Похідні 4-(2-фенілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину як інгібітори зворотного захоплення серотоніну

1. Сполуки, представлені загальною формулою І R4 R5 ЯК 3 81300 містить один додатковий гетероатом; у типовому випадку R1 вибраний з водню, С1-6-алкілу, галогену, С1-6-алкілокси або галоген-С 1-6-алкілу; у більш типовому випадку R1 вибраний з водню, С16-алкілу або галогену. 3. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-2, де R2 вибраний з водню, галогену, ціано, С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С1-6алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу; у типовому випадку R2 вибраний з водню, С1-6алкокси, галогену, С1-6-алкілу або галоген-С 1-6алкілу; у більш типовому випадку R2 вибраний з водню або С1-6-алкокси. 4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, де R3 вибраний з водню, галогену, ціано, С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С1-6алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу; у типовому випадку R3 вибраний з водню, С1-6алкілу, С1-6-алкокси, галогену, С1-6алкілсульфанілу, галоген-С 1-6-алкілу або галогенС1-6-алкілокси; у більш типовому випадку R3 вибраний з водню, С1-6-алкілу, С1-6-алкокси або галогену. 5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-2, де R2 і R3 разом утворюють гетероцикл, вибраний з O O та сконденсований з фенільним кільцем. 6. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де R4 вибраний з водню, галогену, ціано, С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С1-6алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу; у типовому випадку R4 вибраний з водню, С1-6алкокси, галогену, С1-6-алкілу або галоген-С 1-6алкілу; у більш типовому випадку R4 вибраний з водню або С1-6-алкокси. 7. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-6, де R5 вибраний з водню, галогену, ціано, С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С1-6алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу або NRxRy, де Rx і R y незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)ілу або NRzRw-С1-6-алк(ен/ін)ілу, де Rz і Rw незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу або С 3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)ілу, за умови, що, коли один з Rx і Ry є NRzRw-C1-6-aлк(eн/iн)iл, тоді інший вибраний з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу або С 3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)ілу; або Rx і Ry разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; у типовому випадку R5 вибраний з водню, С1-6-алкілу, галогену, С 1-6-алкілокси або галоген-С1-6-алкілу; у більш типовому випадку R5 вибраний з водню, С1-6-алкілу або галогену. 8. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, де R6 вибраний з водню, галогену, С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу; у типовому випадку R6 вибраний з водню або галогену. 4 9. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-8, де R7 вибраний з водню, галогену, С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу; у типовому випадку R7 вибраний з водню або галогену. 10. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9, де R8 вибраний з водню, галогену, С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу або NRxRy, де Rx і Ry незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу або NRzRw-С1-6алк(ен/ін)ілу, де Rz і Rw незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу або С3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, за умови, що, коли один з Rx і Ry є NRzRw-C1-6-алк(ен/ін)іл, тоді інший вибраний з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, ціаноС1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу або С 3-8циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу; або Rx і Ry разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; у типовому випадку R8 вибраний з водню, С1-6-алкілу, галогену, галоген-С1-6-алкілу або NRxRy, де Rx є воднем і Ry є С1-6-алкілом, у більш типовому випадку R8 вибраний з водню, С1-6-алкілу, галогену або галоген-С1-6-алкілу. 11. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-10, де R 9 вибраний з водню, галогену, С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу; у типовому випадку R9 вибраний з водню. 12. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-11, де сполука формули І має 1-4 замісники у фенільному кільці(кільцях), вибрані з будь-якого одного R1-R9, які не є воднем, і решта замісників є воднем. 13. Сполука за п. 1, причому зазначена сполука вибрана з: 4-[2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-метил-2-п-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5трифторметилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-фтор-2-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-4-фторфеніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[4-фтор-2-(п-толілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[4-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5трифторметилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину 5 81300 4-(2-п-толілсульфаніл-5-трифторметилфеніл)1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-бром-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[3-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлорфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-фторфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-бромфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-бромфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-(2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлор-2-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-трифторметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,3-дихлорфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2,3-диметилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(3,4-диметилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-метокси-5-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-метокси-2-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5-фторфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-фенілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-м-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-фтор-3-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-бром-4-фторфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 6 4-[2-(3-хлорфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлор-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-дифторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4[2-(2-бром-4-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл] -1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-бром-4-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-бромфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-бромфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-метил-2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-метокси-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3,4-дихлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3,4-дихлорфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-бром-2-фторфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-бром-2-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-дифторфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-бром-4-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4[5 -фтор-2-(2-фтор-4метоксифенілсульфаніл)феніл] -1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(2-фтор-4метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(4-метокси-2метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2,3-диметилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 7 4-[5-метил-2-(3-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3,4-диметилфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,3-дифторфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,3-дифторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-фтор-2-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-хлор-2-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-бромфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-метил-2-(3трифторметил)фенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-метоксифенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-етилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-етилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(3-фторфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-трифторметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-трифторметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-трифторметоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-метилсульфанілфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3,5-диметилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2,5-диметилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2,5-дихлорфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(3,5-дихлорфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(3-хлор-4-фторфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 81300 8 4-[2-(2,4,6-триметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-метиламіно-2-(4метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(2-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-п-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(бензо[1,3]діоксол-5-ілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,3-дихлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-хлор-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(бензо[1,3]діоксол-5-ілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(3-фторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-м-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[4-фтор-2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-бром-2-фторфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-фтор-3-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину або їхніх фармацевтично прийнятних солей. 14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль і принаймні один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. 15. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятної кислотноадитивної солі для одержання лікарського засобу для лікування афективних розладів, таких як депресія, розладів, пов'язаних з відчуттям страху, що включають генералізований тривожний розлад, розлад, пов'язаний з соціальним страхом, посттравматичний стресовий розлад, обсесивнокомпульсивний розлад, панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, соціальну фобію і агорафобію. 16. Спосіб лікування афективних розладів, таких як депресія, розладів, пов'язаних з відчуттям страху, що включають генералізований тривожний розлад, розлад, пов'язаний з соціальним страхом, посттравматичний стресовий розлад, обсесивнокомпульсивний розлад, панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, соціальну фобію і 9 81300 10 агорафобію, у живої тварини, включаючи людину, що містить введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятної кислотноадитивної солі. 17. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-13 для застосування як лікарського засобу. Цей винахід відноситься до нових сполук, які є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та як такі є ефективними при лікуванні, наприклад, депресії та страху. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (далі позначені як SSRI). стали першочерговими засобами для лікування депресії, деяких форм страху і соціальних фобій, оскільки вони ефективні, добре переносяться пацієнтами і мають сприятливі показники безпеки в порівнянні з класичними трициклічними антидепресантами. Проте клінічні дослідження депресії показують, що нечутливість до SSRI є істотною - аж до 30%. Іншим чинником при лікуванні антидепресантами, яким часто нехтують, є додержання пацієнтом режиму та схеми лікування, що має вельми глибокий вплив на мотивацію пацієнта стосовно продовжування фармакотерапії. Перш за все, існує запізнювання терапевтичного ефекту SSRI. Деякі симптоми навіть погіршуються під час перших тижнів лікування. По-друге, побічним ефектом усіх SSRI звичайно є сексуальна дисфункція. Без вирішення цих проблем не можна казати про досягнення реального прогресу у фармакотерапії депресії й тривожних розладів. Щоб справитися з нечутливістю, психіатри іноді використовують стратегію посилення дії. Терапія з посиленням дії антидепресантів може бути здійснена сумісним введенням стабілізаторів настрою, таких як карбонат літію або трийодотиронін, або шляхом застосування електрошоку. Ефект комбінованого введення сполуки, яка інгібує зворотне захоплення серотоніну, і антагоніста рецептора 5-НТ1А був оцінений в декількох дослідженнях [Innis et al. Eur. J. Pharmacol 1987,143, 1095-204 і Gartside Br. J. Pharmacol. 1995,115, 1064-1070, Blier et al. Trends in Pharmacol. Science 1994,15,220]. У цих дослідженнях було знайдено, що антагоністи рецептора 5-НТ1A можуть усувати первинне гальмування нейротрансмісії 5-НТ, викликаної інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, і таким чином забезпечувати негайне посилення трансмісії 5-НТ і швидкий початок терапевтичної дії. Булл зареєстровані деякі патентні заявки, які охоплюють застосування комбінації антагоніста 5НТ1A та інгібітора зворотного захоплення серотоніну для лікування депресії [див., наприклад, патенти ЕР-А2-687472 і ЕР-А2-714663]. Іншим підходом до збільшення кінцевого 5-НТ може бути блокування ауторецептора 5-НТ1B. Експерименти з мікродіалізу на щурах дійсно показують, що збільшення гіпокампального 5-НТ циталопрамом підсилюється GMC 2-29, експериментальним антагоністом рецептора 5НТ1B. Також зареєстровані різні патентні заявки, які відносяться до комбінації SSRI і антагоніста або часткового агоніста 5-HT1B [WO 97/28141, WO 96/03400, ЕР-А-701819 і WO 99/13877]. Раніше було знайдено, що комбінація інгібітора зворотного захоплення серотоніну із сполукою, що має антагоністичну або зворотну агоністичну дію на 5-НТ2C (сполук, що мають негативну ефективність по відношенню до рецептора 5-НТ2C), дає значне підвищення рівня 5НТ в кінцевих ділянках, як виміряно в дослідах з мікродіалізу [патент WO 01/41701]. Це означатиме більш швидкий початок антидепресивної дії в клініці та наростання або потенціювання терапевтичного ефекту інгібітора зворотного захоплення серотоніну (SRI). Комбіновану дію по інгібуванню зворотного захоплення серотоніну та інгібуванню захоплення норепінефрину при депресії досліджували при клінічних вивченнях сполук, таких як дулоксетин [Wong, Duloxetine (LY-248686)]: інгібітор захоплення серотоніну і норадреналіну і кандидат в антидепресивний лікарський засіб [Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998,7,10,16911699] і венлафаксин [Khan-A et al, Venlafaxine in depressed outpatients Psychopharmacology Bulletin, 1991,27,141-144]. Цей винахід пропонує сполуки, які є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Деякі зі сполук мають також комбіновану дію по інгібуванню зворотного захоплення серотоніну та модуляції рецептора 5-НТ2C, що згідно з WO01/41701 можуть забезпечувати швидший початок антидепресивної активності. Крім того, деякі зі сполук мають комбіновану дію по інгібуванню зворотного захоплення серотоніну та інгібуванню захоплення норепінефрину. По суті, ці сполуки є придатними для лікування афективних розладів, таких як депресія, розладів, пов'язаних з відчуттям страху, що включають генералізований тривожний розлад, розлад, пов'язаний з соціальним страхом, посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-компульсивний розлад, панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, соціальну фобію і агорафобію. Цей винахід пропонує сполуки загальної формули І 11 81300 12 "NRzRw-C1-6-алк(ен/ін)іл", "С1-6-алк(ен/ін)ілокси-С 1-6алк(ен/ін)іл" і "галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілокси" означають такі групи, в яких "С1-6-алк(ен/ін)іл" є таким, як визначено вище. Галоген означає вказаний вище галоген. NRzRw-C1-6-алк(ен/ін)іл означає групу де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 і R9 є такими, як визначено нижче. Винахід пропонує сполуки, вказані вище, для застосування як лікарські засоби. Винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить сполуку, вказану ви ще, або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль і принаймні один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Винахід пропонує застосування сполуки, вказаної вище, або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для одержання лікарського засобу для лікування афективних розладів, таких як депресія, розладів, пов'язаних з відчуттям страху, що включають генералізований тривожний розлад, розлад, пов'язаний з соціальним страхом, посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-компульсивний розлад, панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, соціальну фобію І агорафобію. Винахід пропонує спосіб лікування афективних розладів, таких як депресія, розладів, пов'язаних з відчуттям страху, що включають генералізований тривожний розлад, розлад, пов'язаний з соціальним страхом, посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-компульсивний розлад, панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, соціальну фобію і агорафобію, у живої тварини, включаючи людину, що містить введення терапевтично ефективної кількості сполуки, вказаної вище, або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. Визначення замісників Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. Термін "С1-6-алк(ен/ін)іл" означає С1-6-алкільну, С2-6-алкенільну або С2-6-алкінільну груп у. Термін "С1-6-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що містить від одного до шести а томів вуглецю включно, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-і-пропіл. Аналогічно, С2-6-алкеніл і С 2-6-алкініл, відповідно, означають такі групи, що містять від двох до шести атомів вуглецю та включають один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, відповідно, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл і бутиніл. Терміни "С1-6-алк(ен/ін)ілокси", "С1-6алк(ен/ін)ілсульфаніл", "гідрокси-С 1-6-алк(ен/ін)іл", "галоген-С1-6-алк(ен/ін)іл", "ціано-С 1-6-алк(ен/ін)іл", Термін "С3-8-циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить від трьох до восьми С-атомів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, циклопропіл, циклопетил, циклогексил і так далі. Термін "С3-8-циклоалкеніл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить від трьох до восьми С-атомів і включає один подвійний зв'язок. В терміні "С3-8-Циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)іл", С3-8-циклоалк(ен)іл і С 1-6-алк(ен/ін)іл є такими, як визначено вище. Термін "3-7-членне кільце", яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, такий як N, O або S, як використано тут, відноситься до кільцевих систем, таких як 1-морфолініл, 1піперидиніл, 1-азепініл, 1-піперазиніл, 1гомопіперазиніл, 1-імідазоліл, 1-піроліднніл, 1азетиднніл, 1-піроліл або піразоліл, усі з яких можуть бути додатково заміщені групою, вибраною з С1-6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси, гідрокси-С 1С1-6-алк(ен/ін)ілокси-С 1-66-алк(ен/ін)лу, алк(ен/ін)ілу. Цей винахід відноситься до похідних 4-(2фенілсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, які є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і як такі є ефективними при лікуванні, наприклад, депресії і страху. Більшість випробуваних сполук мають комбіновану дію по інгібуванню зворотного захоплення серотоніну та інгібуванню захоплення норепінефрину, як виміряно у теста х, описаних в розділі прикладів. Відповідно до цього, цей винахід відноситься до сполук, представлених загальною формулою І де R1, R2, R3, R4, R5 незалежно вибрані з водню, галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6алк(ен/ін)ілокси, С1-6-алк(ен/ін)ілсульфанілу, гідрокси, гідрокси-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С 1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілокси або 13 81300 NRxRy, де R x і Ry незалежно вибрані з водню, С1-6алк(ен/ін)ілу, ціано-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)ілу або NRzRw-С1-6-алк(ен/ін)ілу, де Rz і Rw незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу або С 3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)ілу; або Rx і Ry разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; або R2 і R3 разом утворюють гетероцикл, вибраний з та сконденсований з фенільним кільцем, і R1, R4 і R5 є такими, як визначено вище; R6, R7, R8, R9 незалежно вибрані з водню, галогену, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С1-6-алк(ен/ін)ілсульфанілу, гідрокси, гідрокси-С 1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С 1x y x y 6-алк(ен/ін)ілокси або NR R , де R і R незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С 1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу або NRzRw-C1-6алк(ен/ін)ілу, де Rz і Rw незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/іл)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу або С3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу; або Rx і Ry разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом; за умови, що принаймні один з R1, R2, R3, R4, 5 R , R6, R7, R 8 і R9 не є воднем, і за умови також, що коли R3 є метилом або метокси, тоді принаймні один з R1, R2, R4, R5, R6 , R7 , R8 і R 9 не є воднем; або до їхніх солей. В одному варіанті здійснення сполуки формули І, R1 вибраний з водню, галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С1-6алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу або NRxRy, де Rx і R y незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)ілу aбo NRzRw-C1-6-алк(ен/ін)ілу, де Rz і Rw незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу або С 3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)ілу, за умови, що коли один з R x і Ry є NRzRw-C1-6-aлк(eн/iн)іл, тоді інший вибраний з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу або С з-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)ілу; або Rx і R y разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, R1 вибраний з водню, галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6алк(ен/ін)ілокси, С1-6-алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу. В наступному варіанті здійснення R1 є NRxR y, де R x і Ry незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С 1-6алк(ен/ін)ілу, Сз-8-циклоалк(ен)ілу, Сз-8циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, наприклад, водню, ціанометилу, С1-6-алк(ен/ін)ілу. У наступному варіанті здійснення R1 є NRxRy, де Rx є 14 NRzRw-C1-6-aлк(eн/iн)іл, де Rz і Rw незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу або С 3-8-циклоалк(ен/іл)-С1-6алк(ен/ін)ілу, і Ry вибраний з водню, С1-6алк(ен/ін)ілу, ціано-С1-6-алк(ен/ін)ілу, Сз-8циклоалк(ен)ілу або С 3-8-циклоалк(ен/іл)-С1-6алк(ен/ін)ілу. У наступному варіанті здійснення R1 є NRxRy, де R х і Ry разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, такий як 1-морфолініл, 1-піперидиніл, 1-азепініл, 1-піперазиніл, 1-гомопіперазиніл, 1імідазоліл, 1-піролідиніл, 1-азетидиніл, 1-піроліл або піразоліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з С 1-6алк(ен/ін)ілу, гідрокси, гідрокси-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, наприклад, одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, гідрокси-С 1-6-алкілу, С1-6-алкілокси-С 1-6алкілу, С1-6-алкілу, зокрема, одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, метоксиметилу, метилу. У типовому випадку R1 вибраний з водню; галогену; ціано; С1-6-алкілу; С1С1-6-алкілсульфанілу; галоген-С 1-66-алкілокси; алкілу; NRxRy, де Rx і Ry незалежно вибрані з водню, С1-6-алкілу, ціанометилу; NRxR y, де Ry вибраний з водню або С1-6-алкілу і Rx являє собою NRzRw-C1-6-алк(ен/ін)іл, де Rz і Rw незалежно вибрані з водню або С 1-6-алкілу; 1-морфолінілу, 1піперидинілу, 1-азепінілу, 1-піперазинілу, 1гомопіперазинілу, 1-імідазолілу, 1-піроліданілу, 1азетидинілу, 1-піролілу або піразолілу, необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, гідрокси-С 1-6алкілу, С1-6-алкілокси-С 1-6-алкілу, С1-6-алкілу, зокрема, одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, метоксиметилу, метилу. Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом R1 є водень; іншим варіантом R1 є С1-6-алкіл, такий як метил, етил, трет-бутил; наступним варіантом R1 є галоген, такий як фтор, бром або хлор; ще одним варіантом R1 є С1-6-алкілокси, такий як метокси; наступним варіантом R1 є галоген-С 1-6-алкіл, такий як. CF3. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, R2 вибраний з водню, галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С1-6алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу. У типовому випадку R2 вибраний з водню, галогену, ціано, С1-6-алкілу, С1-6-алкілокси, С1-6алкілсульфанілу, галоген-С 1-6-алкілу. Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом R2 є водень; іншим варіантом R2 є С1-6алкокси, такий як метокси; іншим варіантом R 2 є галоген, такий як фтор, бром або хлор; іншим варіантом R2 являє собою С1-6-алкіл, такий як метил; іншим варіантом R2 є галоген-С 1-6-алкіл, такий як CF3. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, R3 вибраний з водню, галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С1-6алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу. У типовому випадку R3 вибраний з водню, галогену, ціано, С1-6-алкілу, С1-6-алкілокси, С1-6 15 81300 алкілсульфанілу, галоген-С 1-6-алкілу. Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом R3 є водень; іншим варіантом R3 є С1-6алкіл, такий як метил, етил, трет-бутил; наступним варіантом R3 є С1-6-алкокси, такий як метокси; наступним варіантом R3 є галоген, такий як хлор, бром або фтор; наступним варіантом R3 є С1-6алкілсульфаніл, такий як метилсульфаніл; ще одним варіантом R3 є галоген-С 1-6-алкіл, такий як CF3; наступним варіантом R3 є галоген-С1-6алкілокси, такий як трифторметилокси. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, R2 і R3 разом утворюють гетероцикл формули що сконденсований з фенільним кільцем. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, R4 вибраний з водню, галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С1-6алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу. У типовому випадку R4 вибраний з водню, галогену, ціано, С1-6-алкілу, С1-6-алкілокси, С1-6алкілсульфанілу, галоген-С 1-6-алкілу. Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом R4 є водень; іншим варіантом R4 є С1-6алкокси, такий як метокси; наступним варіантом R4 є галоген, такий як фтор, бром або хлор; іншим варіантом R4 є С1-6-алкіл, такий як метил; наступним варіантом R4 є галоген-С 1-6-алкіл, такий як CF3. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, R5 вибраний з водню, галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С1-6алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу або NRxRy, де Rx і R y незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)ілу або NRzRw-C1-6-алк(ен/iн)ілу, де Rz і Rw незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу або С 3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)ілу, за умови, що, коди один з R х і Ry являє собою NRzRw-C1-6-алк(eн/iн)іл, тоді інший вибраний з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С 1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу або С 3-8циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу; або Rx і Ry разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, R5 вибраний з водню, галогену, ціано, С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С1-6алк(ен/ін)ілсульфанілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу. У наступному варіанті здійснення R5 являє собою NRxRy, де R x і Ry незалежно вибрані з водню, С1-6алк(ен/ін)ілу, ціано-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)ілу, наприклад, водню, ціанометилу, С1-6алк(ен/ін)ілу. У наступному варіанті здійснення R5 являє собою NRxRy, де Rx являє собою NRzRw-C1-6алк(ен/ін)іл, де Rz і Rw незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу або С 3-8циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, і Ry вибраний з 16 водню, C1-6-aлк(eн/iн)ілy, ціано-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу або С 3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)ілу. У наступному варіанті здійснення R5 являє собою NRxRy, де Rx і Ry разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7членне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, таке як 1-морфолініл, 1піпериданіл, 1-азепініл, 1-піперазиніл, 1гомопіперазиніл, 1-імідазоліл, 1-піролідиніл, 1азетидиніл, 1-піроліл або піразоліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з С1-6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси, гідроксиС1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси-С 1-6алк(ен/ін)ілу, наприклад, одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, гідрокси-С 1-6алкілу, C1-6-алкілокси-С 1-6-алкілу, С1-6-алкілу, зокрема, одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, метоксиметилу, метилу. У типовому випадку R5 вибраний з водню; галогену; ціано; С1-6-алкілу; С1-6-алкілокси; С1-6алкілсульфанілу; галоген-С 1-6-алкілу; NRxRy, де Rx і Ry незалежно вибрані з водню, С1-6-алкілу, ціанометилу; NRxR y, де Ry вибраний з водню або С1-6-алкілу і Rx являє собою NRzRw-C1-6алк(ен/iн)іл, де Rz і Rw незалежно вибрані з водню або С1-6-алкілу; 1-морфолінілу, 1-піперидинілу, 1азепінілу, 1-піперазинілу, 1-гомопіперазинілу, 1імідазолілу, 1-піролідинілу, 1-азетидинілу, 1піролілу або піразолілу, необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, гідрокси-С 1-6-алкілу, С1-6-алкілокси-С 1-6алкілу, С1-6-алкілу, зокрема, одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, метоксиметилу, метилу. Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом R5 є водень; іншим варіантом R5 є С1-6алкіл, такий як метил, етил, трет-бутил; ще одним варіантом R5 є галоген, такий як фтор, бром або хлор; наступним варіантом R5 є С1-6-алкілокси, такий як метокси; ще одним варіантом R 5 є галоген-С1-6-алкіл, такий як CF3. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, R6 вибраний з водню, галогену, С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу. У типовому випадку R6 вибраний з водню, галогену, С1-6алкілу, галоген-С1-6-алкіну. Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом R6 є водень; іншим варіантом R6 є галоген, такий як фтор. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, R7 вибраний з водню, галогену, С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу. У типовому випадку R7 вибраний з водню, галогену, С1-6алкілу, галоген-С 1-6-алкілу. Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом R7 є водень; іншим варіантом R7 є галоген, такий як фтор. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, R8 вибраний з водню, галогену, С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу або NRxRy, де Rх і Ry незалежно вибрані з водню, С1-6алк(ен/ін)ілу, ціано-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)ілу або NRzRw-C1-6-алк(eн/iн)ілy, де Rz і Rw незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, 17 81300 С3-8-циклоалк(ен)ілу або С 3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)ілу, за умови, що, коли один з R x і Ry являє собою NRzRw-C1-6-алк(eн/iн)іл, тоді інший вибраний з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С 1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу або Сз-8циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу; або Rx і Ry разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, R8 вибраний з водню, галогену, С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу або NRxRy, де R x і Ry незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу. У наступному варіанті здійснення R8 являє собою NRxRy, де Rх і Ry незалежно вибрані з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, наприклад, водню, ціанометилу, С1-6-алк(ен/ін)ілу. У наступному варіанті здійснення R8 являє собою NRxRy, де Rx являє собою NRzRw-C1-6-алк(eн/iн)іл, де Rz і Rw незалежно вибрані з водню, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу або С 3-8циклоалк(ен)іл-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, і Ry вибраний з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу або С 3-8-циклоалк(ен)іл-С 1-6алк(ен/ін)ілу. У наступному варіанті здійснення R8 являє собою NRxRy, де Rx і Ry разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7членне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, таке як 1-морфолініл, 1пиперидиніл, 1-азепініл, 1-піперазиніл, 1гомопіперазиніл, 1-імідазоліл, 1-піролідиніл, 1азетидиніл, 1-піроліл або піразоліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з С1-6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси, гідроксиС1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси-С 1-6алк(ен/ін)ілу, наприклад, одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, гідрокси-С 1-6алкілу, С1-6-алкілокси-С 1-6-алкілу, С1-6-алкілу, зокрема, одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, метоксиметилу, метилу. У типовому випадку R8 вибраний з водню; галогену; ціано; С1-6-алкілу; С1-6-алкілокси; С1-6алкілсульфанілу; галоген-С 1-6-алкілу; NRxRy, де Rx і Ry незалежно вибрані з водню, С1-6-алкілу, ціанометилу; NRxR y, де Ry вибраний з водню або С1-6-алкілу і Rx являє собою NRzRw-C1-6алк(ен/ін)іл, де Rz і Rу незалежно вибрані з водню або С1-6-алкілу; 1-морфолінілу, 1-піперидинілу, 1азепінілу, 1-піперазинілу, 1-гомопіперазинілу, 1імідазолілу, 1-піролідинілу, 1-азетидинілу, 1піролілу або піразолілу, необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, гідрокси-С 1-6-алкілу, С1-6-алкілокси-С 1-6алкілу, С1-6-алкілу, зокрема, одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, метоксиметилу, метилу. Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом R8 є водень; іншим варіантом R8 є галоген, такий як фтор або бром; наступним варіантом R8 є С1-6-алкіл, такий як метил; ще одним варіантом R8 є галоген-С 1-6-алкіл, такий як CF3, наступним варіантом R8 є NRxRy, де R x являє 18 собою водень і Ry являє собою С1-6-алкіл, такий як метил. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, R9 вибраний з водню, галогену, С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу. У типовому випадку R9 вибраний з водню, галогену, C1-6алкілу, галоген-С 1-6-алкілу. Далі винахід ілюструється, але без його обмеження, тим, що варіантом R9 є водень. У типовому випадку сполука формули І має принаймні один замісник у фенільному кільці(ях), вибраний з будь-якого одного R1-R9, який не є воднем, наприклад, 1,2, 3 або 4 замісниками у фенільному кільці(ях), вибраними з будь-якого одного R1-R9, які не є воднем, решта замісників є воднем. Так, в наступному варіанті здійснення 1 замісник, вибраний з будь-якого одного R1-R9, який не є воднем, присутній в будь-якому з двох фенільних кілець, наприклад, 1 замісник, вибраний з R1-R5, або цей замісник вибраний з R6-R9. У наступному варіанті здійснення 2 замісники, вибрані з R1-R9, які не є воднем, присутні в будьякому з двох фенільних кілець, наприклад, 1 замісник, вибраний з R1-R5, і інший, вибраний з R6R9, або обидва замісники вибрані з R1-R5, в цьому випадку R2 і R3 можуть бути узяті разом з утворенням гетероциклу, як вказано вище. У наступному варіанті здійснення 3 замісники, вибрані з R1-R9, які не є воднем, присутні в будьякому з двох фенільних кілець, наприклад, 2 замісники, з вибрані R1-R5, і останній замісник вибраний з R6-R9. У кожному варіанті здійснення, як вказано, решта замісників є воднем. Для подальшої ілюстрації винаходу, але без його обмеження, нижче описані деякі типові варіанти здійснення. Так, в наступному варіанті здійснення сполуки формули І, присутній один замісник, який є R2, що має вказані вище значення, за винятком водню. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, присутній один замісник, який є R3, що має вказані вище значення, за винятком водню. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І присутні два замісники, що є R3 і R8, де R3 і R8 є такими, як визначено вище, за винятком водню. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І присутні два замісники, що є R3 і R6, де R3 і R6 є такими, як визначено вище, за винятком водню. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І присутні два замісники, що є R3 і R7, де R3 і R7 є такими, як визначено вище, за винятком водню. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І присутні даа замісники, що є R1 і R3, де R1 і R3 є такими, як визначено вище, за винятком водню. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І присутні два замісники, що є R2 і R3, де R2 і R3 є такими, як визначено вище, за винятком водню, в цьому випадку R2 і R3 можуть бути узяті разом з утворенням гетероциклу, як визначено вище. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І присутні три замісники, що є R1, R3 і R8, де R1, R3 і R8 є такими, як визначено вище, за винятком водню. У кожному варіанті здійснення, як визначено вище, решта замісників є воднем. 19 У наступному варіанті здійснення сполуки формули І, зазначена сполука вибрана з 4-[2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-метил-2-п-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5трифторметилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-фтор-2-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-4-фторфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[4-фтор-2-(п-толілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[4-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5трифторметилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-п-толілсульфаніл-5-трифторметилфеніл)1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-бром-2-(2,4диметилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[3-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлорфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-фторфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину> 4-[2-(2-бромфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-бромфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-(2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлор-2-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-трифторметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 81300 20 4-[2-(2,3-дихлорфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,3-диметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4[2-(3,4-диметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-метокси-5метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-метокси-2метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-фенілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(2-м-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-фтор-3-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-бром-4-фторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-хлорфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлор-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-дифторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-бром-4-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-бром-4-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-бромфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-бромфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-метил-2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4- [2-(4-метокси-2-метилфенілсульфаніл)-5 метилфеніл] -1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3,4-дихлорфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 21 4-[2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3,4-дихлорфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-бром-2-фторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-бром-2-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4-дифторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-бром-4-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(2-фтор-4метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(2-фтор-4метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(4-метокси-2метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2,3-диметилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-метііл-2-(3-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3,4-диметилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,3-дифторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,3-дифторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-фтор-2-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4- [2-(3 -хлор-2-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-фторфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-бромфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 81300 22 4-[5-метил-2-(3трифторметил)фенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-етилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4-етилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4- [2-(3 -фтор фенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-трифторметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-трифторметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4трифторметоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(4метилсульфанілфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(3,5-диметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,5-диметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,5-дихлорфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3,5-дихлорфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-хлор-4-фторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,4,6-триметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-метиламіно-2-(4метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(2-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-п-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(бензо[1,3]діоксол-5-ілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,3-дихлорфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-хлор-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(бензо[1,3]діоксол-5-ілсульфаніл)феніл]і,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(3-фторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-(5-фтор-2-м-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 23 81300 4-[2-(2-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[4-фтор-2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-бром-2-фторфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-фтор-3-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[5-фтор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину або їхніх фармацевтично прийнятних солей. Кожна з вказаних сполук розглядається як специфічний варіант здійснення і може бути предметом індивідуальних пунктів формули винаходу. Як вказано вище, більшість з випробуваних сполук має комбіновану дію по інгібуванню зворотного захоплення серотоніну та інгібуванню захоплення норепінефрину, проте декілька сполук, вибрані з 4-[2-(2,3-диметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(4-метокси-2метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридину, 4-[2-(2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2,3-дифторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-фтор-2-метилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридину, 4-[2-(3-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину або 4-[2-(3-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридину, у тестах тут проявляють інгібування зворотного захоплення серотоніну, але не проявляють інгібування захоплення норепінефрину. Цей винахід містить також солі вказаних сполук, звичайно фармацевтично прийнятні солі. Такі солі включають фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, фармацевтично прийнятні солі металів, солі амонію і алкілованого амонію. Кислотно-адативні солі включають солі неорганічних кислот, а також органічних кислот. Репрезентативні приклади відповідних неорганічних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, йодастоводневу, фосфорну, сірчану, сульфамінову, азотну кислоту і тому подібне. Репрезентативні приклада відповідних органічних кислот включають мурашину, оцтову, трихлороцтову, трифтороцтову, пропіонову, бензойну, коричну, лимонну, фумарову, гліколеву, ітаконову, молочну, метансульфонову, малеїнову, яблучну, малонову, мигдалеву, щавлеву, пікринову, піровиноградну, саліцилову, бурштинову, метансульфонову, етансульфонову, 24 винну, аскорбінову, памову, бісметиленсаліцилову, етандисульфонову, глюконову, цитраконову, аспарагінову, стеаринову, пальмітинову, EDTA, гліколеву, п-амінобензойну, глутамінову, бензолсульфонову, птолуолсульфонову кислоти, теофіліноцтові кислоти, а також 8-галогентеофіліни, наприклад 8бромтеофілін, і тому подібне. Приклади солей металів включають солі літію, натрію, калію, магнію й тому подібне. Приклади солей амонію і алкілованого амонію включають солі амонію, метил-, диметил-, триметил-, етил-, гідроксіетил, діетил-, н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил-, тетраметиламонію і тому подібне. Далі, сполуки даного винаходу можуть існувати в несольватованих, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і тому подібне. Взагалі, для цілей даного винаходу сольватовані форми розглядаються як еквівалентні несольватованим формам. Сполуки цього винаходу можуть мати один або декілька асиметричних центрів і передбачається, що будь-які оптичні ізомери (тобто енантіомери або діастереомери) у вигляді розділених, чистих або частково очищених оптичних ізомерів і будь-яких їх сумішей, зокрема рацемічних сумішей, включені в обсяг винаходу. Рацемічні форми можуть бути розділені на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, розділенням їхніх діастереомерних солей з оптично активною кислотою і виділенням оптично активної амінної сполуки обробкою основою. Інший спосіб розділення рацематів на оптичні антиподи заснований на хроматографії на оптично активній матриці. Рацемічні сполуки цього винаходу можуть бути також розділені на їхні оптичні антипода, наприклад, фракційною кристалізацією dабо І-солей (тартратів, манделатів або камфорсульфонатів). Сполуки цього винаходу можуть бути розділені також утворенням діастереомерних похідних. Можуть бути використані додаткові способи для розділення оптичних ізомерів, відомі фахівцю в даній галузі. Такі способи включають способи, описані J. Jaques, А. Collet та S. Wilen в "Enantiomers, Racemates, and Resolution", John Wiley and Sons, New York (1981). Оптично активні сполуки можуть бути також одержані з оптично активних початкових матеріалів або стереоселективним синтезом. Крім того, коли в молекулі присутній подвійний зв'язок або повністю або частково насичена циклічна система, можуть бути утворені геометричні ізомери. Передбачається, що будь-які геометричні ізомери у вигляді розділених, чистих або частково очищених геометричних ізомерів або їх сумішей включені в обсяг винаходу. Так само, молекули, що мають зв'язок із сповільненим обертанням, можуть утворювати геометричні ізомери. Передбачається, що вони також включені в обсяг цього винаходу. Крім того, деякі зі сполук цього винаходу можуть існувати в різних таутомерних формах і 25 81300 передбачається, що будь-які таутомерні форми, які сполуки можуть утворювати, включені в обсяг цього винаходу. Винахід включає також проліки зазначених сполук, які при введенні піддаються метаболічним процесам до того, як стануть фармакологічно активними речовинами. Взагалі, такими проліками можуть бути функціональні похідні сполук загальної формули (І), які здатні легко перетворюватися in vivo в необхідну сполуку формули (І). Загальноприйняті процедури вибору і одержання відповідних пролікарських похідних описані, наприклад, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Винахід включає також активні метаболита вказаних сполук. Як вказано вище, сполуки формули І є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і відповідно до цього можуть застосовуватися для лікування, зокрема для профілактики, афективних розладів, таких як депресія, розладів, пов'язаних з відчуттям страху, включаючи генералізований тривожний розлад і панічний розлад, і обсесивнокомпульсивний розлад. Відповідно до цього, в наступному аспекті винахід відноситься до сполуки формули І для застосування як лікарського засобу. Цей винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Композиція може містити будь-який один з описаних ви ще варіантів здійснення формули І. У варіанті здійснення фармацевтичної композиції сполука формули І присутня в кількості від приблизно 0,001 до приблизно 100мг/кг маси тіла на день. Цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, в якому корисним є інгібітор зворотного захоплення серотоніну. Лікарський засіб може містити будь-який один з варіантів здійснення описаної вище формули І. Зокрема, цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування афективних розладів. У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування депресії. У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування розладів, пов'язаних з відчуттям страху. У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування генералізованого тривожного розладу. У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування розладів, пов'язаних з соціальним страхом. 26 У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування посттравматичного стресового розладу. У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування обсесивно-компульсивного розладу. У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування панічного розладу. У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування панічних атак. У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування специфічних фобій. У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування соціальної фобії. У наступному варіанті здійснення цей винахід відноситься також до застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування агорафобії. Наступний аспект винаходу відноситься до способу лікування захворювання або розладу, вибраного з групи афективних розладів, таких як депресія, розладів, пов'язаних з відчуттям страху, включаючи генералізований тривожний розлад, розлад, пов'язаний з соціальним страхом, посттравматичний стресовий розлад, обсесивнокомпульсивний розлад, панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, соціальну фобію і агорафобію, у живої тварини, включаючи людину, який містить введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. У наступному аспекті цей винахід відноситься до способу одержання сполуки формули І, що містить а) зняття захисту у сполуки формули II або відщеплення даної сполуки від полімерного носія де R1-R9 мають раніше описані значення і R 1 являє собою трет-бутильну, метальну, етильну, 27 81300 алільну або бензильну групу або R'OCO являє собою карбаматну груп у на твердому носії, або b) хімічне перетворення сполуки формули III у відповідну діазонієву сполуку і подальшу взаємодію з тіофенолом формули IV де R1-R9 мають раніше вказані значення, або с) дегідратацію і необов'язково одночасне зняття захисту у сполуки формули V де R1-R9 мають раніше вказані значення, a R" являє собою атом водню або R" може бути карбаматом R'OCO, де R являє собою третбутильну, метильну, етильну, алільну або бензильну груп у, або R'OCO являє собою карбаматну гр упу на твердому носії. Фармацевтичні композиції Сполуки за цим винаходом можуть бути введені окремо або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами у формі або одинарних або множинних доз. Фармацевтичні композиції згідно з цим винаходом можуть бути виготовлені з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також з будь-якими іншими відомими ад'ювантами та ексципієнтами відповідно до загальноприйнятих способів, таких як способи, описані в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. 28 Фармацевтичні композиції можуть бути специфічно виготовлені для введення будь-яким відповідним шляхом, таким як пероральний, ректальний, назальний, легеневий, місцевий (включаючи трансбукальний і сублінгвальний), трансдермальний, внутрішньопорожнинний, інтраперитонеальний, вагінальний і парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, підоболонковий, внутрішньовенний і інтрадермальний) шлях, причому пероральний шлях є переважним. Повинно бути зрозуміло, що переважний шлях залежатиме від загального стану і віку суб'єкта, що піддається лікуванню, природа стану, що піддається лікуванню, і вибраного активного інгредієнта. Фармацевтичні композиції для перорального введення включають тверді лікарські форми, такі як капсули, пігулки, драже, пілюлі, коржики, порошки і гранули. У відповідному випадку вони можуть бути виготовлені з покриттями, такими як ентеросолюбільне покриття, або вони можуть бути виготовлені так, щоб забезпечити регульоване вивільнення активного інгредієнта, таке як безперервне або пролонговане вивільнення, за способами, добре відомими в даній галузі. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають розчини, емульсії, суспензії, сиропи і еліксири. Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають придатні для ін'єкцій стерильні водні та неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки, які потрібно перетворювати в придатні для ін'єкцій стерильні розчини або дисперсії перед застосуванням. Розглядаються придатні для ін'єкцій препарати типу депо, які входять до обсягу цього винаходу. Інші відповідні для введення форми включають супозиторії, спреї, мазі, креми, гелі, лікарські форми для інгаляції, шкірні пластири, імплантати тощо. Типова пероральна доза знаходнться в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 100мг/кг маси тіла на день, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 50мг/кг маси тіла на день, і більш переважно від приблизно 0,05 до приблизно 10мг/кг маси тіла на день, введена у вигляді однієї або декількох доз, таких як 1-3 дози. Точна доза буде залежати від частоти і способу введення, статі, віку, маси і загального стану суб'єкта, що піддається лікуванню, і природи і тяжкості стану, що піддається лікуванню, і будьяких супутніх захворювань, що піддаються лікуванню, та інших факторів, очевидних для фа хівців в даній галузі. Препарати можуть бути придатним чином представлені в стандартній дозованій лікарській формі за способами, відомими фахівцям в даній галузі. Стандартна дозована лікарська форма для перорального введення один або кілька разів на день, наприклад, 1-3 рази на день, може містити від 0,01 до приблизно 1000мг, переважно від приблизно 0,05 до приблизно 500мг і більш 29 81300 переважно від приблизно 0,5мг до приблизно 200мг. Для парентеральних способів введення, таких як внутрішньовенний, внутрішньооболонковий, внутрішньом'язовий і аналогічні способи введення, типові дози складають порядку приблизно половини дози, вживаної для перорального введення. Сполуки даного винаходу звичайно застосовують у вигляді вільної речовини або у вигляді її фармацевтично прийнятної солі. Одним прикладом є кислотно-адитивна сіль сполуки, що має придатність у вигляді вільної основи. Коли сполука формули (І) містить вільну основу, такі солі одержують за загальноприйнятим способом обробкою розчину або суспензії вільної основи формули (І) хімічним еквівалентом фармацевтично прийнятної кислоти. Репрезентативні приклада зазначені вище. Для парентерального введення можна застосовувати розчини нових сполук формули (І) в стерильному водному розчині, водному пропіленгліколі, водному вітаміні Е або кунжутній або арахісовій олії. Такі водні розчини повинні бути відповідним чином забуферені, якщо це необхідно, та рідкому розріджувачу спочатку потрібно надати ізотонічності достатньою кількістю сольового розчину або глюкози. Водні розчини є особливо відповідними для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного і внутрішньочеревинного введення. Вживане стерильне водне середовище є цілком легко доступним для застосування за стандартними способами, відомими фахівцям в даній галузі. Відповідні фармацевтичні носії включають інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильний водний розчин і різні органічні розчинники. Прикладами твердих носіїв є лактоза, сульфат кальцію, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравійська камедь, стеарат магнію, стеаринова кислота і нижчі алкілові етери целюлози. Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен і вода. Аналогічно цьому, носій або розріджувач може включати будь-який матеріал для тривалого вивільнення, відомий в даній галузі, такий як гліцерилмоностеарат або гліцеридцистеарат, окремо або в суміші з воском. Фармацевтичні композиції, утворені поєднанням нових сполук формули (І) і фармацевтично прийнятних носіїв, потім легко вводять в різні лікарські форми, відповідні для описаних шля хів введення. Препарати можуть придатним чином представлені в уніфікованій лікарській формі за способами, відомими у галузі фармації. Препарати цього винаходу, відповідні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули або пігулки, причому кожна містить задану кількість активного інгредієнта, та яка може включати відповідний ексципієнт. Крім того, придатні для перорального введення препарати можуть бути у формі порошку або гранул, розчину 30 або суспензії у водній або неводній рідині або рідкій емульсії типу олія-в-воді або вода-в-олії. Якщо твердий носій застосовують для перорального введення, препарат може бути пігулкою, або він може бути поміщеним в тверду желатинову капсулу у формі порошку або гранул, або він може бути у формі коржика або пастилки. Кількість твердого носія може варіюватися в широких межах, але звичайно вона складає від приблизно 25мг до приблизно 1г. Якщо застосовують рідкий носій, препарат може бути у формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або придатної для ін'єкції стерильної рідини, такої як водна або неводна рідка суспензія або розчин. Сполуки цього винаходу одержують за наступними загальними способами. а) Зняттям захисту у сполуки формули II або відщепленням даної сполуки від полімерного носія де R1-R9 мають раніше описані значення, a R’ являє собою трет-бутильну, метильну, етильну, алільну або бензильну групу або R’OCO являє собою карбаматну груп у на твердому носії, таку як карбаматний лінкер на основі зі смоли Ванга. b) Хімічним перетворенням сполуки формули III у відповідну діазонієву сполуку і подальшою взаємодією її з тіофенолом формули IV де R1-R9 мають раніше описані значення с) Дегідратацією і необов'язково одночасним зняттям захисту у сполуки формули V 31 81300 де R1-R9 мають раніше описані значення, a R" є атомом водню або R" може бути карбаматом R'OCO, де R' являє собою трет-бутильну, метильну, етильну, алільну або бензильну групу, або R'OCO являє собою карбаматну групу на твердому носії, таку як карбаматний лінкер на основі із смоли Ванга. Зняття захисту за способом а) проводять за стандартними способами, відомими фахівцям в даній галузі та детально описаними в керівництві Protective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016. Відщеплення від полімерного носія, наприклад, від карбаматного лінкера на основі із смоли Ванга, за способом а) проводять за відомими в літературі процедурами [Zaragoza Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677-8678 та Conti et al. Tetrahedron Lett. 1997,38,2915-2918]. Початкові матеріали формули II в способі а) можуть бути одержані дегідратацією сполуки формули V обробкою сполуки V кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою або концентрованою НСl в льодяній оцтовій кислоті (1:5), як проілюстровано в наведеній нижче експериментальній процедурі. Початкові матеріали формули II можуть бути також одержані взаємодією сполуки формули VI з тіофенолом формули IV у присутності паладієвого каталізатора, як показано в приведеній нижче експериментальній процедурі. Сполуки формули VI і IV представлені нижче де R1-R9 мають раніше описані значення і G є атомом брому і йоду. Діазотування з подальшою взаємодією з тіофенолом IV за способом b) може бути проведено додаванням діазонієвої солі відповідного аніліну до розчину натрієвої солі тіофенолу у водній суспензії міді. Початковий 32 матеріал формули III і відповідна діазонієва сіль можуть бути одержані за способами, аналогічними способам, описаним в літературі [наприклад, Berridge, M.S. et al. J. Med. Chem. 1993,36,12841290]. Тіофеноли формули IV або є комерційно доступними або можуть бути одержані за способами, описаними в стандартних роботах, таких як Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), GeorgThieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, а саме, в умовах реакції, таких як умови, які відомі і придатні для таких реакцій. Реакцію дегідратації і необов'язкове одночасне зняття захисту у сполуки формули V в способі с) проводять за способом, схожим із способом, описаним в Palmer et al. J. Med. Chem. 1997,40,1982-1989, або обробкою кислотою, як показано в наведеній нижче експериментальній процедурі. Початкові матеріали формули V в способі с) можуть бути одержані з відповідних належним чином заміщених 1-бромфенілсульфанілбензолів формули VII обміном метал-галоген з подальшим приєднанням відповідного електрофілу формули VIII за способом, схожим із способом, описаним в Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40,1982-1989. Сполуки формули VIII і VII представлені нижче де R1-R9 і R1 мають раніше описані значення і G є атомом брому і йоду. Належним чином заміщені 1бромфенілсульфанілбензоли VII одержували за способом, аналогічним способу, описаному в літературі, взаємодією належним чином заміщених тіофенолів з належним чином заміщеними арилйодидами відповідно до Schopfer and Schlapbach Tetrahedron 2001,57,3069-3073; Bates et al., Org. Lett. 2002,4, 2803-2806 та Kwong et al. Org. Lett. 2002,4,581-584. Початкові матеріали формули V в способі с) одержували також взаємодією тіофенолів формули IX з відповідними належним чином заміщеними арилйодидами або арилбромідами X у присутності паладієвого каталізатора, як показано в наведеній нижче процедурі. Сполуки формули IX і X представлені нижче 33 81300 де R1-R9 і R1 мають раніше описані значення і G є атомом брому або йоду. Приклади Дані аналітичної РХ-МС одержували на приладі РЕ Sciex API 150EX, забезпеченому джерелом іонного розпилювання і РХ-системою Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Колонка: С18 Waters Symmetry 30х4,6мм з розміром частинок 3,5мкм; система розчинників: А = вода/три фтороцтова кислота (100:0,05) і В = вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота (5:95:0,03); спосіб: елюювання з лінійним градієнтом від 90% А до 100% В за 4 хвилини і з об'ємною витратою 2мл/хв. Чистоту визначали інтеграцією УФ-сліду (254нм) і лінії ELSD. Час утримування (RT) виражали в хвилинах. Препаративну РХ-МС-очистк у проводили на тому ж приладі. Колонка: YMC ODS-A 50 х20мм з розміром частинок 5мкм; спосіб: елюювання з лінійним градієнтом від 80% А до 100% В за 7 хвилин і з об'ємною витратою 22,7мл/хв. Фракційний збір проводили за допомогою МСдетектування розгалуженого потоку. Для іонообмінної хроматографії використовували наступний матеріал: SCXколонка (1г) від Varian Mega Bond Elut®, №220776 за каталогом Chrompack. Перед застосуванням SCX-колонку заздалегідь кондиціювали 10% розчином оцтової кислоти в метанолі (3мл). Для декомплексації шляхом опромінювання використовували джерело ультрафіолетового випромінювання (300Вт) виробництва Philips. Як початкову полімерну підкладку для твердофазного синтезу використовували смолу Ванга (1,03ммоль/г, Rapp-Polymere, Tuebingen, Німеччина). Одержання проміжних сполук Трет-бутиловий естер 4-гідрокси-4-[2-(4хлорфенілсульфаніл)феніл]піперидин-1карбонової кислоти Розчин BuLi (2,5М в гексані, 12,0мл, 30ммоль) поволі додають до перемішуваного розчину 1бром-2-(4-хлорфенілсульфаніл)бензолу (30ммоль) в сухому ТГФ (75мл) в атмосфері аргону при 78°С. Розчин перемішують протягом 10хв. перед додаванням у вигляді однієї порції mpe/ибутилового естеру 4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (5,98г, 30ммоль). Розчину дають можливість нагрітися до кімнатної температури і потім перемішують протягом 3 годнн. Додають насичений водний NH4CI (150мл) і розчин екстрагують етилацетатом (150мл). Органічну фазу промивають насиченим розчином солі, сушать (MgSO4) і розчинник випаровують у вакуумі. Сирий продукт очищають флешхроматографією на силікагелі (елюент: 34 етилацетат/гептан, 20:80), одержуючи при цьому цільову сполуку у вигляді білої піни. ВЕРХ: RT = 3,97; чистота за УФ: 92%; ELSD: 99%; вихід 4,66г (37%). Аналогічно були одержані наступні похідні: 4-[2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл]піперидин4-ол, 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл]піперидин4-ол, 4-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперидин-4-ол, 4-(5-метил-2-птолілсульфанілфеніл)піперидан-4-ол, 4-[2-(4-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперидин-4-ол, 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперидин-4-ол, 4-[2-(2,4диметилфенілсульфаніл)феніл]піперидин-4-ол, 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5трифторметилфеніл]піперидин-4-ол, 4-[2-(4-фтор-2метилфенілсульфаніл)феніл]піперидин-4-ол, 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-4фтор феніл]піперидин-4-ол, 4-[4-фтор-2-(птолілсульфаніл)феніл]піперидин-4-ол, 4-[4-фтор-2-(4метоксифенілсульфаніл)феніл]піперидин-4-ол, 4-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперидин-4-ол, 4-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5трифторметилфеніл]піперидин-4-ол, 4-(2-п-толілсульфаніл-5трифторметилфеніл)піперидин-4-ол 4-[2-(4-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]піперидин-4-ол, 4-[5-бром-2-(2,4диметилфенілсульфаніл)феніл]піперидин-4-ол, 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5фтор феніл]піперидин-4-ол, 4-[5-фтор-2-(4метоксифенілсульфаніл)феніл]піперидин-4-ол, 4-[2-(2,4дихлорфенілсульфаніл)феніл]піперидин-4-ол, 4-[2-(4-хлор-2фтор фенілсульфаніл)феніл]піперидин-4-ол, 4-[2-(3метоксифенілсульфаніл)феніл]піперидан-4-ол, 4-[3-фтор-2-(4метоксифенілсульфаніл)феніл]піперидин-4-ол, 4-[2-(2-хлорфенілсульфаніл)феніл]піперидин4-ол, 4-[2-(2-хлор-4метоксифенілсульфаніл)феніл]піперидин-4-ол, 4-[2-(2-фторфенілсульфаніл)феніл]піперидин4-ол, 4-[2-(2-бромфенілсульфаніл)феніл]піперидин4-ол, 4-[2-(4-бромфенілсульфаніл)феніл]піперидин4-ол, 4-(2-о-толілсульфанілфеніл)піперидин-4-ол, Трет-бутиловий естер 4-гідрокси-4-(2меркаптофеніл)піперидин-1-карбонової кислоти 35 81300 4мл 1,6М н-бутиллітію в гексані (6,4ммоль) додають по краплях до 590мг 2-бромтіофенолу (3,1ммоль) в 5мл сухого ТГФ при -78°С. Розчин перемішують протягом 30хв. По краплях додають 640мг N-трет-бутоксикарбонілпіперидону (3,2ммоль) в 5мл сухого ТГФ і реакційну суміш перемішують протягом 3 годан при -78°С. Розчин виливають в насич. NH4CI (водний) і екстрагують етилацетатом (2х50мл). Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі, сушать MgSО4 і концентрують у вакуумі. Флешхроматографія (етилацетат/гептан) дає 650мг продукту (2,1ммоль, 66%). Сполуки винаходу Приклад 1 Спосіб синтезу А Сполука 2: 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин Концентровану водну хлористоводневу кислоту (10мл) додають до перемішуваного розчину 1-трет-бутоксикарбоніл-4-[2-(4хлорфенілсульфаніл)феніл]піперидин-4-олу (0,84г, 2ммоль) в оцтовій кислоті (30мл). Розчин кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури і потім перемішують на льодяній бані. Поволі додають водний розчин NaOH (9,1 М, 40 мл) і непрозорий розчин екстрагують етилацетатом (2х40мл). Об'єднані органічні фази сушать (MgSO 4) і розчинники випаровують у вакуумі. Сирий матеріал (0,48г) розчиняють в етилацетаті (3,2мл) при 50°С і поволі додають розчин щавлевої кислоти (0,11г) в ЕtOН (3,2мл). Цільову сполуку збирають у вигляді білої оксалатної солі. 1Н (ДМСО-d6) d 7,3-7,2 (м, 7Н); 7,15 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 5,6 (д, 1Н); 3,7 (д, 2Н); 3,25 (т, 2Н); 2,6 (м, 2Н), РХ/МС (m/z) 302,1 (МH+); RT = 2,29; чисто та (УФ, ELSD): 100%, 100%; вихід 0,31г (40%). Приклад 2 Спосіб синтезу В: Сполука 24:4-[2-(2хлорфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідротридин Біс-[(2-дифенілфосфіно)феніловий]етер (22мг; 0,04ммоль) і біс(дибензиліден)паладій (23мг; 0,04ммоль) розчиняють в 2,5мл толуолу і додають до розчину трет-бутилового естеру 4-гідрокси-4-(2меркаптофеніл)піперидин-1-карбонової кислоти (200мг; 0,64ммоль) і 1-хлор-2-йодбензолу (200мг; 0,84ммоль) в 4мл толуолу. Додають трет-бутоксид калію (80мг; 0,68ммоль) і реакційну суміш перемішують в атмосфері аргону протягом 16 годин при 100°С. Реакційну суміш фільтр ують через діоксид кремнію із застосуванням етилацетату як елюенту. Розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють в 4мл льодяної оцтової кислоти і 1мл концентрованої НСl. Суміш перемішують протягом 16 годин при 100°С. Розчин виливають на лід і додають 8мл 28% водного NaOH. Лужну суспензію екстрагують етилацетатом (2x50мл). Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі, сушать MgSO4 і концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому коричневу олію. 36 РХ-МС: М+Н: 302,1; час утримування = 2,03хв.; УФ: 78%; ELSD: 94%. Наступні сполуки одержані за способами, вказаними в таблиці 1, і супутні аналітичні дані показані в таблиці 1. Приклади 1. 4-[2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 2. 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 3. 4-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 4. 4-(5-метил-2-п-толілсульфанілфеніл)1,2,3,6-тетрагідропіридин, 5. 4-[2-(4-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 6. 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-метилфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 7. 4-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 8. 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5трифторметилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 9. 4-[2-(4-фтор-2метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 10. 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-4-фторфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 11. 4-[4-фтор-2-(п-толілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 12. 4-[4-фтор-2-(4метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 13. 4-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 14. 4-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5трифторметилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 15. 4-(2-п-толілсульфаніл-5трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 16. 4-[2-(4-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 17. 4-[5-бром-2-(2,4диметилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 18. 4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)-5-фторфеніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 19. 4-[5-фтор-2-(4метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 20. 4-[2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 21. 4-[2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 22. 4-[2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 23. 4-[3-фтор-2-(4метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 24. 4-[2-(2-хлорфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 25. 4-[2-(2-хлор-4метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 26. 4-[2-(2-фторфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 37 81300 27. 4-[2-(2-бромфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 28. 4-[2-(4-бромфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 29. 4-(2-о-толілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридин, 30. 4-[2-(4-хлор-2метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 31. 4-[2-(4трифторметилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 32. 4-[2-(2,3-дихлорфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 33. 4-[2-(2,3-диметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 34. 4-[2-(3,4-диметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 35. 4-[2-(2-метокси-5метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 36. 4- [2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)феніл] -1,2,3,6-тетрагідропіридин, 37. 4-[2-(4-метокси-2метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 38. 4-[2-(2-фтор-4метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 39. 4-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 40. 4-(5-фтор-2-фенілсульфанілфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридин, 41. 4-[5-фтор-2-(4фтор фенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 42. 4-(2-м-толілсульфанілфенїл)-1,2,3,6тетрагідропіридин, 43. 4-[2-(4-фтор-3метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 44. 4-[2-(2-бром-4фтор фенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 45. 4-[2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 46. 4-[2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 47. 4-[2-(3-хлорфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 48. 4-[2-(2-метоксифенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 49. 4-[2-(2,4-дихлорфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 50. 4-[2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 51. 4-[2-(4-хлор-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 52. 4-[2-(2-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 53. 4-[2-(2,4-дифторфетлсульфатл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 54. 4-[2-(2-хлор-4-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 38 55. 4-[2-(2-бром-4-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 56. 4-[2-(2-бром-4-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 57. 4-[2-(2-бромфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 58. 4-[2-(4-бромфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 59. 4-(5-метил-2-о-толілсульфанілфеніл)1,2,3,6-тетрагідропіридин, 60. 4-[2-(4-метокси-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 61. 4-[2-(2-фтор-4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 62. 4-[2-(3,4-дихлорфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 63. 4-[2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 64. 4-[2-(2-фтор-4метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 65. 4-[2-(3,4-дихлорфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 66. 4-[2-(4-бром-2фтор фенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 67. 4-[2-(4-бром-2метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 68. 4-[2-(2,4-дифторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 69. 4-[2-(2-бром-4метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 70. 4-[2-(4-хлор-2метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 71. 4-[5-фтор-2-(2-фтор-4метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 72. 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 73. 4-[5-фтор-2-(2-фтор-4метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 74. 4-[2-(2-хлор-4-метилфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 75. 4-[2-(4-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 76. 4-[5-фтор-2-(4-метокси-2метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 77. 4-[2-(2,3-диметилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 78. 4-[5-метил-2-(3метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 79. 4-[2-(2-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 80. 4-[2-(2-хлорфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 81. 4-[2-(3,4-диметилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 82. 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 39 81300 83. 4-[2-(2,3-дифторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 84. 4-[2-(2-хлор-4метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 85. 4-[2-(2,3-дифторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 86. 4-[2-(3-хлор-2-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 87. 4-[2-(3-фтор-2метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 88. 4-[2-(3-хлор-2метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 89. 4-[2-(3-фтор-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 90. 4-[2-(3-фторфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 91. 4-[2-(3-хлорфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 92. 4-[2-(3-бромфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 93. 4-[2-(3-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 94. 4-[5-метил-2-(3трифторметил)фенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 95. 4-[2-(2-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 96. 4-[2-(2-етилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 97. 4-[2-(4-етилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 98. 4-[2-(2-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 99. 4-[2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 100. 4-[2-(3-фторфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 101. 4-[2-(2трифторметилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 102. 4-[2-(3трифторметилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 103. 4-[2-(4трифторметоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 104. 4-[2-(4метилсульфанілфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 105. 4-[2-(3,5-диметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 106. 4-[2-(2,5-диметилфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 107. 4-[2-(2,5-дихлорфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 108. 4-[2-(3,5-дихлорфенілсульфаніл)феніл]1,2,3,6-тетрагідропіридин, 109. 4-[2-(3-хлор-4фтор фенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 40 110. 4-[2-(2,4,6триметилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 111. 4-[5-метиламіно-2-(4метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 112. 4-[5-фтор-2-(2метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 113. 4-(5-фтор-2-о-толілсульфанілфеніл)1,2,3,6-тетрагідропіридин, 114. 4-(5-фтор-2-п-толілсульфанілфеніл)1,2,3,6-тетрагідропіридин, 115. 4-[2-(бензо[1,3]діоксол-5-ілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 116. 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 117. 4-[2-(2,3-дихлорфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 118. 4-[2-(3-хлор-2-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 119. 4-[2-(бензо[1,3]діоксол-5ілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 120. 4-[5-фтор-2-(3фтор фенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 121. 4-(5-фтор-2-м-толілсульфанілфеніл)1,2,3,6-тетрагідропіридин, 122. 4-[5-фтор-2-(3метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 123. 4-[2-(3-хлорфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 124. 4-[2-(2-хлорфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 125. 4-[4-фтор-2-(4метилфенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин, 126. 4-[2-(4-бром-2-фторфенілсульфаніл)-5фтор феніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 127. 4-[2-(4-фтор-3-метоксифенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 128. 4-[2-(3-фтор-4-метилфенілсульфаніл)-5метилфеніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин, 129. 4-[5-фтор-2-(4метоксифенілсульфаніл)феніл]-1,2,3,6тетрагідропіридин. Виміряна молекулярна маса, виміряний час утри (RT, хв.), і чистота за УФ і ELDS (%), і спо Сполука 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 M+H+ 302,1 312,1 296,1 300,2 315,9 296,0 370,0 300,2 319,9 RT, хв. 2,66 2,29 2,12 2,24 2,14 2,29 2,33 2,43 2,20 2,20 УФ-чистота(%) 99,0 100 96,7 98,1 85,0 99,9 86,1 98,1 91,3 89,3 41 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 ЗО 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 300,2 315,9 310,3 364,3 350,1 313,8 373,9 319,9 315,8 336,1 320,0 298,2 315,0 302,1 331,9 285,9 345,9 345,8 282,1 316,0 336,2 336,1 296,1 296,0 312,2 319,7 312,2 316,0 304,0 282,2 316,1 364,0 338,1 354,1 302,1 298,2 350,0 334,1 330,1 314,1 318,1 334,1 378,0 374,1 360,1 360,1 296 326,0 330,0 349,9 330,0 341,0 336,0 364,0 360,0 304,0 359,9 332,0 334,0 81300 2,20 2,08 2,37 2,45 2,41 2,33 2,45 2,29 2,12 2,34 2,18 2,03 2,08 2,14 2,10 2,07 2,10 2,22 2,12 2,33 2,27 2,28 2,25 2,24 2,17 2,14 2,12 2,05 2,33 2,08 2,04 2,15 2,10 2,19 2,14 2,30 2,15 2,01 2,45 2,33 2,68 2,26 2,18 2,33 2,31 2,38 2,29 2,36 2,25 2,29 2,2 2,47 2,42 2,09 2,70 2,28 2,38 2,40 2,24 2,53 2,09 42 98,6 72 99,2 350,0 90,9 73 98,4 318,0 98,7 74 99,2 334,0 93,0 75 99,6 337,9 98,6 76 99,8 330,0 96,9 77 96,1 310,1 94,6 78 99,5 296,0 95,7 79 99,1 300,0 91,4 80 98,0 316,0 96,3 81 96,3 310,0 95,0 82 97,7 346,0 96,8 83 98,7 304,0 92,1 84 99,4 316,0 95,3 85 98,4 318,0 97,0 86 95,7 334,0 99,5 87 97,4 300,0 98,2 88 98,2 316,0 99,5 89 96,4 314,1 97,6 90 96,9 300,1 99,6 91 96,6 316,0 99,9 92 98,6 360,0 98,7 93 96,4 312,1 97,1 94 98,4 350,0 98,8 95 99,4 312,1 98,9 96 98,7 296,0 98,7 97 97,8 296,1 99,2 98 96,1 324,1 98,8 99 98,5 324,2 96,9 100 100 286,1 89,7 101 100 336,2 93,9 102 100 336,1 97,1 103 100 352,1 99,0 104 99,5 313,9 99,3 105 100 296,2 95,9 106 100 296,1 95,3 107 100 336,1 98,8 108 100 336,0 98,9 109 100 319,9 99,0 110 100 310,3 98,9 111 100 311,3 98,8 112 100 316,0 96,1 113 100 299,8 99,1 114 100 300,0 98,0 115 99,3 326,1 97,0 116 100 346,0 97,5 117 100 350,0 97,5 118 100 330,0 99,1 119 100 312,2 98,3 120 100 304,0 96,8 121 99,4 300,0 97,2 122 100 316,0 99,0 123 99,3 319,9 96,3 124 97,4 320,0 96,6 125 98,7 299,9 98,5 126 99,5 384,0 97,6 127 99,7 330,1 98,4 128 99,9 313,9 97,3 129 100 316,0 98,0 96,6 захоплення 97,8 Вимірювання 100 кортикальних синаптосомах щурів 90,0 98,0 2,22 А 2,22 А 2,68 А 2,19 А 2,19 А 2,38 А 2,32 А 2,15 А 2,30 А 2,38 А 2,34 А 2,07 В 2,24 А 2,27 В 2,34 В 2,14 В 2,29 В 2,28 В 2,21 В 2,28 В 2,33 В 2,16 В 2,40 В 2,09 В 2,12 В 2,19 В 2,34 В 2,38 В 1,94 В 2,08 В 2,14 В 2,23 В 2,07 В 2,15 В 2,14 В 2,15 В 2,23 В 2,11 В 2,27 В 1,72. В 2,05 В 2,16 В 2,16 В 2,08 В 2,26 В 2,39 В 2,41 В 1,96 В 2,01 В 2,21 В 2,02 В 2,20 В 3,32 В 2,21 В 3,03 В 2,17 В 2,31 В 2,12 В В [3Н]-5-НТ В В 77,0 91,0 98,0 100 98,0 97,7 97,7 98,1 97,2 98,7 97,2 96,4 95,6 99,0 98,0 97,2 97,9 97,3 98,8 98,6 99,1 96,6 97,3 97,1 97,1 100 100 100 99,6 99,6 100 99,3 99,0 99,6 100 99,9 99,4 99,5 99,9 99,5 99,0 97,8 95,1 95,1 93,7 94,7 98,2 97,0 97,0 83,5 93,0 97,3 80,4 99,9 77,4 93,2 84,4 96,4 у 43 81300 Цілий головний мозок самців щурів Wistar (125-225г), виключаючи мозочок, гомогенізують в 0,32М сахарози, доповненій 1мм ніаламідом, скляним/тефлоновим гомогенізатором. Гомогенат центрифугують при 600 х g протягом 10 хвилин при 4°С. Осад в пробірці після центрифугування викидають і супернатант центрифугують при 20000 х g протягом 55 хвилин. Кінцевий осад в пробірці після центрифугування гомогенізують (20 секунд) у вказаному буфері для аналізу (0,5мг первинної тканини/лунку). Випробовувані сполуки (або буфер) і 10нМ [3Н]-5-НТ додають до 96лункових планшетів і швидко струшують. Склад буфера для аналізу: 123мм NaCl, 4,82мм КСl, 0,973мм СаСl2, 1,12мм MgSO4, 12,66мм Na2HPO4, 2,97мм NaH2PO4, 0,162мм EDTA, 10мм глюкози і 1мм аскорбінової кислоти. Буфер окиснюють сумішшю 95% О2/5% СО2 протягом 10хв. при 37°С і рН доводять до 7,4. Інкубацію починають додаванням тканини до кінцевого об'єму для аналізу 0,2мл. Після інкубації протягом 15 хвилин з радіолігандом при 37°С зразки фільтрують безпосередньо на фільтрах Unifilter GF/C з скляних волокон (вимочених протягом 1 години в 0,1% поліетиленіміні) у вакуумі та відразу промивають 3 x 0,2мл буфера для аналізу. Неспецифічне захоплення визначають із застосуванням циталопраму (кінцева концентрація 10мкМ). Циталопрам включають у всіх експериментах як еталон для побудови кривої доза-відповідна реакція. Переважні сполуки цього винаходу проявляють інгібування зворотного захоплення серотоніну нижче 200нМ (IC50) в описаному вище аналізі. Більш переважними є сполуки, які проявляють інгібування нижче 100нМ, і найбільш переважними - нижче 50нМ. Зв'язування [3Н]-мезулергіну з 5-НТ2Cрецепторами Клітинні лінії, які експресують 10-20пмоль/мг білка 5-HT2C-VSV-рецепторів людини (Euroscreen), збирали в охолодженому льодом 50мм Трисбуфері зрН 7,7, що містить 125мм NaCl, і зберігали при -80°С. В день експерименту клітини швидко розморожували і гомогенізували в 50мм Трис з рН 7,7 із застосуванням Ultra-Thurax. Аліквоти, що складаються з 6-30мкг білка, [3Н]мезулергіну (1нМ) і випробовуваної речовини, інкубували протягом 30 хвилин при 37°С. Загальне зв'язування визначали із застосуванням буфера для аналізу (50мм Трис, рН 7,7) і неспецифічне зв'язування визначали у присутності 100мкМ 5-НТ. Зв'язаний і вільний [3Н]-мезулергін розділяли вакуумним фільтруванням на фільтрах GF/B (заздалегідь вимочених в 0,1% РЕІ протягом 0,5 години) і підраховували в сцинтиляційному лічильнику. Ефективність 5-НТ2С-рецептора, визначена флюорометрією Даний аналіз проводили, як описано у Porter et al. British Journal of Pharmacology 1999,128,13, з модифікаціями, описаними нижче. Заява дні до експерименту клітини СНО, які експресують 1020пмоль/мг білка 5-HT2c-VSV-рецепторів (Euroscreen), висівали при щільності, достатній 44 для одержання моноконфлюентного шару в день експерименту. Клітини були завантажені фарбником (Са2+-набір від Molecular Devices і відповідних йому інструкцій) при 37°С в інкубаторі з 5% СО2 і при 95% вологості. Лазерна інтенсивність була встановлена до відповідного рівня, щоб одержати базальні величини приблизно 8000 RFUs. Відхилення в базальній флуоресценції були менші, ніж 10%. Величини EC50 оцінювали із застосуванням концентрацій, що підвищуються, випробовуваних сполук в кількості 3 десятків. Величини ІС50 оцінювали за дією на EC50 5-HT концентрацій, що включають 3 десятки випробовуваних речовин. Величини Кі обчислювали із застосуванням рівняння ChengPrusoff. Вимірювання захоплення [3Н]-норадреналіну в кортикальних синаптосомах щурів Свіжу кору головного мозку самців щурів Wistar (125-225г) гомогенізують в 0,4М сахарози в скляному/те флоновому гомогенізаторі. Гомогенат центрифугують при 600 х g протягом 10 хвилин при 4°С. Осад в пробірці після центрифугування викидають і супернатант центрифугують при 20000 х g протягом 55 хвилин. Кінцевий осад в пробірці після центрифугування гомогенізують (20 секунд) у вказаному буфері для аналізу (6мг первинної тканини/мл = 4мг/лунку). Випробовувані сполуки (або буфер) і 10нМ [3Н]-норадреналіну додають до глибоких 96-лункових планшетів і швидко струшують. Склад буфера для аналізу: 123мM NaCl, 4,82мМ КСІ, 0,973мМ СаСІ2, 1,12мМ MgSO4 , 12,66мМ Na2HPO4, 2,97мМ NaH2PO4, 0,162мМ EDTA, 10мМ глюкози і 1мМ аскорбінової кислоти. Буфер окиснюють сумішшю 95% О 2/5% СО2 протягом 10 хвилин при 37°С і рН доводять до 7,4. Інкубацію починають додаванням тканини до кінцевого об'єму для аналізу в 1мл. Після інкубації протягом 15 хвилин з радіолігандом при 37°С, зразки фільтрують безпосередньо на фільтрах Unifilter GF/C з скляних волокон (вимочених протягом 1 години в 0,1% поліетиленіміні) у вакуумі і відразу промивають 3 х 1мл буфера для аналізу. Неспецифічне захоплення визначають із застосуванням талсупраму (кінцева концентрація 10мкМ). Дулоксетин включають у всіх експериментах як еталон для побудови кривої доза-відповідна реакція.