Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну

1. Застосування похідних фенілпіперазину загальної формули І 2 (19) 1 3 алк(ен/ін)ілоксигрупою, С1-6алк(ен/ін)ілсульфанілом, гідроксигрупою, гідроксиС1-6-алк(ен/ін)ілом, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілом, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілоксигрупою, С3-8циклоалк(ен)ілом, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілом, ацилом, С1-6алк(ен/ін)ілоксикарбонілом, С1-6алк(ен/ін)ілсульфонілом або -NRxRy; -NRxCO-C1-6aлк(eн/iн)ілом; кожний R3 є вибраним з групи, що складається з галогену, C1-6-алкоксигрупи, С1-6-алкілсульфанілу, С1-6-алкілу, гідроксигрупи або трифторометилу; де кожний Rx і Ry є незалежно вибраним з групи, представленої воднем, С1-6-алк(ен/ін)ілом, С3-8циклоалк(ен)ілом, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілом або арилом; або Rx і Ry разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 3-7членне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; або їх фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей як лікарського засобу для лікування афективних розладів, таких як депресія, тривожні розлади, включаючи генералізований тривожний розлад, панічний розлад і обсесивнокомпульсивний розлад. 2. Застосування за п. 1, де р дорівнює 0, 1 або 2. 3. Застосування за будь-яким з пп. 1, 2, де R1 являє собою С1-6-алкіл. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, де m дорівнює 1 або 2. 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де q дорівнює 0, 1 або 2. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де R2 являє собою трифторометил або С1-6-алкіл. 7. Застосування за п. 1, де згадана сполука вибрана з групи, що містить: 1-[2-(2трифторометилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(4-бромофенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-{2-[4(метилсульфаніл)фенілсульфаніл]феніл}піперазин , 1-[2-(4-гідроксифенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(3,5-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2,6-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2,5-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2-трифторометилфенілсульфаніл)феніл][1,4]діазепан, 1-[2-(3-метилфенілсульфаніл)феніл]-[1,4]діазепан, 2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл-1-піперазин, 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4хлорофеніл]піперазин, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4метилфеніл]піперазин, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин, 1-[2-(4-фторофенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5трифторометилфеніл]піперазин, 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]-3метилпіперазин, 81749 4 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]-3,5диметилпіперазин або їх фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі. 8. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(2-трифторометилфенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 9. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4бромофенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 10. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-{2-[4(метилсульфаніл)фенілсульфаніл]феніл}піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. 11. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4гідроксифенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 12. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(2,4диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 13. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(3,5диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 14. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(2,6диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 15. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(2,5диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 16. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(2трифторометилфенілсульфаніл)феніл][1,4]діазепан або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 17. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(3-метилфенілсульфаніл)феніл][1,4]діазепан або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 18. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл-1піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 19. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4хлорофенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 20. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4 5 81749 хлорофеніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 21. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4метилфеніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 22. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 23. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4-фторофенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 24. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5трифторометилфеніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 25. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]-3метилпіперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 26. Застосування за п. 1, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]-3,5диметилпіперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 27. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І (R1)p HN (R3)s X Y m (R2)q І, де Y являє собою N; X являє собою S; m дорівнює 1 або 2; p дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; q дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; s дорівнює 1 або 2; кожний R1 є незалежно вибраним з групи, представленої С1-6-алкілом, або два R1, приєднані до одного й того ж атома вуглецю, можуть утворювати 3-6-членний спіроприєднаний циклоалкіл; кожний R2 є незалежно вибраним з груп, представлених галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, С1-6-алк(ен/ін)ілом, С1-6алк(ен/ін)ілоксигрупою, С1-6алк(ен/ін)ілсульфанілом, гідроксигрупою, гідроксиС1-6-алк(ен/ін)ілом, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілом, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілоксигрупою, С3-8циклоалк(ен)ілом, C3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілом, ацилом, С1-6алк(ен/ін)ілоксикарбонілом, С1-6 6 алк(ен/ін)ілсульфонілом або -NRxRy; -NRхСО-С1-6алк(ен/ін)ілом; кожний R3 є вибраним з групи, що складається з галогену, С1-6-алкоксигрупи, С1-6-алкілсульфанілу, С1-6-алкілу, гідроксигрупи або трифторометилу; де кожний Rx і Ry є незалежно вибраним з групи, представленої воднем, С1-6-алк(ен/ін)ілом, С3-8циклоалк(ен)ілом, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілом або арилом; або Rx і Ry разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 3-7членне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; або її фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль і принаймні один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. 28. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що р дорівнює 0, 1 або 2. 29. Фармацевтична композиція з за будь-яким з пп. 27, 28, яка відрізняється тим, що R1 являє собою C1-6-алкіл. 30. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 27-29, яка відрізняється тим, що m дорівнює 1 або 2. 31. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 27-30, яка відрізняється тим, що q дорівнює 0, 1 або 2. 32. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 27-31, яка відрізняється тим, що R2 являє собою трифторометил або С1-6-алкіл. 33. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука вибрана з групи, що містить: 1-[2-(2трифторометилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(4-бромофенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-{2-[4(метилсульфаніл)фенілсульфаніл]феніл}піперазин , 1-[2-(4-гідроксифенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(3,5-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2,6-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2,5-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2-трифторометилфенілсульфаніл)феніл][1,4]діазепан, 1-[2-(3-метилфенілсульфаніл)феніл]-[1,4]діазепан, 2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл-1-піперазин, 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4хлорофеніл]піперазин, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4метилфеніл]піперазин, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин, 1-[2-(4-фторофенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5трифторометилфеніл]піперазин, 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]-3метилпіперазин, 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]-3,5диметилпіперазин або їх фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі. 7 34. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(2трифторометилфенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. 35. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(4бромофенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 36. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-{2-[4(метилсульфаніл)фенілсульфаніл]феніл}піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. 37. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(4гідроксифенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 38. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(2,4диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 39. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(3,5диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 40. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(2,6диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 41. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(2,5диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 42. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(2трифторометилфенілсульфаніл)феніл][1,4]діазепан або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 43. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(3-метилфенілсульфаніл)феніл][1,4]діазепан або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 44. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл-1піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 81749 8 45. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(4хлорофенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 46. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4хлорофеніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 47. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4метилфеніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 48. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 49. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(4-фторофенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 50. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5трифторометилфеніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 51. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]-3метилпіперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 52. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана сполука являє собою 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]-3,5диметилпіперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 53. Застосування похідних фенілпіперазину загальної формули І (R1)p HN (R3)s X Y m (R2)q де Y являє собою N; X являє собою S; m дорівнює 1 або 2; p дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; q дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; s дорівнює 1 або 2; І, 9 кожний R1 є незалежно вибраним з групи, представленої С1-6-алкілом, або два R1, приєднані до одного й того ж атома вуглецю, можуть утворювати 3-6-членний спіроприєднаний циклоалкіл; кожний R2 є незалежно вибраним з груп, представлених галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, С1-6-алк(ен/ін)ілом, С1-6алк(ен/ін)ілоксигрупою, С1-6алк(ен/ін)ілсульфанілом, гідроксигрупою, гідроксиС1-6-алк(ен/ін)ілом, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілом, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілоксигрупою, С3-8циклоалк(ен)ілом, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілом, ацилом, С1-6алк(ен/ін)ілоксикарбонілом, С1-6алк(ен/ін)ілсульфонілом або -NRxRy; -NRxCO-C1-6aлк(eн/iн) iлoм; кожний R3 є вибраним з групи, що складається з галогену, C1-6-алкоксигрупи, С1-6-алкілсульфанілу, С1-6-алкілу, гідроксигрупи або трифторометилу; де кожний Rx і Ry є незалежно вибраним з групи, представленої воднем, С1-6-алк(ен/ін)ілом, С3-8циклоалк(ен)ілом, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілом або арилом; або Rx і Ry разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 3-7членне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; або їх фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей, для приготування лікарського засобу для лікування афективних розладів, таких як депресія, тривожні розлади, включаючи генералізований тривожний розлад, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад. 54. Застосування за п. 53, де р дорівнює 0, 1 або 2. 55. Застосування за будь-яким з пп. 53-54, де R1 являє собою С1-6-алкіл. 56. Застосування за будь-яким з пп. 53-55, де m дорівнює 1 або 2. 57. Застосування за будь-яким з пп. 53-56, де q дорівнює 0, 1 або 2. 58. Застосування за будь-яким з пп. 53-57, де R2 являє собою трифторометил або С1-6-алкіл. 59. Застосування за п. 53, де згадана сполука вибрана з групи, що містить: 1-[2-(2трифторометилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(4-бромофенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-{2-[4(метилсульфаніл)фенілсульфаніл]феніл}піперазин , 1-[2-(4-гідроксифенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(3,5-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2,6-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2,5-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2-трифторометилфенілсульфаніл)феніл][1,4]діазепан, 1-[2-(3-метилфенілсульфаніл)феніл]-[1,4]діазепан, 2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл-1-піперазин, 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4хлорофеніл]піперазин, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4метилфеніл]піперазин, 81749 10 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин, 1-[2-(4-фторофенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5трифторометилфеніл]піперазин, 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]-3метилпіперазин, 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]-3,5диметилпіперазин або їх фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі. 60. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(2трифторометилфенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. 61. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4бромофенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 62. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-{2-[4(метилсульфаніл)фенілсульфаніл]феніл}піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. 63. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4гідроксифенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 64. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(2,4диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 65. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(3,5диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 66. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(2,6диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 67. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(2,5диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 68. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(2трифторометилфенілсульфаніл)феніл][1,4]діазепан або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 69. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(3-метилфенілсульфаніл)феніл][1,4]діазепан або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 70. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл-1піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 11 81749 12 71. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4хлорофенілсульфаніл)феніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 72. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4хлорофеніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 73. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4метилфеніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 74. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 75. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4-фторофенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 76. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5трифторометилфеніл]піперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 77. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]3-метилпіперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. 78. Застосування за п. 53, де згадана сполука являє собою 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]3,5-диметилпіперазин або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. Даний винахід відноситься до нових сполук, які є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і, таким чином, ефективні при лікуванні, наприклад, депресії і страху. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (далі позначені як SSRI) стали першочерговими засобами для лікування депресії, різних форм страху і соціальних фобій, оскільки вони ефективні, добре переносяться пацієнтами і мають сприятливі показники безпеки в порівнянні з класичними трициклічними антидепресантами. Проте клінічні дослідження депресії показують, що нечутливість до SSRI значна, аж до 30%. Іншим чинником при лікуванні антидепресантами, яким часто нехтують, є додержання пацієнтом режиму та схеми лікування, що має вельми глибокий вплив на мотивацію пацієнта стосовно продовжування фармакотерапії. Перш за все, існує запізнювання терапевтичного ефекту SSRI. Деякі симптоми навіть погіршуються під час перших тижнів лікування. По-друге, побічним ефектом усіх SSRI звичайно є сексуальна дисфункція. Без вирішення цих проблем не можна казати про досягнення реального прогресу у фармакотерапії депресії й тривожних розладів. Щоб справитися з нечутливістю, психіатри іноді використовують стратегію посилення дії. Терапія з посиленням дії антидепресантів може бути здійснена сумісним введенням стабілізаторів настрою, таких як карбонат літію або трийодотиронін, або шляхом застосування електрошоку. Ефект комбінованого введення сполуки, яка інгібує зворотне захоплення серотоніну, і антагоніста рецептора 5-НТ1A був оцінений в декількох дослідженнях [Innis et al. Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, 1095-204 і Gartside Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064-1070, Blier et al. Trends in Pharmacol. 1994, 75, 220]. У вказаних дослідженнях було знайдено, що антагоністи рецептора 5-НТ1A можуть усувати гальмування нейротрансмісії 5-НТ, викликаної інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, і таким чином забезпечувати негайне посилення трансмісії 5-НТ і швидкий початок терапевтичної дії. Були зареєстровані деякі патентні заявки, які охоплюють застосування комбінації антагоніста 5НТ1A та інгібітора зворотного захоплення серотоніну для лікування депресії [див., наприклад, патенти ЕР-А2-687472 і ЕР-А2-714663]. Іншим підходом до збільшення кінцевого 5-НТ може бути блокування ауторецептора 5-НТ1B. Експерименти з мікродіалізу на щурах дійсно показують, що збільшення гіпокампального 5-НТ циталопрамом підсилюється GMC 2-29, експериментальним антагоністом рецептора 5НТ1B. Також зареєстровані різні патентні заявки, які відносяться до комбінації SSRI і антагоніста або часткового агоніста 5-НТ1B [WO 97/28141, WO 96/03400, ЕР-А-701819 і WO 99/13877]. Раніше було знайдено, що комбінація інгібітора зворотного захоплення серотоніну із сполукою, що має антагоністичну або зворотну агоністичну дію на 5-НТ2C (сполук, що мають негативну ефективність по відношенню до рецептора 5-НТ2C), дає значне підвищення рівня 5НТ в кінцевих ділянках, як виміряно в дослідах з мікродіалізу [патент WO 01/41701]. Це означатиме більш швидкий початок антидепресивної дії в клініці та наростання або потенціювання терапевтичного ефекту інгібітора зворотного захоплення серотоніну (SRI). Даним винаходом пропонуються сполуки, які є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, для лікування афективних розладів, таких як депресія, тривожні розлади, включаючи стан генералізованої тривоги і панічний розлад, і обсесивно-компульсивний розлад. Деякі з вказаних сполук мають комбіновану дію інгібування зворотного захоплення серотоніну і модуляції рецептора 5-НТ2С, що згідно з [WO 01/41701] означає більш швидкий початок антидепресивної дії. Деякі сполуки, охоплені даним винаходом, раніше були описані [в патентах WO 01/49681 і WO 02/59108]. Проте, ці сполуки за [WO 01/49681] 13 не описані як такі, що мають терапевтичну або біологічну активність. Сполуки за [WO 02/59108] описані як проміжні продукти в синтезі сполук, відмінних від сполук даного винаходу, з терапевтичною активністю антагоністів рецептора меланокортину. Одну сполуку, 1-(2феноксифеніл)піперазин, охоплену даним винаходом, описано [в патенті US 4 064 245] як придатну для лікування метаболічних розладів. Даний винахід пропонує сполуки загальної формули І де Υ означає Ν, С або СН; X означає О або S; m означає 1 або 2; р означає 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; q означає 0, 1, 2, 3 або 4; s означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок; кожний R1 є незалежно вибраним з групи, представленої С1-6-алкілом, або два R1, приєднані до одного і того ж атома вуглецю, можуть утворювати 3-6-членний спіроприєднаний циклоалкіл; кожний R2 є незалежно вибраним з груп, представлених галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, С1-6-алк(ен/ін)ілом, С1-6алк(ен/ін)ілоксигрупою, С1-6алк(ен/ін)ілсульфанілом, гідроксигрупою, гідроксиС1-6-алк(ен/ін)ілом, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілом, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілоксигрупою, С3-8циклоалк(ен)ілом, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілом, ацилом, С1-6алк(ен/ін)ілоксикарбонілом, С1-6алк(ен/ін)ілсульфонілом або -NRxRy; кожний R3 є незалежно вибраним з групи, представленої галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, С1-6-алк(ен/ін)ілом, С1-6алк(ен/ін)ілоксигрупою, С1-6алк(ен/ін)ілсульфанілом, гідроксигрупою, гідроксиС1-6-алк(ен/ін)ілом, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілом, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілоксигрупою, С3-8циклоалк(ен)ілом, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілом, С1-6-алк(ен/ін)ілсульфонілом, арилом, С1-6-алк(ен/ін)ілоксикарбонілом, ацилом, NRхСО-С1-6-алк(ен/ін)ілом, CONRxRy або NRxRy; або два суміжні замісники R3 разом утворюють гетероцикл, сконденсований з фенільним кільцем, вибраним з групи, що складається з 81749 14 де W означає О або S і R' і R" означають водень або С1-6-алкіл; або два суміжні замісники R3 разом утворюють сконденсовану гетероароматичну систему, яка містить один, два або три гетероатоми; де кожний Rx і Ry є незалежно вибраним з групи, представленою воднем, С1-6-алк(ен/ін)ілом, С3-8-циклоалк(ен)ілом, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілом або арилом; або Rx і Ry разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 3-7членне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; або їх кислотно-адитивні солі. Винахід також пропонує сполуки, визначені вище, за умови, що сполука не є 1-(2феноксифеніл)піперазином. Винахід також пропонує сполуки, визначені вище, причому сполука не є 1-[2-(2метоксифенокси)феніл]піперазином, 1-[2-(2,6диметоксифенокси)феніл][1,4]діазепаном, 1-{2-[3(диметиламіно)фенокси]феніл}піперазином, 1-[2(4-метилфенокси)феніл]піперазином, 1-[2-(3метилфенокси)феніл]піперазином, 1-[2-(3хлорофенокси)феніл]піперазином, 1-[2-(3метоксифенокси)феніл]піперазином і 1-(2феноксифеніл)піперазином. Винахід передбачає сполуку згідно вищезгаданому для застосування як лікарський засіб. Винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку згідно вищезгаданому або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль і принаймні один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Винахід передбачає застосування сполуки згідно вищезгаданому або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для приготування лікарського засобу для лікування афективних розладів, таких як депресія, тривожні розлади, включаючи стан генералізованої тривоги і панічний розлад, і обсесивно-компульсивний розлад. Винахід передбачає спосіб лікування афективного розладу, включаючи депресію, тривожні розлади, включаючи стан генералізованої тривоги і панічний розлад, і обсесивно-компульсивний розлад, у вищих тварин, включаючи людину, який передбачає введення терапевтично ефективної кількості сполуки згідно вищезгаданому або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. Переважними варіантами здійснення винаходу є такі, де ρ означає 0; переважними варіантами здійснення винаходу є такі, де m означає 1 або 2; переважними варіантами здійснення винаходу є такі, де R2 означає трифторометил або С1-6алкіл; переважними варіантами здійснення винаходу є такі, де R3 вибрані з групи, яка складається з галогену, С1-6-алкоксигрупи, С1-6-сульфанілу, С1-6алкілу, гідроксигрупи та трифторометилу; 15 зокрема, переважними варіантами здійснення винаходу є такі, де сполука винаходу є будь-якою з наступних: 1-[2-(2трифторометилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(4-бромофенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-{2-[4(метилсульфаніл)фенілсульфаніл]феніл}піперазин , 1-[2-(4гідроксифенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2,4диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(3,5диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2,6диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2,5диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(2трифторометилфенілсульфаніл)феніл][1,4]діазепа н, 1-[2-(3метилфенілсульфаніл)феніл][1,4]діазепан, 1-[2-(4-бутилфенокси)феніл]піперазин, 1-[2-[(4-метоксифенокси)феніл]піперазин, 2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл-1-піперазин, 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]піперазин, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4хлорофеніл]піперазин, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4метилфеніл]піперазин, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин, 1-[2-(4-фторофенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5трифторометилфеніл]піперазин, 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]-3метилпіперазин, 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]-3,5диметилпіперазин, 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]-3,6дигідро-2Н-піридин, 4-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]-3,6дигідро-2Н-піридин, або 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]піперидин, або її фармацевтично прийнятною кислотноадитивною сіллю. Визначення замісників Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. Вираз "С1-6-алк(ен/ін)іл" означає С1-6-алкільну, С2-6-алкенільну або С2-6-алкінільну групу. Вираз "С3-8-циклоалк(ен)іл" означає С3-8-циклоалкільну або циклоалкенільну групу. Термін "С1-6-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що містить від одного до шести атомів вуглецю включно, включаючи без обмеження метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2пропіл і 2-метил-1-пропіл. Аналогічно, С2-6-алкеніл і С2-6-алкініл, відповідно, означають такі групи, що містять від двох до шести атомів вуглецю, включаючи один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, 81749 16 відповідно, включаючи без обмеження етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл і бутиніл. Термін "С3-8-циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить від трьох до восьми С-атомів, включаючи без обмеження циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо. Термін "С3-8-циклоалкеніл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить від трьох до восьми С-атомів і включає один подвійний зв'язок. В терміні "С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл" С3-8-циклоалк(ен)іл і С1-6-алк(ен/ін)іл є такими, як визначено вище. Терміни "С1-6-алк(ен/ін)ілоксигрупа", "С1-6алк(ен/ін)ілсульфаніл", "гідрокси-С1-6--алк(ен/ін)іл", "галоген-С1-6-алк(ен/ін)іл", "галоген-С1-6алк(ен/ін)ілоксигрупа", "С1-6-алк(ен/ін)ілсульфоніл" тощо означають такі групи, в яких С1-6-алк(ен/ін)іл є таким, як визначено вище. Як використано тут, термін "С1-6алк(ен/ін)ілоксикарбоніл" відноситься до груп формули С1-6-алк(ен/ін)іл-О-СО-, де С1-6алк(ен/ін)іл є таким, як визначено вище. Як використано тут, термін "ацил" відноситься до формілу, С1-6-алк(ен/ін)ілкарбонілу, арилкарбонілу, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілкарбонілу, С38-циклоалк(ен)ілкарбонілу або С3-8-циклоалк(ен)ілС1-6-алк(ен/ін)іл-карбонільної групи. Термін "3-7-членне кільце", яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, як використано тут, відноситься до кільцевих систем, таких як 1-морфолініл, 1-піперидиніл, 1-азепініл, 1піперазиніл, 1-гомопіперазиніл, 1-імідазоліл, 1піроліл або піразоліл, усі з яких можуть бути заміщені С1-6-алкілом. Гетероцикли, утворені двома суміжними замісниками R3 і сконденсовані з родоначальним кільцем, можуть разом утворювати кільця, такі як 5-членні моноциклічні кільця, такі як 3H-1,2,3оксатіазол, 1,3,2-оксатіазол, 1,3,2-діоксазол, 3Н1,2,3-дитіазол, 1,3,2-дитіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1Н-1,2,3-триазол, ізоксазол, оксазол, ізотіазол, тіазол, 1Н-імідазол, 1Н-піразол, 1Н-пірол, фуран або тіофен, і 6-членні моноциклічні кільця, такі як 1,2,3-оксатіазин, 1,2,4оксатіазин, 1,2,5-оксатіазин, 1,4,2-оксатіазин, 1,4,3оксатіазин, 1,2,3-діоксазин, 1,2,4-діоксазин, 4H1,3,2-діоксазин, 1,4,2-діоксазин, 2Н-1,5,2діоксазин, 1,2,3-дитіазин, 1,2,4-дитіазин, 4Н-1,3,2дитіазин, 1,4,2-дитіазин, 2Н-1,5,2-дитіазин, 2Н1,2,3-оксадіазин, 2Н-1,2,4-оксадіазин, 2Н-1,2,5оксадіазин, 2Н-1,2,6-оксадіазин, 2Н-1,3,4оксадіазин, 2Н-1,2,3-тіадіазин, 2Н-1,2,4-тіадіазин, 2Н-1,2,5-тіадіазин, 2Н-1,2,6-тіадіазин, 2Н-1,3,4тіадіазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 2Н-1,2оксазин, 2Н-1,3-оксазин, 2Н-1,4-оксазин, 2Н-1,2тіазин, 2Н-1,3-тіазин, 2Н-1,4-тіазин, піразин, піридазин, піримідин, 4Н-1,3-оксатіїн, 1,4-оксатіїн, 4Н-1,3-діоксин, 1,4-діоксин, 4Н-1,3-дитіїн, 1,4дитіїн, піридин, 2Н-піран або 2Н-тіїн. Термін "арил" відноситься до карбоциклічних ароматичних систем, таких як феніл і нафтил. Кислотно-адитивними солями за цим винаходом є фармацевтично прийнятні солі 17 сполук за винаходом, одержані при взаємодії з нетоксичними кислотами. Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, р-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової та теофіліноцтової кислот, а також утворені з 8галогентеофілінами, наприклад, 8бромотеофіліном. Типовими прикладами таких неорганічних солей є солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної та азотної кислот. Крім того, сполуки за цим винаходом можуть існувати в несольватованих і сольватованих формах, одержаних при використанні фармацевтично прийнятних розчинників, таких як вода, етанол тощо. Сольватовані форми звичайно еквівалентні несольватованим формам відповідно до цілей цього винаходу. Деякі сполуки даного винаходу мають хіральні центри, і такі сполуки існують у формі ізомерів (тобто енантіомерів). Винахід охоплює всі такі ізомери і будь-які їх суміші, включаючи рацемічні суміші. Рацемічні форми можна розподілити на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, шляхом розподілу їхніх діастереомерних солей за допомогою оптично активної кислоти та наступного вивільнення оптично активної амінної сполуки шляхом обробки основою. Іншим способом розподілу рацематів на оптичні антиподи є хроматографія на оптично активній матриці. Рацемічні сполуки за цим винаходом можна також розподілити на оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією d- або 1-солей (тартратів, манделатів або камфорсульфонатів). Сполуки за цим винаходом можна розподілити шляхом утворення діастереомерних похідних. Можуть бути використані додаткові способи розподілу оптичних ізомерів, відомі фахівцям в даній галузі техніки. Такими способами є обговорені [J. Jaques, А. Collet and S. Wilen в "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)]. Оптично активні сполуки також можуть бути одержані з оптично активних початкових речовин. Фармацевтичні композиції Фармацевтичні композиції винаходу можуть бути одержані за стандартними способами, відомими з рівня техніки. Наприклад, таблетки можуть бути одержані змішанням активного інгредієнта із звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і подальшим пресуванням суміші на звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камеді і подібні. Для такої мети, як фарбування, додання смаку, консервація тощо, можуть бути використані 81749 18 будь-які інші ад'юванти або добавки, які забезпечують сумісність з активними інгредієнтами. Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкції, переважно - в стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням ним відповідних ампул або пляшечок. Можуть бути додані будь-які відповідні добавки, які звичайно використовуються на практиці, такі як агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо. Фармацевтичні композиції даного винаходу або виготовлені відповідно до даного винаходу, можуть бути введені будь-яким звичайним шляхом, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, порошків, сиропів тощо, або парентерально у формі розчинів для ін'єкцій. Для приготування вказаних композицій можуть бути використані способи, добре відомі на практиці, і можуть бути використані будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, ексципієнти або інші добавки, що звичайно використовуються на практиці. Зручно вводити сполуки винаходу у стандартній дозованій формі, яка містить вказані сполуки в кількості приблизно від 0,01 до 100мг. Загальна денна доза звичайно знаходиться в інтервалі приблизно 0,05-500мг і найбільш переважно приблизно від 0,1 до 50мг активної сполуки винаходу. Сполуки винаходу одержують за наступними загальними способами. a) Видалення захисту або відщеплювання від полімерної підкладки сполуки формули II де Ζ означає і R1, R2, R3, m, р, q, s, Χ, Υ і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, і R'" означає третбутильну, метильну, етильну, алільну або бензильну групу, або R'"OCO2 означає карбаматну групу твердої підкладки, такої як карбаматний лінкер на основі смоли Ванга. b) Хімічне перетворення сполуки формули III де R1, R2, m, p, q, Y і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, на відповідну діазосполуку і 19 81749 20 подальша взаємодія із сполукою ΗΧΖ, де X і Ζ є такими, як визначено вище. c) Взаємодія сполуки формули IV де R2, R3, X, s і q є такими, як визначено вище, з алкілувальним агентом формули (Cl(CH2)m+1)NH(CH2)2Cl або (Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br, де m є таким, як визначено вище. d) Взаємодія сполуки формули V де R2, R3, X, s і q є такими, як визначено вище, і G означає атом брому або йоду, із сполукою формули VI де R1, m і ρ є такими, як визначено вище. е) Дегідратація і необов'язково одночасне видалення захисту сполуки формули VII де R1, R2, R3, X, m, р, q і s є такими, як визначено вище, і R означає або атом водню, або групу ВОС. f) Гідрування подвійного зв'язку в сполуці формули VIII де R1, R2, R3, X, m, p, q і s є такими, як визначено вище. Видалення захисту в способі а) здійснюють за стандартною методикою, відомою фахівцям в даній галузі техніки та детально описаною [в керівництві Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Wiley Interscience (1991) ISBN 0471623016]. Початкові речовини формули II, де R'" - це трет-Вu, одержували згідно зі способом, описаним нижче. Похідні фторонітробензолу реагували з фенолами або тіофенолами згідно описаному у [Sawyer et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 6338], з подальшим відновленням з використанням стандартної методики, відомої фахівцям в даній галузі. Вона передбачає відновлення до відповідного аніліну з використанням солі гідриду металу, такої як борогідрид натрію, разом з каталізатором паладій на вуглецю в спиртовому розчиннику або відновлення з використанням хлориду металу, такого як хлорид цинку або хлорид олова. Отриманий анілін потім перетворювали на відповідно заміщений 3,5дикетопіперазин, модифікованим за способом [Kruse et al. Reel. Tray. Chim. Pays-Bas 1998, 107, 303], використовуючи N-бутилоксикарбонілімінодіоцтову кислоту. Похідне 3,5дикетопіперазину потім відновлювали, наприклад, бораном до відповідного ВОС-захищеного піперазину, з якого потім in situ видаляли захист з утворенням піперазину. Сполуки, показані у формулі II, де Υ - це СН і необов'язково подвійний зв'язок є відновленим, одержували з третичноспиртового попередника VII, де R означає групу ВОС, модифікованим відновленням за Бартоном аналогічно описаному у [Hansen et al. Synthesis 1999, 1925-1930]. Проміжні третинні спирти одержували з відповідних заміщених 1бромофенілсульфанілбензолів або їх відповідних простих ефірів обміном метал-галоген з подальшим приєднанням відповідного електрофілу формули IX за способом, подібним описаному у [Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989]. Відповідно заміщені 1бромофенілсульфанілбензоли одержували за способом, подібним описаному в літературі: реакцією відповідно заміщених тіофенолів з 21 відповідно заміщеними арилйодидами згідно з [Schopfer and Schlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073, Bates et al. Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806 та Kwong et al. Org. Lett. 2002, 4] (у друку). Відповідні заміщені 1-бромофеноксибензоли можуть бути одержані так, як описано у [Buck et al. Org. Lett. 2002, 4, 1623-1626]. Відщеплювання від полімерної підкладки, такої як карбаматний лінкер на основі смоли Ванга, згідно способу а), проводили за описаними в літературі методиками [Zaragoza Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677-8678 та Conti et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915-2918]. Початкова речовина формули II може бути також отримана згідно способу, описаному [в патентній заявці WO 01/49681]. Діаміни були або комерційно доступні, або синтезовані за способами, відомими фахівцям-хімікам. Комплекси заліза, подібні гексафторофосфату η6-1,25 дихлоробензол-η -циклопентадієнілзаліза(ІІ) і заміщені аналоги синтезували згідно способам, описаним в літературі [Pearson et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 1297-1305], або синтезували за способами, відомими хімікам, фахівцям в даній галузі. Діазотування з подальшою взаємодією із сполукою HXZ за способом b) проводили додаванням солі діазонію відповідного аніліну до розчину натрієвої солі тіофенолу або фенолу у водній суспензії міді. Початкову речовину формули НІ одержували за наступною схемою. Похідне фторонітробензолу піддавали взаємодії з похідним піперазину в розчиннику, такому як ДМФА, NMP (N-метил-2-піролідоні) або інший диполярний апротонний розчинник, який містить органічну основу, таку як триетиламін, з утворенням похідного ортонітрофенілпіперазину. Проміжний ортонітрофенілпіперазин потім відновлювали, використовуючи стандартні методики, як вказано вище, з отриманням початкової речовини формули III. Реакцію сполуки формули IV з алкілувальним агентом формули (Cl-(CH2)m+1)NH(CH2)2Cl або (Br(CH2)m+1)NH(CH2)2Br у вигляді його бромистоводневої або хлористоводневої солі, де m є таким, як визначено вище, проводили за способом, подібним описаному у [Sircar et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 4442-4449]. Початкові речовини формули IV одержували так, як описано вище для початкових речовин формули II. Реакцію сполуки формули V з діаміном формули VI в способі d) проводили за способом, 81749 22 подібним описаному у [Nishiyama et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620]. Початкову речовину формули V одержували способом, подібним описаному у [Schopfer et al. Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073]. Реакцію дегідратації та можливе одночасне видалення захисту сполуки формули VII в способі e) проводили за способом, подібним описаному у [Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989]. Початкову речовину формули VII, де R - це Η, одержували із сполуки формули VII, де R означає групу ВОС (див. вище), шляхом видалення захисту хлористоводневою кислотою в метанолі. Сполуки формули VII, де R - це ВОС, можуть бути одержані так, як описано у [Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989]. Відновлення подвійного зв'язку згідно способу f) звичайно проводили каталітичним гідруванням при низькому тиску (менше 3атм.) в апараті Пара або з використанням відновника, такого як диборан або бороводневе похідне, одержуваного in situ з NaBH4 в трифторооцтовій кислоті, в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан або діетиловий ефір. Початкову речовину формули VIII одержували з II, як описано в способі а). Приклади Дані аналізу РХ-МС одержували на приладі РЕ Sciex АРІ 150ЕХ, забезпеченому джерелом іонного розпилення IonSpray і РХ-системою Shimadzu LC8A/SLC-10A. Колонка: колонка 30X4,6мм Waters Symmetry С18 з розміром частинок 3,5мкм. Система розчинників: А - це вода/трифторооцтова кислота (100:0,05), а В це вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота (5:95:0,03). Метод: елюювання з лінійним градієнтом від 90% А до 100% В за 4 хвилини і з об'ємною витратою 2мл/хв. Чистоту визначали інтеграцією УФ-сліду (UV trace) (254нм) і лінії ELSD. Час утримання (RT) виражали в хвилинах. Препаративну РХ-МС-очистку проводили на тому ж приладі. Колонка: 50X20мм YMC ODS-A з розміром частинок 5мкм; метод: елюювання з лінійним градієнтом від 80% А до 100% В за 7 хвилин з об'ємною витратою 22,7мл/хв. Фракційний збір проводили за допомогою МСдетектування розгалуженого потоку. Спектр 1Н-ЯМР реєстрували при 500,13Мгц на приладі Bruker Avance DRX500 або при 250,13Мгц на приладі Bruker AC 250. Як розчинники використовували дейтеровані метиленхлорид (99,8%D), хлороформ (99,8%D) або диметилсульфоксид (99,8%D). Як внутрішній стандарт використовували TMS. Значення хімічних зсувів виражали в мільйонних частках (м.ч.). Для позначення мультиплетности сигналів ЯМР використовували наступні скорочення: с= синглет, д= дублет, т= триплет, к= квартет, кв= квінтет, г= гептет, дд= дублет дублетів, дт= дублет триплетів, дкв= дублет квартетів, тт= триплет триплетів, м= мультиплет і ш.с= широкий синглет. Для іонообмінної хроматографії використовували наступні матеріали: колонка SCX (1г) від Varian Mega Bond Elut®, №220776 за каталогом Chrompack. Перед застосуванням 23 колонку SCX попередньо кондиціювали 10% розчином оцтової кислоти в метанолі (3мл). Для декомплексації шляхом опромінювання використовували джерело ультрафіолетового випромінювання (300Вт) виробництва Philipps. Як початкову полімерну підкладку для твердофазного синтезу використовували смолу Ванга (1,03ммоль/г, Rapp-Polymere, Tuebingen, Німеччина). Отримання проміжних продуктів Гексафторофосфат η6-1,2-дихлоробензол-η5циклопентадієнілзаліза(ІІ) Фероцен (167г), безводний трихлорид алюмінію (238г) і порошкоподібний алюміній (24г) суспендували в 1,2-дихлоробензолі (500мл) і нагрівали при 90°С в атмосфері азоту протягом 5 годин при інтенсивному перемішуванні. Суміш охолоджували до кімнатної температури і обережно маленькими порціями додавали воду (1000мл) при охолоджуванні на льодяній бані. Додавали гептан (500мл) і діетиловий ефір (500мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш екстрагували діетиловим ефіром (3´300мл). Водну фазу фільтрували і маленькими порціями додавали водний гексафторофосфат амонію (60г в 50мл води) при перемішуванні. Продукт залишали осаджуватися при кімнатній температурі. Через 3 години осад відфільтрували, інтенсивно промивали водою і сушили у вакуумі (50°С), одержуючи 81г (21%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтого порошку. 1Н-ЯМР (D6-ДМСО): 5,29 (с, 5Н); 6,48 (м, 2Н); 7,07 (м, 2Н). Одержання амінів, пов'язаних з полістиролом 4-[(Піперазін-1-іл) карбонілоксиметил]феноксиметилполістирол 4-[(4Нітрофенокси)карбонілоксиметил]феноксиметилп олістирол (267г, 235ммоль) суспендували в безводному N,N-диметилформаміді (2л). Додавали Ν-метилморфолін (238,0г, 2,35моль) і піперазин (102,0г, 1,17моль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Смолу відфільтрували і промивали N,Nдиметилформамідом (2X1л), тетрагідрофураном (2X1л), водою (1X500мл), метанолом (2X1л), тетрагідрофураном (2X1л) і метанолом (1X1л). Нарешті, смолу промивали дихлорометаном (3X500мл) і сушили у вакуумі (25°С, 36 годин), одержуючи майже безбарвну смолу (240,0г). Аналогічно одержували наступний діамін, пов'язаний з полістиролом: 4-[(1,4-діазепан-1іл)карбонілоксиметил]феноксиметилполістирол Одержання пов'язаного із смолою гексафторофосфатів η6-арил-η5циклопентадієнілзаліза(ІІ) Гексафторофосфат 4-({4-[η6-(2-хлорофетл)-η5циклопентадієніл-залізо(ІІ)]піперазин-1іл}карбонілоксиметил)феноксиметилполістиролу (проміжний продукт для Ia-Ih і Ik-Il) 4-[(Піперазін-1іл)карбонілоксиметил]феноксиметилполістирол (115,1г, 92ммоль) суспендували в безводному тетрагідрофурані (1,6л) і додавали 81749 24 гексафторофосфат η6-1,2-дихлоробензол-η5циклопентадієнілзаліза(ІІ) (76,0г, 184ммоль) і потім карбонат калію (50,9г, 368ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60°С протягом 16 годин. Після охолоджування до кімнатної температури смолу відфільтрували і промивали тетрагідрофураном (2X500мл), водою (2X250мл), тетрагідрофураном (2Χ500мл), водою (2X250мл), метанолом (2X250мл), дихлорометаном (2X250мл) і метанолом (2X 250мл). Нарешті, смолу промивали дихлорометаном (3X500мл) і сушили у вакуумі (25°С, 36 годин), одержуючи темно-оранжеву смолу (142г). Аналогічно одержували наступний пов'язаний з полістиролом комплекс заліза: Гексафторофосфат 4-({4-[η6-(2-хлорофеніл)5 η -циклопентадієніл-залізо(Il)][1,4]діазепан-1іл}карбонілоксиметил) феноксітетилполістиролу (проміжний продукт для Іі і Ij) Одержання інших проміжних продуктів 1-трет-Бутоксикарбоніл-4-[2-(4метилфенілсульфаніл)феніл]піперидин-4-ол Розчин BuLi (2,5Μ в гексані, 12,0мл, 30ммоль) поволі додавали до перемішуваного розчину 1бромо-2-(4-метилфенілсульфаніл)бензолу (30ммоль) в безводному ТГФ (75мл) в атмосфері аргону при -78°С. Розчин перемішували протягом 10 хвилин перед додаванням однією порцією третбутилового ефіру 4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (5,98г, 30ммоль). Розчин залишали нагріватися до кімнатної температури і потім перемішували протягом 3 годин. Додавали насичений водний NH4CI (150мл) і розчин екстрагували етилацетатом (150мл). Органічну фазу промивали насиченим розчином солі, сушили (MgSО4) і розчинник випаровували у вакуумі. Неочищену сполуку 1 очищали флешхроматографією на силікагелі (елюент:етилацетат/гептан, 20:80), одержуючи цільову сполуку у вигляді білої піни. РХ/МС (m/z) 399,3 (МН+); RT=3,82; чистота (УФ, ELSD): 98%, 100%; вихід: 5,02г (42%). 1-трет-Бутилоксикарбоніл-4-[2-(4метилфенілсульфаніл)феніл]-3,5-діоксопіперазин (проміжний продукт для 2а) 2-(4-Метилфенілсульфаніл)анілін (2,9г, 13,5ммоль) розчиняли в безводному ТГФ (200мл) і поміщали в атмосферу азоту. До розчину додавали N-(трет-бутилоксикарбоніл)імінодіоцтову кислоту (4,7г, 20,2ммоль) і карбонілдіімідазол (4,2г, 40,4ммоль) і реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 60 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали етилацетат (500мл). Отриманий розчин потім промивали 2н. NaHCO3 (2X200мл), 2н. НСІ (2X200мл) і насиченим розчином хлориду натрію (100мл) і розчинники випаровували у вакуумі. Вихід 6,0г, 107%. 1Н-ЯМР (CDCl3) 1,5 (с, 9Н); 2,32 (с, 3Н); 4,4-4,6 (м, 4Н); 7,02-7,18 (м, 3Н); 7,2-7,45 (м, 5Н). Аналогічним чином одержували наступні похідні 3,5-дикетопіперазину: 1-тpетбутилоксикарбоніл-4-[2-(4хлорофенілсульфаніл)феніл]-3,5-діоксопіперазин (проміжний продукт для 2b) 25 1-трет-бутилоксикарбоніл-4-[2-(4метоксифенілсульфаніл)-4-хлорофеніл]-3,5діоксопіперазин (проміжний продукт для 2с) 1-трет-бутилоксикарбоніл-4-[2-(4метоксифенілсульфаніл)-4-метилфеніл]-3,5діоксопіперазин (проміжний продукт для 2d) 1-трет-бутилоксикарбоніл-4-[2-(4метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл]-3,5діоксопіперазин (проміжний продукт для 2е) 1-трет-бутилоксикарбоніл-4-[2-(4фторофенілсульфаніл)-5-метилфеніл]-3,5діоксопіперазин (проміжний продукт для 2f) 1-трет-бутилоксикарбоніл-4-[2-(4метоксифенілсульфаніл)-5-трифторометилфеніл]3,5-діоксопіперазин (проміжний продукт для 2g) 2-(3-метилпіперазин-1-іл)феніламін (проміжний продукт для 3а) Фторонітробензол (7,1г, 50ммоль) розчиняли в ДМФА (100мл), який містив триетиламін (10г, 100ммоль), і поміщали в атмосферу азоту. До розчину додавали 2-метилпіперазин (5,5г, 55ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 80°С протягом 16 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури перед зменшенням у вакуумі об'єму розчину наполовину. До розчину додавали етилацетат (200мл) і льодяну воду (250мл) і продукт екстрагували діетиловим ефіром (2×200мл). Водну фазу насичували хлоридом натрію і екстрагували етилацетатом (2X200мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Продукт (10,5г) розчиняли в етанолі (250мл). До розчину додавали каталізатор паладій на вуглецю (10% мас/мас, 2,2г) і розчин гідрували в апараті Пара при тиску 3 бар протягом 3 годин. Розчин фільтрували і розчинники випаровували у вакуумі, одержуючи аніліновий продукт. Вихід 8,0г, 83%. Аналогічним чином одержували наступний проміжний продукт: 2-(3,5-Диметилпіперазин-1-іл)феніламін (проміжний продукт для 3b) Сполуки винаходу: Приклад 1 1а, 1-[2-(2Трифторометилфенілсульфаніл)феніл]піперазин До розчину 2-трифторометилтіофенолу (1,75г, 9,8ммоль) в суміші 1:1 тетрагідрофуран/диметилформамід (30мл) обережно при кімнатній температурі додавали гідрид натрію (7,4ммоль, 60% в мінеральному маслі) (обережно: виділення водню). Суміш перемішували додатково 30 хвилин після припинення виділення водню. Потім додавали гексафторофосфат 4-({4-[η6-(2-хлорофеніл)-η5циклопента-дієнілзалізо(ІІ)]піперазин-1іл}карбонілоксиметил)феноксиметилполістиролу (3,5г, 2,45ммоль) і суміш перемішували при 55°С протягом 12 годин. Після охолоджування до кімнатної температури смолу відфільтрували і промивали тетрагідрофураном (2×50мл), сумішшю тетрагідрофуран/вода (1:1) (2×50мл), Ν,Νдиметилформамідом (2×50мл), водою (2×50мл), метанолом (3×50мл), тетрагідрофураном (3×50мл) 81749 26 і потім метанолом і тетрагідрофураном (по 50мл, 5 циклів). Нарешті, смолу промивали дихлорометаном (3×50мл) і сушили у вакуумі (25°С, 12 годин), одержуючи темно-оранжеву смолу. Отриману смолу і 0,5Μ розчин 1,10фенантроліну в суміші 3:1 піридин/вода (20мл) поміщали в світлопроникну реакційну пробірку. Суспензію перемішували шляхом обертання при опромінюванні видимим світлом протягом 12 годин. Смолу відфільтрували і промивали метанолом (2×25мл), водою (2×25мл) і тетрагідрофураном (3×25мл) доти, поки промивні розчини не ставали безбарвними (приблизно 5 циклів), і процедуру опромінювання повторювали до завершення декомплексації (приблизно 5 циклів). Після завершення декомплексації смолу промивали дихлорометаном (3×25мл) і сушили у вакуумі (25°С, 12 годин), одержуючи світлокоричневу смолу. 100мг (77мкмоль) одержаної смоли суспендували в суміші 1:1 трифторооцтової кислоти і дихлорометану (2мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Смолу відфільтрували і промивали метанолом (1×0,5мл) і дихлорометаном (1×0,5мл). Фільтрати об'єднували і леткі розчинники випаровували у вакуумі. Неочищений продукт очищали препаративною РХМС і потім іонообмінною хроматографією. РХ/МС (m/z) 339 (МН+); RT=2,39; чистота (УФ, ELSD): 92%, 100%; загальний вихід: 1мг (4%). Аналогічно одержували наступні арилпіперазини і арил[1,4]діазепани: 1b, 1-[2-(4бромофенілсульфаніл)феніл]піперазин: РХ/МС (m/z) 350 (МН+); RT=2,46; чистота (УФ, ELSD): 75%, 92%; вихід: 2мг (7%); 1с, 1-{2-[4(метилсульфаніл)фенілсульфаніл]феніл}піперазин : РХ/МС (m/z) 317 (МН+); RT=2,39; чистота (УФ, ELSD): 91%, 100%; вихід: 2мг (8%); 1d, 1-[2-(4гідроксифенілсульфаніл)феніл]піперазин: РХ/МС (m/z) 287 (МН+); RT=1,83; чистота (УФ, ELSD): 84%, 100%; вихід: 3мг (13%); 1е, 1-[2-(2,4диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин: РХ/МС (m/z) 299 (МН+); RT=2,48; чистота (УФ, ELSD): 95%, 100%; вихід: 4мг (17%); 1f, 1-[2-(3,5диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин: РХ/МС (m/z) 299 (МН+); RT=2,51; чистота (УФ, ELSD): 96%, 100%; вихід: 5мг (21%); 1g, 1-[2-(2,6диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин: РХ/МС (m/z) 299 (МН+); RT=2,42; чистота (УФ, ELSD): 97%, 100%; вихід: 4мг (17%); 1h, 1-[2-(2,5диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазин: РХ/МС (m/z) 299 (МН+); RT=2,46; чистота (УФ, ELSD): 97%, 100%; вихід: 1мг (4%); 1i, 1-[2-(2трифторометилфенілсульфаніл)феніл][1,4]діазепа н: РХ/МС (m/z) 353 (МН+); RT=2,46; чистота (УФ, ELSD): 70%, 96%; вихід: 1мг (4%); 1j, 1-[2-(3метилфенілсульфаніл)феніл][1,4]діазепан: РХ/МС 27 (m/z) 299 (МН+); RT=2,44; чистота (УФ, ELSD); 76%, 93%; вихід: 1мг (4%); 1k, 1-[2-(4-бутилфенокси)феніл]піперазин: РХ/МС (m/z) 311 (МН+); RT=2,77; чистота (УФ, ELSD): 91%, 100%; вихід: 4мг (17%); 1l, 1-[2-(4-метоксифенокси)феніл]піперазин: РХ/МС (m/z) 285 (МН+); RT=2,08; чистота (УФ, ELSD): 93%, 100%; вихід: 4мг (18%). Приклад 2 2а, Гідрохлорид 2-(4метилфенілсульфаніл)феніл-1-піперазину 1-трет-Бутилоксикарбоніл-4-[2-(4метилфенілсульфаніл)феніл]-3,5-діоксопіперазин (5,5г, 13ммоль) розчиняли в безводному ТГФ (50мл) і поміщали в атмосферу азоту. Додавали комплекс борану з тетрагідрофураном (50ммоль, 1,0М) в тетрагідрофурані і реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником десять хвилин. Надлишок борану гасили додаванням надлишку етилацетату і реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником додатково 20 хвилин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури перед додаванням хлористого водню, розчиненого в метанолі (50мл, 4М), і реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 4,5 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Сполуки очищали від смолянистого залишку кристалізацією шляхом додаванням розчину ефір/метанол. Кристалічну тверду речовину відфільтрували і промивали сумішшю (1:1) ефір/метанол, одержуючи білу кристалічну тверду речовину. Вихід 2,0г, 47%. 1H-ЯМР (D6-ДМСО) 2,35 (с, 3Н); 3,18 (ш.с, 8Н); 6,68 (д, 2Н); 7,02 (м, 1H); 7,18 (м, 1H); 7,3-7,5 (м, 4Н); МС (МН+) 285. Аналогічним чином одержували наступні сполуки: 2b, 1-[2-(4хлорофенілсульфаніл)феніл]піперазин: РХ-МС (m/z) 305,1 (МН+); RT=2,46; чистота (УФ, ELSD): 71%, 91%; вихід: 0,096г, 100%; 2с, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4хлорофеніл]піперазин: РХ-МС (m/z) (MH+) 335,2; RT=2,38; чистота (УФ, ELSD): 98%, 100%; вихід: 0,22г, 62%; 2d, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-4метилфеніл]піперазин: РХ-МС (m/z) (MH+) 315,1; RT=2,33; чистота (УФ, ELSD): 97%, 100%; вихід: 0,21г 56%; 2е, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин: РХ-МС (m/z) (MH+) 315,2; RT=2,38; чистота (УФ, ELSD): 98%, 100%; вихід: 2,3г, 58%; 2f 1-[2-(4-фторофенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперазин: РХ-МС (m/z) (MH+) 303,2; RT=2,46; чистота (УФ) 98%; вихід: 2,1г (62%); 2g, 1-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5трифторометилфеніл]піперазин: РХ-МС (m/z) (MH+) 369; RT=2,50; чистота (УФ, ELSD): 96%, 100%; вихід: 0,54г (31%). Приклад 3 3а, 1-[2-(4-Хлорофенілсульфаніл) феніл]-3метилпіперазин 81749 28 2-(3-Метилпіперазин-1-іл)феніламін (0,96г, 5ммоль) розчиняли в 30мл води, яка містить сірчану кислоту (0,28мл, 5,2ммоль), розчин охолоджували до 0°С і додавали нітрит натрію (0,36г, 5,2ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин перед доведенням рН до 7 ацетатом натрію. Розчин солі діазонію потім додавали по краплях до розчину 4хлоротіофенолу в суспензії міді (0,3г, 5ммоль) в 2Μ NaOH (4мл). Після додавання реакційну суміш нагрівали при 60°С протягом 30 хвилин перед тим, як залишити охолоджуватися до кімнатної температури, і додавали етилацетат (10мл). Реакційну суміш фільтрували і шари розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (2X10мл). Об'єднані органічні фази сушили (MgSO4) і леткі розчинники випаровували у вакуумі. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією з використанням силікагелю, елюючи сумішшю 96:3:1 етилацетат/метанол/аміак. Чистий продукт виділяли у вигляді безбарвного масла. Вихід 0,18г (11%). 1H-ЯМР (CDCl3, 500МГц) 1,12 (д, 3Н); 2,62,72 (ш.м, 2Н); 3,0-3,15 (м, 5Н); 6,9 (м, 2Н); 7,08 (д, 1Н); 7,15 (м, 1Н); 7,25-7,35 (м, 4Н); МС (МН+) 319,1. Аналогічним чином одержували наступну сполуку: 3b, 1-[2-(4-хлорофенілсульфаніл)феніл]-3,5диметилпіперазин: РХ-МС (m/z) (МН+) 333,1; RT=2,29; чистота (УФ, ELSD): 83%, 100%; вихід: 0,54г (31%). Приклад 4 4а, 4-[2-(4-Метилфенілсульфаніл)феніл]-3,6дигідро-2Н-піридин Концентровану водну хлористоводневу кислоту (10мл) додавали до перемішуваного розчину 1-трет-бутоксикарбоніл-4-[2-(4метилфенілсульфаніл)феніл]піперидин-4-олу (0,84г, 2,1ммоль) в оцтовій кислоті (30мл). Розчин кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури і потім перемішували на льодяній бані. Поволі додавали водний розчин NaOH (9,1Μ, 40мл) і непрозорий розчин екстрагували етилацетатом (2´40мл). Об'єднані органічні фази сушили (MgSO4) і розчинники випаровували у вакуумі. Неочищену речовину (0,48г) розчиняли в етилацетаті (3,2мл) при 50°С і поволі додавали розчин щавлевої кислоти (0,11г) в EtOH (3,2мл). Цільову сполуку виділяли у вигляді солі щавлевої кислоти. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,3-7,2 (м, 7Н); 7,15 (м, 1Н); 7,00 (м, 1H); 5,6 (д, 1Н); 3,7 (д, 2Н); 3,25 (т, 2Н); 2,6 (м, 2Н); 2,3 (с, 3Н). РХ/МС (m/z) 282,2 (МН+); RT=2,24; чистота (УФ, ELSD): 99%, 100%; вихід: 0,31г (40%). Аналогічно одержували наступне похідне: 4b, 4-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]-3,6дигідро-2Н-піридин РХ/МС (m/z) 298 (МН+); RT=2,00; чистота (УФ, ELSD): 97%, 100%; вихід: 0,28г (30%). Приклад 5 5а, 4-12-(4-Метилфенілсульфаніл) феніл]піперидин Метиловий ефір хлорооксооцтової кислоти (1,37г, 11,25ммоль) додавали до перемішуваного розчину 1-трет-бутоксикарбоніл-4-[2-(4 29 метилфенілсульфаніл)феніл]піперидин-4-олу (3,00г, 7,5ммоль) і 4-(диметиламіно)піридину (1,65г, 13,5ммоль) в суміші безводного CH3CN (24мл) і СНСl3 (12мл) при 0°С в атмосфері аргону. Реакційну суміш залишали до досягнення кімнатної температури та потім перемішували протягом 2 годин. Додавали етилацетат (140мл) і деяку кількість солей видаляли фільтруванням крізь броунмілерит. Органічну фазу промивали насиченим NaHCO3 (140мл), насиченим розчином солі (140мл) і сушили (MgSO4). Розчинники випаровували у вакуумі та неочищену речовину сушили у вакуумі. Вказану речовину розчиняли в безводному толуолі (48мл) в атмосфері аргону. Додавали Bu3SnH (3,27г, 11,25ммоль) і AIBN (0,31г, 1,88ммоль). Розчин перемішували в атмосфері аргону при 90°С протягом 2,5 годин. Розчинник випаровували у вакуумі та неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: поетапний градієнт етилацетату в гептані від 10:90 до 20:80), одержуючи трет-бутиловий ефір 4-(2-(4метилфенілсульфаніл)феніл)піперидин-1карбонової кислоти у вигляді прозорого масла (1,94г, 67%). Це масло розчиняли в МеОН (9,2мл) і додавали НСІ в діетиловому ефірі (2,0М) при 0°С. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Цільову сполуку виділяли у вигляді гідрохлориду. Т. пл. 229-231°С. Обчислено для C18H21NS.HCl: С 67,58; Η 6,63; Ν 4,38. Знайдено: С 67,33; Η 6,97; Ν 4,31; PX/MC (m/z) 284 (MH+); RT=2,12; чистота (УФ, ELSD): 96%, 100%; вихід: 0,26г (46%). Інгібування зворотного захоплення [3Η]серотоніну синаптосомами інтактного головного щура Сполуки випробували на предмет їх інігбуючего ефекту стосовно зворотного захоплення 5-НТ за допомогою вимірювання їхньої здатності інгібувати захоплення [3Н]серотоніну синаптосомами інтактного головного мозку щура в умовах in vitro. Даний аналіз проводили так, як описано у [Hyttel Psychopharmacology 1978, 60, 13]. Ефективність у відношенні 5-НT2С-рецепторів за результатами флюорометрії Сполуки вивчали на предмет їх ефективності у відношенні клітин СНО (яєчника китайського хом'ячка) (Euroscreen), експресуючих 5-НТ2Cрецептори, з використанням аналізу за допомогою планшетного зчитувального пристрою флюорометричного зображення (FLIPR). Це дослідження виконували згідно з інструкцією Molecular Devices Inc. для їхнього набору FLIPR Calcium Assay Kit та з модифікацією за [Porter et al. British Journal of Pharmacology 1999, 128, 13]. Кращі сполуки даного винаходу проявляють інгібування зворотного захоплення серотоніну до менше ніж 200нМ (ІС50) у вищезгаданому аналізі. Більш кращі сполуки, які проявляють інгібування до менше ніж 100нМ і найбільш кращі до менше ніж 50нМ. Особливо цікаві сполуки, які проявляють інгібування зворотного захоплення серотоніну до менше ніж 10нМ. 81749 30