Спосіб одержання мікрочастинок, мікрочастинки, матеріал на їх основі та фармацевтична композиція з ними

1 Спосіб одержання бюдеструїсгівних бюсумісних мікрочастинок, ЯКІ МІСТЯТЬ бюдеструктівну бюсумісну полімер-матрицю з активнодіючим компонентом та органічний розчинник, вільний від галогенованих вуглеводнів, що включає або контактування мікрочастинок з системою розчинника на основі води при температурі від близько 25 до близько 40°С протягом принаймні деякого часу, або контактування мікрочастинок з системою розчинника на основі води, що містить воду та змішуваний з водою розчинник для органічного розчинника, причому вміст органічного розчинника у мікрочастинках знижують до менше ніж 2% мас , та відділення мікрочастинок від системи розчинника на основі води 2 Спосіб за п 1, що включає A) одержання першої фази, яка містить 1) бюдеструктівне бюсумісне шкапсулююче полімерне зв'язуюче (матрицю) та 2) активнодіючий компонент з обмеженою водорозчинністю, який є розчиненим або диспергованим у органічному розчиннику, B) одержання другої водної фази, C) об'єднання першої фази та другої фази змішуванням для сформування емульсії, в якій перша фаза є дисперсною, а друга - дисперсійним середовищем, D) відділення дисперсної фази (мікрочастинок) від дисперсійного середовища (другої фази), Е) промивання мікрочастинок 1) водою при температурі від близько 25°С до близько 40°С або 2) водним розчином, який містить воду та розчинник для залишку органічного розчинника в мікрочастинках, зменшуючи таким чином вміст органічного розчинника до менше ніж 2% мас мікрочастинок 3 Спосіб за п 2, який додатково між стадіями С) та D) включає стадію гасіння 4 Спосіб за п 1, що включає A) одержання першої фази, яка містить активнодіючий компонент, бюдеструктівний бюсумісний полімер (матрицю) та органічний розчинник, B) одержання другої фази, з якою перша фаза фактично не змішується, C) пропускання першої фази крізь статичний змішувач при першій швидкості потоку, D) пропускання другої фази крізь статичний змішувач при другій швидкості потоку так, щоб перша фаза та друга фаза протікали водночас крізь статичний змішувач, формуючи таким чином мікрочастинки, які містять активнодіючий компонент, E) відділення мікрочастинок, F) промивання мікрочастинок водою при підвищеній температурі або водним розчином, який містить воду та розчинник для залишку органічного розчинника в мікрочастинках, знижуючи таким чином вміст органічного розчинника до менше ніж 2% мас мікрочастинок 5 Спосіб за будь-яким з пп 2 - 4, де першим розчинником є композиція розчинників, що складається принаймні з двох органічних розчинників, які можуть взаємозмішуватися, і друга фаза містить воду та необов'язково гідрофільний колоїд або поверхнево-активну речовину 6 Спосіб за п 5, де одним з органічних розчинників є складний ефір, а іншим - бензиловий спирт 7 Спосіб за пп 5 або 6, де композиція розчинників містить етилацетат та бензиловий спирт, друга фаза містить ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, а полімерне зв'язуюче вибирають з полігліколевої кислоти, ПОЛІ-СІ,І-МОЛОЧНОІ КИСЛОТИ, ПОЛІ-І-МОЛОЧНОІ КИСЛОТИ та співполімерів вищезгаданих кислот 8 Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де активнодіючий компонент містить принаймні одну основну складову О (О со о> ю 59361 9 Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де активнодіючий компонент вибирають з групи рисперидон, 9-пдроксирисперидон та їх фармацевтично прийнятних солей 10 Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де система розчинника на основі води містить воду та С1-С4 спирт 11 Спосіб за п 10, де С1-С4 спиртом є етиловий спирт 12 Спосіб за п 1, що включає A) одержання першої фази, яка містить 1) бюдеструктівне бюсумісне шкапсулююче полімерне зв'язуюче (матрицю), яке вибирають з поліГЛІКОЛЄВОІ КИСЛОТИ, ПОЛІ-СІ,І-МОЛОЧНОІ КИСЛОТИ, ПОЛІ І-молочної кислоти та співполімерів цих кислот, та 2) активнодіючий компонент, який вибирають з рисперидону, 9-пдроксирисперидону та їх фармацевтично прийнятних солей, розчинених або диспергованих у композиції, що містить етилацетат та бензиловий спирт і є вільною від галогенованих вуглеводнів, B) одержання другої водної фази, яка містить ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, розчинений у воді, C) об'єднання першої фази з другою фазою у статичному змішувачі для формування дисперсії, у якій перша фаза є дисперсною, а друга - дисперсійним середовищем, D) занурення одержаної дисперсії у рідину для гасіння, E) відділення дисперсної фази у формі мікрочастинок, F) промивання мікрочастинок системою розчинника на основі води, який містить воду та етиловий спирт, зменшуючи таким чином вміст бензилового спирту до менше ніж 2% мас мікрочастинок Цей винахід стосується мікрочастинок, які мають поліпшену стабільність збереження, та способу одержання таких мікрочастинок Більш детально, цей винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять мікрочастинки з регульованим вивільненням, що мають поліпшений термін зберігання, вищезгадані мікрочастинки містять активнодіючі компоненти, шкапсульвані в полімерній матриці, та способу формування таких мікрочастинок Сполуки можуть бути шкапсульовані у вигляді мікрочастинок (наприклад мікрочастинок, які мають середній розмір у діапазоні від нанометра до міліметра, особливо у діапазоні від 1 до 500мкм, спеціально від 25 до 180мкм) за допомогою різних загальновідомих способів Особливо вигідно інкапсулювати біологічно активний або фармацевтичне активний компонент в бюдеструктівний бюсумісний матеріал (наприклад полімер), що забезпечує затримане або запізнене вивільнення ЛІКІВ або іншого активнодіючого компонента У цих способах шкапсулюючий матеріал, звичайно, є розчиненим, диспергованим або емульгованим, використовуючи загальновідомі способи змішування, у розчиннику, який містить шкапсулюючий матеріал Потім 13 Матеріал у вигляді мікрочастинок, які містять бюдеструктівну бюсумісну полімер-матрицю з активнодіючим компонентом та органічний розчинник, вільний від галогенованих вуглеводнів, причому залишок органічного розчинника в мікрочастинках складає менше 2% мас 14 Мікрочастинки з бюдеструктівного бюсумісного полімеру-матриці з активнодіючим компонентом, одержані за способом за будь-яким з пп 1-12 15 Фармацевтична композиція, яка містить мікрочастинки як в пунктах 13 або 14, разом з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм або інертним наповнювачем 16 Фармацевтична композиція за п 15, де полімер-матриця є співполімером гліколевої кислоти та d.l-молочноі кислоти 17 Фармацевтична композиція за пп 15 або 16, де залишок органічного розчинника в мікрочастинках знаходиться в межах від 0,5 до 1,5% мас, і органічним розчинником є бензиловий спирт 18 Фармацевтична композиція за п 15, яка містить мікрочастинки з розміром у діапазоні від приблизно 25 до приблизно 180 мкм та фармацевтично прийнятний носи, причому мікрочастинки містять співполімер полігліколевої кислоти та полісі,І-молочної кислоти, де молярне співвідношення лактиду до гліколіду знаходиться в межах від приблизно 85 15 до приблизно 50 50, та диспергований або розчинений у ньому активнодіючий компонент, який вибирають з рисперидону, 9пдроксирисперидону і їх фармацевтично прийнятних солей, у КІЛЬКОСТІ від близько 35 до близько 40% мас, та від 0,5 до 1,5% мас бензилового спирту розчинник вилучають з мікрочастинок, і таким чином одержують мікрочастинки, як продукт Дуже часто розчинники, які використовують у загальновідомих способах мікрокапсуляцм, є галогенованими вуглеводнями, особливо хлороформ або хлористий метилен, які діють як розчинники як для активнодіючого компонента так і для інкапсулюючого полімеру Присутність навіть малої КІЛЬКОСТІ, але такої, яку можна виявити, залишків галогенованих вуглеводнів у кінцевому продукті, є небажаним з урахуванням їх загальної токсичності та можливої канцерогенної активності У міжнародній заявці W095/13799 розкрито спосіб виготовлення бюдеструктівних бюсумісних мікрочастинок, які містять бюдеструктівну бюсумісну полімерну сполучну речовину, та біологічно активнодіючий компонент, причому, для розчинення обох - і активнодіючого компонента і полімеру використовують суміш, принаймні, двох фактично нетоксичних розчинників, вільних від галогенованих вуглеводнів Цю суміш розчинників диспергують у водному розчині, що призводить до формування емульсії, яку потім додають до екстракційного водного середовища, яке включає переважно, принаймні, один із розчинників, які 59361 входять до суміші, за допомогою чого контролюють діапазон екстрагування кожного розчинника, після чого формують бюдеструктівні бюсумісні мікрочастинки, які містять біологічно активнодіючий компонент Рисперидон (Rispendone), інкапсульований в мікрочастинку, виготовляють використовуючи розчинну систему, яка складається із бензилового спирту та етилацетату, що також описано у міжнародній заявці WO-95/13799 Проте виявляється, що ці продукти, утворені мікрочастинки, розщеплюються під час збереження 3 урахуванням цього існує необхідність визначення способів, за допомогою яких можна знизити швидкість розщеплення, збільшуючи за рахунок цього термін зберігання продукту та розширюючи його комерційну придатність Несподівано було виявлено, що швидкість розщеплення продукту можна знизити за рахунок зменшення рівня залишку розчинника, який бере участь у процесі Вважають, що одну із можливих причин процесу розщеплення, можна спостерігати, принаймні, частково, при гідролізі полімерної матриці і, що на швидкість гідролізу безпосередньо впливає рівень у продукті залишку розчинника, який брав участь у процесі За допомогою зменшення рівня залишку розчинника у мікрочастинках швидкість розщеплення продукту зменшують, підвищуючи за рахунок цього термін зберігання продукту Таким чином, ВІДПОВІДНО ДО ОДНОГО З аспектів винаходу, забезпечується спосіб виготовлення бюдеструктівних бюсумісних мікрочастинок, які містять бюдеструктівну бюсумісну полімерматрицю з активнодіючим компонентом (наприклад, фармацевтичним або діагностичним) та органічний розчинник, вільний від галогенованих вуглеводнів, що включає або контактування мікрочастинок з системою розчинника на основі води при температурі від близько 25 до близько 40°С протягом принаймні деякого часу, або контактування мікрочастинок з системою розчинника на основі води, що містить воду та змішуваний з водою розчинник для органічного розчинника, причому вміст органічного розчинника у мікрочастинках знижують до менше 2% мас, та відділення мікрочастинок з системи розчинника на основі води У способі за цим винаходом, початковий вміст органічного розчинника у частинках складає звичайно більше ніж 3,5%, в загальному понад 4% від загальної маси частинок Спосіб за цим винаходом переважно знижує цю складову частину до менш ніж 2%, краще до менш ніж 1,5%, а найкраще до менш ніж 1% Органічний розчинник у частинках, що обговорюються, переважно містить гідрофобну групу, яка включає, принаймні, 5 атомів вуглецю, наприклад, арильна група така, як нафтил, або найчастіше фенільна група Органічний розчинник у частинках, взагалі присутній як результат процесу формування частинок, у якому частинки одержують із розчину полімеру-матриці в органічному розчиннику або у суміші розчинників, або у композиції розчинників, яка містить органічний розчинник Краще, коли органічний розчинник є негалогеновании розчинник, а найкраще, коли органічний розчинник є розчинник, який може принаймні частково змішуватися з водою, такий як, спирт (наприклад бензиловий спирт), ЛІНІЙНИЙ або циклічний простий ефір, кетон або складний ефір (наприклад, етилацетат) Коли органічний розчинник є один із розчинників у такій суміші, краще коли суміш або композиція будьякого іншого розчинника у цієї суміші або у композиції є негалогенованим розчинником, а найкраще, коли вона є розчинником, який може принаймні частково змішуватися з водою, таким як, спирт (наприклад, С1-С4 алканол, такий як етиловий спирт), ЛІНІЙНИЙ або циклічний простий ефір, кетон або складний ефір Коли у системі розчинника на основі води (тобто у рідині для промивання) використовують розчинник, який може змішуватися з водою, краще коли він є негалогенованим розчинником, а найкраще, коли він є розчинником, який може принаймні частково змішуватися з водою, таким як, спирт (наприклад, С1-С4 алканол, такий як етиловий спирт), ЛІНІЙНИЙ або циклічний простий ефір, кетон або складний ефір Контактування з системою розчинника на основі води може виконуватися за один крок або складатися з більшої КІЛЬКОСТІ кроків, наприклад, одиничний контакт або серія промивань, з необов'язково інакше складеною водною системою розчинника Краще, коли загальний час контакту є проміжком часу від 10 хвилин до декількох годин, наприклад від 1 години до 48 годин Полімерний матеріал, який формує матрицю, повинен мати достатньо обмежену розчинність у системі розчинника на основі води, що використовується, для того, щоб частинки повністю не розчинялись в системі розчинника під час періоду контактування Найкращі частинки, які одержують у процесі винаходу, виготовляють за допомогою утворення двохфазної рідкої системи, у якій перша дисперсна рідка фаза присутня у другій рідкій фазі - дисперсійному середовищі Перша рідка фаза включає полімер, який має матричну структуру, розчинений у першій системі органічного розчинника, у якій розчинено або дисперговано активнодіючий компонент Перша система органічного розчинника містить органічний розчинник необов'язково разом, проте краще коли з одним або більшою КІЛЬКІСТЮ співрозчинників, причому краще коли різні розчинники є спирти, прості ефіри, складні ефіри або кетони, та краще коли вони не включають ніяких галогенованих розчинників Краще коли один з розчинників у першій системі розчинника має гідрофільну групу, наприклад арильну групу, таку як фенільна група, найкраще коли це бензиловий спирт Краще коли у першій системі розчинника присутній другий розчинник з більш високим рівнем водорозчинності, наприклад, етилацетат Краще коли друга рідка фаза містить один або більшу КІЛЬКІСТЬ розчинників, таких як вода, і також краще, щоб полімер був менш розчинним у другій системі розчинника ніж у першій системі розчинника, проте так, щоб розчинники першої системи розчинника були, принаймні, частково розчинними у другій системі розчинника, для 59361 того, щоб дозволити за допомогою дифузії розчинника із першої рідкої фази у другу рідку фазу сформувати частинки Друга рідка фаза переважно може містити пдроколоїд або поверховоактивну речовину Спосіб за цим винаходом може бути виконаним з використанням попередньо сформованих частинок або, що найкраще, може додатково включати виробництво частинок, звичайно використовуючи рідку фазу, яка містить органічний розчинник як розчинник або співрозчинник, та полімер, який має матричну структуру, і активнодіючий компонент Формування частинок може бути виконаним окрім того, наприклад, за допомогою сушіння розпиленням або, що найкраще, за допомогою формування емульсії, використовуючи другу рідку фазу, наприклад, водну фазу, яка є дисперсійним середовищем, разом з першою рідкою фазою, яка є дисперсною, тобто так як описувалось вище У подальшому аспекті, винахід забезпечує також матеріал у вигляді частинок, який містить мікрочастинки, що містять бюдеструктівний бюсумісний полімер-матрицю з активнодіючим компонентом та органічний розчинник, вміст якого у мікрочастинках складає менше ніж 2% мас мікрочастинок У альтернативному аспекті, винахід забезпечує матеріал у вигляді частинок, який містить мікрочастинки, вироблені з бюдеструктівної бюсумісноі полімер-матриці з активнодіючим компонентом, і які виготовляють способом у ВІДПОВІДНОСТІ до цього винаходу У подальшому аспекті, винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить мікрочастинки за цим винаходом, разом принаймні з одним фармацевтично допустимим носієм або наповнювачем Винахід, розглянутий з точки зору подальшого аспекту, забезпечує використання частинок, виготовлених способом у ВІДПОВІДНОСТІ до цього винаходу для виробництва медикаментів для застосування у способах діагнозу або терапії Винахід, розглянутий з точки зору ще одного аспекту, забезпечує спосіб лікування людини або тварини (наприклад, ссавця), який полягає у введенні їм композиції за цим винаходом Цей винахід забезпечує поліпшений спосіб виготовлення фармацевтичної композиції у формі мікрочастинки, що призначена для контрольованого вивільнення ефективної КІЛЬКОСТІ ЛІКІВ протягом тривалого часу, а також виявляє подовжений термін зберігання Корисний термін зберігання може бути збільшеним до приблизно 2 років або більше для мікрочастинок, вироблених у ВІДПОВІДНОСТІ ДО способу за цим винаходом Винахід також стосується нових композицій, які безпосередньо містять, принаймні, один активнодіючий компонент, принаймні, одну бюдеструктівну бюсумісну інкапсулюючу полімер-матрицю та менше ніж приблизно 2% мас залишкового розчинника, причому залишковий розчинник є залишоком від органічного розчинника, який використовували при виготовленні мікрочастинок У одній з кращих реалізацій, спосіб цього винаходу включає А) одержання першої фази, яка містить 8 (1) бюдеструктівне бюсумісне шкапсулююче полімерне зв'язуюче (матрицю) та (2) активнодіючий компонент з обмеженою водорозчинністю, який є розчиненим або диспергованим у органічному розчиннику, B) одержання другої водної фази, C) об'єднання першої фази та другої фази змішуванням для сформування емульсії, у якій перша фаза є дисперсною, а друга фаза є дисперсійним середовищем, D) відділення дисперсної фази (мікрочастинок) від дисперсійного середовища (другої фази), та E) промивання дисперсної фази (мікрочастинок) (1) водою при температурі у діапазоні від близько 25°С до близько 40°С, або (2) водним розчином, який містить воду та розчинник для залишку органічного розчинника в мікрочастинках, зменшуючи таким чином вміст органічного розчинника до менше ніж 2% мас мікрочастинок У кращому аспекті вищеописаного способу, додатково виконували стадію гасіння між стадіями С) та D) Водна друга фаза може бути водним розчином гідрофільного колоїду або поверхово-активного компонента Водна друга фаза може бути водою У ІНШІЙ кращій реалізації, спосіб за цим винаходом включає виготовлення першої дисперсної фази (на яку тут посилаються також як на "масляну фазу" або "органічну фазу"), яка містить від приблизно 5 до приблизно 50% мас твердих речовин, які від приблизно 5 до приблизно 95% мас є розчином бюдеструктівної бюсумісної полімерної шкапсулюючої речовини, та змішування від приблизно 5 до приблизно 95% мас основаної на полімерній сполуці з активнодіючим компонентом у композиції розчинника, композиція складається з першого та другого співрозчинників, які можуть взаємозмішуватися, кожен з яких має розчинність у воді від приблизно 0,1 до приблизно 25% мас при температурі 20°С, формування емульсії, яка має 1масч першої фази у від 1 до Юмасч середовища для створення емульсії, щоб за допомогою цього формувати мікрокрапельки композиції дисперсної першої фази у дисперсійному середовищі або "водній" другій фазі середовища за способом, додавання об'єднаних першої та другої фаз до водної екстракційної рідини для гасіння при співвідношенні від приблизно 0,1 до приблизно 20л водної рідини для гасіння на 1г полімеру та активнодіючого компонента, причому рідина для гасіння містить співрозчинник композиції, більш розчинний у воді при рівні розчинності від приблизно 20% до приблизно 70% від рівня насиченості співрозчинника, більш розчинного у воді, у рідині для гасіння при температурі, яка використовується, відокремлення мікрочастинок від рідини для гасіння, та промивання дисперсної першої фази водою при підвищеній температурі (тобто при температурі яка вища за кімнатну) або водним розчином, який містить воду та розчинник для залишкового розчинника з першої фази, скорочуючи таким чином рівень залишкового розчинника у мікрочастинках Рівень залишкового розчинника у мікрочастинках переважно зменшують до приблизно 2% 59361 мас мікрочастинок У ІНШІЙ кращій реалізації, спосіб за цим винаходом включає A) одержання першої фази, яка містить 1) бюдеструктівне бюсумісне шкапсулююче полімерне зв'язуюче (матрицю), яке вибирають із ПОЛІГЛІКОЛЄВОІ КИСЛОТИ, ПОЛІ-СІ,1-МОЛОЧНОІ КИСЛОТИ, полі-1-молочної кислоти і співполімерів цих кислот, та 2) активнодіючий компонент, який вибирають з рисперидону, 9- пдроксирисперидону та їх фармацевтично допустимих солей, розчинених або диспергованих у композиції, що містить етилацетат та бензиловий спирт і є вільною від галогенованих вуглеводнів, B) одержання другої водної фази, яка містить ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, розчинений у воді, C) об'єднання першої фази з другою фазою у статичному змішувачі для формування емульсії, у якій перша фаза є дисперсною, а друга фаза дисперсійним середовищем, D) занурення одержаної емульсії у рідину для гасіння, E) відділення дисперсної фази у формі мікрочастинок, та F) промивання мікрочастинок системою розчинника на основі води, який містить воду та етиловий спирт, зменшуючи таким чином вміст бензилового спирту до менше ніж 2% мас мікрочастинок У ІНШІЙ кращій реалізації, спосіб за цим винаходом включає A) одержання першої фази, яка містить активнодіючий компонент (наприклад, біологічно активнодіючий компонент), бюдеструктивний бюсумісний полімер (матрицю) та органічний розчинник, B) одержання другої фази, з якою перша фаза фактично не змішується, C) пропускання першої фази крізь статичний змішувач при першій швидкості потоку, D) пропускання другої фази крізь статичний змішувач при другій швидкості потоку, так, щоб перша фаза та друга фаза протікали водночас крізь статичний змішувач, формуючи таким чином мікрочастинки, які містять активнодіючий компонент, E) відділення мікрочастинок, та F) промивання мікрочастинок водою при підвищеній температурі або водним розчином, який містить воду та розчинник для залишку органічного розчинника у мікрочастинках, знижуючи таким чином вміст органічного розчинника до менше ніж 2% мас мікрочастинок У подальших реалізаціях винаходу перша фаза може бути виготовленою за допомогою розчинення біологічно активнодіючого компонента у розчині полімеру, розчиненого у розчиннику, вільному від галогенованих вуглеводнів, та виготовлення дисперсії, яка містить активнодіючий компонент у полімерному розчині або виготовлення емульсії, яка містить активнодіючий компонент у полімерному розчині У іншому аспекті, цей винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять бюдеструктівні бюсумісні мікрочастинки, у фармацевтичне допустимому носи Мікрочастинки містять полімерну 10 шкапсулюючу речовину, яка має диспергований або розчинений у ній активнодіючий компонент та менше ніж 2% мас залишкового розчинника, у яких залишковим розчинником є розчинник, що походить від розчинника, який використовували при виготовленні мікрочастинок У іншому аспекті, цей винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять бюдеструктівні бюсумісні мікрочастинки, розмір яких знаходиться у діапазоні від близько 25 до близько 180мкм, у фармацевтичне допустимому носи Мікрочастинки містять співполімер полігліколевої кислоти та полісі,1-молочноі кислоти, у якому молярне співвідношення лактиду до гліколіду знаходиться у діапазоні від близько 85 15 до близько 50 50, та який має від близько 35 до близько 40% диспергованого або розчиненого у них активнодіючого компонента, який містить рисперидон або 9пдроксирисперидон, та від близько 0,5 до близько 1,5% мас бензилового спирту Перевага способу за цим винаходом полягає у тому, що він може використовуватися для одержання, крім того, бюдеструктівної бюсумісної системи, яка може вводитися пацієнту Спосіб робить можливим змішувати мікрочастинки, які містять різні ліки, одержувати мікрочастинки, ВІЛЬНІ ВІД залишків галогенованих вуглеводнів, і програмувати вивільнення як потрібно, застосовуючи швидкі або ПОВІЛЬНІ швидкості вивільнення ЛІКІВ (тобто, це дає можливість досягти багатофазної схеми вивільнення) Окрім того, при використанні способу досягається поліпшення стабільності терміну зберігання за рахунок зменшення залишку розчинника у кінцевому продукті Перевага препаратів, виготовлених за способом цього винаходу, полягає у тому, що діапазон тривалості дії від 7 до більше ніж 200 днів, наприклад від 14 до 100 днів, можна одержати залежно від типу мікрочастинок, які вибирають У кращих реалізаціях мікрочастинки можуть бути розроблені для того, щоб забезпечити лікування пацієнтів протягом періоду дії тривалістю від 14 до 60 днів, від ЗО до 60 днів та від 60 до 100 днів Тривалість періоду дії протягом 90 днів є найкращою Тривалість дії можна контролювати за допомогою маніпуляції композицією полімеру, співвідношенням полімер ліки, розміром мікрочастинок та концентрацією органічного розчинника, який залишається у мікрочастинках після обробки Іншою важливою перевагою частинок, виготовлених за способом цього винаходу, є те, що активнодіючий компонент фактично повністю доставляється пацієнту, тому що полімер, який застосовують у способі за цим винаходом, може бюдеструктуватися, дозволяючи таким чином усьому захопленому активнодіючому компоненту потрапити до організму пацієнта Ще однією важливою перевагою мікрочастинок, виготовлених за способом цього винаходу, є те, що вміст залишкового розчинника (розчинників) у кінцевих мікрочастинках, може бути зниженим до деякої величини, за допомогою чого корисний термін зберігання виробу може бути збільшеним від 6 МІСЯЦІВ для продукту, який зроблено без дії промивання за цим винаходом (тобто, контактування) до приблизно 2 або більше років для частинок, 59361 12 11 виготованих з дією промивання (2) спроможні після змішування забезпечувати розчинення або диспергування активнодіючого Подальша перевага способу за цим винахокомпонента, дом полягає утому, що він може бути корисним в управлінні характеристиками вивільнення актив(3) спроможні після змішування забезпечувати нодіючого компонента у природних умовах або у розчинення полімер-матриці, зниженні вмісту розчинника, який може бути або (4) ХІМІЧНО інертні до активнодіючого компоненебажаним, або можливо шкідливим нта, Щоб гарантувати ЧІТКІСТЬ подальшого опису, (5) бюсумісні, його забезпечують такими визначеннями "Мікро(6) фактично не спроможні змішуватися з частинки" або "мікросфери" означають тверді часбудь-якою рідиною для гасіння, тобто, ті що мають тинки, які включають активнодіючий компонент, розчинність від приблизно 0,1 до 25% мас , та диспергований або розчинений у бюдеструктівно(7) розчинники, ІНШІ ніж галогеновані вуглевому бюсумісному полімері-матриці "Обмежена роздні чинність у воді" означає розчинність у воді у діапаІдеальна композиція розчинників для інкапсузоні від близько 0,1 до 25% мас при температурі лювання активнодіючого компонента повинна ма20°С "Галогеновані вуглеводні" означають галогети взагалі високу розчинність для полімерного новані органічні розчинники, наприклад С1-С4 галоінкапсулюючого компонента принаймні близько 5% геновані алкани, наприклад хлористий метилен, мас , а краще принаймні 20% мас при температурі хлороформ, хлористий метил, тетрахлористий 20°С Верхня межа розчинності не є критичною, вуглець, дихлористий етилен, хлористий етилен, проте, якщо понад приблизно 50% мас розчину є 2,2,2-трихлоретан та ІНШІ, їм подібні Термін "бюшкапсулюючим полімером то розчин може стати деструктівний" означає матеріал, який повинен дуже в'язким для того, щоб бути ефективним та повністю розщеплюватися за участю мікроорганіззручним для застосування Це, без сумніву, залемів на продукти, якими легко можна розпоряджажить від природи інкапсулюючого полімеру та його тися у організмі, і який не повинен шкідливо накомолекулярної маси пичуватися у організмі Продукти бюдесрукцм Система розчинника, не зважаючи на те, що повинні також бути бюсумісними з організмом вона фактично може змішуватися із дисперсійним Термін "бюсумісний" матеріал означає, що матерісередовищем процесу та будь-якою рідиною для ал, про який іде мова, не є токсичним у людському гасіння, які, як правило, є водними або виготовляорганізмі, є фармацевтичне допустимим, не є канються на основі води, переважно має обмежену церогенним та взагалі не є причиною запалення у розчинність у них Якщо розчинна система буде тканинах тіла людини Термін "% мас означає безкінечно розчинною у середовищі процесу, то частини маси щодо загальної маси мікрочастинки мікрочастинки будуть неспроможні сформуватися Наприклад, 10% мас активнодіючого компонента протягом емульсійної фази, проте, якщо розчинмає означати 10% компонента за масою та 90% ність розчинної системи у екстрагуючому середополімеру за масою Якщо тут не визначено інакше, вищі для гасіння буде дуже низькою, потрібні бувідсотки, на які посилаються тут, є відсотками за дуть більші КІЛЬКОСТІ середовища для гасіння масою, якщо із контексту не слідує чогось іншого Взагалі, розчинність розчинника від близько 0,1 до близько 25% у середовищі для обробляння і будьУ способі за цим винаходом, розчинник, переякому середовищі для гасіння є допустимою для важно вільний від галогенованих вуглеводнів, мовикористання тут Це часто буде дуже вигідним же використовуватися для виробництва бюдеструдля середовища для гасіння, якщо використовуктівних бюсумісних мікрочастинок, які містять ють розчинник, який містить від близько 70 до блипринаймні один активнодіючий компонент Найзько 20% мас від точки насичення першого розкращим розчинником є композиція розчинників, чинника, тобто розчинник більшої розчинності у яка включає принаймні два розчинники Перший середовищі для гасіння, що дає можливість конткомпонент розчинника у композиції розчинників ролювати втрати першого розчинника з мікрочаспереважно не є достатнім розчинником для активтинок усередині середовища для гасіння нодіючого компонента, проте є добрим розчинником для бюдеструктівного бюсумісного полімеру Другий компонент розчинника у композиції розчинників переважно є добрим розчинником для активнодіючого компонента Активнодіючий компонент розчиняють або диспергують у розчиннику Полімер-матрицю додають до середовища, яке містить активнодіючий компонент, у КІЛЬКОСТІ ЩОДО активнодіючого компонента, яка забезпечує продукт, що має бажане завантаження активнодіючого компонента Необов'язково усі інгредієнти продукту мікрочастинок можуть бути змішаними разом у середовищі, яке утворює композиція розчинників Переважно система розчинника є композицією принаймні з двох розчинників Розчинниками у композиції розчинників є переважно (1) ті, що можуть взаємозмішуватись один з одним, Додаткові міркування з точки зору вибору компонента композиції розчинників за цим винаходом включають точку кипіння (тобто легкість, з якою розчинники можуть випаровуватися, якщо це бажано для одержання кінцевого продукту) та специфічну густину (тенденція дисперсної або масляної фази, щоб плавати під час фази утворення емульсії та під час фази гасіння) Нарешті, система розчинника повинна мати низьку токсичність Взагалі, композиція розчинників із двох компонентів буде містити від близько 25 до близько 75% мас першого розчинника та, ВІДПОВІДНО, ВІД близько 75 до близько 25% мас другого розчинника Експерименти, у яких використовували лише бензиловий спирт як розчинник, закінчувалися контролем розміру мікрочастинок, як визначено при огляді резервуара для гасіння за допомогою оптичної мікроскопи Проте, після висушування 13 визначили, що кінцевий продукт має дуже низьку якість Дуже часто одержання ускладнювалося в'язкістю продукту Також залишки розчинника мали тенденцію бути підвищеними Використання системи розчинника, яка складалася із етилацетату та бензилового спирту, для дисперсної або масляної фази, поліпшило якість мікрочастинки та и ВИХІДНІ характеристики Композиція розчинників цього винаходу є переважно композицією принаймні двох з вказаних компонентів складного ефіру, спирту та кетону 1 2 Кращі складні ефіри мають структуру R COOR , у 1 2 якій R та R незалежно вибирають із групи, яка містить складові алкілу з від 1 до 4 атомами вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил та їх ізомери Найкращим складним ефіром для використання як одного з компонентів композиції розчинників, який застосовують на практиці за цим винаходом, є етилацетат Кращими спиртами є ті, що мають структуру R3CH2OH, у якій R3 вибирають із групи, яка вміщує водень, алкіл з від 1 до 4 атомами вуглецю та арил з від 6 до 10 атомами вуглецю Найкраще, коли R3 є арилом Найкращим спиртом для використання як одного з компонентів композиції розчинників, який застосовують на практиці за цим винаходом, є бензиловий спирт Кращими кетонами є ті, що мають структуру R4COR5, у якій R4 вибирають із групи алкіл з 1 до 4 атомами вуглецю, наприклад метил, етил, пропіл, бутил та їх ізомери, a R5 вибирають із групи алкіл з 2 до 4 атомами вуглецю, наприклад етил, пропіл, бутил та їх ізомери Найкращим кетоном для використання як одного з компонентів композиції розчинників, який застосовують на практиці за цим винаходом, є метиловий кетон етилу Полімер-матриця мікрочастинок, виготовлених за способом цього винаходу, є бюдеструктивним бюсумісним матеріалом Матеріал матриці повинен бути таким бюдеструктівним, утому розумінні, що він повинен повністю розщеплюватися за участю мікроорганізмів на продукти, якими легко можна розпоряджатися у організмі, і який не повинен шкідливо накопичуватися у організмі Продукти біодеструкції повинні також бути бюсумісними з організмом, як і будь-який органічний розчинник, що може залишитися у мікрочастинках Кращими прикладами полімерних матричних матеріалів є полігліколева кислота, полі-пДмолочна кислота, полі-1-молочна кислота, співполімери вказаних кислот та подібні їм сполуки РІЗНІ комерційно доступні полілактидспівгліколідні матеріали (PLGA) можуть застосовуватися у способі за цим винаходом Наприклад, noni-d,1лактидспівгліколева кислота є комерційно доступною від Medisorb Technologies International L P , наприклад, 50 50 полі-сі,1-лактидспівгліколева кислота відома як MEDISORB® 50 50 DL Цей продукт являє собою композицію, яка має молярний відсоток 50% лактиду та 50% гліколіду Іншими придатними комерційно доступними продуктами є MEDISORB 65 35 DL, 75 25 DL, 85 15 DL та полі л Дмолочна кислота (d,l-PLA) Полілактидспівгліколіди є також комерційно доступними від Boehnnger Ingelheim, наприклад PLGA 50 50 (Resomer® RG 502), PLGA 75 25 (Resomer® RG 752) та d,l-PLA 59361 14 (Resomer® RG 206) та від Birmingham Polymers Ці співполімери також доступні у широкому діапазоні молекулярних мас та співвідношень молочної кислоти ДО ГЛІКОЛЄВОІ КИСЛОТИ Найкращим полімером для використання на практиці за цим винаходом є співполімер поліd,1-naKTHflcniBmiKonifl Кращим він є тому, що молярне співвідношення лактиду до гліколіду у такому співполімері знаходиться у діапазоні від близько 85 15 до близько 35 65, краще від близько 75 25 до близько 50 50, наприклад 85 15, 75 25, 65 35 або 50 50 Стає зрозумілим, що проблемою, на вирішення якої направлено спосіб за цим винаходом, є небажано короткий термін зберігання, викликаний впливом активнодіючого компонента на полімерматрицю, у якому розчинник або, принаймні, один з розчинників композиції розчинників, який використовується для утворення мікрочастинок, у достатній концентрації у кінцевому продукті посилює розщеплюючу взаємодію між активнодіючим компонентом та полімером Ця проблема може бути поміченою, наприклад, для активнодіючого компонента, який має основну складову, таку як рисперидон (nspendone), та полімеру з матричною структурою, що має групу або зв'язок, який є чутливим до гідролізу із каталізом за допомогою основи Досвідчений у цій галузі фахівець легко зрозуміє однак, що концепція цього винаходу є більш широкою ніж описана проблема із терміном зберігання, та є переважно спрямованою на більш загальний розчин для відмивання продуктів, які мають специфічні в'язкі залишки розчинника, миючою рідиною, яка містить воду та розчинник, який може змішуватися з водою, для в'язкого розчинника (розчинників) у продукті Молекулярна маса полімерного матеріалу з матричною структурою має деяку важливість Молекулярна маса повинна бути досить високою для того, щоб дозволити формування задовільних полімерних покриттів, тобто полімер повинен бути добрим формувальником плівки Звичайно, задовільна молекулярна маса знаходиться у діапазоні від 5 000 до 500 000 дальтон, краще від 50 000 до 400 000, найкраще від 100 000 до 300 000, особливо від 100 000 до 200 000 та надзвичайно добре близько 150 000 дальтон Проте, з урахуванням того, що властивості плівки також частково залежать від специфічного полімерного матеріалу з матричною структурою, дуже важко визначити діапазон молекулярної маси, який відповідає усім полімерам Молекулярна маса також важлива з точки зору впливу на ступінь біодеструкції полімеРУ Для дифузійного механізму вивільнення ЛІКІВ, полімер повинен залишитися непошкодженим до того часу, аж поки усі ліки не вивільняться з мікрочастинки, і лише потім може розщеплюватися Лікарський засіб може також вивільнятися із мікрочастинки у той час, як бюдеструктує полімерний інертний наповнювач ВІДПОВІДНИМ вибором полімерних матеріалів можна одержати такий склад мікрочастинок, у якому одержані у результаті мікрочастинки демонструють властивості обох - як дифузійного вивільнення так і вивільнення з бюдеструкцією Це є корисним при наведенні багатофа 59361 16 15 зних зразків вивільнення фармацевтичне допустимі солі Рисперидон (термін, який застосовується тут, призначений для Досвідченому фахівцю у цій галузі зрозуміло, того, щоб включити фармацевтичне допустимі що вилучення залишків розчинника за допомогою солі) Є найкращим дії промивання за цим винаходом може мати вплив на ступінь вивільнення лікарського засобу, Інші біологічно активнодіючі компоненти, які який, залежно від обставин, може бути або шкідможуть бути шкапсульовані за способом цього ливим, або корисним Наприклад, там де залишковинаходу, включають шлунково-кишкові терапеввий розчинник діє як пом'якшувач для полімертичні засоби, такі як гідроксид алюмінію, вуглекисматриці, температура склування може бути значно лий кальцій, вуглекислий магній, вуглекислий назменшена, прискорюючи, можливо, таким чином трій та подібні до них, нестероідальні швидкість вивільнення активнодіючого компоненпротизаплідні засоби, парасимпатоміметичні засота Якщо у цій ситуації більша швидкість вивільби, психотерапевтичні засоби, такі як галоперидол, нення бажана, то результат буде вигідним Проте, бромперидол, флуфеназин, сульпірид, карпіпраякщо швидкість вивільнення стає досить високою, мін, клокапрамін, мосапрамш, оланзепін та сертінщо буде негативно впливати на бажану дію активдол, головні транквілізатори, такі як хлорпромазин нодіючого компонента на пацієнта, тоді необхідно НСІ, клозапін, месоридазин, метіапін, резерпін, впливати на склад, щоб одержати засоби для потюридазин та подібні до них, незначні транквілізам'якшення з прискореною швидкістю вивільнення тори, такі як хлордіазепоксид, діазепам, 2-метил-2Такі модифікації способу, коли вони потрібні, знапропил-1,3-пропандиол-дикарбамата, темазепам ходяться у межах можливості досвідчених фахівта подібні до них, рінолопчні протинабрякове, заців у цій галузі і можуть здійснюватися ними без СПОКІЙЛИВО-СНОДІЙНІ засоби, такі як кодеїн, фенопроведення зайвих експериментів барбітал, пентобарбітал натрію, секобарбітал натрію та подібні до них, стероїди, такі як Склад, одержаний за способом цього винахотестостерон та пропюнат тестостерону, сульфоду, містить активнодіючий компонент, диспергованаміди, симпатоміметичні засоби, вакцини, вітаміний у полімер-матриці мікрочастинки КІЛЬКІСТЬ ни та поживні речовини, такі як основні амінокистакого засобу, що є у мікрочастинках, звичайно лоти, основні жири та подібні до них, знаходиться у діапазоні від близько 1% мас до антималярійні засоби, такі як 4-амінохінолши, 8близько 90% мас , краще від ЗО до 50% мас , найамінохшоліни, піриметаміни та подібні до них, закраще від 35 до 40% мас Термін "% мас " означає соби проти мігрені, такі як мазиндол, фентермін, масу активнодіючого компонента як відсоток від сумматриптан та подібні до них, засоби проти хвозагальної маси мікрочастинок Наприклад, 10% роби Паркінсона, такі як L-dopa , спазмолітичні мас засобу можуть означати 10 частин засобу та засоби, такі як атропін, бромистий метскополамш 90 частин полімеру за масою та подібні до них, спазмолітичні засоби та антихоУ виконанні способу за цим винаходом, який лшерпчні засоби, такі як засоби для терапії жовчі, включає формування мікрочастинки, інкапсулююзасоби, які стимулюють травлення, ферменти та чий полімер повинен повністю на 100% розчинитиподібні до них, засоби проти кашлю, такі як декся у розчиннику або композиції розчинників у той стромезорпан, носкапін та подібні до них, бронхочас як розчин перетворюється у емульсію АктивЛІТИЧНІ засоби, серцево-судинні засоби, такі як нодіючий компонент може бути диспергованим антиппертензивні сполуки, алкалоїди Раувольфія або розчиненим у розчиннику або композиції роз(Rauwolfm), коронарні судинно-розширюючі засочинників у той час, коли його додають до дисперби, нітрогліцерин, органічні нітрати, пентаеритрисійного середовища для обробляння Вміст твертотеранітрат (pentaerythntotetramtrate) та подібні дої речовини матеріалу, як правило до них, електролітичні замінники, такі як хлористий (активнодіючий компонент плюс шкапсулюючий кальцій, алкалоїди ріжки (ergotalkaloids), такі як полімер), у композиції розчинників у той час, як ерготамін з кофеїном та без нього, гідровані алкапочинається утворення емульсії, повинен бути лоїди ріжки, метансульфат дипдроергокристіну принаймні 5% мас, а краще принаймні 20% мас (dihydroergocnstine methanesulfate), метансульфат Зменшення розчинника у дисперсній або масляній дипдрокорншу (dihydroergocormne methanesulфазі забезпечує якіснішу мікрочастинку та потреfonate), метансульфат дигідроіптину (dihydroergokбує меншої КІЛЬКОСТІ екстракційного середовища royptme methanesulfate) та їх комбінації, алкалоїди, такі як сульфатний атропин, Беладонна, бромисКращими шкапсульваними активнодіючими товодневий скополамін (hyoscme) та подібні до компонентами за способом цього винаходу є такі, них, аналгезуючі засоби, наркотики, такі як кодеїн, що містять принаймні одну основну складову, надипдрокодешон (dihydrocodienone), меперидин, приклад третинну аміногрупу Найкращими шкапморфій та подібні до них, ненаркотичні засоби, такі сульваними активнодіючими компонентами за як саліцилати, аспірин, параоксиацетанілід способом цього винаходу є 1, 2-бензазоли, краще (acetaminophen), d-пропоксифен (d-propoxyphen) 3-піперидинілзаміщені 1,2-бензізоксазолами та та подібні до них, антибіотики, такі як цефалоспо1,2-бензізотіазолами Найкращими активнодіючирини, хлоранфенікал, гентаміцин, Канаміцин А, ми компонентами цього класу для введення споКанаміцин В, пеніциліни, ампіцилін, стрептоміцин собом за цим винаходом є 3-[2-[4-(6-фторо-1,2А, антиміцин А, хлоропамтенюл, метромідазол, бензізоксазол-3-іл)-1-піперидиніл]етил]-6,7,8,9окситетрацикліновий пеніцилін G, тетрацикліни, та тетрапдро-2-метил-4Н-піридо[1,2-а]піримідин-4-он подібні до них, антиканцерогенні засоби, протису("рисперидон") та 3-[2-[4-(6-фторо-1,2домні засоби, такі як мефенітош, фенобарбітал, бензізоксазол-3-іл)-1 -піперидиніл]етил]-6,7,8,9триметадюн, протиблювотні засоби, такі як ті етилтетрапдро-9-пдрокси-2-метил-4Н-піридо[1,2а]піримідин-4-он ("9-пдроксирисперидон") та їх 59361 18 17 перазин, антипстамши, такі як хлорофіназин, димоменти часу, або суміші активнодіючих компонеменпдринат, перфеназин, трипеленамін та подібні нтів водночас Наприклад, вторинні антибіотики, до них, протизапалювальні засоби, такі як гормовакцини, або будь-який бажаний активнодіючий нальні засоби, гідрокортизон, преднізолон, преднікомпонент або у формі мікрочастинки, або у звизон, негормональні засоби, аллопуринол, аспірин, чайній, некапсульній формі, можуть змішуватися з індометацин, фенілбутазон та подібні до них, пропервинним активнодіючим компонентом та надастагландини, цитотоксичні ліки, такі як тютепа, ватися пацієнту хлорамбуцил, циклофосфамід, мелфалан, азотна Суміш інгредієнтів у дисперсній або масляній гірчиця, метотрексат та подібні до них, антигени фазі системи розчинника перетворюється на емутаких мікроорганізмів, як Neissena gonorrhea, Myльсію у дисперсійному середовищі для оброблянcobactenum tuberculosis, віруси герпеса (humoms, ня, дисперсійне середовище є таким, що дисперсія тица 1 та 2), Candida albicans, Candida tropicahs, мікрочастинок, які містять зазначені компоненти, Tncbomonas vagmahs, Haemophilus vagmahs, Strepформується у дисперсійному середовищі tococcus ecoh Групи В, Mi с го plasma homims, HemoХоч це не є абсолютно необхідним, краще, коphilus ducreyi, Granuloma mguinale, Lymphopathia ли дисперсійне середовище для обробляння наvenereum, Trepone mapalhdum, Brucella abortus, сичують, принаймні, одним з тих розчинників, що Brucella mehtensis, Brucella sitis, Brucella cams, формують дисперсну або масляну фазу системи Campylobacter fetus, Campylobacter fetus розчинника Це забезпечує стабільну емульсію, intestinahs, Leptospira pomona, Listena monocytoпопереджаючи переміщення розчинника з мікроgenes, Brucella ovis, кінський вірус герпеса частинок до стадії гасіння Вакуум також може застосовуватися як наведено у патенті U S Patent 1, Equine artentis virus, IBR-IBP virus, BVD-MB No 4,389,330, де етилацетат та бензиловий спирт virus, Chlamydia psittaci, Tnchomonas foetus, є компонентами системи розчинника, водна фаза Toxoplasma gondii, Eschenchia coll, Actmobacillus або дисперсійне середовище емульсії переважно equuh, Salmonella abortus ovis Salmonella abortus містить від 1 до 8% мас етилацетату та від 1 до equi, Pseudomonas aerugmosa, Corynebactenum 4% мас бензилового спирту equi, Corynebactenum pyogenes, Actmobaccilus semmis, Mycopiasma bovigemtahum, Aspergillus Звичайно, поверхнево-активну речовину або fumigatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperгідрофільний колоїд додають до дисперсійного dum, Babesia cabalh, Clostndium tetam, та подібні середовища для обробляння для того, щоб попедо них, антитіла, які протидіють зазначеним мікроредити утворення мікрокрапельок розчинника від організмам, та ферменти, такі як рибонуклеаза, агломерування та мати можливість контролювати нейромідиназа, трипсин, фосфорилаза глікогену, розмір мікрокрапельок розчинника в емульсії Придепдраза молочної кислоти сперматозоїда, хіалуклади сполук, які можуть використовуватися як ронідаза сперматозоїда, аденозинтрифосфатаза, поверхнево-активні речовини або гідрофільні колужна фосфатаза, естераза лужної фосфатази, лоїди включають, проте не обмежуються тільки амінопептидаза, трипсин, хімотрипсін, амілаза, ними, ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, карбоксиметилцелюломурамідаза, акросомальна протеїназа, діестераза, зу, желатин, полівшілпірролідон, Tween® 80, депдраза глутамшової кислоти, депдраза бурштиTween® 20 та подібні до них Концентрація поверхнової кислоти, бета-глікофосфатаза, ліпаза, АТФнево-активної речовини або гідрофільного колоїду аза альфа-пептат-гаммау середовищі для обробляння повинна бути достатньою для того, щоб стабілізувати емульсію та глутамілотранспептидаза, стирол-3-бета-олвплинути на кінцевий розмір мікрочастинок Взагадепдрогеназата DPN-діапрораза лі концентрація поверхнево-активної речовини або Інші активнодіючі компоненти включають естгідрофільного колоїду у середовищі для оброброгени, такі як діетиловий стілбестрол, 17-беталяння може бути від близько 0,1 до 10% мас сеестрадюл, естрон, етиніловий естрадюл, местраредовища для обробляння, у залежності від повенол, та подібні до них, прогестини, такі як норетирхнево-активної речовини або гідрофільного ндрон, норгестрил, діацетат етинодюлу, лінестреколоїду, дисперсної або масляної фази системи нол, ацетат медроксипрогестерону, розчинника та середовища для обробляння, які диместістерон, ацетат мегестрола, ацетат хлорвикористовуються Кращою комбінацією диспермадинона, норгестримат, норетістерон, етістерон, сійного середовища є розчин ПОЛІВІНІЛОВОГО спирту меленгестрол, норетинодрел та подібні до них, та у воді з концентрацією від 0,1 до 10% мас, найсполуки, які руйнують сперматозоїди, такі як нонікращою від 0,5 до 2% мас лфеноксиполюксіетиленгліколь, хлористий бензетоніум, хлоринданол та подібні до них Емульсію можна сформувати за допомогою механічного перемішування змішаних фаз або за Крім того, ІНШІ макромолекулярні біологічно допомогою додавання маленьких крапель дисперактивні засоби, які можуть бути вибраними для сної фази, що містить активнодіючий компонент та об'єднання, включають, проте не обмежуються шкапсулюючий матеріал, до дисперсійного серетільки ними, фактори згортання крові, кровотворні довища для обробляння Температура протягом фактори, цитокшез, штерлейкіни, фактори, які формування емульсії не є особливо критичною, стимулюють утворення колоній, фактори зростанпроте вона може впливати на розмір та якість мікня та аналоги і фрагменти їх рочастинок та на розчинність активнодіючого комМікрочастинки можуть бути змішаними за розпонента у дисперсійному середовищі Звісно, баміром або за типом так, щоб забезпечити доставку жано мати у дисперсійному середовищі настільки активнодіючого компонента до пацієнта або багамалі краплі активнодіючого компонента, наскільки тофазним способом, або способом, який забезпеце можливо Окрім того, залежно від композиції чує різні активнодіючі компоненти пацієнту у різні 19 59361 20 розчинників та дисперсійного середовища для витрати та займають менше місця ніж динамічні обробляння, температура також не повинна бути змішувачі, та вони мають низькі енергетичні подуже низькою інакше розчинник та середовище треби і відносно низькі капітальні затрати для обробляння можуть стати твердими або дуже Після переміщення мікрочастинок від статичв'язкими для того, щоб можна було застосовувати ного змішувача до входу у резервуар для гасіння, їх для практичних цілей 3 іншого боку, температудисперсійне середовище для обробляння розбавра не повинна бути високою настільки, що середоляють і більшу частину розчинника з мікрочастивище для обробляння стане випаруватися або нок вилучають за допомогою екстрагування На середовище для обробляння не буде підтримувацьому кроці екстрагуючого гасіння мікрочастинки тися рідким Окрім того, температура емульсії не можуть бути суспендованими у тому самому дисповинна бути настільки високою, щоб несприятлиперсійному середовищі для обробляння, яке виково впливати на стабільність специфічного активристовують протягом утворення емульсії, з гідронодіючого компонента, включеного до мікрочастифільним колоїдом або поверхнево-активною нки ВІДПОВІДНО, дисперсійний процес може речовиною або без них, або у ІНШІЙ рідині Екстрапроводитися при будь-якій температурі, яка підкційна рідина вилучає суттєву частину розчинника тримує стабільні експлуатаційні умови, краще коли з мікрочастинок, проте не розчинює їх Під час температура знаходиться у діапазоні від близько екстрагування, середовище для екстрагування, 20°С до близько 60°С, залежно від того, якими яке містить розчинений розчинник, може необов'явибирають активнодіючий компонент та наповнюзково вилучатися та замінюватися свіжим середовач вищем для екстрагування Як вже наводилося вище, для того, щоб створити мікрочастинки, які вміщують активнодіючий компонент, органічну або масляну (тобто дисперсні) фази та водну фазу треба об'єднати Органічна та водна фази є здебільшого або по суті такими, що не змішуються з водною фазою, яка є складовою частиною дисперсійного середовища емульсії Органічна фаза включає активнодіючий компонент так само як і шкапсулюючий полімер, тобто полімер-матрицю Органічну фазу виготовляють за допомогою розчинення або диспергування активнодіючого компонента (компонентів) у системі органічних розчинників за цим винаходом Органічну фазу та водну фазу об'єднують за допомогою засобів змішування, краще коли за допомогою статичного змішувача Краще, коли об'єднані органічну та водну фази прокачають крізь статичний змішувач для того, щоб сформувати емульсію, яка містить мікрочастинки, які містять активнодіючий компонент інкапсульований у полімер-матриці, а потім цю емульсію занурюють у рідину для гасіння у великій КІЛЬКОСТІ для того, щоб одержати мікрочастинки, які містять активнодіючий компонент шкапсульваний у полімер-матриці Краще, коли потім мікрочастинки перемішують у резервуарі, в якому є розчин для гасіння, для того, щоб вилучити з мікрочастинок більшу частину органічного розчинника, завершуючи цим процес формуванням укріплених мікрочастинок Найкращий спосіб змішування за допомогою статичного змішування розкрито у Міжнародній заявці на винахід WO95/13799 (Ramstacket al) Одна з переваг використання статичного змішувача полягає у тому, що за його допомогою точним та надійним масштабуванням як розмірів лабораторних зразків так і комерційних серій можна досягнути обмеженого та добре визначеного розподілу за розміром мікрочастинок, які містять біологічно або фармацевтично активнодіючі компоненти Подальша перевага цього способу полягає утому, що те саме обладнання можна використовувати для формування серій різних розмірів мікрочастинок, які містять активнодіючі компоненти, з добре визначеним розподілом за розміром На додаток до поліпшення технологічного процесу, статичні змішувачі мають низькі експлуатаційні Після закінчення кроку гасіння мікрочастинки можуть виділятися, як було зазначено вище, а потім можуть, якщо це бажано, висушуватися під впливом повітря або за допомогою інших загальновідомих способів висушування, таких як висушування вакуумом, висушування над осушувачем, або чимось подібним Цей процес дуже ефективний при шкапсулюванні активнодіючого компонента, тому що його можна виконувати починаючи з основного завантаження приблизно у 80% мас , переважно до приблизно 50% мас Коли композицію розчинників використовують для того, щоб сформувати у емульсії органічні або масляні крапельки, один з розчинників у композиції розчинників повинен на стадії гасіння екстрагуватися швидше ніж інший розчинник, наприклад, перший розчинник - етилацетат, у випадку кращої композиції етилацетат/бензиловий спирт Таким чином, насичені залишки другого розчинника (тут, бензилового спирту) залишаться позаду Завдяки тому, що бензиловий спирт має високу точку кипіння, його не так легко вилучити з мікрочастинок за допомогою повітря або інших загальновідомих способів випаровування Для того, щоб поліпшити ефективність цієї процедури, деякі розчинники, які швидше екстрагуються, можуть додаватися до екстракційного середовища для гасіння до додавання емульсії Концентрація розчинників, які швидше екстрагуються, у екстракційному середовищі для гасіння має значення від приблизно 20 до приблизно 70% точки насичення розчинника у середовищі при температурі, яку треба використовувати для екстрагування Таким чином, коли емульсію додають до рідинидля гасіння, екстракція розчинника, який швидше екстрагується, затримується і вилучають більшу КІЛЬКІСТЬ ІНШИХ розчинників, які повільніше екстрагуються Точна КІЛЬКІСТЬ розчинника "спайк" (spike), що швидше екстрагується, яку додають до рідини для гасіння, має значення для кінцевої якості мікрочастинки Дуже велика КІЛЬКІСТЬ розчинника (тобто поблизу точки насичення) у результаті призводить до утворення пористих мікрочастинок з активнодіючим компонентом, який можна спостерігати на поверхні мікрочастинки, що може призвести до небажано дуже високої швидкості вивільнення 59361 22 21 Дуже мала КІЛЬКІСТЬ розчинника у середовищі для Відфільтровані мікрочастинки потім піддають гасіння у результаті призводить до високого вмісту промиванню за цим винаходом, для того, щоб залишкового розчинника, що повільніше екстрагузменшити в них все ще високий вміст залишкового ється, та недостатньої якості мікрочастинки Темрозчинника (розчинників), краще коли вміст залипература середовища для гасіння також важлива, шкового розчинника знаходиться у діапазоні від тому що це впливає на розчинність розчинника та близько 0,2 до 2% мас На практиці, як було знайшвидкість екстрагування дено, у випадку використання подвійного розчинника, кращими з яких є етилацетат та бензиловий Обидва показники і температуру, і КІЛЬКІСТЬ спирт, залишковий вміст бензилового спирту без розчинника "спайка" можна регулювати, для того, стадії промивання за цим винаходом, взагалі мали щоб корисно вплинути на кінцеві характеристики значення у діапазоні 4-8% мас Цього вмісту завиробу, тобто високу проникність, швидке вивільлишкового розчинника у мікрочастинках, здається, нення мікрочастинок, або повільне вивільнення досить для того, щоб прискорити процес деструкмікрочастинок, які мають низьку пористість ції, скорочуючи, таким чином, термін зберігання Рідина для гасіння може бути простою водою, Деструкція мікрочастинок може відбуватися, наводним розчином або іншою придатною рідиною, приклад, при небажаному гідролізі зв'язків, які мооб'єм, КІЛЬКІСТЬ та тип якої залежить від розчиннижуть гідролізу вати, полімеру з матричною структуків, які використовуються у дисперсійній фазі рою з основним активнодіючим компонентом Краще, коли рідиною для гасіння є вода Взагалі, Таким чином стадія промивання за цим винаходом об'єм рідини для гасіння перевищує у 10 разів напризначена для того, щоб зменшити вміст залишсичений об'єм (тобто, для того, щоб абсорбувати кового бензилового спирту або іншого розчинника, повністю об'єм розчинника в емульсії, необхідно який є складовою частиною мікрочастинок для мати у 10 разів більший об'єм рідини для гасіння) уповільнення процесу деструкції Проте, залежно від системи розчинника, об'єм рідини для гасіння може змінюватися від приблизно 2 кратного до приблизно 20 кратного насиченого об'єму Додатково, зручно описати потрібне значення об'єму рідини для гасіння щодо розміру серії (виріб мікрочастинки) Це співвідношення є відображенням ефективності кроку екстрагування та, у деяких випадках, підказує розмір серії для такого набору обладнання Чим більше значення має це співвідношення, тим більший об'єм потрібен на масу виробу 3 іншого боку, з малим значенням співвідношення, більшу КІЛЬКІСТЬ виробу можна одержати від однакової КІЛЬКОСТІ об'єму рідини для гасіння Це співвідношення може змінюватися від 0,1 до 10л об'єму рідини для гасіння на 1г вироблених мікрочастинок Процеси із співвідношенням, меншим за приблизно 1л на 1г є кращими Коли т використовують кращу комбінацію розчинників, що складається з етилацетату та бензилового спирту, то вміст етилацетату у рідині для гасіння впливає на залишковий вміст розчинників у виробі з мікрочастинок При низькому ВМІСТІ етилацетату у рідині для гасіння, залишки бензилового спирту у мікрочастинках мають високий рівень, у той час як етилацетат може бути таким, що майже не виявляється При високому ВМІСТІ етилацетату у рідині для гасіння, у мікрочастинках може зберігатися більша КІЛЬКІСТЬ етилацетату ніж бензилового спирту При об'ємі рідини для гасіння приблизно 1 л на 1 г активнодіючого компонента та шкапсулюючого полімерного матеріалу, призначених для гасіння, приблизно 2-4% мас етилацетату у рідині для гасіння є оптимальним при температурі 0-10°С Після стадії гасіння мікрочастинки виділяють з водного розчину для гасіння за допомогою будьякого загальновідомого способу розділення - рідина може відфільтровуватися від мікрочастинок, або можна профільтрувати суспензію мікрочастинок, наприклад, може використовуватися колонка із сітчастим фільтром Якщо бажано, то можуть використовуватися різні ІНШІ комбінації способів розділення Спосіб фільтрації є кращим Як вже було зазначено вище, промивний розчин містить або чисту воду, або, краще, воду та розчинник, який є добрим розчинником для залишкового розчинника у мікрочастинках, і який до того ж змішується з водою Тоді, ЯК у кращому способі за цим винаходом, залишковий розчинник є бензиловим спиртом, кращими для використання у розчині для промивання є С1-С4 аліфатичні спирти Це спирти - метиловий, пропіловий, бутиловий та ізомери вищезазначених спиртів Найкращим спиртом є етиловий спирт Концентрація спирту у розчині для промивання може змінюватися, залежно від специфічних обставин Взагалі, вміст спирту повинен бути від менше ніж 50% мас , з нижньою межею приблизно 5% мас Таким чином, кращим діапазоном для концентрації спирту звичайно є від близько 5 до близько 50% мас Найкращий діапазон для концентрації спирту має значення від близько 15 до близько 30% мас Температура розчину для промивання є також важливою для ефективності кроку промивання Взагалі підвищення температури зменшує час, необхідний для промивання для того, щоб знизити вміст залишкового розчинника до бажаного рівня З іншого боку, дуже висока температура може бути шкідливою тому, що можна наблизитися або, навіть, перевищити температуру пом'якшення полімер-матриці мікрочастинок, що може призвести до агломерації або злипання Навпаки, дуже низька температура може призвести до того, що матеріал з матричною структурою стане дуже твердим, що у свою чергу призведе до зменшення швидкості, з якою можуть бути вилучені залишки, в результаті чого спосіб стане непомірно дорогим Було знайдено, що зручним та ефективним є діапазон температур від близько 5°С до близько 40°С Кращою для використання буде температура, яка знаходиться в рамках кімнатної температури, тобто від близько 10°С до близько 30°С Коли як розчин для промивання використовують чисту воду, краще використовувати температури вище кімнатної температури, краще у діапазоні від бли 23 зько 25°С до близько 40°С, найкраща температура близько 37°С Звичайно бажано виконувати більш ніж один крок промивання, типово два або три Після кожного такого кроку мікрочастинки ВІДДІЛЯЮТЬ ВІД розчину для промивання за допомогою загальновідомих способів, наприклад, фільтрації, зціджування, центрифугування та тому подібних Фільтрація є кращою Після КОЖНОГО кроку розділення, мікрочастинки можна, якщо бажано, повністю або частково висушити, використовуючи загальновідомі способи висушування при температурах, фактично подібних до тих, що використовують для попередньо описаних розчинів для промивання Було знайдено, що використання сухого стиснутого повітря в діапазоні температур від близько 10°С до близько 30°С є особливо корисним та зручним, тобто найкращим Мікрочастинки як виріб виготовляють звичайно у вигляді частинок сферичної форми, проте ІНОДІ мікрочастинки можуть мати нерегулярну форму Мікрочастинки можуть змінюватися за розміром, у межах за діаметром від декількох мікрон (submicron) до міліметра Кращі мікрочастинки виготовлюють з діаметром 1-500мкм, найкращі діаметром 25-180мкм, завдяки чому введення мікрочастинок пацієнту може бути виконане стандартним шприцом Переважно завантажені ліками мікрочастинки прописують пацієнту у вигляді однократного введення, звільнюючи ліки постійним або пульсуючим способом і усуваючи необхідність повторного введення пацієнту Мікрочастинки з активнодіючим компонентом одержують та зберігають у вигляді сухого матеріалу Перед введенням пацієнту сухі мікрочастинки можуть бути суспендованими у допустимому фармацевтичному рідкому середовищі для ЛІКІВ, такому як розчин (2,5% мас) карбоксиметилцелюлози, після чого суспензію вводять пацієнту Мікрочастинки можуть бути різнорідними за розміром або за типом для того, щоб забезпечити доставку активнодіючого компонента пацієнту або багатофазним способом або способом, що забезпечує пацієнту одержування різних активнодіючих компонентів у різні проміжки часу, або одержування одночасно суміші активнодіючих компонентів, або за допомогою комбінації цих способів Наприклад, вторинні антибіотики, вакцини, або будь-який бажаний активнодіючий компонент, або у формі мікрочастинки або у звичайній, не капсульній формі, може бути змішаним з первинним активнодіючим компонентом та доведеним до пацієнта Для тих матеріалів, що не мають шкідливих груп, які можуть вплинути на чистоту полімеру з матричною структурою, додаткова стадія промивання за цим винаходом демонструє корисні шляхи, такі як контролювання за характеристиками вивільнення активнодіючого компонента в живому організмі (in vivo) або зниження вмісту небажаного або можливо шкідливого розчинника Надалі винахід проілюструють такі необмежуючі Приклади з посиланнями на супроводні Фігури, Де Фігура 1 є графіком, який показує зменшення 59361 24 вмісту бензилового спирту у готовому виробі, як функція концентрації етилового спирту (5%, 15%, 29%, 25%) до розчину для промивання, який складається з етилового спирту та води, Фігура 2 є графіком, який показує вплив концентрації мікрочастинок на вміст залишкового бензилового спирту (ВА) у кінцевому виробі, Фігура 3 є графіком, який показує вплив температури на стадії промивання на вміст залишкового бензилового спирту (ВА) у кінцевому виробі, та Фігура 4 є графіком, який показує вплив вмісту залишкового розчинника (бензилового спирту) на зменшення молекулярної маси полімер-матриці Приклад 1 У типовій 125-грамовій дозі, 75г співполімеру Medisorb® 75 25 лактидтліколід та 50г рисперидону розчиняли у суміші з 275г бензилового спирту та 900 , 25г етилацетату, які склали органічну фазу Водна фаза містила 90г ПОЛІВІНІЛОВОГО спирту, 8910г води, 646,4г етилацетату та 298,3г бензилового спирту Органічні та водні фази прокачували через статичний змішувач для сформування емульсії Одержану у результаті емульсію занурювали у рідину для гасіння, яка містила 17кг води 4487,8г етилацетату, 371,0г вуглекислого натрію та 294,0г бікарбонату натрію Після витримки протягом 20 годин при температурі близько 10°С, одержані у результаті мікросферичні мікрочастинки потім профільтровували та промивали у першій рідині для промивання, яка складалася з 11,25кг етилового спирту та 33,75кг води, протягом 2 годин при температурі 10°С Після цього мікросферичні мікрочастинки профільтровували та промивали розчином 11,25кг етилового спирту у 33,75кг води, протягом 6 годин при температурі 25°С Третє промивання розчином 756г лимонної кислоти, 482г фосфорнокислого натрію та 45кг води потім проводили при температурі 25°С протягом 1 години, після чого продукт відфільтровували Потім продукт ополіскували водою, відфільтровували та висушували Три парти, вироблені ВІДПОВІДНО ДО цієї процедури, забезпечували вміст рисперидону 37,4%, 37,0% та 36,6% мас Вміст бензилового спирту - 1,36 %, 1,26 % та 1,38% мас Вміст етилацетату - 0,09 %, 0,08 % та 0,09 % мас Приклад 2 Вплив процесу промивання на характеристики мікрочастинки Зразок завантажених рисперидоном мікросфер піддавали сери експериментів, пов'язаних з промиванням, щоб визначити вплив на характеристики кінцевого продукту та визначити сприятливі умови промивання Зразок містив рисперидон, шкапсульований в співполімері Medisorb® 75 25 лактид ГЛІКОЛІД Вміст лікарського засобу був 36,8% мас , а вміст бензилового спирту до експериментів, пов'язаних з промиванням, був близько 5,2% мас Мікросферичні мікрочастинки вміщували у середовище для промивання, у вибрані проміжки часу зразки ВІДДІЛЯЛИ та висушували вакуумом Фігура 1 показує зниження вмісту бензилового спирту у кінцевому продукті як функції концентрацій етилового спирту (5%, 15%, 20%, та 25%) у суміші для промивання, яка містить етиловий спирт та воду При більшому ВМІСТІ етилового 25 59361 спирту одержують нижчий вміст залишкового бензилового спирту у кінцевому продукті Фігура 2 показує, що у діапазоні від 0,1 до 1,0л розчину на 1г мікросферичних мікрочастинок, концентрація мікросфер на стадії промивання не впливає на вміст залишкового бензилового спирту (ВА) у кінцевому продукті Фігура 3 показує вплив температури на стадії 26 промивання на вміст залишкового бензилового спирту у кінцевому продукті В Таблиці 1 наведено збільшення температури склування (Тд) у кінцевих мікросферах при збільшенні часу промивання, і, що при збільшенні концентрації етилового спирту зменшується відповідна концентрація бензилового спирту Таблиця 1 Вплив часу промивання етиловим спиртом та його концентрації на температуру склування, Тд Час промивання 5% етиловий спирт 24 2°С 26 5°С 30 9°С (ГОДИНИ) 0 75 3 24 15% етиловий спирт 26 5°С 26 5°С 28 7°С Зразок завантажених рисперидоном мікросфер з різними рівнями бензилового спирту досліджували для оцінки стабільності при кімнатній температурі Фігура 4 демонструє, що на процес деструкції, який вимірювали за допомогою швидкості гідролізу бюдеструктівного біосумісного по 20% етиловий спирт 30 1 °С 32 5°С 37 3°С 25% етиловий спирт 30 8°С 35 1 °С 40 1 °С лімеру, значно впливає вміст залишкового розчинника у кінцевому продукті Графік залежності постійної деструкції молекулярної маси від впливу вмісту бензилового спирту побудували з врахуванням даних для десяти різних зразків мікросфер Результат вимивання етиловим спиртом залишкового розчинника а s и IS s а о m Q J Ш години ФІГ. I 27 59361 28 Вплив концентрації мікрочастинок на вміст залишку бензилового спирту аз и D ол 5 а; Концентрація мікрочастинок (літр/грам) ФІГ. 2 Вплив температури на вміст залишку бензилового спирту # а S с и £ О ffl О n Щ s ІЗ 1 5 Ш 25 Щ m Температура (°С) ФІГ. З 29 ЗО 59361 Вплив бензилового спирту на зменшення молекулярної маси полімеру и ш £ і 75-25 iMPLGi 3.35 а ж І v § £ X IS 03 • шнього X L 015 о 8 X ф Ж 2 3 4 5 6 ? Залишок беизвлового спирту (%) ФІГ. 4 Комп'ютерна верстка О В Кураєв Підписано до друку 06 10 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна