Похідні бензімідазолу, бензтіазолу та бензоксазолу, та їх застосування як модуляторів lta4h

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 82888

Опубліковано: 26.05.2008

Автори: Екс Френк Ю., Бембенек Скотт Д., Грайс Черіл А., Батлер Крістофер Р., Фурі Енн М., Севелл Бред М., Тейс Кевін Л., Едвардс Джеймс П., Вей Джанмей

Є ще 123 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Спосіб лікування або запобігання LТА4Н-опосередкованому стану у суб’єкта, що включає призначення даному суб’єкту терапевтично ефективної кількості принаймні одного LTA4H модулятора, який вибирають із сполук формули (І):

(I)

або їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей, ефірів чи амідів,

де

X вибирають із групи, що складається із NR5, О та S, де R5 являє собою Н або СН3;

Y вибирають із групи, що складається із СН2 та О;

R4 вибирають із групи, що складається із Н, ОСН3, Сl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3 та СН3;

R6 являє собою Н або F; і

R2 та R3 вибирають, кожну незалежно, із групи, яка складається із

A) Н, С1-7алкілу, С3-7алкенілу, де вуглець у зазначеному алкенілі, що приєднаний до азотного члена, має лише прості зв’язки, С3-7алкінілу, де вуглець у зазначеному алкінілі, що приєднаний до азотного члена, має лише прості зв’язки, С3-7циклоалкілу, що є, при потребі, бензозлитим, С5-7циклоалкенілу, -С3-7циклоалкілС1-7алкілу, -С1-7алкілС3-7циклоалкілу та фенілу, де кожен із замісників А) заміщений, незалежно, 0, 1 або 2 RQ, і кожна із зазначених RQ є замісником при вуглецевому члені, що являє собою принаймні один вуглецевий член, вилучений з зазначеного азотного члена;

B) замісника HetRa;

C) -C1-7aлкілC(O)RХ, заміщеного, при потребі, CH2RAr або CH2RAr’;

D) -С2-5алкілС(О)RХ, де два валентно узгоджених вуглецевих члени у даному С2-5алкілі зазначеного -C2-5алкілC(O)RХ є частиною насиченого С3-6карбоциклу;

E) -С2-5алкілОН, де два валентно узгоджених вуглецевих члени у даному С2-5алкілі зазначеного -С2-5алкілОН є частиною насиченого С3-6карбоциклу;

F) -С0-4алкілфенілу, де даний феніл у зазначеному -С0-4алкілфенілі є злитим по двох сусідніх вуглецевих членах у зазначеному фенілі з Rf або є бензозлитим;

G) -С0-4алкілАr , де Аr являє собою 6-членний гетероарил, що має точку приєднання вуглецевого члена і має один або два -N= гетероатомних члени, та є бензозлитим;

Н) -С0-4алкілАr5, де Аr5 являє собою 5-членний гетероарил, що має один гетероатомний член, котрий вибирають із групи, яка складається із О, S та >NRY, і має 0 або 1 -N= додатковий гетероатомний член, що містить, при потребі, дві карбонільні групи, та є, при потребі, бензозлитим;

І) -С1-4алкілАr5’, де Аr5’ являє собою 5-членний гетероарил, що містить 3 або 4 азотні члени, котрі заміщені, при потребі, RY, і мають валентно узгоджений сайт як точку приєднання;

J) -С0-4алкілАr6-6, де Аr6-6 являє собою С0-4алкілприєднаний феніл, злитий по валентно узгоджених сайтах з 6-членним гетероарилом, де зазначений 6-членний гетероарил має один або два -N= гетероатомних члени;

К) -С0-4алкілАr6-5, де Аr6-5 являє собою С0-4алкілприєднаний феніл, злитий по валентно узгоджених сайтах з 5-членним гетероарилом, зазначений 5-членний гетероарил має один гетероатомний член, що вибирають із групи, яка складається із О, S та >NRY, і зазначений 5-членний гетероарил має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий являє собою -N=;

L) однієї сполуки із 2-(4-етилфенокси)-бензотіазолу, 2-(4-етилфенокси)-бензооксазолу та 2-(4-етилфенокси)-1Н-бензоімідазолу; і

М) SO2C1-4алкілу;

як альтернатива, R2 та R3 беруться разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із:

і) 4-7-членного гетероциклічного кільця HetRb, зазначене 4-7-членне гетероциклічне кільце HetRb має один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, і заміщене 0, 1 або 2 замісниками по тим самим або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, яка складається із -RY, -CN, -C(O)RY, -C0-4алкілCO2RY, -C0-4алкілC(O)CO2RY, -C0-4алкілORY, -C0-4алкілC(O)NRYRZ, -C0-4алкілRYC(O)RZ, -C(O)NRZORY, -C0-4алкілNRYС(О)СН2С(О)RY, -C0-4алкілRYCO2RY, -C0-4алкілNRYC(O)NRYRZ, -C0-4алкілNRYC(S)NRYRZ, -NRYC(O)CO2RY, -NRYRZ, -C0-4алкілNRWSO2RY, 1,3-дигідроіндол-2-он-1-ілу, 1,3-дигідробензоімідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5-ілу, 1-RY-1Н-тетразол-5-ілу, RY-триазолілу, 2-RY-2Н-тетразол-5-ілу, піролідин-2-тіон-1-ілу, піперидин-2-тіон-1-ілу, -С0-4алкілC(O)N(RY)(SO2RY), -C0-4алкілN(RY)(SО2)NRYRY, -C0-4алкілN(RY)(SO2)NRYCO2RY, гало,

, , та ;

ii) 5-7-членного гетероциклічного кільця HetRс, зазначене гетероциклічне кільце HetRc має один додатковий гетероатомний член, відокремлений від зазначеного приєднувального азоту принаймні одним вуглецевим членом, зазначений додатковий гетероатомний член вибирають із групи, що складається із О, S(=О)0-2 та >NRM, зазначене 5-7-членне гетероциклічне кільце HetRc має 0 або 1 карбонільний член, і заміщене 0, 1 або 2 замісниками по тим самим або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, яка складається із -C(O)RY, -CO2RY, -C3-4алкілCO2RY та RZ;

ііі) однієї сполуки із імідазолідин-1-ілу, 2-імідазолін-1-ілу, піразол-1-ілу, імідазол-1-ілу, 2Н-тетразол-2-ілу, 1Н-тетразол-1-ілу, пірол-1-ілу, 2-піролін-1-ілу та 3-піролін-1-ілу, де кожна із зазначених сполук 2Н-тетразол-2-ілу та 1Н-тетразол-1-ілу заміщена по тому самому вуглецевому члену 0 або 1 -С0-4алкілRY, -C0-4aлкiлSRY, -С0-4алкілСO2RY та замісником HetRa; і

iv) однієї сполуки із 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, індол-1-ілу, ізоіндол-2-ілу, індолін-1-ілу, бензімідазол-1-ілу, 2,8-діазаспіро[4.5]декан-1-он-8-ілу, 4-{[(2-трет-бутоксикарбоніламіноциклобутанкарбоніл)-аміно]-метил}-піперидин-1-ілу, 4-{[(2-аміноциклобутанкарбоніл)-аміно]-метил}-піперидин-1-ілу, 3,9-діазаспіро[5.5]ундекан-3-карбонова кислота-9-іл трет-бутилового ефіру, 4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро[4.5]дек-8-ілу та 4-оксо-1,3,8-триазаспіро[4.5]дек-8-ілу;

де

замісник HetRa являє собою 4-7-членне гетероциклічне кільце, що має точку приєднання вуглецевого члена та містить член >NR як гетероатомний член, і зазначений гетероатомний член відокремлений від зазначеної точки приєднання вуглецевого члена принаймні одним додатковим вуглецевим членом;

RK вибирають із групи, яка складається із Н, -С1-4алкілу, -C0-4aлкiлRAr, кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або 3 замісниками RN;

RL вибирають із групи, яка складається із -CO2RS та -C(O)NRSRS’;

RM вибирають із групи, яка складається із RZ, індол-7-ілу, -SO2RY, -С1-4алкілСO2RY, -CO2RY, -С(О)С1-4алкілORY, -C0-4алкілC(O)NRSRS’, С0-4алкілС(О)СО2RY, 1,3-дигідроіндол-2-он-1-ілу, 1,3-дигідробензоімідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5-ілу, 1-RY-1Н-тетразол-5-ілу, RY-триазолілу, 2-RY-2Н-тетразол-5-ілу та -C0-4алкілC(O)N(RY)(SO2RY), кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або 3 замісниками RN;

RN вибирають із групи, яка складається із ОСН3, Сl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3, СН3, ОС(О)СН3 тa NO2;

Rp вибирають із групи, яка складається із RY, -C2-4aлкiлORY, RAr, -Cl-2aлкiлCO2RY, -С1-2алкілСONRSRS’, індол-7-ілу та -SO2C1-4алкілу;

RQ вибирають із групи, яка складається із фторо, хлоро, бромо, йодо, трифторометилу, трихлорометилу, -CN, -С1-4алкілу, -С0-4алкілАr, -C0-4aлкілRAr’, -С0-4алкілORY, -С0-4алкілСO2RY, -C0-4алкілNRYRZ, -C0-4алкілNRYCORY, -C0-4алкілNRYCONRYRZ, -C0-4алкілNRYSO2RY, та -С0-4aлкiлSRY;

RS та RS’ вибирають, незалежно, із групи, яка складається із Н, -С1-4алкілу та -C0-4алкілфенілу; як альтернатива, RS та RS’ беруться разом з азотним членом, до якого приєднані зазначені RS та RS’, з утворенням 4-7-членного гетероциклічного кільця, що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий вибирають із групи, яка складається із О, S та >NRY, за умови, що зазначений додатковий гетероатомний член відокремлений принаймні двома вуглецевими членами від зазначеного азотного члена, до якого приєднані зазначені RS та RS’, і, за умови, що коли RY являє собою C0-4алкілRAr, RAr не є заміщеним RL;

RW вибирають із групи, яка складається із RY та -С3-7циклоалкілу;

RX вибирають із групи, яка складається із -ORY, -NRYRZ, -С1-4алкілу та -C0-4алкілRAr;

RY вибирають із групи, яка складається із Н, -С1-4алкілу, -C0-4алкілRAr та -C0-4алкілRAr, кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або 3 замісниками RN;

RZ вибирають із групи, яка складається із RY, -С2-4алкілORY, -С1-2алкілСO2RY, -С1-2aлкілC(O)NRSRS’ та -C2-4алкілNRSRS’;

коли RY та RZ приєднані до азотного члена, RY та RZ вибирають, як визначено вище,

або RY та RZ беруть разом з RY- та RZ-, що приєднані до азотного члена, з утворенням 4-7-членного гетероциклічного кільця HetRd, що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий вибирають із групи, яка складається із О, S та >NRM, зазначене 4-7-членне гетероциклічне кільце HetRd має 0 або 1 карбонільний член, і зазначене 4-7-членне гетероциклічне кільце HetRd має 0 або 1 валентно дозволений вуглецевий член, заміщений принаймні однією RM, -СО2Н та -С0-1алкілORY;

RAr являє собою складову з точкою приєднання вуглецевого члена, і зазначену складову вибирають із групи, що включає феніл, піридил, піримідил та піразиніл, де кожен валентно узгоджений вуглецевий член у кожній із зазначених складових заміщений, незалежно, принаймні одним із 0, 1, 2 або 3 RN, і 0 або 1 RL;

RAr’ являє собою 3-8-членне кільце, що має 0, 1 або 2 гетероатомних члени, котрі вибираються із групи, яка складається із О, S, N та >NRY, що має 0, 1 або 2 ненасичених зв’язки, має 0 або 1 карбонільний член, де кожен валентно узгоджений член у кожному із зазначених кілець заміщений, незалежно, 0, 1 або 2 RK;

та

Rf являє собою лінійну 3-5-членну вуглеводневу складову, що має 0 або 1 ненасичений зв’язок вуглець-вуглець, і має 0 або 1 карбонільний член.

2. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначений принаймні один LTA4H модулятор вибирають із сполук формули (II):

(II)

або їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей, ефірів або амідів,

дe

R4, R6, X та Y визначають, як у сполуці формули (І),

R2’ визначають, як R2 у сполуці формули (І), і

R3’ визначають, як R3 у сполуці формули (І),

за умови, що

(а) зазначені R2’ та R3’ додатково задовольняють наступним умовам:

(a1): зазначені R2’ та R3’ не є обидві Н, коли Y являє собою О, і X являє собою S;

(a2): коли Y являє собою зв’язок, X є N, і зазначені R2’ та R3’ є частинами первинної або вторинної аміногрупи, тоді зазначені R2’ та R3’ не вибираються із групи, яка складається із Н та метилу;

(a3): зазначені R2’ та R3’, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють піперазинову групу, коли X являє собою О, і Y являє собою О або СН2;

(a4): зазначені R2’ та R3’, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють піперидинову групу, котра є монозаміщена насиченою 6-членною циклічною групою, коли X являє собою О, і Y являє собою О або СН2;

(a5): зазначені R2’ та R3’, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють ані заміщену піперидинову групу, ані заміщену піперазинову групу, де зазначена заміщена піперидинова група або зазначена піперазинова група є заміщеною у 4-положенні замісником XG, зазначений XG має структуру

, (XG)

де n = 0, 1, і коли nе = 1, тоді XL являє собою С1-6алкіл, OSG являє собою О або S, і XR1 та XR2, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, утворюють одну із таких груп, як піперидинова група, піперазинова група, морфолінова група, тіоморфолінова група та піролідинова група, або кожна із XR1 та XR2, взята незалежно, являє собою Н, С1-6алкіл, арил, аралкіл, С3-8циклоалкіл, С3-8циклоалкіл-С1-6алкіл, гетероалкіл, гетероарил-С1-6алкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклоалкіл-С1-6алкіл; де зазначені арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл можуть бути, при потребі, заміщені одним або кількома замісниками, що вибираються, незалежно, із галогену, гідрокси, С1-6алкілу, С1-6алкокси, галогенованого С1-6алкілу, галогенованого С1-6алкокси, нітро, ціано, аміно, С1-4алкіламіно, ді(С1-4алкіл)аміно, гетероарилу або гетероциклоалкілу; і

(b) за додаткової умови, що коли X являє собою S, і Y являє собою О, тоді одна із R2’ та R3’ не є XCG, коли інша є С1-6алкілом, де XCG являє собою групу

, (XCG)

де НС16 являє собою одну із груп Н, С1-6алкілу, галоС1-6алкілу, алілу та С1-6алкоксиметилу, і GO є групою, котра приєднана вуглецевим членом, що має а = О замісника, який утворює амідогрупу з азотним членом, до якого приєднана зазначена група GO.

3. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому R являє собою Н.

4. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи, яка складається із А), В), С), D), Е) та І), як визначено у п. 1.

5. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи А), як визначено у п. 1.

6. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи В), як визначено у п. 1.

7. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи С), як визначено у п. 1.

8. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи D), як визначено у п. 1.

9. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи Е), як визначено у п. 1.

10. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи І), як визначено у п. 1.

11. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із і) та іі), як визначено у п. 1.

12. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 беруться разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи і), як визначено у п. 1.

13. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи іі), як визначено у п. 1.

14. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначений опосередкований LTA4H стан являє собою запалення, що спричинене принаймні однією із хвороб, таких як астма, хронічна обструктивна хвороба легень, атеросклероз, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальна кишкова хвороба та псоріаз.

15. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому принаймні один LTA4H модулятор являє собою одну із наступних сполук:

2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензооксазол та 2-(2-фторо-4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензооксазол.

16. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому принаймні один LTA4H модулятор являє собою одну із наступних сполук:

1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-карбонова кислота;

1-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-піролідин-2-он;

2-(2-фторо-4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол;

1-(2-{[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-циклопропіламіно}-етил)-4-гідроксипіролідин-2-он;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-N-метилметансульфонамід;

2-{4-[4-(1Н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-ілметил]-фенокси}-бензотіазол;

1-{4-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперазин-1-іл}-2-гідроксіетанон;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-ілметил}-метансульфонамід;

3-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-оксазолідин-2-он;

4-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-морфолін-3-он;

2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол;

1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-4-фенілпіперидин-4-ол;

1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-ол;

1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-метанол;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-метансульфонамід;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-ілметил}-2-гідроксіацетамід;

{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-карбамінова кислота, метиловий ефір;

{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-ілметил}-сечовина;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-ілметил}-2,2,2-трифтороацетамід;

{4-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперазин-1-іл}-оцтова кислота;

2-[4-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-фенокси]-бензотіазол;

1-{4-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперазин-1-іл}-2,2,2-трифтороетанон;

2-(4-морфолін-4-ілметилфенокси)-бензотіазол;

{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-карбамінова кислота, феніловий ефір;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-бензолсульфонамід;

3-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно]-пропіонова кислота, етиловий ефір;

3-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно]-пропіонова кислота;

1-{3-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бениламіно]-пропіл}-піролідин-2-он;

1-{3-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-метиламіно}-пропіл)-піролідин-2-он;

1-{3-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-ізопропіламіно}-пропіл)-піролідин-2-он;

1-{3-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-етиламіно}-пропіл)-піролідин-2-он;

[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-циклопропіламін;

N-1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-N1-циклопропілпропан-1,3-діамін;

N-(3-{[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-циклопропіл-аміно}-пропіл)-ізобутирамід;

1-(3-{[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-циклопропіламіно}-пропіл)-ізопропілсечовина;

1-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-3-ізопропілсечовина;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-оксамінова кислота, метиловий ефір;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-ізобутирамід;

тетрагідрофуран-2-карбонова кислота {1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-амід;

1-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-4-гідроксипіролідин-2-он;

{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-сечовина;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-оксамінова кислота;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-2-гідроксіацетамід;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-2,2,2-трифтороацетамід;

2-[4-(1,1-діоксо-1І6-тіоморфолін-4-ілметил)-фенокси]-бензотіазол;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-аміносульфоніл}-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-ацетамід;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-N,N-диметилсульфамід;

1-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-3-етилсечовина;

1-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-3-етилтіосечовина;

пропан-1-сульфонова кислота {1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-амід;

пропан-2-сульфонова кислота {1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-амід;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-сульфамід;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-формамід;

{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-карбамінова кислота, етиловий ефір;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-пропіонамід;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-бутирамід;

1-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-3-пропілсечовина;

{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-3-карбамінова кислота, пропіловий ефір;

{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-3-метилсечовина;

1-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-1,3-диметилсечовина;

1-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-1-метилсечовина;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-N-метилацетамід;

{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-метилкарбамінова кислота, метиловий ефір;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-N-метилоксамінова кислота, метиловий ефір;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-N-метилоксамінова кислота;

гуанідин, N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-N’-гідрокси;

{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-карбамінова кислота, ізопропіловий ефір;

3-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-1,1-диметилсечовина;

оцтова кислота {1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-ілкарбамоїл}-метиловий ефір;

{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-тіосечовина;

1’-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-[1,4’]біпіперидиніл;

{4-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперазин-1-іл}-1-(тетрагідрофуран-2-іл)-метанон;

{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір;

4-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-1-карбонова кислота, трет-бутиловий ефір;

1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іламін;

2-(4-піперазин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол;

4-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперазин-1-карбонова кислота, амід;

2-[4-4-(бензолсульфонілпіперазин-1-ілметил)-фенокси]-бензотіазол;

С-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-метиламін;

2-(2-{4-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперазин-4-іл}-2-оксоетил)-циклопентанон;

{4-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперазин-1-іл}-оцтова кислота, етиловий ефір;

4-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-масляна кислота, 4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиловий ефір;

1-(3-{[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-циклопропіламіно}-пропіл)-піролідин-2-он;

(3-{[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-циклопропіламіно}-пропіл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір;

тетрагідрофуран-2-карбонова кислота (3-{[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-циклопропіламіно}-пропіл)-амід;

1-(3-{[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-циклопропіламіно}-пропіл)-4-гідроксипіролідин-2-он;

(2-{[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-циклопропіламіно}-етил)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір;

N1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-N1-циклопропілетан-1,2-діамін;

етансульфонова кислота {1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-амід;

1-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперадин-4-іл}-пірол-2,5-діон;

{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперадин-4-іл}-метилкарбамінова кислота, трет-бутиловий ефір;

{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперадин-4-іл}-метиламіл;

1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперазин-2-карбонова кислота; [4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-метиламін;

бензотіазол-2-іл-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-амін;

(3-{[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-метиламіно}-пропіл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір;

4-({[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-метиламіно}-метил)-фенол;

N1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-Н1-метил-пропан-1,3-діамін;

оцтова кислота (3-{[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-метиламіно}-пропілкарбамоїл)-метиловий ефір;

N-(3-{[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-метиламіно}-пропіл)-2-гідроксіацетамід;

N-(3-{[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-метиламіно}-пропіл)-метансульфонамід;

6-хлоро-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол;

6-метокси-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол;

4-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперазин-1-сульфонова кислота, диметиламід;

2-{4-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперазин-1-іл}-1-піролідин-1-ілетанон;

2-{4-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперазин-1-іл}-1-морфолін-4-ілетанон;

{4-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперазин-1-іл}-тіофен-2-ілметанон;

4-метил-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол;

4-хлоро-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол;

2-[4-(4,4-дифторопіперидин-1-ілметил)-фенокси]-бензотіазол;

2-аміноциклобутанкарбонова кислота {1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-ілметил}-амід;

[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-метил-(1-метилпіперидин-4-іл)-амін;

3-{[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-метил-(1-метиламіно}-пропіонітрил;

4-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперазин-2-он;

2-[4-(3-метилпіперидин-1-ілметил)-фенокси]-бензотіазол;

оцтова кислота ({1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-метилкарбамоїл)-метиловий ефір;

N-{1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-іл}-пропіл)-2-гідрокси-N-метилацетамід

та

1-[4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір.

17. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому принаймні один LTA4H модулятор являє собою одну із наступних сполук:

2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-1Н-бензоімідазол та

1-[4-(1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-бензил]-піперидин-4-карбонова кислота.

18. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначена R4 являє собою Н.

19. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи, яка складається із А), В), С), D), Е) та І), як визначено у п. 2.

20. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи А), як визначено у п. 2.

21. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи В), як визначено у п. 2.

22. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи С), як визначено у п. 2.

23. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи D), як визначено у п. 2.

24. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи Е), як визначено у п. 2.

25. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи І), як визначено у п. 2.

26. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із і) та іі), як визначено у п. 2.

27. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи і), як визначено у п. 2.

28. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи іі), як визначено у п. 2.

29. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначений опосередкований LTA4H стан являє собою запалення, що спричинене принаймні однією із хвороб, таких як астма, хронічна обструктивна хвороба легень, атеросклероз, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальна кишкова хвороба та псоріаз.

30. Спосіб лікування, запобігання або інгібування запалення у суб’єкта, що включає призначення даному суб’єкту терапевтично ефективної кількості принаймні одного LTA4H модулятора, який вибирають із сполук формули (І):

(I)

де

X вибирають із групи, що складається із NR5, О та S, де R5 являє собою Н або СН3;

Y вибирають із групи, що складається із СН2 та О;

R4 вибирають із групи, що складається із Н, ОСН3, Сl, F, Вr, І, ОН, NH2, CN, CF3 та СН3;

R6 являє собою Н або F; і

R2 та R3 вибирають, кожну незалежно, із групи, яка складається із:

B) замісника HetRa;

C) -С1-7алкілС(О)RХ, заміщеного, при потребі, CH2RAr або CH2RAr’;

G) -С0-4алкілАr6, де Аr6 являє собою 6-членний гетероарил, що має точку приєднання вуглецевого члена і має один або два -N= гетероатомних члени, та є бензозлитим;

І) -С1-4алкілАr5’ , де Аr5’ являє собою 5-членний гетероарил, що містить 3 або 4 азотні члени, котрі заміщені, при потребі, RY, і мають валентно узгоджений сайт як точку приєднання;

М) SО2С1-4алкілу;

і) 4-7-членного гетероциклічного кільця HetRb, зазначене 4-7-членне гетероциклічне кільце HetRb має один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, і заміщене 0, 1 або 2 замісниками по тим самим або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, яка складається із -RY, -CN, -C(O)RY, -C0-4алкілCО2RY, -С0-4алкілС(О)СО2RY, -С0-4алкілORY, -C0-4алкілC(O)NRYRZ, -C0-4aлкілNRYC(О)RZ, -C(O)NRZORY, -C0-4алкілNRYC(O)CH2C(O)RY, -C0-4алкілNRYCO2RY, -C0-4алкілNRYC(О)NRYRZ, -C0-4алкілNRYC(S)NRYRZ, -NRYC(O)CO2RY, -NRYRZ, -C0-4алкілRWSО2RY, 1,3-дигідроіндол-2-он-1-ілу, 1,3-дигідробензоімідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5-ілу, 1-RY-1Н-тетразол-5-ілу, RY-триазолілу, 2-RY-2H-тeтpaзoл-5-iлy, піролідин-2-тіон-1-ілу, піперидин-2-тіон-1-ілу, -С0-4aлкiлC(O)N(RY)(SO2RY), -C0-4алкіл(RY)(SO2)N RYRY, -C0-4алкілN(RY)(S02)N RYCO2RY, гало,

, , та ;

та

ii) 5-7-членного гетероциклічного кільця HetRc, зазначене гетероциклічне кільце HetRc має один додатковий гетероатомний член, відокремлений від зазначеного приєднувального азоту принаймні одним вуглецевим членом, зазначений додатковий гетероатомний член вибирають із групи, що складається із О, S(=О)0-2 та >NRM, зазначене 5-7-членне гетероциклічне кільце HetRc має 0 або 1 карбонільний член, і заміщене 0, 1 або 2 замісниками по тим самим або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, яка складається із -C(O)RY, -CO2RY, -С3-4алкілСО2RY та RZ;

ііі) однієї сполуки із імідазолідин-1-ілу, 2-імідазолін-1-ілу, піразол-1-ілу, імідазол-1-ілу, 2Н-тетразол-2-ілу, 1H-тетразол-1-ілу, пірол-1-ілу, 2-піролін-1-ілу та 3-піролін-1-ілу, де кожна із зазначених сполук 2Н-тетразол-2-ілу та 1H-тетразол-1-ілу заміщена по тому самому вуглецевому члену 0 або 1 -С0-4алкілR2, -C0-4aлкілSRY, -С0-4алкілСО2RY та замісником HetRa; і

де

замісник HetRa являє собою 4-7-членне гетероциклічне кільце, що має точку приєднання вуглецевого члена та містить член >NRM як гетероатомний член, і зазначений гетероатомний член відокремлений від зазначеної точки приєднання вуглецевого члена принаймні одним додатковим вуглецевим членом;

RK вибирають із групи, яка складається із Н, -С1-4алкілу, -С0-4алкілRАr, кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або 3 замісниками RN;

RL вибирають із групи, яка складається із -CO2RS та -C(O)NRSRS’;

RM вибирають із групи, яка складається із RZ, індол-7-ілу, -SO2RY, -С3-4алкілСO2RY, -CO2RY, -С(О)С1-4алкілORY, -C0-4алкілC(O)NRSRS’, C0-4алкілC(О)CО2RY, 1,3-дигідроіндол-2-он-1-ілу, 1,3-дигідробензоімідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5-ілу, 1-RY-1Н-тетразол-5-ілу, RY-триазолілу, 2-RY-2Н-тетразол-5-ілу та -C0-4алкілC(О)N(RY)(SО2RY), кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або 3 замісниками RN;

RN вибирають із групи, яка складається із ОСН3, Сl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3, СН3, ОС(О)СН3 та NO2;

Rp вибирають із групи, яка складається із RY, -C2-4aлкiлORY, RAr, -С1-2алкілORY, -С1-2aлкiлCONRSRS’, індол-7-ілу та -SО2С1-4алкілу;

RQ вибирають із групи, яка складається із фторо, хлоро, бромо, йодо, трифторометилу, трихлорометилу, -CN, -С1-4алкілу, -C0-4алкілRAr, -C0-4алкілRAr, -С0-4алкілORY, -С0-4алкілORY, -C0-4алкілNRYRZ, -C0-4алкілNRYCORY, -C0-4алкілNRYCONRYRZ, -C0-4aлкiлNRYSО2RY та -С0-4aлкiлSRY;

RS та RS’ вибираються, незалежно, із групи, яка складається із Н, -С1-4алкілу та -С0-4алкілфенілу; як альтернатива, RS та RS’ беруться разом з азотним членом, до якого приєднані зазначені RS та RS’, з утворенням 4-7-членного гетероциклічного кільця, що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий вибирають із групи, яка складається із О, S та >NRY, за умови, що зазначений додатковий гетероатомний член відокремлений принаймні двома вуглецевими членами від зазначеного азотного члена, до якого приєднані зазначені RS та RS’, і, за умови, що коли RY являє собою C0-4aлкілRAr, RAr не є заміщеним RL;

RW вибирають із групи, яка складається із RY та -С3-7циклоалкілу;

RX вибирають із групи, яка складається із -ORY, -NRYRZ, -С1-4алкілу, та -C0-4aлкілRAr;

RY вибирають із групи, яка складається із Н, -С1-4алкілу, -C0-4aлкілRAr та -C0-4алкілRAr, кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або 3 замісниками RN;

RZ вибирають із групи, яка складається із RY, -С2-4алкілORY, -С1-2алкілСO2RY, -С1-2алкілС(О)NRSRS’ та -C2-4алкілNRSRS’;

коли RY та RZ приєднані до азотного члена, RY та RZ вибирають, як визначено вище, або RY та RZ беруть разом з RY- та RZ-, що приєднані до азотного члена, з утворенням 4-7-членного гетероциклічного кільця HetRd, що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий вибирають із групи, яка складається із О, S та >NRM, зазначене 4-7-членне гетероциклічне кільце HetRd має 0 або 1 карбонільний член, і зазначене 4-7-членне гетероциклічне кільце HetRd має 0 або 1 валентно дозволений вуглецевий член, заміщений принаймні однією RM, -СО2Н та -С0-1алкілORY;

та

31. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначена R4 являє собою Н.

32. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи, яка складається із А), В), С), D), Е) та І), як визначено у п. 30.

33. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи А), як визначено у п. 30.

34. Спосіб, згідно з п. 30 який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи В), як визначено у п. 30.

35. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи С), як визначено у п. 30.

36. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи D), як визначено у п. 30.

37. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи Е), як визначено у п. 30.

38. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 вибирають, незалежно, із групи І), як визначено у п. 30.

39. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із і) та іі), як визначено у п. 30.

40. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи і), як визначено у п. 30.

41. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені R2 та R3 беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи іі), як визначено у п. 30.

42. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначений опосередкований LTA4H стан являє собою запалення, що спричинене принаймні однією із хвороб, таких як астма, хронічна обструктивна хвороба легень, атеросклероз, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальна кишкова хвороба та псоріаз.

43. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому принаймні один LTA4H модулятор являє собою одну із наступних сполук: 2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензооксазол та 2-(2-фторо-4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензооксазол.

44. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому принаймні один LTA4H модулятор являє собою одну із наступних сполук: