Гетероциклічні заміщені фенілметанони як інгібітори переносника гліцину 1

1. Сполуки загальної формули 2 3 91536 4 N (R3)n N (R4)m N (R3)n (R4)m N R a) N (R6 (R6)p )p R' N N 7 (R7)q (R )q N R' R г) , R', R'' N г) д) N (R9)s N N , ж) (R10)t , r R' , (R10)t , е) N N .N , . з) ж) N , N , е) д) з) і де один додатковий N-атом ядра ароматичного або частково ароматичного біциклічного аміну може бути присутній у формі свого окси в) , (R8)r N N (R9)s R' R N (R8) R' R R R' R в) R''' R , , б) б) N N R' R N N 0 R' R , , a) N N R' R (R5) N 5 N(R )0 N , і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, за винятком 2-(гідрокси-5-нітрофеніл)-(6нітроіндазол-1-іл)метанону. 2. Сполуки формули ІА за п. 1 O R1 N+ ; ду ; R3-R10 являють собою водень, гідрокси, галоген, =O, С1-6-алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, С1-6алкокси, CN, NO2, NH2, арил, 5- або 6-членний гетероарил, який містить один, два або три гетероатоми, вибрані із групи, яка складається з кисню, сірки або азоту, -NН- С1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, циклічний амід, -С(О)-циклічний амід, S-С1-6-алкіл, S(О)2-С1-6-алкіл, С1-6-алкіл, заміщений галогеном, С1-6-алкокси, заміщений галогеном, С1-6-алкіл, заміщений гідрокси, -O-(CH2)y-С1-6-алкокси, О(СН2)у(О)N(С1-6-алкіл)2, -С(О)-С1-6-алкіл, -О(СН2)х-арил, -О-(СН2)х-циклоалкіл, -О-(СН2)хгетероциклоалкіл, -С(О)О-С1-6-алкіл, -С(О)-NН-С1-6алкіл, -С(О)-N(С1-6-алкіл)2, 2-оксі-5азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ил або 3-окса-8азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил; R' і R"' у групі (д) разом з -(СН2)4- можуть утворювати шестичленне кільце; або R, R', R" і R'" незалежно один від одного являють собою водень або С1-6-алкіл; і де всі групи арил-, циклоалкіл-, циклічний амід, гетероциклоалкіл- або 5- або 6-членний гетероарил, як визначено для R1, R1', R1" і R3-R10, можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше ніж одним замісником, вибраним із групи, яка складається з гідрокси, =O, галогену, С1-6-алкілу, фенілу, С1-6алкілу, заміщеного галогеном, або С1-6-алкокси; n, m, о, р, q, r, s і t мають значення 1 або 2; х має значення 0, 1 або 2; у має значення 1 або 2; O N (R3)n R R' R2 , ІА де R1 являє собою галоген, -OR1', -SR1", циклоалкіл, циклічний амід, гетероциклоалкіл, арил або 5- або 6-членний гетероарил, який містить один, два або три гетероатоми, вибрані із групи, яка складається з кисню, сірки або азоту; R1'/R1" являють собою водень, С1-6-алкіл, С1-6алкіл, заміщений галогеном, -(СН2)x-циклоалкіл або -(СН2)х-арил; R2 являє собою -S(О)2-С1-6-алкіл, -S(О)2NН-С1-6алкіл, NO2 або CN; R3 являє собою водень, гідрокси, галоген, =O, С1-6алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, С1-6-алкокси, CN, NO2, NH2, арил, 5- або 6-членний гетероарил, який містить один, два або три гетероатоми, вибрані із групи, яка складається з кисню, сірки або азоту, -NН-С1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, циклічний амід, -С(О)-циклічний амід, S-С1-6-алкіл, -S(О)2-С16-алкіл, С1-6-алкіл, заміщений галогеном, С1-6алкокси, заміщений галогеном, С1-6-алкіл, заміщений гідрокси, -O-(СН2)у-С1-6-алкокси, О(СН2)у(О)N(С1-6-алкіл)2, -С(O)-С1-6-алкіл, -О(СН2)х-арил, -О-(СН2)x-циклоалкіл, -О-(СН2)хгетероциклоалкіл, -С(О)О-С1-6-алкіл, -С(О)-NН-С1-6алкіл, -C(O)-N(C1-6-алкіл)2, 2-оксі-5 5 91536 6 азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ил або 3-окса-86-членний гетероарил, як визначено для R1, R1', азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил; R1" і R4, можуть бути незаміщеними або заміщениR, R' незалежно один від одного являють собою ми одним або більше ніж одним замісником, вибводень або С1-6-алкіл; раним із групи, яка складається з гідрокси, =O, і де всі групи арил-, циклоалкіл-, циклічний амід, галогену С1-6-алкілу, фенілу, С1-6-алкілу, заміщеногетероциклоалкіл- або 5- або 6-членний гетероаго галогеном, або С1-6-алкокси; рил, як визначено для R1, R1', R1" і R3, можуть бути m має значення 1 або 2; незаміщеними або заміщеними одним або більше х має значення 0, 1 або 2; ніж одним замісником, вибраним із групи, яка у має значення 1 або 2; складається з гідрокси, =O, галогену, С1-6-алкілу, і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання фенілу, С1-6-алкілу, заміщеного галогеном, або С1кислоти. 4. Сполуки формули ІВ за п. 1 6-алкокси; n має значення 1 або 2; O R1 х має значення 0, 1 або 2; у має значення 1 або 2; і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання N кислоти. N 3. Сполуки формули ІБ за п. 1 O R1 R' R (R5)0 , R2 N N (R4) m ІВ R' R R2 , ІБ де R1 являє собою галоген, -OR1', -SR1", циклоалкіл, циклічний амід, гетероциклоалкіл, арил або 5- або 6-членний гетероарил, який містить один, два або три гетероатоми, вибрані із групи, яка складається з кисню, сірки або азоту; R1'/R1" являють собою водень, С1-6-алкіл, С1-6алкіл, заміщений галогеном, -(СН2)x-циклоалкіл або -(СН2)х-арил; R2 являє собою -S(О)2-С1-6-алкіл, -S(О)2NН-С1-6алкіл, NO2 або CN; і де додатковий N-атом ядра біциклічного аміну може бути присутній у формі свого N N+ ; Oоксиду ; R4 являє собою водень, гідрокси, галоген, =O, С1-6алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, С1-6-алкокси, CN, NO2, NH2, арил, 5- або 6-членний гетероарил, який містить один, два або три гетероатоми, вибрані із групи, яка складається з кисню, сірки або азоту, -NН-С1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, циклічний амід, -С(О)-циклічний амід, S-С1-6-алкіл, -S(О)2-С16-алкіл, С1-6-алкіл, заміщений галогеном, С1-6алкокси, заміщений галогеном, С1-6-алкіл, заміщений гідрокси, -О-(СН2)у-С1-6-алкокси, О(СН2)у(О)N(С1-6-алкіл)2, -С(О)-С1-6-алкіл, -О(СН2)х-арил, -O-(СН2)х-циклоалкіл, -О-(СН2)хгетероциклоалкіл, -С(О)О-С1-6-алкіл, -С(О)-NН-С1-6алкіл, -C(O)-N(C1-6-алкіл)2, 2-оксі-5азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ил або 3-окса-8азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил; R, R' незалежно один від одного являють собою водень або С1-6-алкіл; і де всі групи арил-, циклоалкіл-, циклічний амід, гетероциклоалкіл- або 5- або де R1 являє собою галоген, -OR1', -SR1", циклоалкіл, циклічний амід, гетероциклоалкіл, арил або 5- або 6-членний гетероарил, який містить один, два або три гетероатоми, вибрані із групи, яка складається з кисню, сірки або азоту; R1'/R1" являють собою водень, С1-6-алкіл, С1-6алкіл, заміщений галогеном, -(СН2)x-циклоалкіл або -(СН2)х-арил; 2 R являє собою -S(О)2-С1-6-алкіл, -S(О)2NН-С1-6алкіл, NO2 або CN; і де додатковий N-атом ядра біциклічного аміну може бути присутній у формі свого оксиду N N+ ; ; R5 являє собою водень, гідрокси, галоген, =O, С1-6алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, С1-6-алкокси, CN, NO2, NH2, арил, 5- або 6-членний гетероарил, який містить один, два або три гетероатоми, вибрані із групи, яка складається з кисню, сірки або азоту, -NН-С1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, циклічний амід, -С(О)-циклічний амід, S-С1-6-алкіл, -S(О)2-С16-алкіл, С1-6-алкіл, заміщений галогеном, С1-6алкокси, заміщений галогеном, С1-6-алкіл, заміщений гідрокси, -O-(СН2)у-С1-6-алкокси, О(СН2)у(О)N(С1-6-алкіл)2, -С(О)-С1-6-алкіл, -О(СН2)х-арил, -O-(СН2)х-циклоалкіл, -О-(СН2)хгетероциклоалкіл, -С(О)O-С1-6-алкіл, -C(O)-NH-С1-6алкіл, -C(O)-N(С1-6-алкіл)2, 2-оксі-5азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ил або 3-окса-8азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил; R, R' незалежно один від одного являють собою водень або С1-6-алкіл; і де всі групи арил-, циклоалкіл-, циклічний амід, гетероциклоалкіл- або 5- або 6-членний гетероарил, як визначено для R1, R1', R1" і R5, можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше ніж одним замісником, вибраним із групи, яка складається з гідрокси, =O, O 7 91536 8 галогену, С1-6-алкілу, фенілу, С1-6-алкілу, заміщеі їх фармацевтично прийнятні солі приєднання ного галогеном, або С1-6-алкокси; кислоти. о має значення 1 або 2; 6. Сполуки формули ІД за п. 1 х має значення 0, 1 або 2; O R1 (R7)q у має значення 1 або 2; і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. N 5. Сполуки формули ІГ за п. 1 O R1 R''' R R'' , R2 R' N ІД N де R' R1 являє собою галоген, -OR1', -SR1", циклоалкіл, N R (R6)p 2 R циклічний амід, гетероциклоалкіл, арил або 5- або , 6-членний гетероарил, який містить один, два або три гетероатоми, вибрані із групи, яка складається IГ з кисню, сірки або азоту; де R1'/R1" являють собою водень, С1-6-алкіл, С1-6R1 являє собою галоген, -OR1', -SR1", циклоалкіл, алкіл, заміщений галогеном, -(СН2)x-циклоалкіл циклічний амід, гетероциклоалкіл, арил або 5- або або -(СН2)х-арил; 6-членний гетероарил, який містить один, два або R2 являє собою -S(О)2-С1-6-алкіл, -S(O)2NH-С1-6три гетероатоми, вибрані із групи, яка складається алкіл, NO2 або CN; з кисню, сірки або азоту; R7 являє собою водень, гідрокси, галоген, =O, С1-61' 1" R /R являють собою водень, С1-6-алкіл, С1-6алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, С1-6-алкокси, алкіл, заміщений галогеном, -(СН2)x-циклоалкіл CN, NO2, NH2, арил, 5- або 6-членний гетероарил, або -(СН2)х-арил; який містить один, два або три гетероатоми, виб2 R являє собою -S(О)2-С1-6-алкіл, -S(O)2NH-С1-6рані із групи, яка складається з кисню, сірки або алкіл, NO2 або CN; азоту, -NH- С1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, циклічний і де один додатковий N-атом ядра біциклічного амід, -С(О)-циклічний амід, S-С1-6-алкіл, -S(О)2-С1аміну може бути присутній у формі свого окси6-алкіл, С1-6-алкіл, заміщений галогеном, С1-6алкокси, заміщений галогеном, С1-6-алкіл, заміщений гідрокси, -O-(СН2)у-С1-6-алкокси, N О(СН2)у(О)N(С1-6-алкіл)2, -С(О)-С1-6-алкіл, -ОN+ (СН2)х-арил, -O-(СН2)х-циклоалкіл, -О-(СН2)х; Oгетероциклоалкіл, -С(О)О-С1-6-алкіл, -С(О)-NН-С1-6ду ; алкіл, -C(O)-N(C1-6-алкіл)2, 2-оксі-5R6 являє собою водень, гідрокси, галоген, =O, С1-6азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ил або 3-окса-8алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, С1-6-алкокси, азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил; CN, NO2, NH2, арил, 5- або 6-членний гетероарил, R' і R'" у групі (д) разом з -(СН2)4- можуть утворюякий містить один, два або три гетероатоми, вибвати шестичленне кільце; або рані із групи, яка складається з кисню, сірки або R, R', R" і R'" незалежно один від одного являють азоту, -NH-С1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, циклічний собою водень або С1-6-алкіл; амід, -С(О)-циклічний амід, S-С1-6-алкіл, -S(О)2-С1і де всі групи арил-, циклоалкіл-, циклічний амід, 6-алкіл, С1-6-алкіл, заміщений галогеном, С1-6гетероциклоалкіл- або 5- або 6-членний гетероаалкокси, заміщений галогеном, С1-6-алкіл, заміщерил, як визначено для R1, R1', R1" і R7, можуть бути ний гідрокси, -О-(СН2)у-С1-6-алкокси, незаміщеними або заміщеними одним або більше О(СН2)у(О)N(С1-6-алкіл)2, -С(О)-С1-6-алкіл, -Оніж одним замісником, вибраним із групи, яка (СН2)х-арил, -О-(СН2)х-циклоалкіл, -О-(СН2)хскладається з гідрокси, =O, галогену, С1-6-алкілу, гетероциклоалкіл, -С(О)О-С1-6-алкіл, -С(О)-NН-С1-6фенілу, С1-6-алкілу, заміщеного галогеном, або С1алкіл, -C(O)-N(C1-6-алкіл)2, 2-оксі-56-алкокси; азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ил або 3-окса-8q має значення 1 або 2; азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил; х має значення 0, 1 або 2; R, R' незалежно один від одного являють собою у має значення 1 або 2; водень або С1-6-алкіл; і де всі групи арил-, циклоаі їх фармацевтично прийнятні солі приєднання лкіл-, циклічний амід, гетероциклоалкіл- або 5- або кислоти. 6-членний гетероарил, як визначено для R1, R1', 7. Сполуки формули ІЕ за п. 1 R1" і R3-R10, можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше ніж одним замісником, вибраним із групи, яка складається з гідрокси, =O, галогену, С1-6-алкілу, фенілу, С1-6-алкілу, заміщеного галогеном, або С1-6-алкокси; р має значення 1 або 2; х має значення 0, 1 або 2; у має значення 1 або 2; 9 O 91536 10 три гетероатоми, вибрані із групи, яка складається з кисню, сірки або азоту; R1'/R1" являють собою водень, С1-6-алкіл, С1-6алкіл, заміщений галогеном, -(СН2)x-циклоалкіл N або -(СН2)х-арил; 2 R являє собою -S(O)2-С1-6-алкіл, -S(O)2NH-С1-6алкіл, NO2 або CN; , R2 R9 являє собою водень, гідрокси, галоген, =O, С1-6алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, С1-6-алкокси, CN, NO2, NH2, арил, 5- або 6-членний гетероарил, ІЕ який містить один, два або три гетероатоми, вибде рані із групи, яка складається з кисню, сірки або R1 являє собою галоген, -OR1', -SR1", циклоалкіл, азоту, -NH- С1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, циклічний циклічний амід, гетероциклоалкіл, арил або 5- або амід, -С(О)-циклічний амід, S-С1-6-алкіл, -S(О)2-С16-членний гетероарил, який містить один, два або 6-алкіл, С1-6-алкіл, заміщений галогеном, С1-6три гетероатоми, вибрані із групи, яка складається алкокси, заміщений галогеном, С1-6-алкіл, заміщез кисню, сірки або азоту; ний гідрокси, -O-(CH2)у-С1-6-алкокси, R1'/R1" являють собою водень, С1-6-алкіл, С1-6О(СН2)у(О)N(С1-6-алкіл)2, -С(О)-С1-6-алкіл, -Оалкіл, заміщений галогеном, -(СН2)x-циклоалкіл (СН2)х-арил, -О-(СН2)х-циклоалкіл, -О-(СН2)хабо -(СН2)х-арил; гетероциклоалкіл, -С(О)ОС1-6-алкіл, -С(О)-NНС1-6R2 являє собою -S(О)2-С1-6-алкіл, -S(О)2NН-С1-6алкіл, -C(O)-N(C1-6-алкіл)2, 2-оксі-5алкіл, NO2 або CN; азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ил або 3-окса-8R8 являє собою водень, гідрокси, галоген, =O, С1-6азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил; алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, С1-6-алкокси, і де додатковий N-атом ядра біциклічного аміну CN, NO2, NH2, арил, 5- або 6-членний гетероарил, може бути присутній у формі свого оксиякий містить один, два або три гетероатоми, вибрані із групи, яка складається з кисню, сірки або азоту, -NH-С1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, циклічний N амід, -С(О)-циклічний амід, S-С1-6-алкіл, -S(О)2-С1+ -алкіл, С1-6-алкіл, заміщений галогеном, С1-6N 6 ; Oалкокси, заміщений галогеном, С1-6-алкіл, заміщеду ; ний гідрокси, -O-(CH2)y-С1-6-алкокси, і де всі групи арил-, циклоалкіл-, циклічний амід, О(СН2)у(О)N(С1-6-алкіл)2, -С(О)-С1-6-алкіл, -Огетероциклоалкіл- або 5- або 6-членний гетероа(СН2)х-арил, -О-(СН2)х-циклоалкіл, -О-(СН2)хрил, як визначено для R1, R1', R1" і R9, можуть бути гетероциклоалкіл, -С(О)О-С1-6-алкіл, -С(О)-NН-С1-6незаміщеними або заміщеними одним або більше алкіл, -C(O)-N(С1-6-алкіл)2, 2-оксі-5ніж одним замісником, вибраним із групи, яка азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ил або 3-окса-8складається з гідрокси, =O, галогену, С1-6-алкілу, азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил; фенілу, С1-6-алкілу, заміщеного галогеном, або С1і де всі групи арил-, циклоалкіл-, циклічний амід, 6-алкокси; гетероциклоалкіл- або 5- або 6-членний гетероаs має значення 1 або 2; 1 1' 1" 8 рил, як визначено для R , R , R і R , можуть бути х має значення 0, 1 або 2; незаміщеними або заміщеними одним або більше у має значення 1 або 2; ніж одним замісником, вибраним із групи, яка і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання складається з гідрокси, =O, галогену, С1-6-алкілу, кислоти, за винятком 2-(гідрокси-5-нітрофеніл)-(6фенілу, С1-6-алкілу, заміщеного галогеном, або С1нітроіндазол-1-іл)метанону. 6-алкокси; 9. Сполуки формули ІЗ за п. 1 r має значення 1 або 2; O R1 (R10)t х має значення 0, 1 або 2; у має значення 1 або 2; і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання N кислоти. 8. Сполуки формули ІЖ за п. 1 N O R1 (R9)s , R2 (R8)r R1 N N R2 , ІЖ де R1 являє собою галоген, -OR1', -SR1", циклоалкіл, циклічний амід, гетероциклоалкіл, арил або 5- або 6-членний гетероарил, який містить один, два або ІЗ де R1 являє собою галоген, -OR1', -SR1", циклоалкіл, циклічний амід, гетероциклоалкіл, арил або 5- або 6-членний гетероарил, який містить один, два або три гетероатоми, вибрані із групи, яка складається з кисню, сірки або азоту; R1'/R1" являють собою водень, С1-6-алкіл, С1-6алкіл, заміщений галогеном, -(СН2)x-циклоалкіл або -(СН2)х-арил; R2 являє собою -S(О)2-С1-6-алкіл, -S(О)2NН-С1-6алкіл, NO2 або CN; 11 91536 12 R10 являє собою водень, гідрокси, галоген, =O, С1(2-ізобутокси-5-метансульфонілфеніл)-(5трифторметил-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)метанон, 6-алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, С1-6-алкокси, CN, NO2, NH2, арил, 5- або 6-членний гетероарил, 4-ізопропокси-N-метил-3-(5-трифторметил-1,3який містить один, два або три гетероатоми, вибдигідроізоіндол-2-карбоніл)бензолсульфонамід, рані із групи, яка складається з кисню, сірки або (5-хлор-6-метил-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-[5азоту, -NН-С1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, циклічний метансульфоніл-2-((R)-2,2,2-трифтор-1амід, -С(О)-циклічний амід, S-С1-6-алкіл, -S(О)2-С1метилетокси)феніл]метанон, (5-хлор-6-метил-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-(26-алкіл, С1-6-алкіл, заміщений галогеном, С1-6алкокси, заміщений галогеном, С1-6-алкіл, заміщеізобутокси-5-метансульфонілфеніл)метанон, ний гідрокси, -O-(CH2)уС1-6-алкокси, (5-хлор-6-етилсульфаніл-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)О(СН2)у(О)N(С1-6-алкіл)2, -С(О)-С1-6-алкіл, -О[5-метансульфоніл-2-((R)-2,2,2-трифтор-1(СН2)х-арил, -О-(СН2)х-циклоалкіл, -О-(СН2)хметилетокси)феніл]метанон, гетероциклоалкіл, -С(О)О-С1-6-алкіл, -С(О)-NН-С1-6(2-ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)-(5алкіл, -C(O)-N(C1-6-алкіл)2, 2-оксі-5метокси-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)метанон, азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ил або 3-окса-8[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил; метилетокси)феніл]-(5-метил-6-трифторметил-1,3і де додатковий N-атом ядра біциклічного аміну дигідроізоіндол-2-іл)метанон, може бути присутній у формі свого окси[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)феніл]-(5-метокси-6-трифторметил1,3-дигідроізоіндол-2-іл)метанон, N [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)феніл]-(5-трифторметокси-1,3+ N ; дигідроізоіндол-2-іл)метанон, Oду ; [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1і де всі групи арил-, циклоалкіл-, циклічний амід, метилетокси)феніл]-[5-(4-метилтіазол-2-іл)-1,3гетероциклоалкіл- або 5- або 6-членний гетероадигідроізоіндол-2-іл]метанон, рил, як визначено для R1, R1', R1" і R10, можуть бути [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1незаміщеними або заміщеними одним або більше метилетокси)феніл]-[5-(2-метилпіридин-4-іл)-1,3ніж одним замісником, вибраним із групи, яка дигідроізоіндол-2-іл]метанон, складається з гідрокси, =O, галогену, С1-6-алкілу, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1фенілу, С1-6-алкілу, заміщеного галогеном, або С1метилетокси)феніл]-[5-(5-метилтіофен-3-іл)-1,36-алкокси; дигідроізоіндол-2-іл]метанон, t має значення 1 або 2; [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1х має значення 0, 1 або 2; метилетокси)феніл]-(5-тіазол-2-іл-1,3у має значення 1 або 2; дигідроізоіндол-2-іл)метанон, і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання (5-етилсульфаніл-6-трифторметил-1,3кислоти. дигідроізоіндол-2-іл)-[5-метансульфоніл-2-((S)10. Сполуки загальної формули ІА за пп. 1 і 2, де 2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон, 1 1' 1' R являє собою OR , і R є таким, як описано в пп. (5-хлор-6-метокси-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-[51 і 2. метансульфоніл-2-((R)-2,2,2-трифтор-111. Сполука загальної формули ІА за п. 10, де метилетокси)феніл]метанон, сполуку вибрано з групи: (5-хлор-6-метокси-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-(2(5,6-дихлор-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-(2ізобутокси-5-метансульфонілфеніл)метанон, ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)метанон, (5-фтор-6-трифторметил-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)рац-(5,6-дихлор-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-[5[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1метилетокси)феніл]метанон, метилетокси)феніл]метанон, (5-етокси-6-трифторметил-1,3-дигідроізоіндол-2[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1іл)-(2-ізопропокси-5метилетокси)феніл]-(5-трифторметил-1,3метансульфонілфеніл)метанон, дигідроізоіндол-2-іл)метанон, (5-хлор-6-морфолін-4-іл-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)(5,6-дихлор-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-(2(2-ізобутокси-5-метансульфонілфеніл)метанон, ізопропілсульфаніл-5(5-хлор-6-морфолін-4-іл-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)метансульфонілфеніл)метанон, (2-циклобутилметокси-5[5-метансульфоніл-2-((R)-2,2,2-трифтор-1метансульфонілфеніл)метанон, метилетокси)феніл]-(5-трифторметил-1,3(2-ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)-[5дигідроізоіндол-2-іл)метанон, (тетрагідропіран-4-іл)-1,3-дигідроізоіндол-2(5-хлор-6-метил-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-[5іл]метанон, метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)феніл]метанон, метилетокси)феніл]-[5-(тетрагідропіран-4-іл)-1,3(5-хлор-6-метокси-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-[5дигідроізоіндол-2-іл]метанон, метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1(2-ізобутокси-5-метансульфонілфеніл)-[5метилетокси)феніл]метанон, (тетрагідропіран-4-іл)-1,3-дигідроізоіндол-2(5-етилсульфаніл-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-[5іл]метанон, метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1(2-циклопропілметокси-5-метансульфонілфеніл)метилетокси)феніл]метанон, [5-(тетрагідропіран-4-іл)-1,3-дигідроізоіндол-2іл]метанон, 13 91536 14 (2-циклобутилметокси-5-метансульфонілфеніл)-[5[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1(тетрагідропіран-4-іл)-1,3-дигідроізоіндол-2метилетокси)феніл]-(5-тіофен-2-іл-1,3іл]метанон, дигідроізоіндол-2-іл)метанон, [2-(2,2-диметилпропокси)-5[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метансульфонілфеніл]-[5-(тетрагідропіран-4-іл)метилетокси)феніл]-[5-(4-метилтіофен-3-іл)-1,31,3-дигідроізоіндол-2-іл]метанон, дигідроізоіндол-2-іл]метанон, [5-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-1,3-дигідроізоіндол[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-12-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)феніл]-(5-піразол-1-іл-1,3метилетокси)феніл]метанон, дигідроізоіндол-2-іл)метанон, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)феніл]-[5-(2,2,2-трифторетил)-1,3метилетокси)феніл]-[5-(2,2,2-трифторетокси)-1,3дигідроізоіндол-2-іл]метанон, дигідроізоіндол-2-іл]метанон, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1[5-хлор-6-(тетрагідрофуран-3-іл)-1,3метилетокси)феніл]-[(1R,5S)-5-(3-окса-8дигідроізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3-дигідроізоіндол-22,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон, іл]метанон, рац-(2-ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)-[5[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1(тетрагідрофуран-3-іл)-1,3-дигідроізоіндол-2метилетокси)феніл]-[5-метил-6-(тетрагідропіран-4іл]метанон, іл)-1,3-дигідроізоіндол-2-іл]метанон, рац-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1пентафторпропокси)феніл]-[5-(тетрагідрофуран-3метилетокси)феніл]-[5-(тетрагідрофуран-3-іл)-1,3іл)-1,3-дигідроізоіндол-2-іл]метанон, дигідроізоіндол-2-іл]метанон, рац-(2-ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)-[5[5-хлор-6-(тетрагідропіран-4-іл)-1,3(тетрагідропіран-3-іл)-1,3-дигідроізоіндол-2дигідроізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)іл]метанон, 2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон, [5-хлор-6-(3-окса-8-азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1дигідроізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2метилетокси)феніл]-[5-(тетрагідропіран-3-іл)-1,3(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)феніл]метанон, дигідроізоіндол-2-іл]метанон, рац-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1пентафторпропокси)феніл]-[5-(тетрагідропіран-3метилетокси)феніл]-(5-піридин-4-іл-1,3іл)-1,3-дигідроізоіндол-2-іл]метанон, дигідроізоіндол-2-іл)метанон, ((1S,4S)-5-хлор-6-2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гепт-5[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1ил-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-[5-метансульфоніл-2метилетокси)феніл]-(5-піридин-3-іл-1,3((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон, дигідроізоіндол-2-іл)метанон, [5-фтор-6-(тетрагідропіран-4-іл)-1,3[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1дигідроізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)метилетокси)феніл]-(5-феніл-1,3-дигідроізоіндол2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон, 2-іл)метанон, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1[5-(2-хлорфеніл)-1,3-дигідроізоіндол-2-іл]-[5метилетокси)феніл]-[5-(тетрагідропіран-4-ілокси)метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-11,3-дигідроізоіндол-2-іл]метанон, метилетокси)феніл]метанон, [5-(3-фтороксетан-3-іл)-1,3-дигідроізоіндол-2-іл]-[5[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)феніл]-(5-тіофен-3-іл-1,3метилетокси)феніл]метанон, дигідроізоіндол-2-іл)метанон, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1метилетокси)феніл]-[5-(3,3,3-трифторпропокси)метилетокси)феніл]-[5-(4-метилтіофен-2-іл)-1,31,3-дигідроізоіндол-2-іл]метанон, дигідроізоіндол-2-іл]метанон, (5-фтор-6-морфолін-4-іл-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)феніл]-[5-(3-метилтіофен-2-іл)-1,3метилетокси)феніл]метанон, дигідроізоіндол-2-іл]метанон, (5-фтор-6-морфолін-4-іл-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)[5-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізоіндол-2-іл]-[5[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1пентафторпропокси)феніл]метанон, метилетокси)феніл]метанон, (2-ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)-[5[5-(3-фторфеніл)-1,3-дигідроізоіндол-2-іл]-[5(тетрагідропіран-4-ілокси)-1,3-дигідроізоіндол-2метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1іл]метанон, метилетокси)феніл]метанон, [5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3[5-(2-фторфеніл)-1,3-дигідроізоіндол-2-іл]-[5пентафторпропокси)феніл]-[5-(тетрагідропіран-4метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1ілокси)-1,3-дигідроізоіндол-2-іл]метанон, метилетокси)феніл]метанон, [5-хлор-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-1,3[5-(3,5-дифторфеніл)-1,3-дигідроізоіндол-2-іл]-[5дигідроізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-12,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон, метилетокси)феніл]метанон, [5-хлор-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-1,3[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1дигідроізоіндол-2-іл]-(2-ізопропокси-5метилетокси)феніл]-[5-(3-метоксифеніл)-1,3метансульфонілфеніл)метанон, дигідроізоіндол-2-іл]метанон, [5-фтор-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-1,3дигідроізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон, 15 91536 16 [5-фтор-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-1,3(3',4'-дифтор-4-метансульфонілбіфеніл-2-іл)-(6дигідроізоіндол-2-іл]-(2-ізопропокси-5трифторметил-1,3-дигідропіроло[3,4-с]піридин-2метансульфонілфеніл)метанон, іл)метанон, [5-фтор-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-1,3[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3дигідроізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2пентафторпропокси)феніл]-(6-трифторметил-1,3(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)феніл]метанон або дигідропіроло[3,4-с]піридин-2-іл)метанон, [5-хлор-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-1,3[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3дигідроізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2тетрафторпропокси)феніл]-(6-трифторметил-1,3(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)феніл]метанон. дигідропіроло[3,4-с]піридин-2-іл)метанон, 12. Сполука загальної формули ІА за пп. 1 або 2, [6-(4-фторфеніл)-1,3-дигідропіроло[3,4-с]піридин-2де R1 являє собою незаміщений або заміщений іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1феніл, вибрана з групи: метилетокси)феніл]метанон або (5-хлор-6-морфолін-4-іл-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1(4-метансульфонілбіфеніл-2-іл)метанон, метилетокси)феніл]-(6-морфолін-4-іл-1,3(5-хлор-6-морфолін-4-іл-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)дигідропіроло[3,4-с]піридин-2-іл)метанон. (3'-фтор-4-метансульфонілбіфеніл-2-іл)метанон, 15. Сполука загальної формули ІГ за п. 5, де спо(5-хлор-6-морфолін-4-іл-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)луку вибрано з групи: (4'-фтор-4-метансульфонілбіфеніл-2-іл)метанон [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1або метилетокси)феніл]-(2-трифторметил-5,7(4'-фтор-4-метансульфонілбіфеніл-2-іл)-[5дигідропіроло[3,4-d]піримідин-6-іл)метанон, (тетрагідропіран-4-іл)-1,3-дигідроізоіндол-2(2-ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)-(2іл]метанон. трифторметил-5,7-дигідропіроло[3,4-d]піримідин-613. Сполука загальної формули ІБ за п. 3, де споіл)метанон, луку вибрано з групи: (4-метансульфонілбіфеніл-2-іл)-(2-трифторметил(2-циклобутилметокси-5-метансульфонілфеніл)-(35,7-дигідропіроло[3,4-d]піримідин-6-іл)метанон, трифторметил-5,7-дигідропіроло[3,4-b]піридин-6(2-ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)-(2-метиліл)метанон, 5,7-дигідропіроло[3,4-d]піримідин-6-іл)метанон або (2-ізобутокси-5-метансульфонілфеніл)-(3[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1трифторметил-5,7-дигідропіроло[3,4-b]піридин-6метилетокси)феніл]-(2-метил-5,7іл)метанон, дигідропіроло[3,4-d]піримідин-6-іл)метанон. [5-метансульфоніл-2-((R)-2,2,2-трифтор-116. Сполука загальної формули ІД за п. 6, де спометилетокси)феніл]-(3-трифторметил-5,7луку вибрано з групи: дигідропіроло[3,4-b]піридин-6-іл)метанон, 1-(4-метансульфонілбіфеніл-2-карбоніл)-2,3(4'-фтор-4-метансульфонілбіфеніл-2-іл)-(3дигідро-1Н-індол-4-карбонітрил, трифторметил-5,7-дигідропіроло[3,4-b]піридин-61-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1іл)метанон, метилетокси)бензоїл]-2,3-дигідро-1Н-індол-4(3',4'-дифтор-4-метансульфонілбіфеніл-2-іл)-(3карбонової кислоти метиловий ефір, трифторметил-5,7-дигідропіроло[3,4-b]піридин-61-(2-ізопропокси-5-метансульфонілбензоїл)-2,3іл)метанон, дигідро-1Н-індол-4-карбонової кислоти метиловий [5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3ефір або пентафторпропокси)феніл]-(3-трифторметил-5,7(4-бром-2,3-дигідроіндол-1-іл)-[5-метансульфонілдигідропіроло[3,4-b]піридин-6-іл)метанон, 2-((S)-2,2,2-трифтор-1[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3метилетокси)феніл]метанон. тетрафторпропокси)феніл]-(3-трифторметил-5,717. Сполука загальної формули ІЕ за п. 7, де сподигідропіроло[3,4-b]піридин-6-іл)метанон, луку вибрано з групи: [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1(5-броміндол-1-іл)-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2метилетокси)феніл]-(2-метил-3-трифторметил-5,7трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон, дигідропіроло[3,4-b]піридин-6-іл)метанон, 1-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1[3-(4-фторфеніл)-5,7-дигідропіроло[3,4-b]піридинметилетокси)бензоїл]-1Н-індол-6-карбонітрил, (66-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1хлоріндол-1-іл)-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2метилетокси)феніл]метанон, трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон або [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1(4-броміндол-1-іл)-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2метилетокси)феніл]-(3-трифторметил-5,7трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон. дигідропіроло[3,4-b]піридин-6-іл)метанон або 18. Сполука загальної формули ІЖ за п. 8, де спо[2-(4-фторфеніл)-5,7-дигідропіроло[3,4-b]піридинлуку вибрано з групи: 6-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)феніл]метанон. метилетокси)феніл]-(5-нітроіндазол-1-іл)метанон, 14. Сполука загальної формули ІВ за п. 4, де спо(5-хлоріндазол-1-іл)-[5-метансульфоніл-2-((S)луку вибрано з групи: 2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон або (2-циклобутилметокси-5-метансульфонілфеніл)-(6(5,7-дихлоріндазол-1-іл)-[5-метансульфоніл-2-((S)трифторметил-1,3-дигідропіроло[3,4-с]піридин-22,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон. іл)метанон, 19. Сполука загальної формули ІЗ за п. 9, де спо(4'-фтор-4-метансульфонілбіфеніл-2-іл)-(6лука являє собою трифторметил-1,3-дигідропіроло[3,4-с]піридин-2(5,6-диметилбензоімідазол-1-іл)-[5іл)метанон, метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)феніл]метанон. 17 91536 18 20. Лікарський засіб, який містить одну або більше кцію пам'яті й навчання, шизофренію, деменцію й сполук за будь-яким із пп. 1-19 і фармацевтично інші захворювання, при яких порушені когнітивні придатні ексципієнти. процеси, такі як синдроми дефіциту уваги або хво21. Лікарський засіб за п. 20 для лікування захвороба Альцгеймера. рювань, які являють собою психози, біль, дисфун Даний винахід стосується сполук загальної формули І: де R1 являє собою галоген, -OR1', -SR1", циклоалкіл, циклічний амід, гетероциклоалкіл, арил або 5або 6-членний гетероарил, який містить один, два і де один з додаткових N-атомів ядра ароматичного або частково ароматичного біциклічного аміну може бути присутній у формі свого оксиду R3-R10 являють собою водень, гідрокси, галоген, =O, нижчий алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, нижчий алкокси, CN, NO2, ΝΗ2, арил, 5- або 6членний гетероарил, який містить один, два або три гетероатоми, вибраних із групи яка складається з кисню, сірки або азоту, -NH-нижчий алкіл, N(нижчий алкіл)2, циклічний амід, -С(О)-циклічний амід, S-нижчий алкіл, -S(О)2-нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкокси, заміщений галогеном нижчий алкіл, заміщений гідрокси, -О-(СН2)y-нижчий алкокси, О(СН2)y(О)N(нижчий алкіл)2, -С(О)-нижчий алкіл, О-(СН2)х-арил, -О-(СН2)x-циклоалкіл, -O-(СН2)хгетероциклоалкіл, -С(О)О-нижчий алкіл, -С(О)-NНнижчий алкіл, -С(О)-N(нижчий алкіл)2, 2-окси-5-аза або три гетероатоми, вибраних із групи, яка складається з кисню, сірки або азоту; R1'/R1" являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, -(СН2)х-циклоалкіл або -(СН2)х-арил; R2 являє собою -S(О)2-нижчий алкіл, -S(O)2 NH-нижчий алкіл, NO2 або CN; являє собою ароматичний або частково ароматичний біциклічний амін, який може містити один або два додаткові N-атоми, вибраний із групи, яка складається з біцикло[2.2.1]гепт-5-ил або 3-окса-8-азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил; R' і R''' у групі (д) разом з -(СН2)4- можуть утворювати шестичленне кільце; або R, R', R" і R''' незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл; і де всі групи арил-, циклоалкіл-, циклічний амід, гетероциклоалкіл- або 5- або 6-членний гетероарил, як визначено для R1, R1', R1" і R3-R10, можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більш ніж одним замісником, вибраним із групи, якаскладається з гідрокси, =O, галогену, нижчого алкілу, фенілу, нижчого алкілу, заміщеного галогеном, або нижчого алкокси; n, m, о, р, q, r, s і t мають значення 1 або 2; x має значення 0, 1 або 2; у має значення 1 або 2; і їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти. Сполуки, включені в даний винахід, являють собою сполуки, які мають наступну структуру: 19 91536 20 Psychiatry, 45: 668-679 і посилання в даному описі). Крім того, трансгенні миші, які експресують знижені рівні NMDARI-субодиниці, проявляють аномалії в поведінці, подібні до тих, які спостерігають у фармакологічно індукованих моделях шизофренії, що підтверджує модель, у якій зменшення активності NMDA-рецептора приводить до шизофренічної поведінки (Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236), Глутаматня нейротрансмісія, зокрема активність ΝΜDA-рецептора, відіграє ключову роль у синаптичній пластичності, навчанні й пам'яті, а саме NMDA-рецептори, очевидно, служать як диференційований перемикач для синхронізації граничного значення синаптичної пластичності й формування пам'яті (Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV і Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39). Трансгенні миші, які понадекспресують NR2В-субодиницю NMDA, проявляють підвищену синаптичну пластичність, кращі здатності до навчання й кращу пам'ять (Tang JP et al., 1999, Nature: 401: 63-69). Таким чином, якщо патофізіологія шизофренії включає дефіцит глутамату, можна очікувати, що збільшення глутаматної трансмісії, зокрема за визначення яких наведені вище. допомогою активації NMDA-рецептора, буде виДаний винахід також стосується способів одекликати як антипсихотичні ефекти, так і ефекти ржання цих сполук, фармацевтичних композицій, підвищення когнітивної функції. які містять ці сполуки, і їх застосування в лікуванні Відомо, що в ЦНС амінокислота гліцин має і неврологічних і психоневрологічних розладів. принаймні дві важливі функції. Зв'язуючись зі Несподівано було знайдено, що сполуки загастрихнін-чутливими гліциновими рецепторами, льної формули І є хорошими інгібіторами гліциновона діє як гальмівна амінокислота, а, діючи як вого переносника 1 (GlyT-1) і що вони мають хоосновний коагоніст глутамату на функцію рецепрошу селективність відносно інгібіторів гліцинового тора N-метил-D-аспартату (NMDA), ця амінокислопереносника 2 (GlyT-2). та впливає також на збуджувальну активність. У Шизофренія являє собою прогресуюче й витой час як глутамат вивільняється із синаптичних снажливе неврологічне захворювання, яке харакзакінчень залежно від активності, гліцин присутній теризується епізодичними позитивними симптоприблизно на більш постійному рівні й, очевидно, мами, такими як марення, галюцинації, розлади модулює/контролює рецептор для його відповіді мислення й психоз, і стійкими негативними симпна глутамат. томами, такими як притуплений афект, порушення Одним з найбільш ефективних шляхів контроуваги й соціальна самоізоляція, і когнітивними полю синаптичних концентрацій нейромедіатору порушеннями (Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, лягає в тому, щоб впливати на його зворотне за2000, 28:325-33). Протягом декількох десятиліть хоплення в синапсах. Шляхом видалення дослідження було сконцентровано на гіпотезі "донейромедіаторів з позаклітинного простору перефамінергічної гіперактивності", що привело до носники нейромедіаторів можуть контролювати їх терапевтичних втручань, які включають блокаду позаклітинний час життя й тим самим модулювати дофамінергічної системи (Vandenberg RJ and параметри синаптичної передачі (Gainetdinov RR Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): et al., 2002, Trends в Pharm. Sci., 23(8): 367-373). 507-518; Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Гліцинові переносники, які належать до натрійExp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98). Цей фармаі хлорид-залежного сімейства переносників нейкологічний підхід погано відповідає лікуванню неромедіаторів, відіграють важливу роль як у термігативних і когнітивних симптомів, які є кращими нації постсинаптичних гліцинергічних впливів і підпоказниками функціонального результату (Sharma тримці низької позаклітинної концентрації гліцину Т., Br. J. Psychiatry, 1999, 174 (suppl. 28): 44-51). шляхом зворотного захоплення гліцину в пресинаВ середині 1960-х років була запропонована птичних нервових закінченнях, так і в прилеглих додаткова модель шизофренії, заснована на пситонких гліальних відростках. хотоміметичній дії, яка викликається блокадою З головного мозку ссавців були клоновані два глутаматної системи сполуками, подібними до ферізні гени гліцинових переносників (GlyT-1 і GlyTнциклідину (РСР) і споріднених агентів (кетаміну), 2), які дають початок двом переносникам приблизякі є неконкурентними антагоністами NMDAно з 50% гомологією амінокислотної послідовності. рецептора. Цікаво, що в здорових волонтерів РСРGlyT-1 представлений чотирма ізоформами, які є індукована психотоміметична дія включає позитирезультатом альтернативного сплайсингу й альтевні й негативні симптоми, а також когнітивну дисрнативного використання промоторів (1а, 1b, 1с і функцію й, таким чином, сильно нагадує шизоф1d). Тільки дві із цих ізоформ були знайдені в горенію в пацієнтів (Javitt DC et al., 1999, Biol. ловному мозку гризунів (GlyT-1 а і GlyT-1b). GlyT-2 21 91536 22 також показує деякий ступінь гетерогенності. У вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопроголовному мозку гризунів були ідентифіковані дві піл, н-бутил, ізобутил, 2-бутил, трет-бутил тощо. ізоформи GlyT-2 (2а і 2b). Відомо, що GlyT-1 локаКращими алкільними групами є групи з 1-4 атомалізується в ЦНС і в периферичних тканинах, тоді ми вуглецю. як GlyT-2 є специфічним для ЦНС. GlyT-1 має пеУ контексті даного опису термін "циклоалкіл" реважно гліальний розподіл, і його знаходять не означає насичене вуглецеве кільце, яке містить від тільки в ділянках, які відповідають стрихнін3 до 6 атомів вуглецю. чутливому гліциновому рецептору, але також за У контексті даного опису термін "гетероцикломежами цих ділянок, де, як передбачається, він алкіл" означає насичене вуглецеве кільце, яке місбере участь у модуляції функції NMDA-рецептора тить від 3 до 6 атомів вуглецю, таке, як визначено (Lopez-Corcuera В et al., 2001, Моl. Mem. Biol., 18: вище, де принаймні один з атомів вуглецю замі13-20). Відповідно, один зі способів підвищення щений гетероатомом, вибраним із групи, яка склаактивності NMDA-рецептора полягає в збільшенні дається з N, О або S. Прикладами таких груп є концентрації гліцину в локальному мікрооточенні тетрагідропіран-2, 3 або 4-іл, тетрагідрофуран-2 синаптичних NMDA-рецепторів шляхом інгібування або 3-іл, оксетан-3-іл, [1,4]діоксин-2-іл тощо. GlyT-1-переносника (Bergereon R. et al., 1998, Proc. Термін "алкіл, заміщений галогеном" означає, Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734; Chen L et al., наприклад, такі групи: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, 2003, J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703). CH2CHF2б CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, Інгібітори гліцинових переносників підходять CH(CF3)CH2CH3, C[(CH3)2]-CF3, CH2CH2CI, для лікування неврологічних і психоневрологічних CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, розладів. Більшість зв'язаних з ними хворобливих CH(CH3)CF3 або CH(CH2F)CH2F. Кращими групами станів являють собою психози, шизофренію (Armer є CH2CF3, CF3 або CH(CH3)CF3. RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 Термін "нижчий алкокси" означає насичену (4): 563-572), психотичні розлади настрою, такі як групу з нормальним або розгалуженим ланцюгом, великий депресивний розлад важкого типу, розлаяка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, таку, як опиди настрою, зв'язані із психотичними розладами, сано вище, яка приєднана через атом кисню. такими як гострий маніакальний синдром або деТермін "арил" означає одно- або двочленне пресія, зв'язана з біполярними розладами, і розароматичне вуглецеве кільце, наприклад феніл, лади настрою, зв'язані із шизофренією (Pralong ET бензил або нафтил. et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202), аутистиТермін "циклічний амід" означає гетероциклочні розлади (Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. алкільну групу, таку, як визначено вище, де N-атом 105: 525-535), когнітивні розлади, такі як деменції, з'єднаний з ароматичною або частково ароматичвключаючи вікову деменцію й сенільну деменцію ною біциклічною групою або з фенільним кільцем, Аьцгеймеровського типу, порушення пам'яті в ссатакими, як визначено в п. 1, наприклад піперидин, вців, включаючи людину, синдроми дефіциту увапіперазин, морфолін, тіоморфолін, ді-оксоги, і біль (Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. тіоморфолін, піролідин, піразолин, імідазоліден, Ther. Patents, 11 (4): 563-572). азетидин тощо. Такі групи можуть бути заміщені Відповідно, збільшення активації NMDAодним або більш ніж одним замісником, вибраним рецепторів за допомогою інгібування GlyT-1 може із групи, яка складається з галогену, гідрокси, фепривести до агентів, які лікують психоз, шизофренілу, нижчого алкілу, нижчого алкокси або =О. нію, деменцію й інші захворювання, при яких поТермін "5 або 6-членний гетероарил" означає, рушені когнітивні процеси, такі як синдроми дефінаприклад, фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, циту уваги або хвороба Альцгеймера. піразоліл, триазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоПредметом даного винаходу є сполуки загальліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл або тому поної формули І per se, застосування сполук формудібне. ли І і їх фармацевтично прийнятних солей для Термін "фармацевтично прийнятні солі приєдвиготовлення ліків для лікування захворювань, нання кислоти" включає солі з неорганічними й зв'язаних з активацією NMDA-рецепторів за допоорганічними кислотами, такими як соляна кислота, могою інгібування GlyT-1, їх одержання, лікарські азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислозасоби на основі сполуки відповідно до винаходу і та, лимонна кислота, мурашина кислота, фумароїх виготовлення, а також застосування сполук фова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, рмули І для лікування або попередження таких янтарна кислота, винна кислота, метанзахворювань, як психози, дисфункція пам'яті й сульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кинавчання, шизофренія, деменція й інші захворюслота тощо. вання, при яких порушені когнітивні процеси, такі Найбільш переважними сполуками формули І як синдроми дефіциту уваги або хвороба Альцє сполуки формули І А. геймера. Особливо переважними сполуками формули І Кращими показаннями для застосування споА є ті сполуки, де R1 являє собою OR1' і R1' такий, лук за даним винаходом є шизофренія, когнітивне як описано вище. порушення й хвороба Альцгеймера. До даної групи належать наступні конкретні Крім того, винахід включає всі рацемічні сумісполуки: ші, всі відповідні енантіомери й/або оптичні ізоме(5,6-дихлор-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-(2ри. ізопропокси-5-метансульфоніл-феніл)-метанон, У контексті даного опису термін "нижчий алкіл" рац-(5,6-дихлор-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-[5означає насичену групу з нормальним або розгаметансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)луженим ланцюгом, яка містить від 1 до 6 атомів феніл]-метанон, 23 91536 24 [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1(5-етокси-6-трифторметил-1,3-дигідрометил-етокси)-феніл]-(5-трифторметил-1,3ізоіндол-2-іл)-(2-ізопропокси-5-метансульфонілдигідро-ізоіндол-2-іл)-метанон, феніл)-метанон, (5,6-дихлор-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-(2(5-хлор-6-морфолін-4-іл-1,3-дигідро-ізоіндол-2ізопропілсульфаніл-5-метансульфоніл-феніл)іл)-(2-ізобутокси-5-метансульфоніл-феніл)метанон, метанон, [5-метансульфоніл-2-((R)-2,2,2-трифтор-1(5-хлор-6-морфолін-4-іл-1,3-дигідро-ізоіндол-2метил-етокси)-феніл]-(5-трифторметил-1,3іл)-(2-циклобутилметокси-5-метансульфонілдигідро-ізоіндол-2-іл)-метанон, феніл)-метанон, (5-хлор-6-метил-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-[5(2-ізопропокси-5-метансульфоніл-феніл)-[5метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил(тетрагідро-піран-4-іл)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл]етокси)-феніл]-метанон, метанон, (5-хлор-6-метокси-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-[5[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилметил-етокси)-феніл]-[5-(тетрагідро-піран-4-іл)-1,3етокси)-феніл]-метанон, дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, (5-етилсульфаніл-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-[5(2-ізобутокси-5-метансульфоніл-феніл)-[5метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил(тетрагідро-піран-4-іл)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл]етокси)-феніл]-метанон, метанон, (2-ізобутокси-5-метансульфоніл-феніл)-(5(2-циклопропілметокси-5-метансульфонілтрифторметил-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-метанон, феніл)-([5-(тетрагідро-піран-4-іл)-1,3-дигідро4-ізопропокси-N-метил-3-(5-трифторметил-1,3ізоіндол-2-іл]-метанон, дигідро-ізоіндол-2-карбоніл)-бензолсульфонамід, (2-циклобутилметокси-5-метансульфоніл(5-хлор-6-метил-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-[5феніл)-[5-(тетрагідро-піран-4-іл)-1,3-дигідрометансульфоніл-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилізоіндол-2-іл]-метанон, етокси)-феніл]-метанон, [2-(2,2-диметил-пропокси)-5-метансульфоніл(5-хлор-6-метил-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-(2феніл]-[5-(тетрагідро-піран-4-іл)-1,3-дигідроізобутокси-5-метансульфоніл-феніл)-метанон, ізоіндол-2-іл]-метанон, (5-хлор-6-етилсульфаніл-1,3-дигідро-ізоіндол[5-(3,3-дифтор-піперидин-1-іл)-1,3-дигідро2-іл)-[5-метансульфоніл-2-((R)-2,2,2-трифтор-1ізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2метил-етокси)-феніл]-метанон, трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон, (2-ізопропокси-5-метансульфоніл-феніл)-(5[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метокси-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-метанон, метил-етокси)-феніл]-[5-(2,2,2-трифтор-етил)-1,3[[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, метил-етокси)-феніл]-(5-метил-6-трифторметил[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-11,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-метанон, метил-етокси)-феніл]-[(1R,5S)-5-(3-окса-8-аза[[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1біцикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл]метил-етокси)-феніл]-(5-метокси-6-трифторметилметанон, 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-метанон, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метил-етокси)-феніл]-[5-метил-6-(тетрагідро-піранметил-етокси)-феніл]-(5-трифторметокси-1,34-іл)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, дигідро-ізоіндол-2-іл)-метанон, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метил-етокси)-феніл]-[5-(тетрагідро-фуран-3-іл)метил-етокси)-феніл]-[5-(4-метил-тіазол-2-іл)-1,31,3-дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, [5-хлор-6-(тетрагідро-піран-4-іл)-1,3-дигідро[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1ізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2метил-етокси)-феніл]-[5-(2-метил-піридин-4-іл)-1,3трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон, дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метил-етокси)-феніл]-[5-(тетрагідро-піран-3-іл)-1,3метил-етокси)-феніл]-[5-(5-метил-тіофен-3-іл)-1,3дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метил-етокси)-феніл]-(5-піридин-4-іл-1,3-дигідрометил-етокси)-феніл]-(5-тіазол-2-іл-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-метанон, ізоіндол-2-іл)-метанон, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1(5-етилсульфаніл-6-трифторметил-1,3метил-етокси)-феніл]-(5-піридин-3-іл-1,3-дигідродигідро-ізоіндол-2-іл)-[5-метансульфоніл-2-((S)ізоіндол-2-іл)-метанон, 2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1(5-хлор-6-метокси-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-[5метил-етокси)-феніл]-(5-феніл-1,3-дигідрометансульфоніл-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилізоіндол-2-іл)-метанон, етокси)-феніл]-метанон, [5-(2-хлор-феніл)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл]-[5(5-хлор-6-метокси-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-(2метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)ізобутокси-5-метансульфоніл-феніл)-метанон, феніл]-метанон, (5-фтор-6-трифторметил-1,3-дигідро-ізоіндол[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метил2-іл)-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1етокси)-феніл]-(5-тіофен-3-іл-1,3-дигідро-ізоіндолметил-етокси)-феніл]-метанон, 2-іл)-метанон, 25 91536 26 [5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метил[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1етокси)-феніл]-[5-(4-метил-тіофен-2-іл)-1,3метил-етокси)-феніл]-[5-(3,3,3-трифтор-пропокси)дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, [5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метил(5-фтор-6-морфолін-4-іл-1,3-дигідро-ізоіндолетокси)-феніл]-[5-(3-метил-тіофен-2-іл)-1,32-іл)-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, метил-етокси)-феніл]-метанон, [5-(4-фтор-феніл)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл]-[5(5-фтор-6-морфолін-4-іл-1,3-дигідро-ізоіндолметансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)2-іл)-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3-пентафторфеніл]-метанон, пропокси)-феніл]-метанон, [5-(3-фтор-феніл)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл]-[5(2-ізопропокси-5-метансульфоніл-феніл)-[5метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)(тетрагідро-піран-4-ілокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2феніл]-метанон, іл]-метанон, [5-(2-фтор-феніл)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-[5[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3-пентафторметансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)пропокси)-феніл]-[5-(тетрагідро-піран-4-ілокси)-1,3феніл]-метанон, дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, [5-(3,5-дифтор-феніл)-1,3-дигідро-ізоіндол-2[5-хлор-6-(тетрагідро-піран-4-ілокси)-1,3іл]-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилдигідро-ізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)етокси)-феніл]-метанон, 2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон, [5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метил[5-хлор-6-(тетрагідро-піран-4-ілокси)-1,3етокси)-феніл]-[5-(3-метокси-феніл)-1,3-дигідродигідро-ізоіндол-2-іл]-(2-ізопропокси-5ізоіндол-2-іл]-метанон, метансульфоніл-феніл)-метанон, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1[5-фтор-6-(тетрагідро-піран-4-ілокси)-1,3метил-етокси)-феніл]-(5-тіофен-2-іл-1,3-дигідродигідро-ізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)ізоіндол-2-іл)-метанон, 2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1[5-фтор-6-(тетрагідро-піран-4-ілокси)-1,3метил-етокси)-феніл]-[5-(4-метил-тіофен-3-іл)-1,3дигідро-ізоіндол-2-іл]-(2-ізопропокси-5дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, метансульфоніл-феніл)-метанон, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1[5-фтор-6-(тетрагідро-піран-4-ілокси)-1,3метил-етокси)-феніл]-(5-піразол-1-іл-1,3-дигідродигідро-ізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2ізоіндол-2-іл)-метанон, (2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-феніл]-метанон [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1або метил-етокси)-феніл]-[5-(2,2,2-трифтор-етокси)[5-хлор-6-(тетрагідро-піран-4-ілокси)-1,31,3-дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, дигідро-ізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2[5-хлор-6-(тетрагідро-фуран-3-іл)-1,3-дигідро(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-феніл]-метанон. ізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2Іншими кращими сполуками формули І А є трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон, сполуки, де R1 являє собою незаміщений або зарац-(2-ізопропокси-5-метансульфоніл-феніл)міщений феніл, наприклад наступні сполуки: [5-(тетрагідро-фуран-3-іл)-1,3-дигідро-ізоіндол-2(5-хлор-6-морфолін-4-іл-1,3-дигідро-ізоіндол-2іл]-метанон, іл)-(4-метансульфоніл-біфеніл-2-іл)-метанон, рац-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3-пентафтор(5-хлор-6-морфолін-4-іл-1,3-дигідро-ізоіндол-2пропокси)-феніл]-[5-(тетрагідро-фуран-3-іл)-1,3іл)-(3'-фтор-4-метансульфоніл-біфеніл-2-іл)дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, метанон, рац-(2-ізопропокси-5-метансульфоніл-феніл)(5-хлор-6-морфолін-4-іл-1,3-дигідро-ізоіндол-2[5-(тетрагідро-піран-3-іл)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл]іл)-(4'-фтор-4-метансульфоніл-біфеніл-2-іл)метанон, метанон або [5-хлор-6-(3-окса-8-аза-біцикло[3.2.1]окт-8-ил)(4'-фтор-4-метансульфоніл-біфеніл-2-іл)-[51,3-дигідро-ізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2(тетрагідро-піран-4-іл)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл](2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-феніл]-метанон, метанон. рац-[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3-пентафторНаступні сполуки формули І Б є кращими: пропокси)-феніл]-[5-(тетрагідро-піран-3-іл)-1,3(2-циклобутилметокси-5-метансульфонілдигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, феніл)-(3-трифторметил-5,7-дигідро-піроло[3,4((1S,4S)-5-хлор-6-2-окса-5-азаb]піридин-6-іл)-метанон, біцикло[2.2.1]гепт-5-ил-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)(2-ізобутокси-5-метансульфоніл-феніл)-(3[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилтрифторметил-5,7-дигідро-піроло[3,4-b]піридин-6етокси)-феніл]-метанон, іл)-метанон, [5-фтор-6-(тетрагідро-піран-4-іл)-1,3-дигідро[5-метансульфоніл-2-((R)-2,2,2-трифтор-1ізоіндол-2-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2метил-етокси)-феніл]-(3-трифторметил-5,7трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон, дигідро-піроло[3,4-b]піридин-6-іл)-метанон, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1(4'-фтор-4-метансульфоніл-біфеніл-2-іл)-(3метил-етокси)-феніл]-[5-(тетрагідро-піран-4трифторметил-5,7-дигідро-піроло[3,4-b]піридин-6ілокси)-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл]-метанон, іл)-метанон, [5-(3-фтор-оксетан-3-іл)-1,3-дигідро-ізоіндол-2(3,4'-дифтор-4-метансульфоніл-біфеніл-2-іл)іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1(3-трифторметил-5,7-дигідро-піроло[3,4-b]піридинметил-етокси)-феніл]-метанон, 6-іл)-метанон, 27 91536 28 [5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3-пентафтор(2-ізопропокси-5-метансульфоніл-феніл)-(2пропокси)-феніл]-(3-трифторметил-5,7-дигідрометил-5,7-дигідро-піроло[3,4-d]піримідин-6-іл)піроло[3,4-b]піридин-6-іл)-метанон, метанон або [5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3-тетрафтор[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1пропокси)-феніл]-(3-трифторметил-5,7-дигідрометил-етокси)-феніл]-(2-метил-5,7-дигідропіроло[3,4-b]піридин-6-іл)-метанон, піроло[3,4-d]піримідин-6-іл)-метанон. [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1Кращими сполуками формули І Д є метил-етокси)-феніл]-(2-метил-3-трифторметил1-(4-метансульфоніл-біфеніл-2-карбоніл)-2,35,7-дигідро-піроло[3,4-b]піридин-6-іл)-метанон, дигідро-1Н-індол-4-карбонітрил, [3-(4-фтор-феніл)-5,7-дигідро-піроло[3,41-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1b]піридин-6-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2метил-етокси)-бензоїл]-2,3-дигідро-1Н-індол-4трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон, карбонової кислоти метиловий ефір, [5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-11-(2-ізопропокси-5-метансульфоніл-бензоїл)метил-етокси)-феніл]-(3-трифторметил-5,72,3-дигідро-1Н-індол-4-карбонової кислоти метидигідро-піроло[3,4-b]піридин-6-іл)-метанон або ловий ефір або [2-(4-фтор-феніл)-5,7-дигідро-піроло[3,4(4-бром-2,3-дигідро-індол-1-іл)-[5b]піридин-6-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилтрифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон. етокси)-феніл]-метанон. Кращими сполуками формули І В є наступні Конкретними сполуками формули І Ε є наступсполуки: ні сполуки: (2-циклобутилметокси-5-метансульфоніл(5-бром-індол-1-іл)-[5-метансульфоніл-2-((S)феніл)-(6-трифторметил-1,3-дигідро-піроло[3,42,2,2-трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон, с]піридин-2-іл)-метанон, 1-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1(4'-фтор-4-метансульфоніл-біфеніл-2-іл)-(6метил-етокси)-бензоїл]-1Н-індол-6-карбонітрил, трифторметил-1,3-дигідро-піроло[3,4-с]піридин-2(6-хлор-індол-1-іл)-[5-метансульфоніл-2-((Sіл)-метанон, 2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон або (3',4'-дифтор-4-метансульфоніл-біфеніл-2-іл)(4-бром-індол-1-іл)-[5-метансульфоніл-2(6-трифторметил-1,3-дигідро-піроло[3,4-с]піридин(2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон. 2-іл)-метанон, Конкретними сполуками формули І Ж є насту[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3,3-пентафторпні сполуки: пропокси)-феніл]-(6-трифторметил-1,3-дигідро[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1піроло[3,4-с]піридин-2-іл)-метанон, метил-етокси)-феніл]-(5-нітро-индазол-1-іл)[5-метансульфоніл-2-(2,2,3,3-тетрафторметанон, пропокси)-феніл]-(6-трифторметил-1,3-дигідро(5-хлор-индазол-1-іл)-[5-метансульфоніл-2піроло[3,4-с]піридин-2-іл)-метанон, ((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон [6-(4-фтор-феніл)-1,3-дигідро-піроло[3,4або с]піридин-2-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2(5,7-дихлор-индазол-1-іл)-[5-метансульфонілтрифтор-1-метил-етокси)-феніл]-метанон або 2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-етокси)-феніл][5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метанон. метил-етокси)-феніл]-(6-морфолін-4-іл-1,3-дигідроКонкретною сполукою формули І З є наступна піроло[3,4-с]піридин-2-іл)-метанон. сполука: Конкретними сполуками формули І Γ є наступ(5,6-диметил-бензоімідазол-1-іл)-[5ні сполуки: метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1етокси)-феніл]-метанон. метил-етокси)-феніл]-(2-трифторметил-5,7Дані сполуки формули І і їх фармацевтично дигідро-піроло[3,4-d]піримідин-6-іл)-метанон, прийнятні солі можуть бути отримані відповідно до (2-ізопропокси-5-метансульфоніл-феніл)-(2методик, відомих в даній галузі техніки, наприклад трифторметил-5,7-дигідро-піроло[3,4-d]піримідинвідповідно до методики, описаної нижче, яка 6-іл)-метанон, включає (4-метансульфоніл-біфеніл-2-іл)-(2трифторметил-5,7-дигідро-піроло[3,4-d]піримідина) взаємодію сполуки формули 6-іл)-метанон, вибраної із групи, яка складається з 29 91536 30 зі сполукою формули у присутності активуючого агента, такого як TBTU, з утворенням сполуки формули яка включає наступні структури: визначення яких наведені вище, або б) взаємодію сполуки формули де hal являє собою галогенову групу, таку як Br або СІ, зі сполукою формули 31 91536 32 у присутності основи, такої як гідрид натрію, з утворенням сполуки формул де замісники такі, як визначено вище, і, при бажанні, перетворення отриманих сполук у фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Сполуки формули І можуть бути отримані відповідно до однієї з вищеописаних методик і відповідно до наведених нижче схем 1-2. Вихідні речовини або є в продажі, або відомі з хімічної літератури або можуть бути отримані відповідно до методик, добре відомих в даній галузі техніки. Використано наступне скорочення: TBTU=(2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуронійтетрафторборат). Схема 1 Одержання сполук формул І А, І Б, І В, І Г, І Д, І Ε, І Ж і І З: 33 де замісники такі, як визначено вище. Сполука формули II (II А, II Б, II В, II Г, II Д, II Е, II Ж і II З) обробляють сполукою формули Illy присутності TBTU і основи, такої як Nетилдіізопропіламін, з одержанням сполуки формули І (І А, І Б, І В, І Г, І Д, І Е, І Ж і І З). 91536 34 Схема 2 Одержання сполук формул Ι Α, І Б, I B і І Г, де R і R' у загальній формулі І являють собою водень: 35 де замісники є такими, як визначено вище. Сполука формули IV (А, Б, В і Г) обробляли сполукою формули V у присутності гідриду натрію з одержанням сполуки формули І (А, Б, В і Г). Кислоти формули III можуть бути отримані різними шляхами, наведеними на Схемах 3-7. Схема 3 91536 36 де X є галогеном. Наприклад, сполуки формули IlIa, де R1 являє собою нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, або -(СН2)х-циклоалкіл, можуть бути отримані при підвищеній температурі шляхом взаємодії галогенної сполуки формули VI зі спиртом формули R1'OH, можливо в присутності мідної солі, такий як Cu(l)Br, і основи, такої як триетиламін (Схема 3). Схема 4 Альтернативно, сполуки формули ІІІа, де R1' являє собою нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, або -(СН2)х-циклоалкіл, можуть бути отримані шляхом взаємодії гідроксисполуки формули VII зі спиртом формули R1'OH, в умовах реакції Міицунобу в присутності фосфіну, такого як трифенілфосфін або дифеніл-2піридилфосфін, і діалкілазадикарбоксилату, такого як діетилазадикарбоксилат (ДЕАД) або дитрет-бутилазодикарбоксилат, з утворенням проміжних сполук формули VIII і наступного гідролізу в присутності водної основи, такої як гідроксид калію, гідроксид натрію або гідроксид літію (Схема 4). Схема 5 ном, або -(СН2)х-циклоалкіл, можуть бути отримані при підвищеній температурі шляхом взаємодії галогенної сполуки формули VI з тіолом формули R1'SH, можливо в присутності основи, такої як карбонат цезію, карбонат калію або карбонат натрію (Схема 5). Схема 6 де X є галогеном. Сполуки формули IIIв, де R1 являє собою гетероциклоалкільну групу, яка містить N атом, можуть бути отримані при підвищеній температурі шляхом взаємодії галогенної сполуки формули де X є галогеном. Сполуки формули ІІІб, де R1' являє собою нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галоге VI з аміном формули можливо в присутності основи, такої як карбонат цезію, карбонат калію або карбонат натрію (Схема 6). Схема 7 Сполуки формули IIIг можуть бути отримані шляхом взаємодії галогенної сполуки формули IX з арилтрибутилоловом, в умовах реакції Стілле в присутності паладієвого каталізатора, такого як 37 91536 38 трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), з утволітератури або можуть бути отримані з викорисренням проміжних сполук формули X і наступного танням ряду методик, добре відомих у даній гагідролізу в присутності водної основи, такої як лузі техніки. гідроксид калію, гідроксид натрію або гідроксид Біс-галогеновані сполуки формули IVa, де R3 4 літію (Схема 7). і R являють собою Н, можуть бути отримані відГалогенозаміщені й гідроксил-заміщені вихідповідно до методик, добре відомих в даній галузі ні речовини формули VI, VII і IX (наведені на техніки. Схемах 3-7) або є в продажі, або відомі з хімічної Схема 8 Наприклад, сполуки формули IV А, IV Б, IV В і IV Г можуть бути отримані шляхом взаємодії орто-диметилованої сполуки формул XI А, XI Б, XI В і XI Г, відповідно, з N-галогеносукцинімідом, таким як N-бромсукцинімід (Схема 8). Схема 9 Альтернативно, сполуки формул IV А, IV Б, IV В і IV Г можуть бути отримані шляхом взаємодії орто-дигідроксиметилованої сполуки формули XII (XII А, XII Б, XII В і XII Г) з хлоруючим агентом, таким як тіонілхлорид (Схема 9). Орто-диметиловані й ортодигідроксиметиловані сполуки формули XI (А, Б, 39 91536 В і Г) і XII (А, Б, В і Г), наведені на Схемах 8 і 9, або є в продажі, або відомі з хімічної літератури або можуть бути отримані з використанням ряду методик, добре відомих у даній галузі техніки. Амідні сполуки формули V можуть бути отримані відповідно до методик, добре відомих в даній галузі техніки. 40 Схема 10 Наприклад, сполуки формули V можуть бути отримані шляхом взаємодії кислотних сполук формули III з активуючим агентом, таким як оксалілхлорид, і наступної обробки гідроксидом амонію (Схема 10). Схема 11 Одержання сполук формули II А, II Б, II В і II Г, де R і R' являють собою водень. Наприклад, сполуки формули II А, II Б, II В і II Г можуть бути отримані шляхом взаємодії фталімідних сполук формули XIII (А, В, С і D) у присутності відновника, такого як кoмплекс боран-ТГФ (Схема 11). Фталімідні сполуки формули XIII (А, В, С і D) (наведені на Схемі 11) або є в продажі, або відомі з хімічної літератури або можуть бути отримані з використанням ряду методик, добре відомих у даній галузі техніки. Схема 12 Одержання сполук формули II A, II Б, II В і II Г Альтернативно, сполуки формули II А, II Б, II В і II Г можуть бути отримані шляхом взаємодії біс-галогенованих сполук формули IV (А, Б, В і Г) у присутності трифенілметиламіну й основи, такої як діізопропілетиламін, з утворенням проміжних сполук формули XIV (А, Б, В і Г) і наступного зняття захисної групи в присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота (Схема 12). У тому випадку, коли сполуки загальної формули II містять реакційноздатну функціональну групу (наприклад галогенові замісники або тіое фірні замісники) в R3, R4 або R5, з метою модифікації замісника R3-R6 можуть бути проведені додаткові реакції або зі сполуками формули II (А, Б, В, Г), або зі сполуками формули II, у яких атом азоту захищений (а саме, Вос (третбутоксикарбонілом) або трифенілметилом), або зі сполуками формули І. Приклади таких реакцій включають взаємні перетворення функціональних груп (наприклад зміна окисного стану, наприклад при перетворенні тіоефірного замісника в сульфоновий замісник), реакції сполучення, опо 41 91536 42 середковані металоорганічними (паладієвими, сполуки за даним винаходом є гарними інгібітомідними) каталізаторами (наприклад реакції спорами гліцинового переносника І (GlyT-1). лучення Стілле, Судзукі або Бухвальда, у тому Дані сполуки були досліджені відповідно до випадку, коли є хімічно активний галогеновий тестів, наведених в даному описі нижче. замісник). Такі реакції можуть бути виконані з Розчини й речовини використанням ряду методик, добре відомих у Повне середовище DMEM: живильна суміш даній галузі техніки, і конкретні приклади можуть F-12 (Gibco Life-technologies), ембріональна тебути дані за допомогою посилання на Приклади, ляча сироватка (FBS) 5%, (Gibco life technologies), наведені в даному описі нижче. У тому випадку, пеніцилін/стрептоміцин 1% (Gibco life коли такі реакції проводять зі сполуками формули technologies), гігроміцин 0,6 мг/мл (Gibco life II, у яких атом азоту захищений (а саме, Вос або technologies), глутамін 1 мМ (Gibco life трифенілметилом), згодом проводять видалення technologies). захисних груп у кислому середовищі (тобто в НСІ Буфер для зворотного захоплення (UB): 150 або трифтороцтової кислоті). мМ NaCI, 10 мМ Hepes (N-2Крім того, ароматичні або частково ароматигідроксіетилпіперазин-N'-2-етансульфонова кисчні біциклічні аміни у формі їх оксидів лота)-Tris. РН 7,4 1 мМ СаСІ2, 2,5 мМ KСІ, 2,5 мМ MgSO4, 10 мМ (+)D-глюкоза. Клітини Flp™-in-CHO (Invitrogen, Кат. № можуть бути отримані шляхом R758-07), стабільно трансфіковані mGly1b кДНЛ. окислення сполуки формули І 3Аналіз інгібування зворотного захоплення хлорпербензойною кислотою в дихлорметані й гліцину (mGlvT-1b) перемішування даної суміші при кімнатній темпеУ перший день клітини ссавця (Flp-in -CHO), ратурі протягом приблизно 72 годин. трансфіковані mGlyT-1b кДНК, висівали із щільніВиділення й очищення сполук стю 40000 клітин/лунку в повне середовище F-12 Виділення й очищення сполук і проміжних без гігроміцину в 96-лункові культуральні плансполук, наведених у даному описі, можна здійсшети. На другий день середовище відсмоктували нити, якщо потрібно, за допомогою будь-якої підй клітини двічі промивали буфером для зворотноходящої методики виділення або очищення, такої го захоплення (UB). Потім клітини інкубували як, наприклад, фільтрація, екстракція, кристаліпротягом 20 хв при 22°С або без потенційного зація, колонкова хроматографія, тонкошарова інгібітора (1), або з 10 мМ нерадюактивного гліхроматографія, хроматографія в товстому шарі, цину (2), або з потенційним інгібітором у якійпрепаративна рідинна хроматографія низького небудь концентрації (3). Для того щоб одержати або високого тиску, або шляхом комбінації цих дані для обчислення концентрації інгібітора, що методик. Конкретні ілюстрації підходящих метоприводить до 50%-го інгібування (наприклад ІК50, дик виділення й очищення можуть бути дані за концентрації конкуруючої сполуки, які забезпечує допомогою посилання підготовчі приклади й при50%-е інгібування зворотного захоплення гліциклади, наведені в даному описі нижче. Однак ну), використовували діапазон концентрацій потакож можуть бути використані, звичайно, і інші тенційного інгібітора. Відразу після цього додаварівноцінні методики виділення й очищення. Рали розчин, що містить 60 нМ [3Н]-гліцин (11-16 цемічні суміші хіральних сполук формули І моКі/ммоль) і 25 мкМ нерадіоактивний гліцин. жуть бути розділені з використанням хіральної Планшети інкубували при м'якому погойдуванні, і РХВТ. реакцію зупиняли шляхом відсмоктування суміші Солі приєднання кислоти основних сполук й промивання (три рази) охолодженим до 0°С UB. формули І можуть бути перетворені у відповідні Клітини лізували сцинтиляційною рідиною, погойвільні основи шляхом обробки принаймні стехіодували протягом 3 годин, і радіоактивність клітин метричним еквівалентом підходящої основи, тапідраховували з використанням сцинтиляційного кої як гідроксид натрію або калію, карбонат калію, лічильника. бікарбонат натрію, аміак тощо. Найкращі сполуки показують ІК50 (мкМ) < 0,05 Сполуки формули І і їх фармацевтично придля GlyT-1 йнятні солі приєднання мають корисні фармакологічні властивості. Конкретно, знайдено, що 43 Сполуки формули І і фармацевтично прийнятні солі сполук формули І можуть бути використані як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів. Дані фармацевтичні препарати можуть бути введені перорально, наприклад, у формі таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Однак також може бути зроблене ректальне введення, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентеральне введення, наприклад у формі розчинів для ін'єкцій. Для виготовлення фармацевтичних препаратів сполуки формули І можуть бути використані разом з фармацевтично інертними неорганічними або органічними носіями. Наприклад, як такі носії для таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже й твердих желатинових капсул може бути використана лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі тощо. Підходящими носіями для м'яких же 91536 44 латинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді й рідкі поліоли тощо. Однак залежно від природи активної речовини у випадку м'яких желатинових капсул носії звичайно не потрібні. Підходящими носіями для виготовлення розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, гліцерин, рослинна олія тощо. Підходящими носіями для супозиторіїв є, наприклад, натуральні або отверділі масла, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли тощо. Більше того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізуючі агенти, зволожувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, коригенти, солі для регулювання осмотичного тиску, буферні агенти, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити ще й інші терапевтично корисні речовини. Лікарські засоби, які містять сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль і терапевтично інертний носій, також є предметом даного 45 91536 46 винаходу, як і спосіб їх виготовлення, який вклюЗвичайно, дозування можна змінюватися в чає доведення однієї або більше сполуки формушироких межах, і звичайно в кожному конкретноли І та/або фармацевтично прийнятних солей му випадку воно повинне бути підібране відповідприєднання кислоти й, якщо потрібно, однієї або но до індивідуальних потреб. У випадку перорабільше іншої терапевтично корисної речовини до льного введення доза для дорослих може форми галенова препарату разом з одним або змінюватися від приблизно 0,01 мг до приблизно більш ніж одним терапевтично інертним носієм. 1000 мг на добу сполуки загальної формули І або Найбільш кращими показаннями згідно із давідповідної кількості її фармацевтично прийнятним винаходом є ті, які включають розлади ної солі. Добова доза може бути введена у вицентральної нервової системи, наприклад лікугляді однократної дози або у вигляді дробових вання або попередження шизофренії, когнітивнодоз, і, крім того, також може бути перевищена го порушення й хвороби Альцгеймера. верхня межа, коли для цього є показання. Препарат таблеток (волога грануляція) Пункт 1. 2. 3. 4. 5. 6. Інгредієнти 5 мг 5 125 6 30 1 167 Сполука формули І Лактоза безводна DTG Sta-Rx 1500 Мікрокристалічна целюлоза Стеарат магнію Усього Методика виготовлення 1. Змішують речовини 1, 2, 3 і 4 і гранулюють із очищеною водою. 2. Сушать гранули при 50°С. мг/таблетку 25 мг 100 мг 25 100 105 30 6 6 30 30 1 1 167 167 500 мг 500 150 30 150 1 831 3. Пропускають гранули через підходяще помольне устаткування. 4. Додають речовину 5 і перемішують протягом трьох хвилин; пресують на підходящому пресі. Препарат капсул Пункт 1. 2. 3. 4. 5. 6. Інгредієнти Сполука формули І Лактоза водна Кукурудзяний крохмаль Тальк Стеарат магнію Усього Методика виготовлення 1. Змішують речовини 1, 2 і 3 у підходящому змішувачі протягом 30 хвилин. 2. Додають речовини 4 і 5 і змішують протягом 3 хвилин. 3. Заповнюють підходящу капсулу. Наступні приклади ілюструють винахід, але передбачається, що вони не обмежують його обсяг. У прикладах використані наступні абревіатури: н-Вос-піперазин: трет-бутил 1піперазинкарбоксилат, Oxone : (моноперсульфат калію) 2KHSO5·KHSO4·K2SO4, TBTU: 2-(1 Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуронійтетрафторборат. Одержання проміжних сполук Приклад А1 6-хлор-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іламін 5 мг 5 159 25 10 1 200 мг/таблетку 25 мг 100 мг 25 100 123 148 35 40 15 10 2 2 200 300 500 мг 500 70 25 5 600 До 25,4 ммоль 5-аміно-6-хлорізоіндолін-1,3діону (комерційний, CAS: 5566-48-3) додавали 127 ммоль комплексу боран-ТГФ (тетрагідрофуран), і отриману суміш перемішували при 80°С протягом 16 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й гасили шляхом додавання по краплях 50 мл метанолу. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хв додавали 50 мл концентрованої соляної кислоти, і отриману суміш перемішували при 80°С протягом 30 хв перед тим, як охолоджували до кімнатної температури, і концентрували під вакуумом. Залишок підлуговували шляхом додавання концентрованого водного гідроксиду натрію. Отримані кристали збирали шляхом фільтрації, промивали послідовно водою, невеликою кількістю ацетону й невеликою кількістю діетилового ефіру й потім сушили під вакуумом з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді 47 91536 48 жовтуватої твердої речовини. МС (масконцентрували. Залишок розчиняли в суміші воспектрометрія) (маса/заряд): 171,1 ({37СІ}М+Н+, да/діетиловий ефір, і додавали 1 мл 1 н. НСІ. 40%), 169,2 ({35СІ}М+Н+, 100%). Водну фазу екстрагували діетиловим ефіром (2 Приклад А2 рази), потім підлуговували 5 н. NaOH і екстрагу3-бром-6,7-дигідро-5Н-піроло[3,4-b]піридин вали дихлорметаном (3 рази). Об'єднані органічні (а) 5-бром-2,3-біс-бромметил-піридин фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували під вакуумом з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді ясножовтої твердої речовини. МС (маса/заряд): 199,0 (М+, 100%) Приклад A3 5-хлор-6-піролідин-1-іл-2,3-дигідро-1Нізоіндол-гідрохлорид (а) 5-хлор-6-йод-ізоіндол-1,3-діон Суміш 2,8 ммоль 5-бром-2,3-диметилпіридину (CAS: 27063-90-7), 5,61 ммоль Nбромсукциніміду й 0,06 ммоль AIBN (азобісізобутиронітрилу) в 5 мл тетрахлорметану піддавали дефлегмації протягом 4 годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, і фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді До перемішуваної суспензії 96,1 ммоль 5жовтого масла, яку використовували в наступній аміно-6-хлорізоіндолін-1,3-діону (комерційний, реакції без додаткового очищення. CAS: 5566-48-3) в 170 мл води додавали по кра(б) 3-бром-6-тритил-6,7-дигідро-5Нплях при 10°С розчин 11 мл концентрованої сірпіроло[3,4-b]піридин чаної кислоти в 50 мл води. Після охолодження Суміш 0,87 ммоль 5-бром-2,3-біс-бромметилпіридину, 1,1 ммоль тритиламіну й 2,61 ммоль DIPEA (N,N-діізопропілетиламіну) в 3 мл ДМФА перемішували при 60°С протягом 2 год. Дану реакційну суміш упарювали під вакуумом. Залишок розчиняли воді й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували під вакуумом. Залишок очищали шляхом хроматографії (SiO2, гептан/дихлорметан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді ясно-коричневої твердої речовини. МС (маса/заряд). 243,4 (тритил-іон, 100%)ю (в) 3-бром-6,7-дигідро-5Н-піроло[3,4b]піридин До розчину (0°С) 0,18 ммоль 3-бром-6тритил-6,7-дигідро-5Н-піроло[3,4-b]піридину в 0,5 мл хлороформу й 0,5 мл метанолу по краплях додавали 1 мл трифтороцтової кислоти. Після перемішування протягом 5 хв при 0°С і протягом 30 хв при кімнатній температурі реакційну суміш даної суміші до 5°С додавали по краплях розчин 120 ммоль нітриту натрію в 40 мл води, і продовжували перемішування при 0°С протягом 90 хв. Потім додавали по краплях протягом 40 хв розчин 327 ммоль йодиду калію в 80 мл води, підтримуючи температуру реакції в діапазоні від 0 до 5°С. Потім реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, і потім нагрівали при 35°С протягом 45 хв, і потім при 60°С протягом 30 хв, перед тим як охолоджували знову до кімнатної температури й розбавляли сумішшю тетрагідрофуран/етилацетат (1/2). Фази розділяли, і органічну фазу промивали послідовно водним тіосульфітом натрію й розсолом і потім сушили над сульфатом натрію й концентрували під вакуумом. Залишок ресуспендували в 300 мл дихлорметану, перемішували протягом 10 хв при кімнатній температурі, і отримані кристали збирали шляхом фільтрації з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді ясно-коричневої твердої речовини. МС (маса/заряд): 308,9 ({37СІ}М+, 35%), 306,9 ({35СІ}М+, 100%). (б) 5-Хлор-6-йод-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол Одержували за аналогією із Прикладом А1 з 5-хлор-6-йод-ізоіндол-1,3-діону й комплексу боран-ТГФ. Жовтувата тверда речовина. МС (маса/заряд): МС (маса/заряд): 282,0 ({37СІ}М+Н+, 35 + 35%), 279,9 ({ СІ}М+Н , 100%). (в) 5-хлор-6-йод-1,3-дигідро-ізоіндол-2карбонової кислоти трет-бутиловий ефір 49 До перемішуваної суспензії 10,4 ммоль 5хлор-6-йод-2,3-дигідро-1Н-ізоіндолу в 30 мл дихлорметану додавали 12,5 мл (Вос)2O, і дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Отриманий розчин концентрували під вакуумом, 15 і залишок очищали шляхом хроматографії (SiO2, гептан/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтуватої твердої речовини. МС (маса/заряд): 326,0 ({37СІ}[М+H-Me2С=СН2]+, 35%), 324,0 ({35СІ}[М+H-Me2С=СН2]+, 100%). (г) 5-хлор-6-піролідин-1-іл-1,3-дигідроізоіндол-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір Література. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118 (30), 7215-7218. До перемішуваної суспензії 2,63 ммоль 5-хлор-6-йод-1,3-дигідро-ізоіндол-2карбонової кислоти трет-бутилового ефіру в 20 мл толуолу додавали 0,24 ммоль 2(дициклогексилфосфіно)біфенілу, 0,08 ммоль комплексу трис(дибензиліденацетон)дипаладійхлороформ і 3,68 ммоль трет-бутилату натрію, і дану суміш перемішували при 110°С протягом 2 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і двічі промивали розсолом. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію й концентрували під вакуумом. Залишок очищали шляхом хроматографії (SiO2, гептан/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. МС (маса/заряд): 325,2 ({37СІ}М+Н+, 35%), 323,2 ({35СІ}М+Н+ 100%). (д) 5-хлор-6-піролідин-1-іл-2,3-дигідро-1Нізоіндол-гідрохлорид До перемішуваної суспензії 0,12 ммоль 5хлор-6-піролідин-1-іл-1,3-дигідро-ізоіндол-2карбонової кислоти трет-бутилового ефіру в 1 мл діоксану додавали 1,86 ммоль хлористого водню у вигляді розчину (4 Μ у діоксані), і дану суміш перемішували при 90°С протягом 2 год. Потім реакційну суміш концентрували під вакуумом з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового 91536 50 очищення. МС (маса/заряд): 325,2 ({37СІ}М+Н+, 35%), 323,2 ({35СІ}М+Н+, 100%). Приклад А4 5-хлор-6-метил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндолу гідрохлорид (а) 5-хлор-6-метил-1,3-дигідро-ізоіндол-2карбонової кислоти трет-бутиловий ефір Література. Tempahedron Lett. 1999, 40, 27192722. До перемішуваної суспензії 1,58 ммоль 5хлор-6-йод-1,3-дигідро-ізоіндол-2-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (Приклад А3(в)) в 3 мл N-метилпіролідону додавали 0,05 ммоль комплексу трис(дибензиліденацетон)дипаладійхлороформ і 0,32 ммоль трифенілфосфіну, і дану суміш перемішували при 50°С протягом 10 хв. Потім додавали 0,16 ммоль йодиду міді (І), і суміш перемішували при 50°С протягом додаткових 10 хв. Наприкінці додавали 3,48 ммоль тетраметилолова, і дану реакційну суміш перемішували при 80°С протягом 16 год. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і двічі промивали розсолом. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію й концентрували під вакуумом. Залишок очищали шляхом хроматографії (SiO2, гептан/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. МС (маса/заряд): 214,1 ({37СІ}[М+H-Me2С=СН2]+, 35%), 212,0 ({35СІ}[М+HMe2С=СН2]+, 100%). (б) 5-хлор-6-метил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндолу гідрохлорид Одержували за аналогією із Прикладом A3 (д) з 5-хлор-6-метил-1,3-дигідро-ізоіндол-2карбонової кислоти трет-бутилового ефіру й НСІ. Сіра тверда речовина. МС (маса/заряд): 170,1 ({37СІ}М+Н+, 35%), 168,3 ({35СІ}М+Н+, 100%). Приклад А5 5-хлор-6-етилсульфаніл-2,3-дигідро-1Нізоіндолу гідрохлорид (а) 5-хлор-6-етилсульфаніл-1,3-дигідроізоіндол-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір Література. Org. Lett. 2002, 4(20), 3517-3520. До перемішуваної суспензії 0,66 ммоль 5-хлор-6йод-1,3-дигідро-ізоіндол-2-карбонової кислоти 51 91536 52 трет-бутилового ефіру (Приклад А3 (в)) в 5 мл ізопропанолу додавали 1,32 ммоль етиленгліколю, 0,07 ммоль йодиду міді (І), 1,32 ммоль карбонату цезію, 0,13 ммоль 1,20-фенантроліну й 3,29 ммоль етилмеркаптану, і дану реакційну суміш перемішували при 120°С протягом 1 год. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури й концентрували під вакуумом. Залишок очищали Одержували за аналогією із Прикладом A3 шляхом хроматографії (SiO2, гептан/етилацетат) (д) з 5-хлор-6-метокси-1,3-дигідро-ізоіндол-2з одержанням вказаної в заголовку сполуки у карбонової кислоти трет-бутилового ефіру й НСІ. вигляді білої твердої речовини. МС (маса/заряд): 37 + Жовтувата тверда речовина. МС (маса/заряд): 260,0 ({ СІ}[М+H-Me2С=СН2] , 42%), 258,1 186,1 ({37СІ}М+Н+, 30%), 184,1 ({35СІ}М+Н+, 100%). ({35СІ}[М+H-Me2С=СН2]+, 100%). Приклад А7 (б) 5-хлор-6-етилсульфаніл-2,3-дигідро-1Н5-хлор-6-етансульфоніл-2,3-дигідро-1Нізоіндолу гідрохлорид ізоіндолу гідрохлорид (а) 5-хлор-6-етансульфоніл-1,3-дигідроізоіндол-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір Одержували за аналогією із Прикладом A3 (д) з 5-хлор-6-етилсульфаніл-1,3-дигідроізоіндол-2-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру й НСІ. Жовтувата тверда речовина. МС (маса/заряд): 216,2 ({37СІ}М+Н+, 42%), 214,2 ({35СІ}М+Н+, 100%). Приклад А6 5-хлор-6-метокси-2,3-дигідро-1Н-ізоіндолу гідрохлорид (а) 5-хлор-6-метокси-1,3-дигідро-ізоіндол-2карбонової кислоти трет-бутиловий ефір Література. Org. Lett. 2002, 4(6), 973-976. До перемішуваної суспензії 1,84 ммоль 5-хлор-6йод-1,3-дигідро-ізоіндол-2-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (Приклад А3(в)) в 7 мл метанолу додавали 0,18 ммоль йодиду міді (І), 3,69 ммоль карбонату цезію й 0,37 ммоль 1,20фенантроліну, і дану реакційну суміш перемішували при 140°С протягом 16 год. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури й концентрували під вакуумом. Залишок очищали шляхом хроматографії (SiO2, гептан/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді ясно-червоної твердої речовини. МС (маса/заряд): 230,2 ({37СІ}[М+H-Me2С=СН2]+, 42%), 228,2 ({35СІ}[М+H-Me2С=СН2]+, 100%). (б) 5-хлор-6-метокси-2,3-дигідро-1Н-ізоіндолу гідрохлорид До перемішуваного розчину 0,61 ммоль 5хлор-6-етилсульфаніл-1,3-дигідро-ізоіндол-2карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (Приклад А5(а)) в 5 мл дихлорметану додавали 1,51 ммоль 3-хлорпероксибензойної кислоти, і дану реакційну суміш перемішували при 50°С протягом 90 хв. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли дихлорметаном і промивали послідовно водним розчином карбонату натрію й водою. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію й концентрували під вакуумом з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (маса/заряд): 292,0 ({37СІ}[М+H-Me2С=СН2]+, 35 44%), 290,0 ({ СІ}[М+H-Me2С=СН2]+, 100%). (б) 5-хлор-6-етансульфоніл-2,3-дигідро-1Нізоіндолу гідрохлорид Одержували за аналогією із Прикладом A3 (д) з 5-хлор-6-етансульфоніл-1,3-дигідроізоіндол-2-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру й НСІ. Сіра тверда речовина. МС (маса/заряд): 248,1 ({37СІ}М+Н+, 30%), 246,2 35 + ({ СІ}М+Н 100%). Приклад А8 2-хлор-6,7-дигідро-5Н-піроло[3,4-b]піридин (а) 2-хлор-6-тритил-6,7-дигідро-5Н-піроло[3,4b]піридин 53 Одержували за аналогією із Прикладом А2 (б) з 6-хлор-2,3-біс-хлорметил-піридину (CAS: 220001-94-5) і трифенілметиламіну. Ясно-жовта піна. МС (маса/заряд): 397,0 ([МН+, 100%). (б) 2-хлор-6,7-дигідро-5Н-піроло[3,4-b]піридин Одержували за аналогією із Прикладом А2 (в) з 2-хлор-6-тритил-6,7-дигідро-5Н-піроло[3,4b]піридину й трифтороцтової кислоти. Яснокоричнева тверда речовина. МС (маса/заряд): + 154,9 ([М , 100%). Приклад А9 2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-карбонітрил (а) 2-тритил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4карбонітрил Одержували за аналогією із Прикладом А2 (б) І 8,3-біобромметил-бензонітрилу (CAS: 6612618-9) і трифенілметиламіну. Жовта піна, (б) 2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4-карбонітрил Одержували за аналогією із Прикладом А2 (в) з 2-тритил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4карбонітрилу й трифтороцтової кислоти. Яснокоричнева тверда речовина. Приклад А10 5-пірол ідин-1-іл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол (а) 5-піролідин-1-іл-1,3-дигідро-ізоіндол-2карбонової кислоти трет-бутиловий ефір 91536 54 Одержували за аналогією із Прикладом A3 (г) з 5-бром-1,3-дигідро-ізоіндол-2-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (CAS: 201940-08-1) і піролідину. Жовтогаряча тверда речовина. МС (маса/заряд): 289,2 (М+Н+ 100%). (б) 5-піролідин-1-іл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол Одержували за аналогією із Прикладом A3 (д) з 5-піролідин-1-іл-1,3-дигідро-ізоіндол-2карбонової кислоти трет-бутилового ефіру й НСІ. Коричневе масло. МС (маса/заряд): 189,6 (М+Н+, 100%). Приклад А11 5-етилсульфаніл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндолу гідрохлорид (а) 5-етилсульфаніл-1,3-дигідро-ізоіндол-2карбонової кислоти трет-бутиловий ефір Література. Tempahedron 2004, 60, 73977403. До перемішуваної суспензії 1,34 ммоль 5бром-1,3-дигідро-ізоіндол-2-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (CAS: 201940-08-1) в 2 мл діоксану додавали 0,03 ммоль 1,1'біс(діізопропілфосфіно)фероцену, 0,03 ммоль ацетату паладію, 1,61 ммоль трет-бутилату натрію й 2,68 ммоль етантіолу, і дану суміш перемішували при 100°С протягом 16 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли сумішшю етилацетат/тетрагідрофуран і промивали розсолом. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію й концентрували під вакуумом з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді коричневого масла, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (б) 5-етилсульфаніл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндолу гідрохлорид Одержували за аналогією із Прикладом A3 (д) з 5-етилсульфаніл-1,3-дигідро-ізоіндол-2карбонової кислоти трет-бутилового ефіру й НСІ. Ясно-коричнева тверда речовина. МС (маса/заряд): 216,3 ([М+Н+, 100%). Приклад А12 5-хлор-6-фтор-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол (а) 1,2-біс-бромметил-4-хлор-5-фтор-бензол 55 91536 56 Одержували за аналогією із Прикладом А2 (а) з 1-хлор-2-фтор-4,5-диметил-бензолу (CAS: 116850-30-7) і NBS (N-бромсукциніміду). Коричневе масло. (б) 5-хлор-6-фтор-2-тритил-2,3-дигідро-1Нізоіндол Одержували за аналогією із Прикладом А2 (б) з 4,5-біс-хлорметил-2-трифторметил-піридину й трифенілметиламіну. Біла тверда речовина. (в) 6-трифторметил-2,3-дигідро-1Нпіроло[3,4-с]піридин Одержували за аналогією із Прикладом А2 (б) з 1,2-біс-бромметил-4-хлор-5-фтор-бензолу й трифенілметиламіну. Коричневе масло. (в) 5-хлор-6-фтор-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол Одержували за аналогією із Прикладом А2 (в) з 5-хлор-6-фтор-2-тритил-2,3-дигідро-1Нізоіндолу й трифтороцтової кислоти. Яснокоричнева тверда речовина. Приклад А13 6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-піроло[3,4с]піридин (а) 4,5-біс-хлорметил-2-трифторметилпіридин До суспензії 2,5 ммоль (5-гідроксиметил-2трифторметил-піридин-4-іл)-метанолу (CAS: 765298-25-7) в 3 мл дихлорметану, що має кімнатну температуру, додавали по краплях 12,5 ммоль тіонілхлориду. Через 1 годину дану реакційну суміш упарювалипід вакуумом. Залишок розчиняли в дихлорметані й промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували під вакуумом. Залишок очищали шляхом хроматографії (SiO2, гептан/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді ясножовтого масла (вихід 66%). МС (маса/заряд): 243,0 (М-Н, 100%). (б) 6-трифторметил-2-тритил-2,3-дигідро-1Нпіроло[3,4-с]піридин Одержували за аналогією із Прикладом А2 (в) з 6-трифторметил-2-тритил-2,3-дигідро-1Нпіроло[3,4-с]піридину й трифтороцтової кислоти. Жовтувата тверда речовина. Приклад А14 2-трифторметил-6,7-дигідро-5Н-піроло[3,4b]піридин (а) 6-трифторметил-піридин-2,3-дикарбонової кислоти диметиловий ефір Суміш 245 ммоль йодної кислоти й 1,1 ммоль гідрату трихлориду рутенію в 40 мл ацетонітрилу й 40 мл чотирихлористого вуглецю перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Додавали порціями протягом 2,5 години 17 ммоль 2-трифторметил-хіноліну (CAS: 1701-388). Температуру підтримували нижче 45°С шляхом періодичного охолодження в льодяній бані. Після додавання реакційну суміш охолоджували до 0°С і екстрагували 3 рази етилацетатом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували. Залишок розчиняли в 65 мл Ν,Νдиметилформаміду. Додавали 48 ммоль карбонату цезію, потім 97 ммоль метилйодиду. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Отриману неочищену сполуку після концентрації очищають шляхом хроматографії (SiO2; етилацетат/н-гептан 1:4) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої рідини. Вихід: 37%. МС (маса/заряд): 264,0 (МН+, 44%). (б) (3-гідроксиметил-6-трифторметилпіридин-2-іл)-метанол 57 Розчин 6 ммоль 6-трифторметил-піридин-2,3дикарбонової кислоти диметилового ефіру в 10 мл метанолу охолоджували до 0°С. Додавали 12 ммоль боргідриду натрію й 6 ммоль хлориду кальцію, і отриману суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після охолодження знову до 0°С реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання 5 мл 3 Μ водної соляної кислоти. Дану суміш концентрують, розбавляють водою й екстрагують 3 рази етилацетатом. Неочищену сполуку очищають шляхом хроматографії (SiO2; етилацетат/н-гептан 1:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. Вихід: 72%. МС (маса/заряд): 208,1 (МН+, 100%). (в) 2-трифторметил-6-тритил-6,7-дигідро-5Нпіроло[3,4-b]піридин Розчин 7 ммоль (3-гідроксиметил-6трифторметил-піридин-2-іл)-метанолу в 20 мл дихлорметану охолоджували до 0°С. Додавали 0,15 ммоль 4-(N,N-диметиламіно)-піридину й 15 ммоль мезилхлориду, потім обережно додавали 28 ммоль триетиламіну. Після перемішування протягом 1 години при 0°С реакційну суміш екстрагували дихлорметаном, сушили й концентрували. Неочищений мезилат розчиняли в 10 мл N,N-диметилформаміду, обробляли 21 ммоль DIPEA і 9 ммоль трифенілметиламіну й витримували протягом ночі при 60°С. Отриману суміш концентрували, розбавляли водою й екстрагували 3 рази етилацетатом· Неочищена сполука очищали шляхом хроматографії (SiO2; етилацетат/н-гептан 1:4) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді грузлого жовтого масла. Вихід: 37%. (г) 2-трифторметил-6,7-дигідро-5Н-піроло[3,4b]піридин Одержували за аналогією із Прикладом А2 (в) з 2-трифторметил-6-тритил-6,7-дигідро-5Нпіроло[3,4-b]піридину й трифтороцтової кислоти. Ясно-жовта тверда речовина. МС (маса/заряд): 189,3 ([М+Н+, 100%). Приклад А15 6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5іламін (а) 4-фтор-5-трифторметил-фталева кислота 91536 58 До перемішуваного розчину 2,34 ммоль 1фтор-4,5-диметил-2-трифторметил-бензолу (CAS: 116850-000) в 14 мл льодяної оцтової кислоти додавали по краплях 2,5 мл концентрованої сірчаної кислоти. Потім невеликими порціями додавали 16,4 ммоль оксиди хрому (VI), з охолодженням реакційної суміші в льодяній бані. Потім ванну для охолодження видаляли, і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 16 год. Потім реакційну суміш вливали у воду, і дану суміш двічі екстрагували тетрагідрофураном. Об'єднані органічні фази промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію й концентрували під вакуумом з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді сірої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (маса/заряд): 250,9 ([M-H]-, 100%). (б) 5-аміно-6-трифторметил-ізоіндол-1,3-діон До перемішуваного розчину 2,14 ммоль 4фтор-5-трифторметил-фталевої кислоти в 7 мл N-метилпіролідону додавали 4,28 ммоль сечовини, і дана суміш знаходилася при 140°С протягом 2 год і потім при 160°С протягом 4 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і промивали послідовно водою й розсолом. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію й концентрували під вакуумом. Залишок розтирали в суміші діетиловий ефір/пенан (1/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. МС (маса/заряд): 229,1 ([М-Н]-, 100%) (в) 6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол5-іламін Одержували за аналогією із Прикладом А1 з 5-аміно-6-трифторметил-ізоіндол-1,3-діону й комплексу боран-тетрагідрофуран. Жовта тверда речовина. МС (маса/заряд): 203,3 ([М+Н+, 100%). Приклад А16 3-трифторметил-6,7-дигідро-5Н-піроло[3,4b]піридин (а) (3-гідроксиметил-5-трифторметилпіридин-2-іл)-метанол 59 До суспензії 9,06 ммоль 3-трифторметил-5Нфуро[3,4-b]піридин-7-ону (CAS: 765298-32-6) в 40 мл етанолу, що має кімнатну температуру, додавали порціями 19,9 ммоль боргідриду натрію. Через 30 хвилин дану реакційну суміш охолоджували до 0°C, додавали 2 н. НСІ до одержання рН 1, і розчинник видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли у воді, дану суміш нейтралізували 1 н. NaOH і потім насичували NaCI. Водну фазу екстрагували 6 разів дихлорметаном. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували під вакуумом з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (вихід 92%). МС (маса/заряд): 230,1 (M+Na, 100%). (б) 2,3-біс-хлорметил-5-трифторметилпіридин Одержували за аналогією із Прикладом А13 (а) з (3-гідроксиметил-5-трифторметил-піридин-2іл)-метанолу й тіонілхлориду. Червоне масло. МС (маса/заряд): 243,1 ([М-Н+, 100%). (в) 3-трифторметил-6-тритил-6,7-дигідро-5Нпіроло[3,4-b]піридин Одержували за аналогією із Прикладом А2 (б) з 2,3-біс-хлорметил-5-трифторметил-піридину й трифенілметиламіну. Біла тверда речовина. МС (маса/заряд): 431,3 ([МН+, 100%). (г) 3-трифторметил-6,7-дигідро-5Н-піроло[3,4b]піридин Одержували за аналогією із Прикладом А2 (в) з 3-трифторметил-6-тритил-6,7-дигідро-5Нпіроло[3,4-b]піридину й трифтороцтової кислоти. Жовте масло. МС (маса/заряд): 189,4 ([М+Н+, 100%). Приклад А17 91536 60 4-фтор-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Нізоіндол (а) 3-фтор-N,N-діізопропіл-5-трифторметилбензамід До суспензії 15,9 ммоль 3-фтор-5(трифторметил)бензойної кислоти в 20 мл толуолу, що містить 2 краплі ДМФА, додавали 79,7 ммоль тіонілхлориду при 0°С. Дану суміш нагрівали при 85°С протягом 5 годин. Розчинник ретельно видаляли під вакуумом. Безбарвну рідину розчиняли в 25 мл дихлорметану й охолоджували до 0°С. Додавали по краплях 63,8 ммоль діізопропіламіну. Цій суміші давали нагріватися до кімнатної температури. Через 1 годину розчинник видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли в етилацетаті й двічі промивали водою. Воду, використану для промивань, екстрагували один раз етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували під вакуумом. Залишок очищали шляхом хроматографії (SiO2, гептан/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (вихід 85%). МС (маса/заряд): 291,9 (М+, 100%). (б) 3-фтор-2-форміл-N,N-діізопропіл-5трифторметил-бензамід Суху круглодонну колбу об'ємом 200 мл, що містить 20 мл діетилового ефіру, охолоджували до -75°С, потім послідовно додавали 22,15 ммоль діізопропіламіну, 22,15 ммоль 1,6 Μ н-бутиллітію в гексані й розчин 14,77 ммоль 3-фтор-N,Nдіізопропіл-5-трифторметил-бензаміду в 20 мл діетилового ефіру. Дану суміш перемішували при -75°С протягом 2 годин. Додавали по краплях 2,9 мл ДМФА. Після перемішування реакції протягом ще однієї години суміш нагрівали й перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш гасили 100 мл 10% лимонної кислоти й екстрагували 3 рази діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували під вакуумом. Залишок очищали шляхом хроматографії (SiO2, гептан/етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (вихід 90%). МС (маса/заряд): 320,1 (М+Н+, 100%). (в) 4-фтор-6-трифторметил-3Hізобензофуран-1-он