Похідні індолу, які мають активність антагоністів рецептора crth2

1. Сполука загальної формули (І) 2 (11) 1 R10 , II де R , R , R , R4, R5, R6, n, X, R7 і R8 мають значення, вказані для загальної формули (І); 3 R10 означає С1-С6алкіл, арил, (СН2)mОС(=О)С1С6алкіл, (CH2)m N(R11)2, CH((CH2)mO(C=O)R12)2; m означає 1 або 2; R11 означає водень або метил; R12 означає С1-С18алкіл. 3. Сполука за п.1 або п.2, де незалежно від будьякої комбінації: R1 означає галоген або водень; R2 означає галоген або водень; R3 означає галоген або водень; R4 означає галоген або водень. 4. Сполука за будь-яким з пп.1-3, де R1, R3 і R4 означають водень, і R2 означає галоген. 5. Сполука за п.4, де R2 означає фтор. 6. Сполука за будь-яким з пп.1-5, де R5 і R6 кожен незалежно означає водень або С1-С4алкіл. 7. Сполука за п.6, де принаймні один з R5 і R6 означає водень. 8. Сполука за п.7, де обидва R5 і R6 означають водень. 9. Сполука за будь-яким з пп.1-8, де R7 означає Н або С1-С6алкіл. 10. Сполука за п.9, де R7 означає метил. 11. Сполука за будь-яким з пп.1-10, де n означає 2. 12. Сполука за будь-яким з пп.1-11, де X означає зв'язок, a R8 означає С1-С6алкіл, біфеніл або біциклічну гетероарильну групу, кожна з яких може бути заміщена галогеном, фенілом, -CO2R9 CON(R9)2 або -SO2R9, де R9 має вказані вище значення. 13. Сполука за п.12, де R8 означає С1-С4алкіл, біфеніл, біциклічну гетероарильну групу або 5-7членний гетероцикл, кожен з яких може бути заміщений фенілом, -CO2R9, CON(R9)2 або -SO2R9, де R9 означає Н або С1-С4алкіл. 14. Сполука за будь-яким з пп.1-11, де X означає NR9, R9 означає Н або метил, і R8 означає: феніл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, С1-С6алкілом або -О(С1С6алкільними) групами; С1-С6алкіл, необов'язково заміщений арилом; або гетероарил. 15. Сполука за п.14, де R8 означає феніл, бензил або піридил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, метилом або метоксигрупами. 16. Сполука, вибрана з групи: [3-(бутан-1-сульфоніл)-5-фтор-2-метиліндол-1іл]оцтова кислота; 3-(біфеніл-4-сульфоніл)-5-фтор-2-метиліндол-1іл]оцтова кислота; (3-карбоксиметансульфоніл-5-фтор-2-метиліндол1-іл)оцтова кислота; (3-карбамоїлметансульфоніл-5-фтор-2метиліндол-1-іл)оцтова кислота; [5-фтор-3-(2-метансульфонілетансульфоніл)-2метиліндол-1-іл]оцтова кислота; [3-(бензотіазол-2-сульфоніл)-5-фтор-2метиліндол-1-іл]оцтова кислота; [3-(бензотіазол-2-сульфініл)-5-фтор-2-метиліндол1-іл]оцтова кислота; [5-фтор-2-метил-3-(хінолін-2-сульфоніл)-індол-1іл]оцтова кислота; [5-фтор-2-метил-3-(хінолін-8-ілсульфоніл)-індол-1іл]оцтова кислота; 86040 4 (5-фтор-2-метил-3-фенілметансульфоніл-1Ніндол-1-іл)оцтова кислота; [3-(4-хлорфенілсульфамоїл)-5-фтор-2-метиліндол1-іл]оцтова кислота; [3-(3-хлорфенілсульфамоїл)-5-фтор-2-метиліндол1-іл]оцтова кислота; [3-(4-фторфенілсульфамоїл)-5-фтор-2метиліндол-1-іл]оцтова кислота; [3-(2-хлорфенілсульфамоїл)-5-фтор-2-метиліндол1-іл]оцтова кислота; (3-бензилсульфамоїл-5-фтор-2-метиліндол-1іл)оцтова кислота; [5-фтор-3-(2-метоксифенілсульфамоїл)-2метиліндол-1-іл]оцтова кислота; [5-фтор-3-(4-метоксифенілсульфамоїл)-2метиліндол-1-іл]оцтова кислота; (5-фтор-2-метил-3-фенілсульфамоїліндол-1іл)оцтова кислота; [3-(3,4-дихлорбензилсульфамоїл)-5-фтор-2метиліндол-1-іл]оцтова кислота; [5-фтор-3-(3-метоксифенілсульфамоїл)-2метиліндол-1-іл]оцтова кислота; (5-фтор-2-метил-3-m-толілсульфамоїліндол-1іл)оцтова кислота; (5-фтор-2-метил-3-р-толілсульфамоїліндол-1іл)оцтова кислота; [3-(4-хлорбензилсульфамоїл)-5-фтор-2метиліндол-1-іл]оцтова кислота; [3-(бензилметилсульфамоїл)-5-фтор-2метиліндол-1-іл]оцтова кислота; [5-фтор-2-метил-3-(піридин-3-ілсульфамоїл)-індол1-іл]оцтова кислота; або С1-С6алкіл, арил, (СН2)mОС(=О)С1-С6алкіл, (CH2)m N(R11)2, CH((CH2)mO(C=O)R12)2 естери будьякої з вказаних кислот; де m означає 1 або 2; R11 означає водень або метил; R12 означає С1-С18алкіл. 17. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) за будь-яким з пп.1-13 або 16, де n означає 1 або 2, і X означає зв'язок, який полягає у тому, що сполуку загальної формули (Іа), а саме сполуку загальної формули (І), де n означає 0 і X означає зв'язок, окиснюють за допомогою придатного окиснювального агента. 18. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) за будь-яким з пп.1-16, який полягає у тому, що сполуку загальної формули (II) за п.2, в якій R10 означає С1-С6алкіл, вводять у взаємодію з основою. 19. Сполука за будь-яким з пп.1-16 для медичного застосування. 20. Сполука за будь-яким з пп.1-16 для застосування в терапії алергійної астми, хронічного алергійного риніту, сезонного алергійного риніту, атопічного дерматиту, контактної гіперчутливості (включно з контактним дерматитом), кон'юнктивіту, зокрема алергійного кон'юнктивіту, еозинофільного бронхіту, харчових алергій, еозинофільного гастроентериту, запального захворювання кишечнику, неспецифічного виразкового коліту і хвороби Крона, мастоцитозу, інших РGD2-опосередкованих захворювань, наприклад аутоімунних захворювань, таких як гiпep-ІgE-синдром і системний вовчак, псоріаз, акне, розсіяний склероз, відторгнення 5 86040 6 алотрансплантата, реперфузійне ураження і хронічне обструктивне захворювання легень; або ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту або остеоартриту. 21. Застосування сполук за будь-яким з пп.1-16 для одержання агента для лікування або профілактики алергійної астми, хронічного алергійного риніту, сезонного алергійного риніту, атопічного дерматиту, контактної гіперчутливості (включно з контактним дерматитом), кон'юнктивіту, зокрема алергійного кон'юнктивіту, еозинофільного бронхіту, харчових алергій, еозинофільного гастроентериту, запального захворювання кишечнику, неспецифічного виразкового коліту і хвороби Крона, мастоцитозу, інших PGD2-опосередкованих захворювань, наприклад аутоімунних захворювань, таких як гіпер-ІgE-синдром і системний вовчак, псоріаз, акне, розсіяний склероз, відторгнення алотрансплантата, реперфузійне ураження і хронічне обструктивне захворювання легень; або ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту або остеоартриту. 22. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп.1-16 разом з фармацевтичним наповнювачем або носієм. 23. Композиція за п.22 у вигляді лікарської форми для перорального, ректального, назального, бронхіального (інгаляційним шляхом), місцевого (включно з краплями для очей, букально і під язик), вагінального або парентерального (включно з підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним і інтрадермальним) призначення. 24. Композиція за п.23 у вигляді лікарської форми для перорального, назального, бронхіального або місцевого призначення. 25. Композиція за будь-яким з пп.22-24, яка містить один або більше додаткових активних агентів, придатних для лікування захворювань і станів, які опосередковуються PGD2 в СРТН2-рецепторі. 26. Композиція за п.25, де такі додаткові активні агенти вибрані з: b2 агоністів, таких як сальметерол; кортикостероїдів, таких як флутиказон; антигістамінів, таких як лоратидин; антагоністів лейкотриєну, таких як монтелукаст; лікарських засобів на основі антитіл проти ІgЕ, таких як омалізумаб; протизапальних засобів, таких як фусидова кислота (зокрема для лікування атопічного дерматиту); протигрибкових засобів, таких як клотримазол (зокрема для лікування атопічного дерматиту); імуносупресантів, таких як такролімус і, зокрема, пімекролімус у випадку запальних захворювань шкіри; інших антагоністів PGD2, які впливають на інші рецептори, таких як DP-антагоністи; інгібіторів фосфодіестерази типу 4, таких як цилоніласт; засобів, які модулюють продукування цитокіну, таких як інгібітори TNFa і -перетворюючого ензиму (ТАСЕ); лікарських засобів, які модулюють активність Th2 цитокінів IL-4 і IL-5, таких як блокуюючі моноклональні антитіла і розчинні рецептори; PPAR-g агоністів, таких як розиглітазон; інгібіторів 5-ліпоксигенази, таких як цилеутон. 27. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за будь-яким з пп.22-26, в якому поєднують сполуку за будь-яким з пп.1-16 з фармацевично або ветеринарно прийнятним носієм. 28. Продукт, який містить сполуку за будь-яким з пп.1-16 і один або більше агентів за п.26 у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування у лікуванні захворювань або станів, які опосередковуються дією PGD2 в СРТН2-рецепторі. 29. Застосування за п.21, де такий агент також містить додатковий активний агент, який використовується для лікування захворювань і станів, які опосередковуються PGD2 в CRTH2- і/або DPрецепторі. 30. Застосування за п.29, де додатковим активним агентом є один із агентів за п.26. Цей винахід стосується сполук, які використовуються як лікарські засоби, способів одержання таких сполук, композицій, які їх містять, і їх застосування для лікування і профілактики алергійних захворювань, таких як астма, алергїйні риніти і атонічні дерматити, а також інших запальних захворювань, які опосередковуються простагландином D2 (PGD2), який впливає на рецептор CRTH2 в клітинах, включно з еозинофілами, базофілами і Тh2 лімфоцитами. PGD2 представляє собою ейкозаноїд, клас хімічних медіаторів, які синтезуються клітинами у відповідь на локальне ураження тканини, у відповідь на нормальні або гормональні стимули, або через канали активації клітин. Ейкозаноїди зв'язуються з поверхнею специфічних клітинних рецепторів у цілому ряді тканин тіла і опосередковують різні ефекти в цих тканинах. Відомо, що PGD2 виробляється мастоцитами, макрофагами і Тh2 лімфоцитами, і був виявлений у великих кількостях у дихальних шляхах пацієнтів-астматиків, які перебували під дією антигену [Murray та ін, (1986), N. Engl. J. Med. 315: 800-804]. Крапельне призначення PGD2 в дихальні шляхи може викликати цілий ряд астматичних реакцій, включно з бронхостенозом [Hardy та ін, (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209213; Sampson та ін, (1997) Thorax 52: 513-518), і накопиченням еозинофілів (Emery та ін, (1989) J. Appl. Physiol. 67: 959-962]. Здатність PGD2, що призначається зовнішньо, викликати запальні реакції була підтверджена шляхом використання трансгенних мишей, які експресували надлишкові кількості людської PGD2синтази і які виявляли ознаки перебільшеного еозинофільного запалення легень та вироблення Th2-цитокінів під впливом антигену [Fujitani та ін, (2002) J. Immunol. 168: 443-449]. Першим виявленим специфічним до PGD2 рецептором був рецептор DP, з яким пов'язують підвищення внутрішньоклітинних рівнів сАМР. Однак, 7 вважається, що PGD2 опосередковує більшість з його запальних активностей внаслідок взаємодії з рецептором, сполученим з G-протеїном, що називається CRTH2 (молекула, гомологічна з хемоатрактантним рецептором, яка експресується на поверхні клітин Th2) і експресується Тh2лімфоцитами, еозинофілами і базофілами [Нігаі та ін, (2001) J. Exp. Med. 193: 255-261, і ЕР0851030 та ЕР-А-1211513, а також Bauer та ін, ЕР-А-1170594]. Схоже, очевидним є те, що вплив PGD2 на активацію Тh2-лімфоцитів і еозинофілів опосередковується CRTH2, оскільки селективні агоністи CRTH2 13,14 дигідро-15-кето-PGD2 (DK-PGD2) і 15Rметил-PGD2 можуть викликати цю реакцію, а ефекти PGD2 блокуються антитілами проти CRTH2 [Нігаі та ін., 2001; Monneret та ін., (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349-355]. На противагу цьому, селективний DP-агоніст BW245C не сприяє міграції Тh2-лімфоцитів або еозинофілів [Нігаі та ін, 2001; Gervais та ін, (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988]. Виходячи з цього доказу, антагонізація PGD2 в СРТН2-рецепторах представляє собою перспективний підхід до лікування алергійних захворювань, залежних від запального компонента Th2, таких як астма, алергійний риніт і атопічний дерматит. Як випливає з ЕР-А-1170594, спосіб, якого він стосується, може використовуватись для виявлення сполук, які можуть використовуватись для лікування алергійної астми, атопічного дерматиту, алергійного риніту, аутоімунних захворювань, реперфузійного ураження і ряду запальних станів, кожен з яких опосередковується дією PGD2 в рецепторі CRTH2. Сполуки, які зв'язуються з CRTH2, [описані в заявках WO-A-03066046 і WO-A-03066047]. Ці сполуки не є новими, але вперше були описані разом з подібними сполуками [в патентах GB 1356834, GB 1407658 і GB 1460348], відповідно до яких вони мають протизапальну, знеболюючу та антипіретичну активність. [У заявках WO-A-03066046 і WO-A03066047] зауважується, що сполуки, яких вони стосуються, є модуляторами активності CRTH2peцептоpa, а відтак можуть використовуватись для лікування або профілактики обструктивних захворювань дихальних шляхів, таких як астма, хронічне обструктивне захворювання легень (COPD) і ряд інших захворювань, включно з різними захворюваннями кісток і суглобів, шкіри і очей, шлунково-кишкового тракту, центральної і периферійної нервової системи та інших тканин, а також відторгнення алогенного трансплантата. Сполуки, описані в цих документах, представляють собою індоли з групою карбоксильної кислоти у положенні 3 кільцевої системи індолу, хінолін, хіназолін або бензотіазольну групу у положенні 1. Цей винахід стосується нових сполук, які зв'язуються з CRTH2 і які, відповідно, можуть використовуватись для лікування захворювань і станів, які опосередковуються активністю PGD2 в рецепторі CRTH2. Винахід стосується сполуки загальної формули (І) 86040 8 де R1, R2, R3 і R4 незалежно означають водень, галоген, C1-C6 алкіл, -О(C1-C6 алкіл), -CON(R9)2 , SOR9, -SO2R9, -SO2N(R9)2, -N(R9)2, -NR9COR9, CO2R9, -COR9, -SR9, -OH, -NO2 або -CN; кожен з R9 незалежно означає водень або C1C6 алкіл; R5 і R6 кожен незалежно означає водень або C1-C6 алкіл, або разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють C3-C7 циклоалкільну групу; R7 означає водень або C1-C6 алкіл n означає 1 або 2; X означає зв'язок або, коли п означає 2, X може також означати NR9 групу; де R9 має вказані вище значення; коли X означає зв'язок, R8 означає C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, біфеніл або 9-14членну біциклічну або трициклічну гетероарильну групу; коли X означає NR9 групу, R8 може також бути фенілом, нафтилом або 5-7-членним гетероароматичним кільцем; і R8 група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з галогену, C1-C6 алкілу, -О(C1-C6)алкілу, арилу, -О-арилу, гетероарилу, -О-гетероарилу, -CON(R9)2, -SOR9, -SO2R9, SO2N(R9)2, -N(R9)2, -NR9COR9, -CO2R9, -COR9, SR9, -OH, -NO2 або -CN; де R9 має вказані вище значення; або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват, комплекс або проліки. Сполуки загальної формули (І) є антагоністамиPGD2 в рецепторі CRTH2, а відтак можуть використовуватися для лікування станів, які опосередковуються зв'язуванням PGD2 з CRTH2. Ці стани включають алергійні захворювання, астматичні стани і запальні захворювання, приклади яких включають алергійну астму, хронічний алергійний риніт, сезонний алергійний риніт, атопічний дерматит, контактну гіперчутливість (включно з контактним дерматитом), кон'юктивіт, зокрема алергійний кон'юктивіт, еозинофільний бронхіт, харчові алергії, еозинофільний гастроентерит, запальне захворювання кишечника, неспецифічний виразковий коліт і хворобу Крона, мастоцитоз і також інші PGD2-опосередкованi захворювання, наприклад аутоімунні захворювання, такі як гіпер-lgE-синдром і системна вовчанка, псоріаз, акне, розсіяний склероз, відторгнення алотрансплантата, реперфузійне ураження, хронічне обструктивне захворювання легень, а також ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит і остеоартрит. Подібні, проте не ідентичні, сполуки [описані в WO-A-9950268]. Ці сполуки відрізняються від сполук згідно з винаходом тим, що вони не містять частину сульфону/сульфонаміду, приєднану до 9 індольного кінця у положенні 3. Крім того, у цій заявці не говориться про те, що вони можуть використовуватись для лікування станів, таких як астма і алергійні стани, які опосередковуються PGD2. Натомість, мова йде про те, що вони використовуються для лікування ускладнень, що виникають внаслідок цукрового ідіопатичного діабету. PL 65781 і JP 43-24418 також стосуються похідних індолу. Однак, сполуки, описані в обох цих документах, відрізняються від сполук цього винаходу тим, що вони представляють собою індол Nсульфонаміди, а не 3-сульфони або 3сульфонаміди, як сполуки згідно з цим винаходом. [Сполуки, описані в PL 65781 і JP 43-24418], подібні своєю структурою до індометацину і, подібно до індометацину, вважаються такими, що мають протизапальну і антипіретичну активність. Таким чином, хоча на той час, коли були опубліковані ці документи, це могло бути невідомим, сполуки, описані в цих документах, є СОХ-інгібіторами, активність яких досить відрізняється від активності сполук згідно з винаходом. Натомість, СОХінгібітори протипоказані для лікування ряду захворювань і станів, наприклад астми і запального захворювання кишечника, для яких використовуються сполуки згідно з цим винаходом, хоча іноді вони можуть використовуватись для лікування артритів. [Сполуки, які зв'язуються з рецептором CRTH2, описані в заявках WO-A-03/097042 і WOA-03/097598]. Ці сполуки представляють собою індолоцтові кислоти, але у [сполуках згідно з WOA-03/097042] індольна система у положеннях 2-3 злита з 5-7-членним карбоциклічним кільцем. [У сполуках відповідно до WO-A-03/097598] в індолі у положенні 3 присутня піролідинова група. [Обидві заявки WO-A-03/101981 і WO-A03/101961] стосуються СРТН2-антагоністів. [Сполуки, описані в WO-A-03/101961], подібні своєю структурою до сполук згідно з цим винаходом, де X означає зв'язок. Вони відрізняютсья від сполук загальної формули (І), тому що в них присутня -Sгрупа, сполучена с індолом в положенні 3, замість SO або SO2 групи в сполуках загальної формули (І). Крім того, групою, еквівалентною R8 групі в сполуках загальної формули (І), є арильна або гетероарильна група. Такі сполуки не містять аліфатичних замісників у цьому положенні, як це має місце у сполуках загальної формули (І). Несподівано було виялено, що хоча ці сполуки мають високу власну активність, вони є менш придатними для застосування у вигляді лікарських засобів, порівняно зі сполуками згідно з цим винаходом. Це пояснюється тим, що деякі [сполуки, описані в WOA-03/101961], є інгібіторами цитохрому P450s, і це має вплив на метаболізм будь-якого фармакологічного агента, який може призначатися разом з цими сполуками. На противагу цьому, автори цього винаходу несподівано довели, що сполуки згідно з винаходом не інгібують цитохром P45oS. Крім того, наші попередні експерименти щодо зв'язування показали, що сульфідні [сполуки, описані в WO-A-03/101961], зв'язуються з людськими еозинофілами з низьким ступенем дисоціації, що може призвестпи до непрогнозованої тривалості дії. 86040 10 [WO-A-03/10981] стосується сполук, які мають структуру, подібну до сполук згідно з винаходом, за винятком того, що замісник у положенні 3 індольної кільцевої системи представляє собою фенільну, нафтильну або гетероарильну групу без лінкерів SO, SO2 або SO2NR9, як це має місце у сполуках загальної формули (І). Очевидно, що включення зшиваючої групи повинно мати суттєвий вплив на активність сполуки. Крім того, замісник у положенні 3 індолу не може бути аліфатичною групою, як у випадку даного винаходу. [WO-A-2004/007451] стосується CRTH2iHri6iTopiB, подібних своєю структурою до сполук згідно з винаходом, в яких X означає зв'язок, за винятком того, що групою, еквівалентною R8 групі сполук загальної формули (І), є феніл, нафтил або 5-7-членна гетероароматична група. Насправді, всі проілюстровані сполуки мають заміщену фенільну групу у цьому положенні. Це, очевидно, відрізняється від сполук згідно з винаходом, де R8 групи є або біциклічними, або трициклічними гетероароматичними кільцями або алкільною, алкенільною або алкінільною групою. Особливо несподівано було виявлено, що солуки, які містять алкільну, алкенільну і алкінільну групи, мають таку активність саме внаслідок відмінності їх структури від структури відомих сполук. У контексті цього винаходу "C1-C6 алкіл" означає нерозгалужений або розгалужений насичений вуглеводневий ланцюг з від одного до шести атомами вуглецю і необов'язково заміщений одним або більше галогенними замісниками або однією чи більше C3-C7 циклоалкільними групами. Приклади таких груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, трет-бутил, н-гексил, трифторметил, 2хлоретил, метиленциклопропіл, метиленциклобутил, метиленциклобутил і метиленциклопентил. "C1-C4 алкіл" і "C1-C18 алкіл" мають подібні значення, за винятком того, що вони містять від одного до чотирьох і, відповідно, від одного до вісімнадцяти атомів вуглецю. C3-C7 циклоалкіл означає насичений 3-7членний карбоцикл. Приклади таких груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Терміни "C2-C6 алкеніл" і "C2-C6 алкініл" означають нерозгалужені або розгалужені вуглеводневі ланцюги з від двох до шести атомами вуглецю і які, відповідно, містять принаймні один подвійний зв'язок вуглець-вуглець або принаймні один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Як і у випадку з алкільними групами, вони можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше галогенними замісниками або однією або більше C3-C/ циклоалкільними групами. В контексті цього винаходу "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Терміни "ароматична частина" і "арил" у контексті цього опису означають кільцеву ароматичну систему, яка містить від 5 до 14 кільцевих атомів вуглецю і має до трьох кілець. Приклади ароматичних частин включають бензол і нафталін. Арильні групи можуть бути заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, C1-C6 алкілу, C1 11 C6 алкокси, 5-7-членного гетероциклічного кільця або SO2R9, де R9 має вказані вище значення. Терміни "гетероароматична частина" і "гетероарил" означають ароматичну кільцеву систему, в якій принаймні один із атомів вуглецю кільця заміщений атомом азоту, кисню або сірки. Приклади включають систему з одного кільця, таку як піридин, піримідин, піразол, тіофен, оксазол і ізоксазол. Інші приклади включають злиті кільцеві системи, а саме такі групи, як хінолін, ізохінолін, хіназолін, бензтіазол, бензоксазол, бензімідазол і індол. Якщо не буде заначено інакше, гетероароматична частина має від 5 до 14 кільцевих атомів вуглецю, але, наприклад, "5-7-членне гетероароматичне кільце" містить від 5 до 7 кільцевих атомів. Біциклічні і трициклічні гетероарильні групи відповідно містять два або три злитих кільця. Біциклічні гетероарильні групи можуть, наприклад, представляти собою 6,6- або 6-5-кільцеві системи, такі як перелічені вище. Так само, як у випадку з арильними групами, гетероарильні групи також можуть бути заміщені одним або більше замісниками, вибраними з галогену, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси, 5-7-членного гетероциклічного кільця або SO2R9, де R9 має вказані вище значення. Термін "5-7-членне гетероциклічне кільце" означає неароматичну кільцеву систему, яка має від 5 до 7 кільцевих атомів, і в якій принаймні один кільцевий атом вуглецю заміщений атомом азоту, кисню або сірки. Приклади включають піперидин, морфолін, імідазолін, піперазин і тетрагідрофуран. Придатні фармацевтично прийнятні і приданті для ветеринарного використання солі сполук загальних формул (І) і (II) включють солі приєднання основ, такі як солі натрію, калію, кальцію, алюмінію, цинку, магнію та інших металів, а також холін, діетаноламін, етаноламін, етилдіамін та інші добре відомі солі приєднання основ. Принагідно фармацевтично або ветеринарно прийнятні солі також можуть включати солі органічних кислот, зокрема карбонових кислот, включно з, але необмежуючись цим переліком, ацетатом, трифторацетатом, лактатом, глюконатом, цитратом, тартратом, малеатом, малатом, пантотенатом, адипатом, альгінатом, аспартатом, бензоатом, бутиратом, диглюконатом, циклопентанатом, глюкогептанатом, гліцерофосфатом, оксалатом, гептаноатом, гексаноатом, фумаратом, нікотинатом, памоатом, пектинатом, 3-фенілпропіонатом, пікратом, півалатом, пропіонатом, тартратом, лактобіонатом, піволатом, камфоратом, ундеканоатом і сукцинатом, органічних сульфонових кислот, такі як метансульфонат, етансульфонат, 2гідроксиетансульфонат, камформульфонат, 2нафталінсульфонат, бензолсульфонат, рхлорбензолсульфонат і п-толуолсульфонат; а також неорганічних кислот, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, бісульфат, гемісульфат, тіоціанат, персульфат, солі фосфорної і сульфонової кислот. Солі, які не є фармачевтично або ветеринарно прийнятними, можуть, тим не менше, використовуватись як важливі проміжні продукти. 86040 12 Проліками є будь-які ковалентно зв'язані сполуки, які вивільняють активну материнську лікарську речовину загальної формули (І) in vivo. Приклади проліків включають алкілові естери сполук загальної формули (І), наприклад естери загальної формули (II), наведеної далі. Якщо у сполуці згідно з винаходом присутній хіральний центр або ізомерний цетр іншої форми, всі форми такого ізомера або ізомерів, включно з енантіомерами і діастереоізомерами, входять в об'єм правової охорони цього винаходу. Сполуки згідно з винаходом, які мають хіральний центр, можуть використовуватись у вигляді рацемічної суміші, збагаченої енантіомерами суміші, або ж така рацемічна суміш може бути розділена з допомогою відомих методик, і енантіомери можуть використовуватись окремо. В сполуках загальної формули (І) переважно незалежно від будь-якої комбінації: R1 означає галоген або водень; R2 означає галоген або водень; R3 означає галоген або водень; R4 означає галоген або водень. У більш переважних сполуках R1, R3 і R4 означають водень, тоді як R2 означає галоген, зокрема фтор. У переважних сполуках загальної формули (І), R5 і R6 кожен незалежно означає водень або C1-C4 алкіл. Однак, у сполуках з більшою активністю принаймні один і переважно обидва R5 і R6 означають водень. Сполуки загальної формули (І) переважно мають R7 групу, вибрану з H або C1-C6 алкілу; більш переважно R7 означає метил. В особливо переважних сполуках загальної формули (І) n означає 2. Коли X означає зв'язок, переважно R8 означає Ci-C6 алкіл, біфеніл або біциклічну гетероарильну групу, кожна з яких може бути заміщена галогеном, фенілом, -CO2R9 CON(R9)2 або -SO2R9, де R9 має вказані вище значення. Більш переважні сполуки, в яких X означає зв'язок, включають сполуки, в яких R8 означає C1C4 алкіл, біфеніл або біциклічну гетероарильну групу, кожна з яких може бути заміщена фенілом, CO2R9 CON(R9)2 або -SO2R9, де R9 означає H або C1-C4 алкіл. Коли X означає NR9, переважно R9 означає H або метил і R8 означає: феніл, необов'язково заміщений одним або більше атомом галогену, C1-C6 алкілом або -O(C1-C6 алкільними) групами; C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений арилом; або гетероарил. Більш переважно, коли X означає NR9, R8 означає феніл, бензил або піридил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним або більше атомом галогену, метилом або метокси групами. Найбільш переважні сполуки включають: 1. [3-(Бутан-1-сульфоніл)-5-фтор-2-метиліндол-1-іл]-оцтова кислота 2. 3-(Біфеніл-4-сульфоніл)-5-фтор-2-метиліндол-1-іл]-оцтова кислота 3. (3-Карбоксиметансульфоніл-5-фтор-2метил-індол-1-іл)-оцтова кислота 13 4. (3-Карбамоїлметансульфоніл-5-фтор-2метил-індол-1-іл)-оцтова кислота 5. [5-Фтор-3-(2-метансульфонілетансульфоніл)-2-метил-індол-1-іл]-оцтова кислота 6. [3-(Бензотіазол-2-сульфоніл)-5-фтор-2метил-індол-1-іл]-оцтова кислота 7. [3-(Бензотіазол-2-сульфініл)-5-фтор-2метил-індол-1-іл]-оцтова кислота 8. [5-Фтор-2-метил-3-(хінолін-2-сульфоніл)індол-1-іл]-оцтова кислота 9. [5-Фтор-2-метил-3-(хінолін-8-ілсульфоніл)індол-1-іл]-оцтова кислота 10. (5-Фтор-2-метил-3-фенілметансульфоніл-1 Н-індол-1-іл)-оцтова кислота 11. [3-(4-Хлор-фенілсульфамоїл)-5-фтор-2метил-індол-1-іл]-оцтова кислота 12. [3-(3-Хлор-фенілсульфамоїл)-5-фтор-2метил-індол-1-іл]-оцтова кислота 13. [3-(4-Фтор-фенілсульфамоїл)-5-фтор-2метил-індол-1-іл]-оцтова кислота 14. [3-(2-Хлор-фенілсульфамоїл)-5-фтор-2метил-індол-1-іл]-оцтова кислота 15. (3-Бензилсульфамоїл-5-фтор-2-метиліндол-1 -іл)-оцтова кислота 16. [5-Фтор-3-(2-метокси-фенілсульфамоїл)-2метил-індол-1-іл]-оцтова кислота 17. [5-Фтор-3-(4-метокси-фенілсульфамоїл)-2метил-індол-1-іл]-оцтова кислота 18. (5-Фтор-2-метил-3-фенілсульфамоїл-індол1-іл)-оцтова кислота 19. [3-(3,4-Дихлор-бензилсульфамоїл)-5-фтор2-метил-індол-1-іл]-оцтова кислота 20. [5-Фтор-3-(3-метокси-фенілсульфамоїл)-2метил-індол-1 -іл]-оцтова кислота 21. (5-Фтор-2-метил-3-т-толілсульфамоїліндол-1-іл)-оцтова кислота 22. (5-Фтор-2-метил-3-р-толілсульфамоїліндол-1 -іл)-оцтова кислота 23. [3-(4-Хлор-бензилсул ьфамоїл)-5-фтор-2метил-індол-1-іл]-оцтова кислота 24. [3-(Бензил-метил-сульфамоїл)-5-фтор-2метил-індол-1-іл]-оцтова кислота 25. [5-Фтор-2-метил-3-(піридин-3ілсульфамоїл)-індол-1-іл]-оцтова кислота; або C1C6 алкілові, арилові, (СН2)mОС(=O)C1-C6алкілові, (CH2)m N(R11)2, CH((CH2)mO(C=O)R12)2 естери будьякої з вказаних кислот; де m означає 1 або 2; R11 означає водень або метил; R12 означає C1-C18 алкіл. Відповідно до ще одного аспекту винахід стосуєтсья сполуки загальної формули (II): де R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, X, R7 і R8 мають значення, вказані для загальної формули (І); R10 означає C1-C6 алкіл, арил, (СН2)mОС(=О)С1С6алкіл, (CH2)m N(R11)2, CH((CH2)mO(C=O)R12)2; 86040 14 m означає 1 або 2; R11 означає водень або метил; R12 означає C1-C18 алкіл. Сполуки загальної формули (II) є новими і можуть використовуватись як проліки для сполук загальної формули (І). Коли сполука загальної формули (II) виступає в ролі проліків, вона після цього перетворюється у лікарську речовину під дією естерази у крові або у тканині пацієнта. Приклади особливо придатних R10 груп для сполуки загальної формули (II), яка використовується як проліки, включають: метил, етил, пропіл, феніл, CH2OC(=O)tBu, CH2CH2N(Me)2 CH2CH2NH2 або CH(CH2O(C=O)R12)2, де R12 має вказані вище значення. Сполуки загальної формули (І), де R1, R2, R3, 4 R , R5, R6, R7 і R8 мають значення, вказані для загальної формули (І), і X означає зв'язок, можуть бути одержані із сполук загальної формули (Ia), а саме сполуки загальної формули (І), в якій п означає 0 і X означає зв'язок, окисненням з допомогою придатного окиснювального агента, такого як пероксимоносульфат калію, m-СРВА, пероксид водню або інші добре відомі окиснювальні реагенти. Окрім їх використання в якості проліків, сполуки формули (II), де R10 означає C1-C6 алкіл, можуть використовуватися у способі одержання сполуки загальної формули (І), який полягає у введенні у взаємодію сполуки загальної формули (II) з основою, такою як гідроксид натрію або гідроксид літію. Реакція може відбуватись у водному розчиннику або в органічному розчиннику чи їх суміші. Типовий розчинник, який використовується для цієї реакції, представляє собою суміш тетрагідрофурану і води. Цей самий спосіб може використовуватись для одержання сполук загальної формули (Ia) як вказано вище із сполук загальної формули (IIa), які є ідентичними із сполуками загальної формули (II), за винятком того, що п означає 0. Сполуки загальної формули (II) і (IIa), в яких X означає зв'язок, можуть бути одержані із сполук загальної формули (III): де R1, R2, R3, R4, R7 і R8 мають значення, вказані для загальної формули (І), і п означає 0, 1 або 2; реакцією із сполукою загальної формули (IV): де R5 і R6 мають значення, вказані для загальної формули (І), R10 має значення, вказані для формули (II), і X означає відщеплювану групу, зокрема гало-групу, наприклад бром. Реакцію проводять у сильно виражених основних умовах, наприклад у присутності надлишкової кількості гідриду натрію, і в полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід. 15 Сполуки загальної формули (IV) добре відомі і є легкодоступними або можуть бути одержані з допомогою методик, відомих фахівцям у цій галузі. Сполуки загальної формули (III), де R1, R2, R3, 4 R , R7 і R8 мають значення, вказані для загальної формули (І), і п означає 2, можуть бути одержані введенням у взаємодію сполуки загальної формули (V): де R1, R2, R3, R4 і R7 мають значення, вказані для загальної формули (І); із сполукою загальної формули (Vl): де R8 має значення, вказані для загальної формули (І). Реакцію проводять у присутності кислоти Льюіса, такої як бромід індію (III). Реакція може проводитись в полярному органічному розчиннику, зокрема в хлорованому розчиннику, такому як 1,2дихлоретан Сполуки загальних формул (V) і (Vl) добре відомі у цій галузі і є легкодоступними або можуть бути одержані з допомогою відомих методик. Сполуки загальної формули (II), в яких X означає NR9, можуть бути одержані із сполук загальної формули (VII): де R1, R2, R3, R4, R5, R6 і R7 мають значення, вказані для загальної формули (І) і R10 має значення, вказані для загальної формули (II), реакцією із сполукою загальної формули (VIII): де R8 і R9 має вказані вище значення для загальної формули (І). Розчинник, що використовується для такої реакції, може бути полярним органічним розчинником, таким як дихлорметан. Сполуки загальних формул (VIII) добре відомі і є легкодоступними або можуть бути одержані з допомогою методик, добре відомих фахівцям у цій галузі. Сполуки загальної формули (VII) можуть бути одержані із сполук загальної формули (IX) 86040 16 де R1, R2 R3, R4, R5, R6 і R7 мають значення, вказані для загальної формули (І), і R10 має значення, вказані для формули (II); реакцією з хлорсульфоновою кислотою. Реакція переважно відбувається в неполярному органічному розчиннику. Сполуки загальної формули (IX) добре відомі і є легкодоступними або можуть бути одержані з допомогою методик, добре відомих фахівцям у цій галузі. Сполуки загальної формули (III), де R1, R2, R3, 4 R , R7 і R8 мають значення, вказані для загальної формули (І), і n означає 0, можуть бути одержані введенням у взаємодію сполуки загальної формули (IX), де R1, R2, R3, R4 і R7 мають значення, вказані для загальної формули (І) і R10 має значення, вказані для формули (II), із сполукою загальної формули (X): де R8 має значення, вказані для загальної формули (І). Реакцію проводять у присутності йоду і йодиду калію. Реакція може відбуватися у водному або органічному розчиннику, або в їх суміші. Типовим розчинником для цієї реакції є суміш, така як суміш етанолу і води. Сполуки загальної формули (І) є антагоністами PGD2 в CRTH2-peцептоpi, а сполуки загальної формули (II) є проліками для сполук загальної формули (І). Сполуки загальних формул (І) і (II), відтак, використовуються у способі лікування захворювань і станів, які опосередковуютсья PGD2 в СРТН2-рецепторі, який полягає у призначенні пацієнту, який потребує такого лікування, необхідної кількості сполуки загальної формули (І) або (II). Відповідно до третього аспекту винахід стосується сполуки загальної формули (І) або (II) для медичного застосування, зокрема для застосування в лікуванні або профілактиці захворювань і станів, які опосередковуються PGD2 в CRTH2peцептоpi. Більше того, винахід також стосується застосування сполук загальної формули (І) або (II) для одержання агента для лікування або профілактики захворювань і станів, які опосередковуються PGD2 в СРТН2-рецепторі. Як зазначалося вище, такі захворювання і стани включають алергійну астму, хронічний алергійний риніт, сезонний алергійний риніт, атопічний дерматит, контактну гіперчутливість (включно з контактним дерматитом), кон'юктивіт, зокрема алергійний кон'юктивіт, еозинофільний бронхіт, харчові алергії, еозинофільний гастроентерит, запальне захворювання кишечника, неспецифічний виразковий коліт і хворобу Крона, мастоцитоз, а також інші РСО2-опосередковані захворювання, наприклад аутоімунні захворювання, такі як гiпeplgE-синдром і системна вовчанка, псоріаз, акне, розсіяний склероз, відторгнення алотрансплантата, реперфузійне ураження, хронічне обструктивне захворювання легень, а також ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит і остеоартрит. Сполуки загальної формули (І) або (II) мають включатися до складу готових лікарських форм у 17 відповідний спосіб залежно від типу захворювання або стану, для лікування яких вони призначені. Відповідно, згідно з іще одним аспектом винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку загальної формули (І) або (II) разом з фармацевтичним наповнювачем або носієм. Також вона може містити інші матеріали, залежно від того, що буде прийнятним або доцільним для лікування або профілактики певних захворювань або станів. Носій, або у випадку пристуності кількох носіїв, кожен з таких носіїв має бути прийнятним у сенсі сумісності з іншими інгредієнтами композиціх і не повинен бути шкідливим для пацієнта. Композиції включають композиції, придатні для перорального, ректального, назального, бронхіального (через інгаляції), місцевого (включно з очними краплями, буккального і сублінгвального), вагінального або парентерального (включно з підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним і інтрадермальним) призначення і можуть бути одержані з допомогою методик, добре відомих у цій галузі фармацевтики. Спосіб призначення залежить від стану, який підлягає лікуванню, але переважні композиції призначені для перорального, назального, бронхіального або місцевого призначення. Така композиція може бути одержана шляхом сполучення вищевказаного активного агента з носієм. Загалом, композицію одержують шляхом однорідного і ретельного зв'язування активного агента з рідкими носіями або дрібно розмеленими твердими носіями або з обома, і після цього, за необхідності, формування продукту. Винахід стосується способів одержання фармацевтичної композиції, який полягає у поєднанні сполуки загальної формули (І) або (II) з фармацевично або ветеринарно прийнятним носієм. Композиції для перорального призначення згідно з винаходом можуть мати форму окремих лікарських форм, таких як капсули, саше або таблетки, кожна з яких містить визначену кількість активного агента; у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або суспензії активного агента на водній основі або на безводній основі; або у вигляді рідкої емульсії масло-в-воді або рідкої емульсії вода в маслі; або у вигляді болюса і т.д. У випадку композицій для перорального призначення (наприклад, таблетки і капсули) термін "прийнятний носій" включає носії, такі як традиційні наповнювчі, наприклад зв'язуючі агенти, наприклад сироп, гуміарабік, желатин, сорбітол, трагакант, полівінілпіролідон (Повідон), метилцелюлоза, етилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, цукроза і крохмаль; наповнювачі і носії, наприклад кукурудзяний крохмаль, желатин, лактоза, цукроза, мікрокристалічна целюлоза, каолін, маннітол, дикальцю фосфат, хлорид натрію і альгінова кислота; а також лубриканти, такі як стеарат магнію, стеарат натрію та інші стеарати металів, гліцеринстеарат стеаринова кислота, силіконова рідина, талькові воски, масла і колоїдний кремнезем. Також можуть використовувати смакові добавки, такі як м'ята, вінтергренева олія, вишнева добавка і подібні. 86040 18 Може бути бажаним додати барвник для того, щоб зробити дозовану форму легко пізнаваною. Таблетки також можуть мати покриття, яке і наноситься з допомогою методик, добре відомих у цій галузі. Таблетка може бути отримана штампуванням або формуванням, необов'язково з одним або більше допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути одержані пресуванням у відповідній машині активного агента у вільній текучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаного із зв'язуючою речовиною, лубрикантом, інертним розбавником, консервантом, поверхнево-активною речовиною або диспергуючим агентом. Формовані таблетки можуть отримуватися формуванням у придатній машині суміші сполуки у вигляді порошку, зволоженого інертним рідким розбавником. Таблетки можуть бути необов'язково з покриттям чи насічками і можуть бути пристосовані до пролонгованого або контрольованого вивільнення активного агента. Інші лікарські форми, придатні для перорального призначення, включають пастилки, які містять активний агент у смаковій основі, зазвичай в цукрозі і гуміарабіку або трагаканті; пастилки, які містять активний агент в інертній основі, такій як желатн і гліцерин, або цукрозі і гуміарабіку; і ополоскувачі для рота, які містять активний агент в придатному рідкому носії. Для місцевого призначення через шкіру сполуки загальної формули (І) або (II) можуть бути включені до складу крему, мазі, гелю, розчину або суспензії і т.д. Креми або мазі як лікарські форми є традиційними лікарськими формами, добре відомими у цій галузі, наприклад, як описано у стандартних посібниках з фармацевтики, таких як Британська Фармакопея. Сполуки загальної формули (І) або (II) можуть використовуватися для лікування захворювань дихальних шляхів шляхом назального, бронхіального або буккального призначення, наприклад, у вигляді аерозолів або спреїв, які можуть розприскувати фармацевтично активний інгредієнт у формі порошку або у формі крапель розчину або суспензії. Фармацевтичні композиції з властивостями розсіювання порошку зазвичай містять, окрім активного інгредієнта, зріджений газносій з точою кипіння нижче кімнатної температури і, при бажанні, добавки, такі як рідкі або тверді неіонні або аніонні поверхнево-активні речовни і/або розбавники. Фармацевтичні композиції, в яких фармацевтично активний інгредієнт у розчині, окрім названих компонентів, додатково містить придатний газ-носій, і крім того, за необхідності, містить додатковий розчинник і/або стабілізатор. Замість газу-носія також може використовуватись стиснене повітря, при цьому воно може отримуватись з допомогою традиційного компресора. Парентеральні композиції зазвичай мають бути стерильними. Як правило, доза сполуки становить приблизно від 0,01 до 100мг/кг, що забезпечує підтримання концентрації лікарської речовини у плазмі, яка ефективно інгібує PGD2 в СРТН2-рецепторі. Точна кількість сполук загальної формули (І) або (II), яка має терапевтичну дію, і спосіб, яким призначають 19 ся такі сполуки, можуть бути легко визначені фахівцем у цій галузі шляхом співставлення рівнів цього агента у крові із концентрацією, необхідною для забезпечення терапевтичного ефекту. Сполуки загальної формули (І) або (II) можуть використовуватись у поєднанні з одним або більше активними агентами, які застосовуються для лікування і профілактики захворювань і станів, перелічених вище, хоча такі активні агенти необов'язково є інгібіторами PGD2 в СРТН2-рецепторі. Відповідно, вищеописана фармацевтична композиція може додатково містити один або більше активні агенти. Також винахід стосується застосування сполук загальної формули (І) або (II) для одержання агента для лікування захворювань і станів, які опосередковуються PGD2 в СRТН2-рецепторі, де такий агент також містить додатковий активний агент, який використовується для лікування тих самих захворювань і станів. Такі додаткові активні агенти, які можуть мати цілком відмінний механізм дії, включають відомі лікарські засоби для лікування алергійних та інших запальних захворювань: b2 агоністи, такі як сальметерол; кортикостероїди, такі як флутиказон; антигістаміни, такі як лоратидин; антагоністи лейкотрієну, такі як монтелукаст; лікарські засоби на основі антитіл проти IgE, такі як омалізумаб; протизапальні засоби, такі як фусидова кислота (зокрема для лікування атопічного дерматиту); протигрибкові засоби, такі як клотримазол (зокрема для лікування атопічного дерматиту); імуносупресанти, такі як такролімус і, зокрема, пімекролімус у випадку запальнирх захворювань шкіри. Антагоністи CRTH2 також можуть поєднуватись з лікарськими засобами, призначеними для лікування запальних захворювань, таких як: інші антагоністи PGD2, які впливають на інші рецептори, такі як DP антагоністи; інгібітори фосфодіестерази типу 4, такі як цилоніласт; засоби, які модулюють продукування цитокіну, такі як інгібітори TNF -перетворюючого ензиму (TACE); лікарські засоби, які модулюють активність Тп2 цитокініів IL-4 і IL-5, такі як блокуюючі моноклональні антитіла і розчинні рецептори; PPAR-агоністи, такі як розиглітазон; інгібітори 5-ліпоксигенази, такі як цилеутон. Відповідно до ще одного аспекту винахід стосується продукту, який містить сполуку загальної формули (І) або (II) і один або більше вищевказані агенти у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування у лікуванні захворювань або станів, які опосередковуються дією PGD2 в СРТН2-рецепторі. Далі винахід більш детально описується з посиланням на приклади і креслення, які не мають обмежуючого характеру, в яких: На Фігурі 1 показано вплив агоністів CRTH2 на мобілізацію кальцію в клітинах CHO/CRTH2. 86040 20 Приклад 1 Синтез похідних 3Сульфоніліндолу (Метод А) 1. Синтез 3-(Бутан-1-сульфоніл)-5-фтор-2метил-1Н-індолу Бромід індію (III) (94.7мг, 0.267ммоль) додавали однією порцією до перемішуваного розчину 5фтор-2-метиліндолу (50мг, 0.34ммоль) і бутансульфонілхлориду (418мг, 2.67ммоль) в 1,2дихлоретані (2 мл) при кімнатній температурі. Суміш витримували у мікрохвильовій печі (85°С, 150Ват) протягом 45 хвилин, охолоджували до кімнатної температури і після цього концентрували in vacuo до одержання залишка коричневого кольору. В результаті очищення колонковою флешхроматографією на силікагелі з використанням в якості елюента 10% суміші етилацетат:гексан із 100% етилацетатом отримували вказаний сульфон (55мг, 15%) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 2. Синтез [3-(Бутан-1-сульфоніл)-5-фтор-2метил-індол-1-іл]-оцтової кислоти(Сполука 1) До перемішуваної суспензії гідриду натрію (11мг, 0.29ммоль; 60% в мінеральному маслі) в ДМФ (1мл) по краплях протягом 1 хвилини при 0°С додавали розчин 3-(Бутан-1-сульфоніл)-5-фтор-2метил-1Н-індолу (55мг, 0.204ммоль) в ДМФ (1мл). Розчин перемішували при 0°С протягом 45 хвилин, і після цього додавали по краплях етилбромацетат (0.032мл, 0.29ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. PH суміші встановлювали на рівні 4 з допомогою 10% лимонної кислоти і після цього екстрагували в етилацетаті (2´10мл). Об'єднані органічні екстракти сушили і концентрували in vacuo до одержання залишка. Залишок знімали в ТГФ (1мл), і після цього однією порцією додавали розчин моногідрату гідроксиду літію (19мг, 0,464ммоль) у воді (1мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин, і після цього рН розчину встановлювали на рівні 4 з допомогою 10% лимонної кислоти. Продукт екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні екстракти сушили і концентрували in vacuo до одержання залишка, який розмелювали з діетиловим ефіром з одержанням карбонової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини (5.4мг, 8%), dН (400МГц, MeOD) 7.57 (1H, дд J 9.8, 2.3Гц, Ar), 7.43 (1Н, дд J 9.1, 4.0Гц, Ar), 7.04 (1Н, тд J 9.1, 2.5Гц, Ar), 4.79 (2Н, с, CH2CO2H), 3.23-3.19 (2Н SO2CH2), 2.70 (3Н, с, CCH3), 1.77-1.70 (2Н, м, CH2CH2CH2CH3), 1.47-1.41 (2Н, м, CH2CH2CH2CH3), 0.93 (3Н, т J 7.6Гц, CH2CH2CH2CH3); Tr = 1.38 min, m/z (ES+) (М+Н)+ 308.24. Tr = 1.82 min (98%), m/z (ES+) (М+Н)+328.20. Сполука 2 одержувалась з використанням тієї ж самої методики, що і для Сполуки 1, але з відповідним чином підібраними вихідними матеріалами. Сполука 2 - 3-(Біфеніл-4-сульфоніл)-5-фтор-2метил-індол-1-іл]-оцтова кислота dн (400МГц, MeOD) 8.03 (2Н, д, J 8.6Гц Ar), 7.80 (2Н, д, J 8.6Гц, Ar), 7.77-7.74 (1Н, дд, J 9.6, 2.5Гц, Ar), 7.66-7.64 (2Н, дд, J 8.0, 1.3Гц, Ar), 7.497.39 (4Н, м, Ar), 7.07 (1Н, тд, J 9.1, 2.5Гц, Ar), 5.07 21 (2Н, с, CH2), 2.76 (3Н, с, CH3); Tr = 1.52 min, m/z (ES+) (М+Н)+ 424.1. Приклад 2 Синтез похідних 3Сульфоніліндолу (Метод В) 1. 2-Метилсульфаніл-етантіол Розчин метил йодиду (10мл, 22.82г, 0.161моль) в ацетоні (50мл) додавали по краплях до перемішуваної суспензії етандитіолу (11.24мл, 12.62г, 0.134моль) і карбонату калію (37.04г, 0.268моль) в ацетоні (150мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Додавали воду (150 мл), і суміш перемішували протягом додаткових 15 хвилин. Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (3´200мл), органічні рідини об'єднували, сушили над сульфатом натрію і випаровували (підтримуючи тиск вище 200мбар для запобігання паралельному випаровуванню продукту) з одержанням 2метилсульфаніл-етантіолу. Дані РХ/МС показали 10 >10 ND ND >10 ND ND ND >10 ND >10 >10 ND ND >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 Зв'язування ТР-рецептора з радіоактивним лігандом здійснювали на мембранах, отриманих з тромбоцитів. 15-40мкг протеїну попередньо інкубували при змінних концентраціях конкуруючого 29 86040 ліганда протягом 15 хвилин при кімнатній температурі в буфері для аналізу (10мМ Тріс-НСІ, рН 7.4, 5мМ глюкоза, 120мМ NaCI, 10мкМ індометацин). Після цього додавали [3H]SQ29548 (38Сі/ммоль, кінцева концентрація 10нМ), і інкубування продовжували протягом додаткових 30хв при кімнатній температурі. Реакцію припиняли додаванням 20мкл крижаного буфера для аналізу у кожну лунку, з наступним швидким фільтруванням через склофільтр Ватмана GF/C з використанням коллектора для клітин Unifilter (PerkinElmer Life Sciences) і шести порцій промивної рідини 300мкл крижаного буфера. Радіоактивність визначали як описано вище. Всі сполуки, які вивчались у цьому аналізі, зв'язуються з ТР-рецептором з низькою афінністю (Кі>10mМ). Сполуки загальної формули (І) зв'язуються з СРТН2-рецептором, який експресується в СНОклітинах з діапазоном афінності, яка змінюється від дуже високої до помірної. Фактично, значення Ki, які визначаються у змаганні з [3H]PGD2, змінювались від 500рМ до 1мкМ. Сполуки загальної формули (І) не мали впливу (або мали дуже слабкий вплив) на DP і TP рецептори. Селективність у зв'язуванні сполук загальної формули (І) з CRTH2 рецептором була вищою більше, ніж у 200 разів, порівняно із DP і TP рецепторами. Аналіз мобілізації кальцію Клітини висівали на покриті полі-D-лізином 96лункові планшети по 80000 клітин у лунку і інкубували при 37°C протягом ночі, даючи можливість клітинам злипнутися. Клітини двічі промивали HBSS і інкубували протягом 1 години при 37°С в 100мкл HBSS і 100мкл розчину барвника кальцій-3 (Molecular Devices), доповненого 4мМ пробенециду. Зміни у флуоресцентності спостерігали з інтервалом в 50 секунд при додаванні на 17-й секунді агоніста з допомогою Flexstation (Molecular Devices). Комп’ютерна верстка Н. Лисенко 30 Вплив агоністів рецептора CRTH2 на мобілізацію кальцію в клітинах CHO-CRTH2 PGD2 викликали залежне від дози підвищення внутрішньоклітинної мобілізації Ca2+ в клітинах CHO/CRTH2, при EC50=2.4±0.5nМ (n=3) (Фігура 1). Вплив сполук загальної формули (І) на мобілізацію кальцію, індуковану PGD2 РСО2стимульвоаний потік Ca2+ повністю інгібувався сполуками загальної формули (І), і значення IC50 для кожної сполуки в цьому аналізі співставляли з відповідним їй значенням афінності Ki в аналізі на зв'язування з радіоактивними лігандами. Значення IC50 для сполук загальної формули (І) змінювались від 5нМ до 1мкМ. Результати для декількох сполук загальної формули (І) наведені в Таблиці 2. Підвищення доз сполук загальної формули (І) викликало залежний від дози паралельний зсув в кривій відповіді PGD2 в клітинах CHO/CRTH2, що вказує на те, що ці сполуки є конкурентоспроможними антагоністами CRTH2. Антагоністична дія сполук загальної формули (І) є селективною щодо CRTH2, так як не було виявлено інгібуючого ефекту з АТР-стимульованим потоком Ca2+ в клітинах CHO/CRTH2. Таблиця 2 Інгібування PGD2-індукованого кальцієвого потоку 2 5 6 7 8 10 11 12 13 14 21 Підписне 163 268 345 163 330 79 197 82 1650 390 1060 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601