Спосіб одержання фенільних гетероциклів, які використовуються як інгібітори цог-2, а також сполуки, одержані цим способом

1 Способ получения соединения формулы I где п равно 0, 1 или 2, Ri и F?2, каждый, независимо, выбран из Н или Сі 4 алкила, или Ri и R2 соединены таким образом, что вместе с атомами, к которым они присоединены, они образуют соединение формулы О CH3S{O)2 где Ra и Rb, каждый, независимо, выбран из группы, включающей (1) водород и (2) галоген, который заключается втом, что осуществляют связывание соединения формулы С1 О с соединением формулы D2 где G является насыщенным или ненасыщенным моноциклическим углеродным кольцом из 5, 6 или 7 атомов, и стадию связывания проводят в связывающем растворителе в присутствии связывающего основания и катализатора на основе переходного металла с получением соединения формулы D3 CH3S(O)n о и, когда п равно 0 или 1, осуществляют окисление соединения формулы D3 до соединения о 0 0 49809 формулы I 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что связывающим растворителем является толуол или диэтоксиметан, связывающим основанием является карбонат калия или карбонат натрия, и катализатором на основе переходного металла является Рсі(трифенил-Р)4 3 Способ по п 2, где п равно 0, Ri и R2, каждый, независимо, выбран из Н или Сі 4 алкила, и связывание проводят при температуре 55-62°С 4 Способ по п 1, включающий стадии взаимодействия соединения В1 где G является насыщенным или ненасыщенным моноциклическим углеродным кольцом из 5, 6 или 7 атомов, стадию связывания проводят в связывающем растворителе в присутствии связывающего основания и катализатора на основе переходного металла с получением соединения формулы D3 О CH3S(O}n в нереакционноспособном растворителе с активирующим агентом и получения соединения формулы С1 О 1 где Х2 представляет собой легко уходящую группу, и связывание соединения формулы С1 с соединением формулы D2 ?(О)„СН3 Bs R1O' OR2 D, где п равно 0, 1 или 2, Ri и R2, каждый, независимо, выбран из Н или Сі 4 алкила, или Ri и R2 соединены таким образом, что вместе с атомами, к которым они присоединены, они образуют соединение формулы о и, когда п равно 0 или 1, осуществляют окисление соединения формулы D3 до соединения формулы I 5 Способ по п 4, где связывающим растворителем является толуол или диэтоксиметан, связывающим основанием является карбонат калия или карбонат натрия, и катализатором на основе переходного металла является Рсі(трифенил-Р)4, нереакционноспособным растворителем является ацетонитрил или тетрагидрофуран, и активирующим агентом является РВгз или РСІ5, или РОСІз, или (PhO)2P(O)CI, или MeSO2CI, или 4-MePhSO2CI в присутствии три-Сі 4алкиламина, или (CF3SO2)2O, или (FSO2)O в присутствии три-Сі &, алкиламина 6 Способ по п 4, где п равно 0, Х2 представляет хлор или бром, Ri и R2, каждый, независимо, выбран из Н или Сі 4 алкила, и связывание проводят при 55-62°С, и взаимодействие соединения В1 с активирующим агентом проводят при температуре от 0 до 25°С 7 Способ по п 4, включающий стадии взаимодействия соединения формулы A3 O-C M alkyl в полярном органическом растворителе в присутствии сильного основания с получением соедине 49809 CH3S{0), ния формулы В1 взаимодействие соединения формулы В1 в нереакционноспособном растворителе с активирующим агентом с получением соединения формулы С1 о где Хг представляет собой легко уходящую группу, и связывание соединения формулы С1 с соединением формулы D2 где п равно 0, 1 или 2, Ri и F?2, каждый, независимо, выбран из Н или Сі 4 алкила, или Ri и R2 соединены таким образом, что вместе с атомами, к которым они присоединены, они образуют соединение формулы и, когда п равно 0 или 1, осуществляют окисление соединения формулы D3 до соединения формулы I 8 Способ по п 7, где связывающим растворителем является толуол или диэтоксиметан, связывающим основанием является карбонат калия или карбонат натрия, катализатором на основе переходного металла является Рсі(трифенил-Р)4, окисление проводят с оксоном, нереакционноспособным растворителем является ацетонитрил или тетрагидрофуран, активирующим агентом является РВгз или РС15, или РОСІз, или (PhO)2P(O)CI, или MeSCbCI, или 4-MePhSO2CI в присутствии три-Сі &, алкиламина, или (CFsSCbhO, или (FS02)0 в присутствии три-Сі 4алкиламина, полярным органическим растворителем является N,Nдиметилформамид или трет-бутиловый спирт, и сильным основанием является натрий или калий Сі 4 алкилоксид 9 Способ по п 8, где п равно О, Хг представляет бром или хлор, Ri и F?2, каждый, независимо, выбран из Н или Сі 4 алкила, и связывание проводят при 55-62°С, а взаимодействие соединения В1 с активирующим агентом проводят при температуре от 0 до 25°С, и взаимодействие соединения A3 с сильным основанием проводят при температуре от 68 до 78°С 10 Способ по п 7, включающий стадии взаимодействия соединения формулы А1 X о , \ где Хг представляет хлор или бром, в нереакционноспособном растворителе и в присутствии подходящего основания с соединением формулы А2 с получением соединения формулы A3 где G является насыщенным или ненасыщенным моноциклическим углеродным кольцом из 5, 6 или 7 атомов, стадию связывания проводят в связывающем растворителе в присутствии связывающего основания и катализатора на основе переходного металла с получением соединения формулы D3 О-С1ча1ку1 49809 взаимодействия соединения формулы A3 в полярном органическом растворителе в присутствии сильного основания с получением соединения В1 взаимодействия соединения формулы A3 в полярном органическом растворителе, в присутствии сильного основания с получением соединения В1 где G является насыщенным или ненасыщенным моноциклическим углеродным кольцом из 5,6 или 7 атомов, стадию связывания проводят в связывающем растворителе в присутствии связывающего основания и катализатора на основе переходного металла с получением соединения формулы D3 CH3S£O)n о • в, взаимодействия соединения формулы В1 в нереакционноспособном растворителе с активирующим агентом с получением соединения формулы С1 где Х2 представляет собой легко уходящую группу, и связывания соединения формулы С1 с соединением формулы D2 ?{О) П СН 3 где п равно 0,1 или 2, Ri и R2, каждый, независимо, выбран из Н или Сі 4 алкила, или Ri и R2 соединены таким образом, что вместе с атомами, к которым они присоединены, они образуют соединение формулы и, где п равно 0 или 1, осуществляют окисление соединение формулы D3 до соединения формулы I 11 Способ по п 10, где связывающим растворителем является толуол или диэтоксиметан, связывающим основанием является карбонат калия или карбонат натрия, катализатором на основе переходного металла является Рсі(трифенил-Р)4, нереакционноспособным растворителем является ацетонитрил или тетрагидрофуран, активирующим агентом является РВгз или РСІ5, или РОСІз, или (PhO)2P(O)CI, или MeSO2CI, или 4-MePhSO2CI в присутствии три-Сі 4 алкиламина, или (CF3SO2)2O, или (FSO2)O в присутствии три-Сі 4алкиламина, полярным органическим растворителем является N.N-диметилформамид или третбутиловый спирт, и сильным основанием является натрий или калий Сі 4алкилоксид 12 Способ поп 11, где п равно 0, Х2 представляет бром или хлор, Ri и R2, каждый, независимо, выбран из Н или Сі 4 алкила, и связывание проводят при 55-62°С, взаимодействие соединения В1 с активирующим агентом проводят при температуре от 0 до 25°С, и взаимодействие соединения A3 с сильным основанием проводят при температуре от 68 до 78°С, и взаимодействие соединения А1 с А2 проводят при температуре от 0 до 25°С 13 Соединение общей формулы O-C^alkyl 49809 10 где Ra и Rb, каждый, независимо, выбран из группы, включающей (1) водород и (2) фтор, бром или хлор 14 Соединение общей формулы О где Ra и Rb, каждый, независимо, выбран из группы, включающей (1) водород и (2) фтор, бром или хлор 15 Соединение общей формулы Настоящее изобретение относится к способу получения некоторых противовоспалительных соединений В частности, заявка относится к способу получения соединений формулы I, описанных далее, которые являются сильными ингибиторами циклооксигеназы-2 He-стероидные противовоспалительные лекарственные средства проявляют противовоспалительную, анальгетическую и жаропонижающую активность, и подавляют гормон-индуцированные маточные сокращения и рост некоторых видов раковых клеток путем ингибирования простагландин G/H синтетазы, также известной как циклооксигеназа До последнего времени была охарактеризована только одна форма циклооксигеназы, которая соответствует циклооксигеназе-1 или составному ферменту, который и вначале был идентифицирован в бычьих семенных пузырьках Недавно, был клонирован, секвенирован и охарактеризован ген для второй индуцируемой формы циклооксигеназы (циклооксигеназа-2), полученный из цыплят, мышей и человека Этот фермент отличается от циклооксигеназы-1, которая сейчас также клонирована, секвенирована и охарактеризована, полученная из овец, мышей и человека Вторая форма циклооксигеназы, циклооксигеназа2, быстро и легко индуцируется с помощью ряда агентов, включая митогены, эндотоксин, гормоны, цитокины и факторы роста Поскольку простагландины играют как физиологическую, так и патологическую роль, авторы пришли к выводу, что составной фермент, циклооксигеназа-1, является ответственным, в большой части, за эндогенный базальный выход простагландинов и, таким образом, является важным по своим физиологическим функциям, таким как поддержание здоровья желудочно-кишечного тракта и почечного кровотока В противоположность этому, авторы пришли к выводу, что индуцируемая форма, циклооксигеназа-2, является ответственной, главным образом, где Хг представляет бром или хлор, и Ra и Rb, каждый, независимо, выбран из группы, включающей (1) водород и (2) фтор, бром или хлор 16 Соединение по п 12, где Ra и Rb оба являются водородом или оба являются фтором за патологические эффекты простагландинов, когда быстрая индукция фермента может осуществляться в ответ на такие агенты как противовоспалительные агенты, гормоны, факторы роста и цитокины Таким образом, селективный ингибитор циклооксигеназы-2 будет иметь подобные противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое свойства, как и обычное не-стероидное противовоспалительное лекарственное средство, и, кроме того, могло бы ингибировать гормониндуцированные сокращения матки и обладать возможными противораковыми эффектами, но будет проявлять сниженную способность к индуцированию некоторых, основанных на этом механизме, побочных эффектов В частности, такое соединение должно иметь пониженную вероятность желудочно-кишечной токсичности, пониженную вероятность побочных эффектов на почки, уменьшенный эффект на время кровотечения и, возможно, пониженную способность вызывать приступы астмы у астматиков, чувствительных к аспирину В WO 94/15932, опубликованном 21 июля 1994г, описан многостадийный способ получения биарильных фуранов через биарильные лактоны, где используется внутренняя циклизация кетоэфира до лактона Авторы обнаружили, что значительное количество нежелательных побочных продуктов получается при использовании описанной схемы способа из-за реакций внешней циклизации, которые конкурируют с желаемой внутренней циклизацией Поскольку эти побочные продукты могут быть удалены с помощью соответствующих методов выделения и очистки, авторы разработали альтернативные способы для избежания этих трудностей Настоящее изобретение включает способ получения соединений формулы I, используемых при лечении воспаления и других заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2 49809 11 CH3S(O)2 О Настоящее изобретение включает способ получения соединений формулы I, используемых при лечении воспаления и других заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2 CH3S(O)2 .0 Ra и Kb являются, каждый, независимо, выбранными из группы, включающей (1) водород и (2) галоген, где галоген определен как включающий фтор, бром и хлор, который заключается втом, что осуществляют (а) взаимодействие соединения формулы А1 о A 1 где X представляет собой хлор или бром, в нереакционноспособном растворителе и в присутствии подходящего основания с соединением формулы А2 12 нуглеродные растворители, такие как моно- или дигалогенСІ-4 ал кил, включая дихлорметан, эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, ди-н-бутиловый и диизопропиловый эфиры, циклические эфиры, такие как тетрагидропиран и тетрагидрофуран/ ароматические растворители, такие как бензол, толуол и ксилол, и Сє ю линейный, разветвленный или циклический углеводородный растворитель, включая гексан На этой стадии нереакционноспособными растворителями предпочтительно являются ацетонитрил или тетрагидрофуран Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, пиррол, пиридин, пирролидин, имидазол и лутидин, диСі з алкиламин, такой как диизопропиламин, и три-Сі-залкиламин, такой как триэтиламин и диизопропилэтиламин, амиды металлов, где металл определяют как натрий, калий или литий, включая ди-Сі &, алкиламиды, такие как литийдиизопропиламид, Сі 4алкил металлы, такие как н-бутиллитий, металлСі 4алкоксиды, такие как трет-бутоксид калия, гидриды металлов, такие как гидрид натрия или гидрид калия, и карбонаты металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия На этой стадии, подходящими основаниями предпочтительно являются триэтиламин или диизопропилэтиламин Молярное соотношение соединения формулы А1 и соединения формулы А2 может обычно изменяться от 1 1,5 до 1,5 1, предпочтительно, от 1 1 до 1 1,2 Может быть использован избыток соединения формулы А2 Подобно этому, молярное соотношение соединения формулы А1 и основания может обычно изменяться от 1 1,5 до 1,5 1 Предпочтительным является молярное соотношение соединения формулы А1 и основания от 1 1 до 1 1,5 Реакционную стадию можно удобно проводить при температуре в области от 0 до 50°С, предпочтительно от 10 до 25°С, и ей дают возможность продолжаться до тех пор, пока она по существу не закончится, в течение от 2 до 18 часов, как правило, от 5 до 10 часов (Ь) взаимодействие соединения формулы A3 в полярном органическом растворителе в присутствии сильного основания с получением соединения формулы В1 О Rb А2 с получением соединения формулы A3 A3 В соответствии с данным описанием, нереакционноспособные растворители включают галоге о В1 В соответствии с данным описанием, полярный органический растворитель определяют как включающий, но не ограничивающийся ими, N,Nдиметилформамид, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран и диметилсульфоксид Предпочтительными являются N.N-диметилформамид или трет-бутиловый спирт Подобно этому, сильное основание определяют как включающее, но не 13 49809 ограничивающийся ими, амиды металла, где метал определен как натрий, калий или литий, включая ди-Сі 4 алкиламиды, такие как литийдиизопропиламид, Сі 4 алкоксиды металлов, такие как третбутоксид калия и гидриды металлов, такие как гидрид натрия или гидрид калия Предпочтительными являются трет-бутоксид (такой как третбутоксид калия) или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец7-ен Как правило, молярное соотношение соединения формулы A3 и сильного основания, предпочтительно, составляет приблизительно 1 1, но может изменяться втом или ином направлении на 10% Реакционная стадия может быть проведена при температуре в области от 25 до 80°С, предпочтительно, при 70°С, и ей дают возможность продолжаться до тех пор, пока она по существу не закончится, в течение от 30 минут до 5 часов, как правило, от 45 минут до 1 часа (с) взаимодействие соединения формулы В1 в нереакционноспособном растворителе (как описано выше) с активирующим агентом с получением соединения формулы С1 О где Х2 представляет собой легко уходящую группу В соответствии с данным описанием, активирующий агент является определенным как включающий, но не ограничивающийся ими, РВгз, РСІ5, РОСІз, (PhO)2P(O)CI, MeSO2CI, 4-MePhSO2CI в присутствии три-Сі 4 алкиламина, такого как триэтиламин, и (CF3SO2)2O, (FSO2)2O в присутствии три-Сі 4алкиламина, такого как триэтиламин Соответственно, Х2 определен, как включающий, но не ограничивающийся ими, фторсульфонат, мезилат, тозилат, Br, CI, ОР (0) (PhO)2 и OSO2CF3 To есть, активирующий агент выбран таким образом, чтобы он включал одну из желаемых уходящих групп в соединение формулы С1 На этой стадии нереакционноспособныи растворитель предпочтительно является дихлорметаном, ацетонитрилом или тетрагидрофураном Как правило, молярное соотношение соединения формулы В1 и соединения активирующего агента может обычно изменяться от приблизительно 1,2 1 до 1 1,2, но может быть использован дополнительный активирующий агент Подобно этому, молярное соотношение соединения формулы В1 и основания удобно изменять от 1 1 до 1 1,5, предпочтительно, от 1 1,2 Стадию реакции можно проводить в диапазоне температур от -10 до 50°С, предпочтительно, от 0 до 25°С, и ей дают возможность продолжаться до тех пор, пока она по существу не закончится, в течение от 5 минут до 5 часов, как правило, от 30 минут до 2 часов 14 (d) связывание соединения формулы С1 с соединением формулы D2 где п равен 0,1 или 2, Ri и R2 каждый, независимо, выбраны из Н или Сі 4 алкила, или Ri и R2 соединены, таким образом, что вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют соединение формулы где G является насыщенным или ненасыщенным моноциклическим углеродным кольцом из 5,6 или 7 атомов, и стадию связывания проводят в связывающем растворителе в присутствии связывающего основания и катализатора на основе переходного металла с получением соединения формулы D3 D3 и где п равно 0 или 1, окисляя соединение формулы D3 до соединения формулы I В соответствии с данным описанием, связывающие основания включают, но не ограничиваются ими, гидроксиды металлов, включая гидроксиды бария, калия, натрия, лития или таллия, Сі 4 алкоксиды металлов, такие как трет-бутоксиды натрия, калия или лития, и карбонаты металлов, такие как карбонаты калия или натрия Связывающий растворитель определяется как включающий ди-Сі залкилформамид, такой как диметилформамид, ди-Сі залкилсульфоксид, такой как д и метил сульфоксид, N-метил-пирролидинон, Nэтил пиррол ид инон и сульфолан, а также галогенуглеродные растворители, такие как моно- или ди-галогенСі 4алкил, включая дихлорметан, эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, ди-н-бутиловый и диизопропиловый эфиры, цик 15 49809 лические эфиры, такие как тетрагидропиран и тетра-гидрофуран, ароматические растворители, такие как бензол, толуол и ксилол, и растворители на основе Сб ю линейных, разветвленных или циклических углеводородных растворителей, включая гексан В соответствии с данным описанием, на основе переходного металла катализатор определяют как включающий Pd° катализаторы, включая Pd(fl6a) 2 , Pd 2 (fl6a) 3 , Pd 2 (fl6a) 3 • CHCI 3 , где дба определяют как дибензилединацетон, и Pd(тpифeнилфocфop)4 Как понятно специалистам в данной области, могут быть также использованы другие стандартные координирующие лиганды Могут быть также использованы Pd" катализаторы, включая Pd(OAc) 2 и PdCI 2 Также могут быть использованы никелевые катализаторы Как правило, молярное соотношение соединения формулы С1 и соединения формулы D2 удобно изменять от 1,5 1 до 1 1,5, предпочтительно, 1 1,2 Может быть использован избыток D2 Подобно этому, соотношение соединения формулы С1 и катализатора на основе переходного металла составляет, как правило, от 1 0,02 до 1 0,10, предпочтительно около 1 0,05 Стадия реакции а) может быть проведена в диапазоне температур от 30 до 80°С, предпочтительно от 57 до 62°С, и ей дают возможность продолжаться до тех пор, пока она по существу не закончится, в течение от 2 до 20 часов, как правило, от 4 до 5 часов Иллюстрацией соединения формулы D2, где Ri и R2, объединены, является ?(О)ПСНЭ Окисление может достигаться с помощью ряда средств, доступных в данной области Смотри, например, Can J С п е т 59, 720, (1981), Can J С п е т 60, 618, (1982), J С п е т Soc (01969, 233 J Org Chem , 28, 1140 (1963), Org Prep Proceed Int/ 13, 137 (1981), J Org C h e m , 50, 1544 (1985), Chem Ber/ 119, 269, (1986) и Synthesis, 1015, 1987 Авторы обнаружили, что окисление оксоном в двухфазном растворителе является неожиданно превосходным, при котором нежелательные побочные реакции окисления сведены к минимуму На этой стадии могут быть использованы от 2 до 5 эквивалентов или несколько окислителя на моль соединения формулы D3 Двухфазные растворители включают, но не ограничиваются ими, метанол в воде, метиленхлорид в воде и толуол в воде Кроме того, когда используется двухфазная система растворителей, катализатор межфазового переноса, такой как тетраСі 4алкиламмонийгалогенид или другая соль (такая как тетра-нбутиламмониевые соли, Ahquat 336, Triton В) или к реакционной смеси могут быть добавлены полиэтилгликолевые реагенты (такие как TWEEN 40) 16 (от 0 до 5% от общего объема) Стадию реакции можно удобно проводить в диапазоне температур от 10 до 35°С, предпочтительно, при 25°С, и ей дают возможность продолжаться до тех пор, пока она по существу не закончится, в течение от 5 до 15 часов, как правило, от 4 до 5 часов Предпочтительно, Ra и Rb являются, каждый независимо, водородом или фтором Другие варианты выбора описаны в Таблице 1 Наиболее предпочтительными соединения формулы I являются (3,4-дифторфенил)-4-(4-(метилсульфонил) фенил)-2- (5Н) фуранон и 3-фенил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон Соединение-реагент формулы D2 получают путем взаимодействия соединения формулы Е1 Е1 где Хз представляет хлор или бром, в нереакционноспособном растворителе (как описано выше) с Сі 4 алкиллитием с получением соединения формулы D2, как показано на следующей схеме 49809 17 Схема I S(O)nCH•& 27 49809 К перемешиваемому раствору фенилуксусной кислоты (ЮОг, 1 экв) и этил б ром ацетата (77,4мл, 0,95 экв) в ТГФ (1000мл) добавляют триэтиламин (107,5мл, 1,05 экв) и полученную смесь нагревают до 60°С в течение 1 часа (атмосфера азота) Смесь охлаждают до 25°С , а затем выливают в перемешиваемую смесь этилацетата (1000мл) и воды (1000мл) Слои разделяют, водный слой экстрагируют етилацетатом (600мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (500мл) и солевым раствором (300мл) Растворитель отделяют при пониженном давлении с получением эфира (145г, 94%) 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3), 1,25 (ЗН, т, J=7I~4), 3,75 (2Н, с), 4,20 (2Н, кв J= 4,60 (2Н, с), 7,2-7,4 (5Н, м) Стадия В Получение тетроновой кислоты К перемешиваемому раствору трет-бутоксида калия (10г, 1 экв) в трет-бутаноле (80мл) при 25°С (атмосфера азота) добавляют эфир (Юг, 1 экв) Смесь нагревают до 70°С в течение 60 мин, а затем добавляют воду (100 мл) и метил третбутиловый эфир (100мл) Слои разделяют и органические слои экстрагируют ЬЬО (50мл) Объединенные водные экстракты промывают метил третбутиловым эфиром (950мл), а затем подкисляют до рН 4 2 н водной НСІ Полученный таким образом белый преципитат фильтруют и сушат с отсосом с получением тетроновой кислоты (5,65г, 72%) 1 Е ЯМР, (300МГц, ДМСО), 4,75 (с, 2Н), 7,22 (1Н, т, J=8I~4), 7,45 (2Н, т, J=8I~4), 7,9 (2Н, д, J= Стадия С Получение трифлата К холодному (0°С) перемешиваемому раствору тетроновой кислоты (680мг, 1 экв) в CH2CI2 (10мл) добавляют N.N-диизопропилэтиламин (0,74мл, 1,1 экв), а затем трифторметансульфонилангидрид (0,65мл, 1 экв) (атмосфера азота) Раствор перемешивают в течение 10 мин при 0°С, а затем выливают в перемешиваемую смесь Ь^О (10мл) и этилацетата (20мл) Слои разделяют и органический слой промывают 1 н HCI (10мл) , а затем водой (10мл) Растворитель удаляют с получением трифлата в виде желтого масла (которое затвердевает при хранении при -10°С) 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5,08 (2Н, с), 7,4 - 7,5 (ЗН, м) , 7,7-7,8 (2Н, м) 28 Стадия D Получение бромида Смесь трифлата (15,3г, 1 экв) и литийбромида (25г, 5 экв) в ацетоне (100мл) нагревают при 50°С в течение 30 мин (атмосфера азота) Смесь охлаждают до 25°С, а затем распределяют между этилацетатом (200мл) и ЬЬО (100мл) Водные слои экстрагируют этилацетатом (50мл), и объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (50мл), а затем концентрируют с получением бромида (11,28г, 90%) 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 4,85 (2Н, с), 7,4 - 7,5 (ЗН, м) , 7,7 - 7,8 (2Н, м) Стадия Е Получение 4-метилтиофенилборной кислоты В(0Н) 2 К холодному (от -75 до -78°С) перемешиваемому раствору 4-бромтиоанизола (20г, 1 экв) и триизопропилбората (33мл, 1,45 экв) в сухом ТГФ (350мл) медленно добавляют раствор нбутиллития (1,5М в гексане) за 3 часа (атмосфера азота) Полученную смесь затем перемешивают при -78°С в течение 30 мин, а затем дают нагреться до 25°С в течение более 1 часа Медленно добавляют водный раствор серной кислоты (2М, 200мл) (в процессе добавления внутренняя температура поднимается до 30°С) и смесь перемешивают при 25°С в течение 2 часов Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 100мл) Объединенные органические экстракты затем концентрируют до примерно 30мл, и к полученной в результате взвеси добавляют воду (100мл) Смесь перемешивают в течение 10 часов и твердый продукт отфильтровывают и промывают толуолом, и сушат с отсосом с получением борной кислоты (15,9г, 95%) 1Н ЯМР, (300МГц, ДМСО), 2,5 (ЗН, с), 7,18 (2Н, д, J=8I~4), 7,70 (2Н, д, J=8I~4), 7,95 (2Н, ушир с) Стадия F Получение З-фенил-4(метилтио)фенил-2- (5Н)-фуранона через трифлат 29 49809 К раствору трифлата (465мг, 1 экв), Рсі(трифенил-Р)4 (87мг, 0,05 экв) в дегазированном толуоле (Змл) (атмосфера азота) добавляют водный раствор карбоната натрия (2,1 экв, 1,6мл 2М раствора), и перемешиваемую смесь нагревают до 60°С Прибавляют раствор борной кислоты (304мг, 1,2 экв) в этаноле (1,6мл) за один раз и полученную смесь нагревают до 60°С в течение 2 часов Смесь охлаждают до 25°С, а затем распределяют между этилацетатом (10мл) и водой (5мл) Органический слой затем концентрируют с получением сырого масла, которое подвергают хроматографии на силикагеле (30% ЕЮАс-70% гексан) с получением фуранона (317мг, 70%) 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3), 2,5 (ЗН, с), 5,17 (2Н, с), 7,16 (2Н, д, J=8I~4), 7,23 (2Н, д, и=8Гц), 7,35 - 7,45 (5Н, м) Получение 3-фенил-4-(метилтио)фенил-2(5Н)-фуранона через бромид К раствору бромида (234мг, 1 экв), Ра(РРпз)4 (55мг, 0,05 экв) в дегазированном толуоле (2мл) (атмосфера азота) добавляют водный раствор карбоната натрия (2,1 экв, 1,0мл, 2М раствора) и воду (1мл) и перемешиваемую смесь нагревают до 60°С Добавляют раствор борной кислоты (198мг, 1,2 экв) в этаноле (0,75мл) за один раз и ЗО полученную смесь нагревают до 60°С в течение 9 часов Смесь охлаждают до 25°С, а затем распределяют между этилацетатом (10мл) и водой (5мл) Органический слой затем концентрируют с получением сырого масла, которое подвергают хроматографии на силикагеле (30% ЕЮАс-70% гексан) с получением фуранона (265мг, 90%) Стадия G Получение 3-фенил-4-(4метилсульфонил)фенил-2-(5Н)-фуранона Сульфид (1 г) и тетрабутиламмонийбромид (0,034г) растворяют в метиленхлориде (15мл) при 25°С Добавляют воду (25мл) и оксон (2,7г) и температуру поддерживают при 25-30°С в течение 24 часов Слои разделяют и органический слой промывают водой (20мл) Органический слой концентрируют досуха в вакууме с получением желаемого сульфона (0,9г) ПРИМЕР 2 3-(3, 4-Дифторфенил)-4-(4-(метилсульфонил) фенил)-2- (5Н) -фуранон Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, путем замены на 3,4-дифторного эфир вместо описанного в примере 1, Стадия А ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71