Похідні діазокарбазолу як пет-ліганди білка tau

Реферат: Даний винахід належать до сполуки загальної формули R F N N N N H R ,I де R означає водень або тритій; 18 F означає фтор або фтор; або до її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. Сполуки формули І включають: 2-(6-фтор-піридин-3-іл)-9Н-дипіридо[2,3-b;3',4'-d]пірол, 3 Н-2-(6-фтор-піридин-3-іл)-9Н-дипіридо[2,3-b;3',4'-d]пірол і [18Р]-2-(6-фтор-піридин-3-іл)-9Н-дипіридо[2,3-b;3',4'-d]пірол. UA 116164 C2 (12) UA 116164 C2 Зазначені сполуки можуть застосовуватися для зв'язування і візуалізації агрегатів білка tau і асоційованих бета-складчастих агрегатів, включаючи серед інших агрегати бета-амілоїду або агрегати альфа-синуклеїну UA 116164 C2 Даний винахід відноситься до сполуки загальної формули R F N N H 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N N R I, де R позначає водень або тритій; і 18 F позначає фтор або фтор; або до її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. 3 Сполуки формули I включають 2-(6-фтор-піридин-3-іл)-9H-дипіридо[2,3-b;3',4'-d]пірол, H-2(6-фтор-піридин-3-іл)-9H-дипіридо[2,3-b;3',4'-d]пірол і [18F]-2-(6-фтор-піридин-3-іл)-9Hдипіридо[2,3-b;3',4'-d]пірол. Сполуки з аналогічною загальної основною структурою описані в WO2009/102498 для візуалізації in vivo відкладень амілоїду для діагностики хвороби Альцгеймера. Однак там спеціально не розкриті трициклічні сполуки з 3 атомами N. Було показано, що сполуки даного винаходу можуть застосовуватися для зв'язування і візуалізації агрегатів білка tau і асоційованих бета-складчастих агрегатів, включаючи серед інших агрегати бета-амілоїду або агрегати альфа-синуклеїну, особливо для застосування для зв'язування і візуалізації агрегатів білка tau у пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Хвороба Альцгеймера (ХА) є прогресуючим нейродегенеративним захворюванням, що характеризується зниженням когнітивних здібностей, незворотною втратою пам'яті, дезорієнтацією і порушенням мови (Arch. Neurol. 1985, 42(11), 1097-1105). Аутопсія розділів мозку пацієнтів з ХА виявила рясні сенільні бляшки (SPs), що складаються з бета-амілоїдних (Aβ) пептидів, і присутність нейрофібрилярних клубків (NFT) утворених з філаментів гіперфосфорильованого білка tau. Tau відноситься до сімейства асоційованих з мікротрубочками білків і експресується переважно в нейронах, відіграючи в них важливу роль в збірці тубулінових мономерів в мікротрубочки для утворення нейрональної мережі мікротрубочок в якості шляху для аксонального транспорту (Brain Res. Rev. 2000, 33(1), 95-130). Tau транслюється з єдиного гена, розташованого на 17 хромосомі і його експресія в процесі розвитку контролюється механізмом альтернативного сплайсингу, що дає 6 різних ізоформ в мозку дорослої людини, які можуть бути диференційовані за кількістю зв'язуючих доменів. Механізми, що лежать в основі гіперфосфорилювання, неправильного фолдінга і агрегування tau досі неясні, проте відкладення агрегатів tau відбувається за стандартним просторово-тимчасовим шляхом, як на внутрішньоклітинних рівнях, так і на рівні топографії мозку. Нещодавнє відкриття мутацій гена tau, що ведуть до лобно-скроневої деменції (FTD) з паркінсонізмом зв'язаних з хромосомою 17 посилила домінуючу роль приписувану tau в патогенезі нейродегенеративних розладів і підкреслило той факт, що різні набори ізоформ tau, що експресуються в різних нейронних популяціях, можуть привести до різних патологій (Biochim. Biophys. Acta 2005, 1739(2) 240-250). Нейродегенеративні захворювання, що характеризуються патологічним накопиченням білка tau називаються "тауопатіями" (Ann. Rev. Neurosci. 2001, 24, 1121-1159). Крім ХА і FTD, інші тауопатіі включають прогресивний супрануклеарний параліч (PSP), недоумство з переважаючими клубками, хворобу Піка, лобноскроневу лобарну дегенерацію (FTLD), синдром Дауна та інші. Між поступовим залученням районів неокортексу і збільшенням тяжкості деменції була встановлена пряма кореляція, припускаючи, що патологічні агрегати tau, такі як NFT, є надійним маркером нейродегенеративного процесу. Ступінь участі NFT в ХА визначається стадіями етапів за Брааком (Acta Neuropathol. 1991 року, 82, 239-259). Стадії Браака I і II визначаються, коли участь NFT присвячено в основному до трансенторинальних областей мозку, стадії III і IV діагностуються, коли порушені лімбічні регіони, такі як гіпокамп, і стадії V і VI, коли встановлюють велику участь неокортексу. В даний час виявлення агрегатів tau можливо тільки гістологічним аналізом матеріалів біопсії або аутопсії. Візуалізація in vivo патології tau забезпечить новий погляд на відкладення агрегатів tau в головному мозку людини і дозволить неінвазивно досліджувати ступінь патології tau, кількісну оцінку змін відкладення tau протягом часу, оцінку її взаємозв'язку з когнітивними здібностями та аналіз ефективності анти-tau терапії. Потенційні ліганди для виявлення агрегатів tau в живому мозку повинні проходити через гематоенцефалічний бар'єр і мати високу 1 UA 116164 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 спорідненість і специфічність до агрегатів tau. Для цього, ефективні нейровізуалізуючі радіотрейсери повинні мати відповідну ліпофільність (logD 1-3) і низьку молекулярну масу (