжують пропускати кількість хлористого водню, що залишилася. Суспензію, яка утворилася, залишають стояти на ніч при -10 °C. Після цього впродовж 1 год. при 10 °C додають розчин 6,70 кг (88,78 моль) хлорацетонітрилу в 2,5 л 1,4-діоксану. Живильну ємність промивають 2 л 1,4-діоксану. Потім вміст реактора нагрівають до 6 °C та перемішують впродовж приблизно 2 год. В інший реактор завантажують суміш із 122 л води та 62,04 кг (775,31 моль) розчину гідроксиду натрію (50 %-вого) і охолоджують до 6 °C. Далі порціями додають реакційну суміш із першого реактора. Внутрішня температура становить при цьому максимум 11 °C. Після цього перший реактор промивають спочатку 6 л 1,4-діоксану, а потім 6 л води. Суспензію, яка утворилася, перемішують ще впродовж 30 хв при 5 °C. Одержаний продукт відокремлюють центрифугуванням, промивають 41 л води та сушать у струмі інертного газу в сушильній шафі при 35 °C. Вихід: 10,5-12,1 кг (74-85 % від теорії). б. 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-бромксантин 5 UA 100221 C2 O N Cl 10 15 N HN + N 5 O Br N N N N N O N Na2CO3 O Br N N У реактор завантажують 10,00 кг (33,66 моль) 3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-бромксантину, 7,13 кг (37,02 моль) 2-хлорметил-4-метилхіназоліну, 3,92 кг (37,02 моль) безводного карбонату натрію та 30 л N-метил-2-піролідону. Потім вміст реактора нагрівають до 140 °C та впродовж 2 год. перемішують при цій температурі. Після завершення реакції суміш охолоджують до 80 °C та розбавляють спочатку 60 л 96 %-вого етанолу, а потім при 70 °C 55 л води. Далі при 60 °C додають 4,04 кг (67,32 моль) оцтової кислоти та промивають 5 л води. Суспензію, яка утворилася, перемішують впродовж 30 хв при 60 °C, після чого охолоджують до 23 °C та продовжують перемішування ще впродовж 30 хв. Після цього одержаний продукт відокремлюють центрифугуванням і промивають спочатку сумішшю з 20 л 96 %-вого етанолу та 20 л води, а потім 40 л 90 %-вого етанолу та 40 л води. На завершення продукт сушать у сушильній шафі в струмі інертного газу при 45 °C. Вихід: 11,6-12,6 кг (76-83 % від теорії). в. 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-фталімідопіперидин-1іл)ксантин O N O N N N O N Br N N N N N N N N O N O O 20 25 30 У реактор завантажують 10,00 кг (22,06 моль) 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2бутин-1-іл)-8-бромксантину, 12,59 кг (33,09 моль) D-тартрату 3-(фталімідо)піперидину та 17,5 л N-метил-2-піролідону. Потім вміст реактора нагрівають до 140 °C. Після досягненні цієї температури впродовж 20 хв додають 11,41 кг (88,24 моль) діізопропілетиламіну. Живильну ємність промивають 2,5 л N-метил-2-піролідону, після чого реакційну суміш впродовж 2 год. перемішують при 140 °C. Після завершення реакції суміш охолоджують до 60 °C та розбавляють 80 л метанолу. Суспензію, яка утворилася, впродовж 30 хв перемішують при 50 °C, після чого охолоджують до 23 °C та продовжують перемішування ще впродовж 30 хв. Потім одержаний продукт відокремлюють центрифугуванням і тричі промивають метанолом порціями по 20 л. На завершення продукт сушать у сушильній шафі в струмі інертного газу при 45 °C. Вихід: 12,0-12,5 кг (90-94 % від теорії). г. 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1іл)ксантин O N N N O O N N N N N O N N N N O N N N NH2 O 35 1800 г (3 моль) 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)фталімідопіперидин-1-іл)ксантину нагрівають в 18 л толуолу до 80-85 °C. Потім до суспензії при 75-80 °C додають 1,815 л (30 моль) етаноламіну. Для повноти реакції перемішують впродовж 2 год. при 80-85 °C, при цьому тверді речовини розчиняються. Потім фази розділяють. Етаноламінову фазу двічі промивають теплим толуолом (порціями по 4 л). Об'єднані толуольні 6 UA 100221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 фази двічі промивають при 75-80 °C теплою водою порціями по 8 л. З толуольної фази під вакуумом відганяють 22 л толуолу. До суспензії, яка утворилася, при 40-50 °C додають 4 л третбутилметилового ефіру й потім охолоджують до 0-5 °C. Одержаний продукт відокремлюють шляхом фільтрації, промивають трет-бутилметиловим ефіром і відокремлюють вакуумфільтрацією через сухий вакуум-фільтр. Вологу сиру речовину потім нагрівають зі зворотним холодильником разом з 5-кратною кількістю абсолютного етанолу й гарячий розчин для очищення фільтрують через активоване вугілля. Після охолодження фільтрату до 20 °C та початку кристалізації розбавляють трет-бутилметиловим ефіром до подвоєння об'єму. Далі суспензію охолоджують до 2 °C, перемішують впродовж 2 год., фільтрують вакуум-фільтрацією та на завершення сушать у вакуумній сушильній шафі при 45 °C. Вихід: 1174 г (83,2 % від теорії). Інший варіант здійснення стадії г 1400 г (2,32 моль) 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)фталімідопіперидин-1-іл)ксантину додають в 4,9 л тетрагідрофурану, після чого нагрівають до 55-65 °C. Потім до суспензії додають 350 мл води та 1433 г (2,32 моль) етаноламіну. Для повноти реакції перемішують впродовж 3 год. при 60-63 °C. Далі додають 619 мл 45 %-вого розчину їдкого натру та 3,85 л води й перемішування продовжують ще впродовж 30 хв при 5565 °C. Потім до реакційної суміші додають 5,6 л толуолу, перемішують впродовж 15 хв, після чого фази розділяють. Органічну фазу промивають 2,8 л води при 55-65 °C і потім її відокремлюють. Органічну фазу відганяють під вакуумом у кількості 4,2 л. Потім при 65-75 °C додають 1,4 л метилциклогексану, що супроводжується кристалізацією продукту. Суспензію впродовж 8-16 год. перемішують при температурі в інтервалі від 15 до 25 °C, після чого охолоджують до 0-5 °C. Продукт відокремлюють шляхом фільтрації, промивають 4,2 л метилциклогексану, відфільтровують через сухий вакуум-фільтр і сушать у вакуумі при 35 °C. Після сушіння сиру речовину (991 г) нагрівають зі зворотним холодильником разом з 5-кратною кількістю метанолу, додають активоване вугілля та фільтрують. Об'єм фільтрату за рахунок відгону метанолу зменшують до 1,5 л. Після охолодження фільтрату до 45-55 °C його розбавляють трет-бутилметиловим ефіром до досягнення 4-кратного об'єму. Суспензію охолоджують до 0-5 °C, перемішують впродовж 2 год., відфільтровують вакуум-фільтрацією, промивають трет-бутилметиловим ефіром і на завершення сушать у вакуумній сушильній шафі при 35 °C. Вихід: 899 г (81,9 % від теорії). Приклад 3 1-[(3-ціанопіридин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантин а. 3-ціанo-2-(хлорметил)піридин 165,5 г (0,98 моль) 2-гідроксиметил-3-піридинкарбоксаміду нагрівають впродовж 1 год. разом з 270 мл оксихлориду фосфору до 90-100 °C. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та по краплях додають до приблизно 800 мл нагрітої до 50-60 °C води. Після гідролізу оксихлориду фосфору при охолодженні нейтралізують розчином їдкого натру, що супроводжується випаданням продукту в осад. Продукт відфільтровують, промивають 300 мл води та на завершення сушать при 35-40 °C. Вихід: 122,6 г (82 % від теорії). Інший варіант здійснення стадії а: 3-ціанo-2-(хлорметил)піридин 20,0 г (131,45 ммоль) 2-гідроксиметил-3-піридинкарбоксаміду суспендують в 110 мл ацетонітрилу та нагрівають до 78 °C. Потім впродовж 15 хв додають 60,65 г (395,52 ммоль) оксихлориду фосфору й впродовж 2 год. нагрівають до 81 °C. Після охолодження до 22 °C реакційну суміш домішують до 200 мл нагрітої до 40 °C води. Після додавання 100 мл толуолу при охолодженні нейтралізують розчином їдкого натру. Після розділення фаз органічну фазу промивають 100 мл води. Далі органічну фазу відокремлюють, а розчинник випарюють у вакуумі, одержуючи в результаті спочатку маслянистий залишок, який потім кристалізується при стоянні. Вихід: 16,66 г (83 % від теорії). б. 1-[(3-ціанопіридин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-бромксантин N N O O N N N + N Br Br N N O N N O N N Cl 7 UA 100221 C2 5 10 У реактор завантажують 202 г (0,68 моль) 3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-бромксантину, 188,5 г (1,36 моль) безводного карбонату калію та 1,68 л N-метил-2-піролідону й нагрівають до 70 °C. Потім по краплях додають 119 г (0,75 моль) 2-хлорметил-3-ціанопіридину в 240 мл N-метил-2піролідину (N-MП). Вміст реактора перемішують впродовж 19 год. при 70 °C. Після завершення реакції до реакційної суміші додають 2,8 л води та охолоджують до 25 °C. Одержаний продукт відфільтровують, промивають 2 л води та на завершення сушать у сушильній шафі в струмі інертного газу при 70 °C. Вихід: 257,5 г (91 % від теорії). в. 1-[(3-ціанопіридин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-фталімідопіперидин-1іл)ксантин N N O O N N N O N N N Br N N N N N O N O O 15 20 25 У реактор завантажують 230 г (0,557 моль) 1-[(3-ціанопіридин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2бутин-1-іл)-8-бромксантину, 318 г (0,835 моль) D-тартрату 3-(фталімідо)піперидину та 1,15 л Nметил-2-піролідону. Потім вміст реактора нагрівають до 140 °C. Після досягненні цієї температури впродовж 20 хв додають 478 мл (2,78 моль) діізопропілетиламіну й далі реакційну суміш впродовж 2 год. перемішують при 140 °C. Потім реакційну суміш охолоджують до 75 °C і розбавляють 720 мл метанолу. Після цього при температурі в інтервалі від 60 до 68 °C додають 2,7 л води та охолоджують до 25 °C. Одержаний продукт відфільтровують і промивають 2 л води. На завершення продукт сушать у сушильній шафі в струмі інертного газу при 70 °C. Потім одержаний таким шляхом сирий продукт розмішують в 1 л метанолу при температурі кипіння, фільтрують у гарячому стані, промивають 200 мл метанолу та на завершення сушать у струмі інертного газу при 70 °C. Вихід: 275 г (88 % від теорії). г. 1-[(3-ціанопіридин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1іл)ксантин N N O O N N N O N N N N N N N O O N N N NH2 O 30 35 40 412,5 г (0,733 моль) 1-[(3-ціанопіридин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)фталімідопіперидин-1-іл)ксантину нагрівають в 4125 мл толуолу до 80 °C. Потім при 75-80 °C до суспензії додають 445 мл (7,33 моль) етаноламіну. Для повноти реакції впродовж 2 год. перемішують при 80-85 °C, що супроводжується розчиненням твердих речовин. Потім фази розділяють. Етаноламінову фазу двічі екстрагують теплим толуолом (порціями по 1 л). Об'єднані толуольні фази двічі промивають нагрітою до 75-80 °C водою порціями по 2 л. Толуольні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують і потім шляхом перегонки концентрують у вакуумі до об'єму біля 430 мл. Далі при 50-55 °C додають 1 л третбутилметилового ефіру та після цього охолоджують до 0-5 °C. Одержаний продукт відфільтровують, промивають трет-бутилметиловим ефіром і на завершення сушать у сушильній шафі при 60 °C. Вихід: 273 г (86 % від теорії). tпл 188±3 °C. Аналогічно прикладам 2 і 3 одержують також 1-[(3-метилізохінолін-1-іл)метил]-3-метил-7-(2бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин. 8 UA 100221 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) O R1 5 10 15 20 NH2 N N O R3 N N N R2 (I) або її енантіомера або солі, де 1 R являє собою фенілкарбонілметильну, бензильну, нафтилметильну, піридинілметильну, піримідинілметильну, хінолінілметильну, ізохінолінілметильну, хіназолінілметильну, хіноксалінілметильну, нафтиридинілметильну або фенантридинілметильну групу, у якій ароматичний або гетероароматичний фрагмент в кожному випадку однозаміщений або двозаміщений ідентичними або різними замісниками Ra, де Ra являє собою атом водню, ціаногрупу, метильну, трифторметильну, етильну, фенільну групу, метокси-, дифторметокси-, трифторметокси- або етоксигрупу, або два радикали Ra, за умови, що вони зв'язані із сусідніми атомами вуглецю, можуть являти собою також групу -О-СН2-О- або -О-СН2-СН2-О-, 2 R являє собою метильну, етильну, пропільну, ізопропільну, циклопропільну або фенільну групу, а 3 R являє собою 2-бутен-1-ільну, 3-метил-2-бутен-1-ільну, 2-бутин-1-ільну, 2-фторбензильну, 2хлорбензильну, 2-бромбензильну, 2-йодбензильну, 2-метилбензильну, 2(трифторметил)бензильну або 2-ціанобензильну групу, який включає стадії синтезу, на яких: а) піддають взаємодії сполуку загальної формули (III) O R1 N N O R3 X N N R2 25 , (III) у якій X означає відхідну групу, вибрану із групи галогенів або ефірів сульфонових кислот, a 1 3 кожний з R -R мають зазначені вище значення, з 3-(фталімідо)піперидином або його енантіомером, б) видаляють захисну групу з одержаної таким шляхом сполуки загальної формули (II) O O R1 N N N O R3 O N N N R2 30 35 , (II) 1 3 у якій кожен R -R має зазначені вище значення, та в) одержану сполуку при необхідності перетворюють на її фізіологічно сумісну сіль. 2. Спосіб за п. 1, в якому X означає атом хлору або брому, 1 R являє собою фенілкарбонілметильну, бензильну, нафтилметильну, піридинілметильну, піримідинілметильну, хінолінілметильну, ізохінолінілметильну, хіназолінілметильну, хіноксалінілметильну або нафтиридинілметильну групу, у якій ароматичний або 9 UA 100221 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 гетероароматичний фрагмент однозаміщений або двозаміщений ідентичними або різними замісниками Ra, де Ra являє собою атом водню, ціаногрупу, метильну, етильну групу, метокси- або етоксигрупу, 2 R являє собою метильну, етильну, пропільну, ізопропільну, циклопропільну або фенільну групу, а 3 R являє собою 2-бутен-1-ільну, 3-метил-2-бутен-1-ільну, 2-бутин-1-ільну, 2-фторбензильну, 2хлорбензильну, 2-бромбензильну, 2-йодбензильну, 2-метилбензильну, 2(трифторметил)бензильну або 2-ціанобензильну групу. 3. Спосіб за п. 2, в якому X означає атом хлору або брому, 1 R являє собою ціанобензильну, (ціанопіридиніл)метильну, хінолінілметильну, (метилхінолініл)метильну, ізохінолінілметильну, (метилізохінолініл)метильну, хіназолінілметильну, (метилхіназолініл)метильну, хіноксазинілметильну, (метилхіноксалініл)метильну, (диметилхіноксалініл)метильну або нафтиридинілметильну групу, 2 R являє собою метильну, циклопропільну або фенільну групу, а 3 R являє собою 2-бутен-1-ільну, 3-метил-2-бутен-1-ільну, 2-бутин-1-ільну, 2-хлорбензильну, 2бромбензильну або 2-ціанобензильну групу. 4. Спосіб за п. 3, в якому X означає атом брому, 1 R являє собою (4-метилхіназолін-2-іл)метильну, (3-метилізохінолін-1-іл)метильну або (3ціанопіридин-2-іл)метильну групу, 2 R являє собою метильну групу, а 3 R являє собою 2-бутин-1-ільну групу. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де на стадії а) як реагент використовують (R)-3(фталімідо)піперидин. 6. Спосіб за п. 5, в якому X означає атом брому, 1 R являє собою (4-метилхіназолін-2-іл)метильну групу, 2 R являє собою метильну групу, та 3 R являє собою 2-бутин-1-ільну групу. 7. Спосіб за п. 6, в якому додатково проводять кристалізацію або перекристалізацію сполуки формули (І) з метанольного або етанольного розчину. 8. Спосіб за п. 7, в якому розчин додатково містить трет-бутилметиловий ефір. 9. Спосіб за п. 6, в якому додатково проводять кристалізацію сполуки формули (І) з етанолу. 10. Спосіб одержання (R)-3-(фталімідо)піперидину, який включає стадії на яких: а) піддають взаємодії рацемічний 3-амінопіперидин у відповідних розчинниках із фталевим ангідридом, і б) видаляють (R)-3-(фталімідо)піперидин із розчину одержаного таким чином рацемічного 3(фталімідо)піперидину шляхом додавання D-винної кислоти та відокремлюють тартрат, що випав у осад. 11. Спосіб за п. 10, в якому на стадії б) як розчинник використовують етанол. 12. (R)-3-(фталімідо)піперидин. 13. D-(-)-тартрат (R)-3-(фталімідо)піперидину. 14. Спосіб одержання лікарського засобу, в якому одержують сполуку загальної формули (І), як визначено у пункті 1, або її енантіомер або сіль, шляхом здійснення способу за будь-яким з пп. 1-9, та об'єднують одержану сполуку загальної формули (І), як визначено у пункті 1, або її енантіомер або сіль, з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами. 15. Сполука загальної формули (ІІ) O O R1 N N N O R3 O N N R2 N (ІI) 10 UA 100221 C2 1 3 або її енантіомер, у якій кожен з R -R має значення відповідно до визначення у будь-якому з пунктів 1-6. 16. Сполука наступної загальної формули O R1 N N O R3 N N O N N R2 O 5 10 15 , у якій 1 R являє собою (4-метилхіназолін-2-іл)метильну, (3-метилізохінолін-1-іл)метильну або (3ціанопіридин-2-іл)метильну групу, 2 R являє собою метильну групу, та 3 R являє собою 2-бутин-1-ільну групу. 17. Сполука за п. 16, у якій 1 R являє собою (4-метилхіназолін-2-іл)метильну групу, 2 R являє собою метильну групу, та 3 R являє собою 2-бутин-1-ільну групу. 18. Спосіб одержання лікарського засобу, в якому одержують сполуку наступної загальної формули O R1 N N O R3 N N N NH2 R2 20 або її фізіологічно сумісну сіль, у якій 1 R являє собою (4-метилхіназолін-2-іл)метильну групу, 2 R являє собою метильну групу, та 3 R являє собою 2-бутин-1-ільну групу, шляхом здійснення способу за будь-яким з пп. 6, 7, 8 або 9, та об'єднують одержану сполуку з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами. 19. Спосіб одержання сполуки наступної формули O R1 N N O 25 30 35 R3 N N R2 N NH2 , де 1 R являє собою (4-метилхіназолін-2-іл)метильну групу, 2 R являє собою метильну групу, та 3 R являє собою 2-бутин-1-ільну групу, причому в зазначеному способі видаляють фталільну захисну групу зі сполуки, вказаної в п. 17. 20. Спосіб за п. 19, в якому фталільну захисну групу видаляють в присутності етаноламіну, краще в толуолі або в суміші тетрагідрофурану та води. 21. Спосіб за п. 19 або 20, в якому додатково проводять кристалізацію незахищеної сполуки з етанолу або метанолу. 22. Спосіб за будь-яким з п. 19, 20 або 21, в якому незахищену сполуку кристалізують з етанолу. 23. Спосіб за п. 19, в якому додатково проводять кристалізацію незахищеної сполуки з етанолу. 11 UA 100221 C2 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12