Алкоксипіразоли як активатори розчинної гуанілатциклази

Реферат: У заявці описано сполуки формули (І) UA 115881 C2 (12) UA 115881 C2 O OH R N 1 O N N R R 5 R O R 4 3 2 A R 6 R 7 (І) 1 2 3 4 5 6 7 і їх фармацевтично прийнятні солі, в якій R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. У заявці також описані фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, способи застосування цих сполук для лікування різних захворювань і порушень, способи одержання цих сполук і проміжних продуктів, що можуть бути застосовані в цих способах. UA 115881 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ЯКОЇ СТОСУЄТЬСЯ ВИНАХІД Даний винахід стосується гетероциклічних сполук, які можна застосувати в якості активаторів розчинної гуанілатциклази і тому можна застосувати для лікування різних захворювань, які опосередковуються або підтримуються зниженою або ослабленою активністю розчинної гуанілатциклази, включаючи серцево-судинні захворювання, захворювання нирок, діабет, фіброзні порушення, урологічні порушення, неврологічні порушення і запальні порушення. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, способів застосування цих сполук для лікування різних захворювань і порушень, способів одержання цих сполук і проміжних продуктів, що застосовуються в цих способах. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Розчинна гуанілатциклаза (рГЦ) є рецептором оксиду азоту (NO), який міститься в цитоплазмі багатьох типів клітин. У людей функціональна рГЦ являє собою гетеродимер, що складається з субодиниці альфа 1 або альфа 2, об'єднаної з субодиницею бета 1, що містить гем простетичну групу. За умов, що не є патофізіологічними, зв'язування NO з гемом рГЦ, активує фермент і він каталізує перетворення гуанозин-5'-трифосфату (ГТФ) в циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ). цГМФ є вторинним месенджером, який впливає шляхом модулювання залежних від цГМФ ізоформ протеїнкінази (PKG), фосфодіестераз і керованих за допомогою цГМФ іонних каналів. Показано, що, діючи таким чином, рГЦ модулює безліч шляхів передачі сигналів, пов'язаних із захворюваннями, які включають артеріальну гіпертензію, легеневу гіпертензію, атеросклероз, серцеву недостатність, цироз печінки, фіброз нирок і еректильну дисфункцію (O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768 і Y. Wang-Rosenke et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15, 1396-1406). За звичайних умов залізо, що міститься в рГЦ, має ступінь окислення II і може зв'язуватися з NO і монооксидом вуглецю (CO). Проте опубліковані результати вказують на те, що за умов окисного стресу, який може спостерігатися при різних захворюваннях, залізо, що міститься в гемі, окислюється до ступеня окислення III і не може бути активоване за допомогою NO або CO. Передбачається, що нездатність NO передавати сигнал через рГЦ за допомогою гема, що містить окислене залізо, сприяє розвитку захворювання. Нещодавно описані два нових класи сполук, які потенціюють активність рГЦ залежним від гема способом (стимулятори рГЦ) та незалежним від гема способом (активатори рГЦ). Активність стимуляторів рГЦ синергічно з NO посилює продукування цГМФ, тоді як активатори рГЦ тільки адитивно з NO підвищують концентрацію цГМФ (O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768). У моделях захворювання на тваринах показано, що і стимулятори, і активатори рГЦ надають сприятливий вплив. Активатори рГЦ мають ту перевагу, що вони можуть селективно впливати на уражену, нефункціональну форму ферменту. Активатори рГЦ включають BAY 58-2667 (цинацигуат) (J-P Stasch et al., Brit J. Pharmacol., 2002, 136, 773-783) і HMR-1766 (атацикват) (U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268). NO відіграє важливу роль у підтримці нормальної функції клітин і тканин. Однак необхідний шлях передачі сигналу NO може бути порушений на ряді стадій. Передача сигналу NO може бути порушена внаслідок зниження концентрації ферментів синтази оксиду азоту (NOS), активності NOS, біологічної доступності NO, концентрації рГЦ і активності рГЦ. За допомогою активаторів рГЦ, ймовірно, можна обійти функціональне утруднення, що виникає внаслідок усіх цих порушень. Оскільки активація рГЦ відбувається в прямому напрямку від синтезу NO або доступності NO, їх недостатність не впливає на активність активаторів рГЦ. Як зазначено вище, активність рГЦ, функція якої порушена окисленням заліза, що міститься в гемі, коригується активаторами рГЦ. Таким чином, активатори рГЦ, ймовірно, надають сприятливий вплив при багатьох захворюваннях, викликаних порушенням шляху передачі сигналу NO. Активація рГЦ, ймовірно, надає сприятливий терапевтичний вплив при атеросклерозі і артеріосклерозі. Показано, що лікування цинацигуатом попереджає неоінтимальну гіперплазію після видалення ендотелію шляхом пошкодження сонної артерії у щурів дротом (K. Hirschberg et al., Cardiovasc. Res., 2010, 87, Suppl. 1, S100, Abstract 343). Атацикват пригнічує утворення атеросклеротичних бляшок у мишей ApoE-/-, яким дають кормовий раціон з високим вмістом жиру (M. van Eickels, BMC Pharmacology, 2007, 7, Suppl. 1, S4). Зменшене продукування NO у мишей з дефіцитом ендотеліальної синтази оксиду азоту (eNOS) посилює запалення судин і резистентність до інсуліну, як відповідь на надлишок поживних речовин. У тому ж дослідженні показано, що інгібітор фосфодіестерази 5 (PDE5) силденафіл зменшує запалення судин і резистентність до інсуліну у мишей, яким дають кормовий раціон з високим вмістом жиру (N. Rizzo et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010, 30, 758-765). Крім того, після ушкодження балоном сонної артерії у щурів in vivo стимулятор рГЦ (YC-1) пригнічує утворення неоінтими (C. Wu, J. Pharmacol. Sci., 2004, 94, 252-260. 1 UA 115881 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Активація рГЦ може послабити ускладнення при діабеті. Викликане глюкозою пригнічення вивільнення глюкагону усувається в панкреатичних острівцях, в яких немає PKG, що вказує на роль викликаного за допомогою рГЦ продукування цГМФ при регулюванні глюкози (V. Leiss et al., BMC Pharmacology, 2009, 9, Suppl. 1, P40). У клінічних дослідженнях надійно встановлено, що підвищення концентрації цГМФ шляхом введення інгібіторів PDE5 ефективно при лікуванні еректильної дисфункції (ЕД). Однак 30 %, для хворих на ЕД пацієнтів несприйнятливі до лікування інгібітором PDE5 (S. Gur et al., Curr. Pharm. Des., 2010, 16, 1619-1633). Стимулятор рГЦ BAY-41-2272 дозволяє розслабити м'язи печеристого тіла залежним від рГЦ способом і це дозволяє припустити, що підвищення активності рГЦ може виявитися корисним для хворих на ЕД пацієнтів (C. Teixeira et al., J. Pharmacol. & Exp. Ther., 2007, 322, 1093-1102). Крім того, стимулятори рГЦ і активатори рГЦ при використанні окремо або в комбінації з інгібітором PDE5 змогли лікувати ЕД в моделях на тваринах (WO 10/081647). Є дані про те, що активація рГЦ може застосовуватись для попередження фіброзу тканин, включаючи тканини легенів, печінки і нирок. Встановлено, що епітеліально-мезенхімальний перехід (ЕМП) і перетворення фібробластів в міофібробласти відіграють роль в фіброзі тканин. Використання цинацигуату або BAY 41-2272 в комбінації з силденафілом інгібує перетворення фібробластів в міофібробласти в легенях (T. Dunkern et al., Eur. J. Pharm., 2007, 572, 12-22). NO може пригнічувати ЕМП клітин альвеолярного епітелію (S. Vyas-Read et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2007, 293, 1212-1221) і це дозволяє припустити, що в цьому процесі бере участь активація рГЦ. Також показано, що NO інгібує передачу сигналу гломерулярної TGF-бета (E. Dreieicher et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2009, 20, 1963-1974) і це вказує на те, що активація рГЦ може забезпечувати пригнічення гломерулярного склерозу. У моделях для фіброзу печінки з використанням сироватки свині і з використанням тетрахлориду вуглецю активатор рГЦ (BAY 60-2260) ефективно пригнічує фіброз (A. Knorr et al., Arzneimittel-Forschung, 2008, 58, 71-80). У клінічних дослідженнях продемонстрована ефективність використання активатора рГЦ цинацигуату для лікування гострої декомпенсованої серцевої недостатності (H. Lapp et al., Circulation, 2009, 119, 2781-2788). Це узгоджується з результатами дослідження з використанням моделі для викликаної кардіостимулятором серцевої недостатності у собак, в якій термінове внутрішньовенне вливання цинацигуату забезпечує розвантаження серця (G. Boerrigter et al., Hypertension, 2007, 49, 1128-1133). У моделі для викликаної інфарктом міокарда хронічної серцевої недостатності у щурів HMR 1766 покращує серцеву функцію і зменшує фіброз серця і його дія додатково посилюється раміприлом (F. Daniela, Circulation, 2009, 120, Suppl. 2, S852-S853). Активатори рГЦ можна використовувати для лікування гіпертензії. Це явно продемонстровано в клінічних дослідженнях, в яких дозу цинацигуату підбирають з урахуванням величини, на яку зменшується кров'яний тиск (H. Lapp et al., Circulation, 2009, 119, 2781-2788). Раніше в доклінічних дослідженнях з використанням цинацигуату показана можливість зниження кров'яного тиску шляхом активації рГЦ (J.-P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561). Аналогічні дані також отримані в дослідженнях з використанням активатора рГЦ HMR 1766 (U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268). Активація рГЦ, ймовірно, послаблює запалення шляхом впливу на ендотелій. BAY 41-2272 і донор NO інгібують прокатування і адгезію лейкоцитів у мишей з дефіцитом eNOS. Показано, що це опосередковано негативною регуляцією експресії молекули клітинної адгезії, P-селектину (A. Ahluwalla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101, 1386-1391). Показано, що інгібітори NOS і рГЦ підвищують викликане ендотоксином (ЛПС (ліпополісахарид)) експресування ICAM при мікроциркуляції в мезентеріальних судинах. Воно знижується за допомогою донора NO залежним від цГМФ способом. Лікування мишей інгібіторами NOS або рГЦ підсилюють міграцію нейтрофілів, прокатування і адгезію, викликані за допомогою ЛПС або карагеніном (D. Dal Secco, Nitric Oxide, 2006, 15, 77-86). В моделі in vivo і в моделі ізольованого серця показано, що активація рГЦ з використанням BAY 58-2667 забезпечує захист від ішемічного реперфузійного ураження (T. Krieg et al., Eur. Heart J., 2009, 30, 1607-6013). Аналогічні результати отримані при використанні такої ж сполуки в моделі на собаках для зупинки серця і екстракорпорального кровообігу (T. Radovits et al., Eur J. Cardiothorac. Surg., 2010). У деяких дослідженнях показано, що активація рГЦ забезпечує антиноцицептивний ефект. У моделях викликаного стрептозотоцином діабету у ноцицепцивних мишей (дослідження больових судом) і щурів (гіпералгезія лапи) підвищення концентрації цГМФ шляхом введення силденафілу блокує больову відповідь, яка, в свою чергу, усувається інгібітором NOS або рГЦ (C. Patil et al., Pharm., 2004, 72, 190-195). Показано, що інгібітор рГЦ 1H-[1,2,4]оксадіазоло[4,3 2 UA 115881 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a]хіноксалін-1-он (ОДХ) блокує антиноцицептивний вплив різних засобів, включаючи мелоксикам та дифенілдиселенід, в моделі для викликаного формаліном болю (P. AguirreBanuelos et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 395, 9-13 і L. Savegnago et al., J. Pharmacy Pharmacol., 2008, 60, 1679-1686) і антиноцицептивний вплив ксилазину в моделі зі здавленням лапи (T. Romero et al., Eur. J. Pharmacol., 2009, 613, 64-67). Крім того, атацикват має антиноцицептивний вплив в моделі з використанням карагенану для викликаної запаленням теплової гіпералгезії і моделі з використанням помірного пошкодження нерва для невропатичного болю у мишей (WO 09/043495). Показано, що інгібування PDE9, фосфодіестерази, специфічної стосовно цГМФ, експресується в головному мозку, покращує тривалу потенціацію (F. van der Staay et al., Neuropharmacol. 2008, 55, 908-918). У центральній нервовій системі рГЦ є первинним ферментом, який каталізує утворення цГМФ (K. Domek-Lopacinska et al., Mol. Neurobiol., 2010, 41, 129-137). Таким чином, активація рГЦ може виявитися сприятливою при лікуванні хвороби Альцгеймера і хвороби Паркінсона. У фазі II клінічного дослідження показано, що стимулятор рГЦ ріоцикват має ефективність при лікуванні хронічної тромбоемболічної легеневої гіпертензії та легеневої артеріальної гіпертензії (H. Ghofrani et al., Eur. Respir. J., 2010, 36, 792-799). Ці дані доповнюють дані доклінічних досліджень, які показують, що BAY 41-2272 та цинацигуат послаблюють легеневу гіпертензію в моделях на мишах (R. Dumitrascu et al., Circulation, 2006, 113, 286-295) і ягнят (O. Evgenov et al., 2007, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176, 1138-1145). Аналогічні результати отримані з використанням HMR 1766 в моделі для легеневої гіпертензії на мишах (N. Weissmann et al., 2009, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 297, L658-665). Шляхом активації рГЦ можна лікувати хронічне захворювання нирок. І BAY 58-2667, і HMR 1766 покращують ниркову функцію і структуру у щурів в моделі субтотальної нефректомії для захворювання нирок (P. Kalk et al., 2006, Brit. J. Pharmacol., 148, 853-859 і K. Benz et al., 2007, Kidney Blood Press. Res., 30, 224-233). Покращена функція нирок і збільшене виживання забезпечується при лікуванні за допомогою BAY 58-2667 ренін-трансгенних щурів, які страждають на гіпертензію (щури TG(mRen2)27), яких лікують інгібітором NOS (J.-P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561). Лікування за допомогою BAY 41-2272 підтримує функцію і структуру нирок в моделі хронічного захворювання нирок у щурів, викликаного видаленням однієї нирки та лікуванням антитілами до thy1 (Y. Wang et al., 2005, Kidney Intl., 68, 47-61). Захворювання, викликані надмірним згортанням крові, можна лікувати активаторами рГЦ. Активація рГЦ з використанням BAY 58-2667 може перешкоджати агрегації тромбоцитів, спричиненої різними стимулами ex vivo. Крім того, ця сполука перешкоджає утворенню тромбів у мишей in vivo і подовжує період кровотечі (J.-P. Stasch et al., 2002, Brit. J. Pharmacol., 136, 773783). В іншому дослідженні in vivo з використанням HMR 1766 у щурів, яких лікують стрептозотоцином, пригнічується активація тромбоцитів (A. Schafer et al., 2006, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2006, 26, 2813-2818). Активація рГЦ також може виявитися корисною для лікування урологічних порушень (WO/08138483). Це підтверджено в клінічних дослідженнях з використанням інгібітора PDE5 варденафілу (C. Stief et al., 2008, Eur. Urol., 53, 1236-1244). Стимулятор розчинної гуанілатциклази BAY 41-8543 може пригнічувати проліферацію клітин передміхурової залози, уретри і клітин гладких м'язів сечового міхура в дослідженнях з використанням зразків, узятих у пацієнтів (B. Fibbi et al., 2010, J. Sex. Med., 7, 59-69), і це додатково свідчить на користь застосовності активаторів рГЦ для лікування урологічних порушень. Зазначені вище дослідження свідчать на користь застосування активаторів рГЦ для лікування серцево-судинних захворювань, включаючи гіпертензію, атеросклероз, захворювання периферичної артерії, рестеноз, удар, серцеву недостатність, коронароспазм, спазм мозкових судин, ішемічне/реперфузійне ураження, тромбоемболічну легеневу гіпертензію, легеневу артеріальну гіпертензію, стабільну і нестабільну стенокардію, тромбоемболічні порушення. Крім того, активатори рГЦ мають перспективу застосування для лікування захворювання нирок, діабету, фіброзних порушень, включаючи фіброзні порушення печінки, нирок і легень, урологічних порушень, включаючи гіперактивність сечового міхура, доброякісну гіперплазію передміхурової залози і еректильну дисфункцію, і неврологічних порушень, включаючи хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, а також невропатичного болю. Лікування із застосуванням активаторів рГЦ також може виявитися сприятливим для запальних порушень, таких як псоріаз, розсіяний склероз, артрит, астма і хронічне обструктивне захворювання легенів. КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується нових сполук, які активують або потенціюють рГЦ і тому 3 UA 115881 C2 5 10 15 застосовуються для лікування різних захворювань і порушень, перебіг яких можна полегшити шляхом активації або потенціації рГЦ, включаючи серцево-судинні, запальні захворювання і захворювання нирок. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, способів застосування цих сполук для лікування різних захворювань і порушень, способів одержання цих сполук і проміжних продуктів, що застосовуються в цих способах. Іншим об'єктом даного винаходу є активатори розчинної гуанілатциклази, що мають характеристики розчинності, що відповідають прийнятним фармакокінетичним характеристикам. Як відомо в даній галузі техніки, слабо розчинні сполуки можуть мати той недолік, що вони надають слабкий вплив на організм людини. Передбачається, що сполуки, запропоновані в даному винаході, мають такий вплив, який робить їх придатними лікарськими засобами. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки, що мають метаболічну стабільність, що відповідає прийнятним фармакокінетичним характеристикам. Як відомо у даній галузі, може виявитися, що при використанні сполук, що мають низьку метаболічну стабільність, не забезпечуються необхідні для лікування концентрації. Передбачається, що сполуки, запропоновані в даному винаході, мають таку метаболічну стабільність, яка робить їх придатними лікарськими засобами. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули I, O OH R N 1 O N N R R 5 O 4 R R 3 2 A R 20 25 30 35 40 6 R7 I в якій: A означає 5-7-членну насичену гетероциклільну групу, що містить 1 атом азоту і необов'язково 1 атом кисню, де 1 атом вуглецю зазначеної гетероциклільної групи необов'язково заміщений 1 або 2 групами, вибраними з групи, що включає C 1-C3-алкіл і оксогрупу; 1 R означає C1-C4-алкіл, необов'язково заміщений метоксигрупою; 2 R вибраний з групи, що включає H, F, Cl, C1-C3-алкіл, -CN, -OMe і CF3; 3 R вибраний з групи, що включає H і –CH3; 4 R вибраний з групи, що включає H, F, -CH3 і -OMe; 5 R вибраний з групи, що включає H, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F і -OMe; 6 R приєднаний до атома азоту групи A і вибраний з групи, що включає H, C 1-C6-алкіл, (CH2)nC3-C6-циклоалкіл, -C(O)C1-C6-алкіл, -(CH2)n-гетероцикліл, (CH2)n-арил, -(CH2)n-гетероарил, -SO2-арил, SO2C1-C6-алкіл, де зазначені C1-C6-алкіл, -(CH2)n-гетероцикліл, -(CH2)n-циклоалкіл, (CH2)n-арил і -(CH2)n-гетероарил необов'язково заміщені 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що включає C1-C3-алкіл, галоген, C1-C3-алкоксигрупу, -CF3, -OH, оксогрупу, -(CH2)13O(CH2)2-3OH і –SO2CH3; 7 R вибраний з групи, що включає H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F і –CN; n дорівнює 0, 1 або 2; або їх солей. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук, описаних у вказаному вище варіанті здійснення, в яких: A означає 5-7-членну насичену гетероциклільну групу, що містить 1 атом азоту, де 1 атом вуглецю зазначеної гетероциклільної групи необов'язково заміщений 1 або 2 C 1-C3-алкільними 4 UA 115881 C2 5 10 15 групами; 1 R означає C1-C3-алкіл; 2 R вибраний з групи, що включає H, F, Cl, C1-C3-алкіл, -CN, -OMe і -CF3; 3 R вибраний з групи, що включає H і –CH3; 4 R вибраний з групи, що включає H і F; 5 R вибраний з групи, що включає H, Cl і -CH3; 6 R приєднаний до атома азоту групи A і вибраний з групи, що включає H, C 1-C6-алкіл, (CH2)nC3-C6-циклоалкіл, -C(O)C1-C6-алкіл, -(CH2)n-гетероцикліл, (CH2)n-арил і -(CH2)n-гетероарил, де зазначені C1-C6-алкіл, -(CH2)n-гетероцикліл, -(CH2)n-циклоалкіл, -(CH2)n-арил і -(CH2)nгетероарил необов'язково заміщені 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що включає C 1C3-алкіл, галоген, C1-C3-алкоксигрупу, -CF3, -OH і –SO2CH3; 7 R означає H; і n дорівнює 0, 1 або 2; або їх солей. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук, описаних в кожному із зазначених вище варіантів здійснення, в яких: 1 R означаєметил, етил або ізопропіл; і Група 20 5 R A 6 R R7 вибрана з групи, що включає: 25 30 35 40 або їх солей. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук, описаних в кожному із зазначених вище варіантів здійснення, в яких: 2 R вибраний з групи, що включає –CH3, F, Cl і -CF3; і 6 R вибраний з групи, що включає H, C1-C6-алкіл, -(CH2)nC3-C6-циклоалкіл, C(O)C1-C6-алкіл і (CH2)n-гетероцикліл, де зазначені C1-C6-алкіл, -(CH2)n-циклоалкіл і -(CH2)n-гетероцикліл необов'язково заміщені 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що включає C1-C3-алкіл, галоген, C1-C3-алкоксигрупу, -CF3, -OH і –SO2CH3; або їх солей. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук, описаних в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення, в яких вказаний гетероцикліл, який вказаний у 6 визначенні R , вибраний з групи, що включає оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 2оксабіцикло[3.2.0]гептаніл, [1,4]діоксаніл, 8-оксабіцикло[3.2.1]октаніл, 1-оксаспіро[4.5]деканіл і піролідин-2-он; 5 UA 115881 C2 6 5 10 15 20 зазначений гетероарил, який вказаний у визначенні R , вибраний з групи, що включає імідазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, тіазоліл і 4,5,6,7тетрагідробензотіазоліл; 6 і зазначений арил, який вказаний у визначенні R , являє собою феніл; або їх солей. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук, описаних в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення, в яких: 6 R означає -(CH2)n-гетероцикліл, де зазначений гетероцикліл вибраний з групи, що включає оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 2-оксабіцикло[3.2.0]гептаніл, [1,4]діоксаніл, 8оксабіцикло[3.2.1]октаніл і 1-оксаспіро[4.5]деканіл; або їх солей. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук, описаних в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення, в яких: 2 R означає –CH3; 3 R означає H; 4 R означає H або –CH3; 5 R означає H або -CH3; 7 5 R знаходиться в пара-положенні по відношенню до R і означає H, -CH3 або CH2CH3; або їх солей. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук, описаних в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення, в яких: Група 5 R A 6 R R7 25 являє собою 5 R N R7 30 35 6 R ; або їх солей. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук, описаних в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення, в яких: 3 R означає H; і 4 R означає H; або їх солей. У таблиці 1 наведені типові сполуки, запропоновані в даному винаході, які можна одержати відповідно до загальних схем синтезу, прикладів і за методиками, відомими у даній галузі. 6 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH OH N N O N O N N N 1 2 O O N N F O F O O OH N OH O N N O N N 3 N 4 O O F F N N O O O OH N OH N O N O N N N 5 6 O O N N F O F O O OH N OH N O N N O N N 7 8 O O Cl N N O O 7 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH N OH N O N O N N N 9 10 O O F F N F N O O O O OH OH N N O N N N 11 12 O O F F O N F O N N O O OH N OH O N N O N N 13 N 14 O O N N O O OH N OH N O N N O N N 15 16 O O N N O O 8 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH OH N N O N O N N N 17 18 Cl Cl O O N N O O O O OH OH N N O N O N N N 19 20 Cl Cl O O O N N O O OH N OH N O N O N N N 21 22 Cl Cl O O N N O O O OH N OH O N N N 23 O N N 24 O O O N N 9 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH N OH N O N N 25 O N N 26 O O F F N N O O OH N OH N O N O N N N 27 28 O O N O N O O O OH N OH N O N N 29 O N N 30 O O F F N N O O OH N OH N O N O N N N 31 32 O O N N O O O OH OH N N O N N N 33 O N 34 O O OH O N N 10 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH N OH O N N O N N N 35 36 O O N N O O O O OH N OH N O N O N N N 37 38 O O N N O O O OH N OH N O N O N N N 39 40 O O O N N O O O OH N OH N O N N O N N 41 42 O O N N O O 11 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH N OH N O N O N N N 43 44 O O N N O O O OH N OH O N N O N N N 45 46 O O O N N O O O OH N OH N O N O N N N 47 48 O O N N O O O O OH N OH N O N 49 O N N N 50 O O Cl N HN F O O OH N OH N O N N O N N 51 52 F O O Cl F N N O O 12 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH OH N N O N O N N N F 53 54 O O Cl F N N O O O O OH N OH N O N O N N N 55 56 O O Cl Cl N N O OH O O OH N OH O N N O N N N 57 58 O O Cl Cl N N F O F O O OH N OH N O N N 59 N 60 O O O O N N HN O O OH OH N N O N O N N N 61 62 O O N N O O 13 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH N OH N O N O N N N 63 64 O O F N N O O O O OH OH N N O N O N N N 65 66 O O N N O O O OH N O OH O N N N 67 O N N 68 O O N O N O O O OH OH N N O N N N 69 O N 70 O O N O S O O N 14 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH N OH O N N O N N 71 N 72 O O F F N N O O O OH N OH O N N O N N N 73 74 O O N O S O N O O O OH N OH O N N O N N N 75 76 O O N N O O O O OH OH N N O N O N N N 77 78 O O N N O O O O OH N OH O N N O N N 79 N 80 O O O N N O 15 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH N OH O N N 81 O N N N 82 O F O F O N N O O O OH N OH N O N O N N N 83 84 O O F F N F F N F F O O O O OH N OH N O NN N 85 O N 86 O O N O N O O O OH OH N N O N O N N N 87 88 O O F N N O F F O O O OH N OH N O N O N N N 89 90 O O N N O O 16 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH N OH O N N O N N N 91 92 O O O N N O O O O OH OH N N O N N N 93 O N 94 O O O F F N F N F O O O OH OH N O N N O N N 95 N 96 O O F O F N N O O O OH OH N N O N N N 97 O N 98 O O N N O N O 17 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH N OH N O N O N N N 99 100 O O N N O O O O OH OH N N O N O N N N 101 102 O O N N O O O O OH OH N N O N O N N N 103 104 O O N N O O O O OH N OH N O N O N N N 105 106 O O N N O O 18 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH N OH N O N O N N N 107 108 O O CF3 CF3 N N O O O O OH N OH N O N O N N N 109 110 O O N N O O O O OH N OH N O N O N N N 111 112 O O N N O O O O OH N OH N O N O N N N 113 114 O O O N N O 19 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH N OH N O N O N N N 115 116 O O O N N O O O OH N OH N O N O N N N 117 118 O O O N O N O O OH OH N N O N O N N N 119 120 O O O N N O O O OH N OH N O N O N N N 121 122 O O N N O O 20 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH OH N N O N O N N N 123 124 O O N N O O O O OH N OH N O N O N N N 125 126 O O N N O O O O OH OH N N N O N O N N 127 128 O O O O N O N O O OH OH N N O N O N N N 129 130 O O O O N N O 21 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH N OH O N N O N N N 131 132 O O O N N O O O O OH N OH N O N O N N N 133 134 O O N N O O O O OH N OH N O N O N N N 135 136 O O N N O O O O OH N OH N O N O N N N 137 138 O O N O O 22 S N O UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH OH N N O N O N N N 139 140 O O O O O N N O O OH OH N O N N O N N N 141 142 O O O O N O N O O OH OH N N O N O N N N 143 144 O O O N N O O O OH N OH O N N 145 N 146 O O O N N O O N N 23 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH OH N N O N O N N N 147 148 O O O N N O O O O OH N OH N O N O N O N O N 149 150 O O N N O O O O OH OH N O N N O N O N 151 N 152 O O O N N O O O OH OH N N N O N O N N 153 154 O O O N N O 24 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH N OH N O N O N N N 155 156 O O N O N HO O HO O O OH N OH N O N O N N N 157 158 O O N O N CF3 O CF3 O O OH N OH N O N O N N N 159 160 O F O N S O N O O O O OH OH N O N N O N N 161 N 162 O O N O O 25 N UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH OH N N N N 163 O N O N 164 O O O N N O O O OH N OH N O N O N N N 165 166 CF3 O O CF3 N N O O O O OH OH N O N N O N N N 167 168 O O OH N O O O N O O OH OH N O N N O N N N 169 170 O O O N O O 26 N UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH OH N O N N O N N 171 N 172 O O O N N O O O OH N OH O N N O N N N 173 174 O O N N O O O O OH N OH N O N N 175 O N N 176 O O O N O N O O OH OH N N O N O N N N 177 178 F O O N N O O 27 UA 115881 C2 Таблиця 1 Сполука № Структура Сполука № Структура O O OH OH N N O N O N N N 179 180 O O O N N O O O O OH N OH N O N O N N N 181 O 182 O O N N O O O O OH OH N O N N O N N O 183 N 184 O O N N O O O O OH OH N N O N O N N N 185 186 O O O O N N O 28