Тіазолові сполуки та їх застосування

1. Сполука за формулою І 3 арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу, необов'язково заміщених 1-5 замісниками, вибраними з С1-С6алкокси, С1-С6алкілу, необов'язково заміщеного на галоїд, арилу, галоїду, гідроксилу, гетероарилу, С1-С6гідроксіалкілу, або NHS(O)2-(С1-С6алкілу), С1-С6алкілу, С1С6галоїдалкілу, С1-С6гідроксіалкілу, С1-С6алкокси, С1-С6алкіламіно, С2-С6алкенілу або С2-С6алкінілу, кожний із яких може бути перерваний одним чи більше гетероатомами, ціано, галоїду, гідроксилу, нітро або -О-арилу; або її фармацевтично прийнятні сіль, гідрат чи стереоізомер. 2. Сполука за п.1, де R2 є гетероарил, R3 є -Н, R4 є -(CR9R10)t(apил) або (CR9R10)t(гетероарил), R5, R6 і R7 є -Н, a R9 і R10 є незалежно вибраними з Н або С1-С3алкілу. 3. Сполука за п.2, де R2 є біциклічний гетероарил, R4 є -(CR9R10)t(моноциклічний арил) або (CR9R10)t(біциклічний гетероарил), a R9 і R10 є -H. 4. Сполука за п.3, де біциклічною гетероарильною групою компонента R2 є ізохінолініл, 1Н-індазоліл, тіазол[5,4-с]піридиніл, бензо[d]тіазол-2(3Н)-оніл, фталазиніл, індолін-2-оніл, 3,4-дигідрохінолін2(1Н)-оніл, бензо[d]ізоксазоліл, бензо[d]оксазол2(3Н)-оніл, бензо[d]імідазол-2(3Н)-оніл або 1,6нафтиридиніл, а моноциклічною арильною групою компонента R4 є феніл, хлорфеніл, (трифторметил)феніл або (С1-С6)алкоксифеніл, або біциклічною гетероарильною групою компонента R4 є 1Ніндоліл. 5. Сполука за п.4, де біциклічною гетероарильною групою компонента R2 є ізохінолін-6-іл, 3аміноізохінолін-6-іл, 1Н-індазол-5-іл, 1Н-індазол-6іл, 3-аміно-1Н-індазол-5-іл, 3-аміно-1Н-індазол-6іл, 3-аміно-1-метил-1Н-індазол-6-іл, 3-метиламіно1Н-індазол-5-іл, 3-метил-1Н-індазол-5-іл, тіазол[5,4-с]піридин-2-іл, бензо[d]тіазол-2(3Н)-он-6-іл, 1-гідроксифталазин-6-іл, фталазин-6-іл, індолін-2он-5-іл, 3-метиліндолін-2-он-5-іл, 3-(фуран-2ілметилен)індолін-2-он-5-іл, 3-(1Н-імідазол-5ілметилен)індолін-2-он-5-іл, 3,3-дифторіндолін-2он-5-іл, 3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-он-6-іл, бензо[d]ізоксазол-5-іл, 3-амінобензо[d]ізоксазол-5-іл, бензо[d]оксазол-2(3Н)-он-6-іл, 1-метил-1Нбензо[d]імідазол-2(3Н)-он-6-іл або 1,6нафтиридин-2-іл; а моноциклічною арильною групою компонента R4 є феніл, 3-хлорфеніл, 4хлорфеніл, 4-метоксифеніл, 3(трифторметил)феніл або 4-(трифторметил)феніл, або біциклічною гетероарильною групою компонента R4 є 1Н-індол-3-іл. 6. Сполука за п.1, де R2 є біциклічний гетероарил, R3 є -Н, R4 є (CR9R10)t(моноциклічний арил), R5, R6, R7, R9 і R10 є -Н, біциклічною гетероарильною групою компонента R2 є ізохінолін-6-іл, 3-аміноізохінолін-6-іл, 1Ніндазол-5-іл, 3-метил-1H-індазол-5-іл, тіазол[5,4с]піридин-2-іл, бензо[d]оксазол-2(3Н)-он-6-іл або 1,6-нафтиридин-2-іл, а моноциклічною арильною групою компонента R4 є 4-хлорфеніл, 3(трифторметил)феніл або 4-(трифторметил)феніл. 7. Сполука за будь-яким із пп.1-6, де R1 є -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -СН2ОН, 91895 4 CH2OCH2CF3, -CH2N(H)CH3, -CH(CH3)OCH3, фураніл, феніл, піридил або -С N. 8. Сполука за п.7, де R1 є -СН3, -СН2СН3, СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -СН2ОН, -CH2OCH2CF3, CH2N(H)CH3, -СН(СН3)ОСН3, фураніл, феніл, піридил або -C N. 9. Сполука за будь-яким із пп.1-6, де R1 є -(С1С6алкіл), -(С1-С6алкіл)арил, арил, гетероарил, CHR11-N(H)-R8, -CHR11-O-R8 або -C N. 10. Сполука, вибрана з N-((S)-2-аміно-3-фенілпропіл)-5-(3-метил-1Ніндазол-5-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3-іл)пропіл)-5-(3-метил1Н-індазол-5-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-хлорфеніл)пропіл)-5-(3-метил1Н-індазол-5-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-хлорфеніл)пропіл)-5-(1Ніндазол-5-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3-іл)пропіл)-5(ізохінолін-6-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)5-(ізохінолін-6-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-фенілпропіл)-4-метил-5-(3-метил1Н-індазол-5-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-фенілпропіл)-5-(1Н-індазол-5-іл)4-метилтіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)4-(фуран-2-іл)-5-(ізохінолін-6-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)5-(ізохінолін-6-іл)-4-фенілтіазол-2-аміну, (2-((S)-2аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіламіно)-5(ізохінолін-6-іл)тіазол-4-іл)метанолу, (2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-5-(3-метил-1Ніндазол-5-іл)тіазол-4-іл)метанолу, (2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-5-(1Н-індазол5-іл)тіазол-4-іл)метанолу, N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)5-(ізохінолін-6-іл)-4-(метоксиметил)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)5-(1Н-індазол-5-іл)-4-(метоксиметил)тіазол-2аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)4-(метоксиметил)-5-(3-метил-1Н-індазол-5іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)5-(ізохінолін-6-іл)-4-(1-метоксіетил)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(3-хлорфеніл)пропіл)-N-(4(метоксиметил)-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол2-іл)ацетаміду, N-((S)-2-аміно-3-(3-хлорфеніл)пропіл)-4(метоксиметил)-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-хлорфеніл)пропіл)-4(метоксиметил)-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(3-хлорфеніл)пропіл)-5(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)-4-((2,2,2трифторетокси)метил)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-хлорфеніл)пропіл)-4(етоксиметил)-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол-2аміну, 5 N-((S)-2-aмiнo-3-(4-(тpифтopмeтил)фeнiл)пpoпiл)4-(мeтoкcимeтил)-5-(тiaзoл[5,4-c]пipидин-2іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)4-етил-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)4-метил-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-хлорфеніл)пропіл)-N-(4(метоксиметил)-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол2-іл)ацетаміду, N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)N-(4-(метоксиметил)-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2іл)тіазол-2-іл)ацетаміду, N-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3-іл)пропіл)-4(метоксиметил)-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол2-аміну, N-бензил-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол-2аміну, N-((S)-2-аміно-3-(3-(трифторметил)феніл)пропіл)N-бензил-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол-2аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)N-бензил-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол-2аміну, N-((S)-2-аміно-3-(3-(трифторметил)феніл)пропіл)5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол-2-аміну, N-(4-(метоксиметил)-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2іл)тіазол-2-іл)-N-((S)-2-(2-морфолінетиламіно)-3-(4(трифторметил)феніл)пропіл)ацетаміду, 4-(метоксиметил)-N-((S)-2-(2-морфолінетиламіно)3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)-5-(тіазол[5,4с]піридин-2-іл)тіазол-2-аміну, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-3,4дигідрохінолін-2(1Н)-ону, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)бензо[d]тіазол-2(3Н)ону, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-1Н-індазол-3-аміну, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)бензо[d]ізоксазол-3аміну, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)бензо[d]оксазол-2(3Н)ону, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)бензо[d]оксазол-2(3Н)-ону, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-3,3дифторіндолін-2-ону, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)індолін-2-ону, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)бензо[d]тіазол-2(3Н)-ону, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(3(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)індолін-2-ону, 91895 6 5-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-N-метил-1Н-індазол-3аміну, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(3(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)бензо[d]оксазол-2(3Н)-ону, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-3метиліндолін-2-ону, N-((S)-2-aмiнo-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)5-(1Н-індазол-6-іл)тіазол-2-аміну, (S)-4-(2-(2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)бензаміду, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-1Ніндазол-3-аміну, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)бензо[d]ізоксазол-3-аміну, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-1Ніндазол-3-аміну 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-1метил-1Н-індазол-3-аміну, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4хлорфеніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)індолін-2-ону, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4хлорфеніл)пропіламіно)тіазол-5іл)бензо[d]оксазол-2(3Н)-ону, N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)5-(ізохінолін-6-іл)-4-((метиламіно)метил)тіазол-2аміну, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-1метил-1Н-бензо[d]імідазол-2(3Н)-ону, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-4(метоксиметил)тіазол-5-іл)-1-метил-1Нбензо[d]імідазол-2(3Н)-ону, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-4(метоксиметил)тіазол-5-іл)бензо[d]оксазол-2(3Н)ону, 2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-5-(2оксоіндолін-5-іл)тіазол-4-карбонітрилу, 2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-5-(3-метил-2оксо-2,3-дигідро-1Н-бензо[d]імідазол-5-іл)тіазол-4карбонітрилу, 2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-5-(ізохінолін-6іл)тіазол-4-карбонітрилу, N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)5-(фталазин-6-іл)тіазол-2-аміну, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)фталазин-1-олу, N-((S)-2-аміно-3-(3-хлорфеніл)пропіл)-5-(ізохінолін6-іл)тіазол-2-аміну, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4метоксифеніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)індолін-2ону, 7 N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)5-(1,6-нафтиридин-2-іл)тіазол-2-аміну, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-4(метоксиметил)тіазол-5-іл)індолін-2-ону, 5-(2-((S)-2-аміно-3-фенілпропіламіно)тіазол-5-іл)-3метиліндолін-2-ону, N-((S)-2-аміно-3-(4-(трифторметил)феніл)пропіл)4-(метоксиметил)-5-(1,6-нафтиридин-2-іл)тіазол-2аміну, (Е)-5-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-3-(фуран-2ілметилен)індолін-2-ондитрифторацетатів, (Z)-5-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-3-(фуран-2ілметилен)індолін-2-ондитрифторацетатів, (Е)-3-((1Н-імідазол-5-іл)метилен)-6-(2-((S)-2-аміно3-(1Н-індол-3-іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)індолін-2ону, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)індолін-2-ону, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)ізохінолін-3-аміну, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4хлорфеніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)ізохінолін-3аміну, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4метоксифеніл)пропіламіно)тіазол-5іл)бензо[d]оксазол)-2(3Н)-ону, 4-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-5-(ізохінолін-6іл)тіазол-4-іл)-2-метилбут-3-ин-2-олу, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат чи стереоізомер. 11. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку за будьяким із пп.1-10. 12. Композиція за п.11, яка містить, крім того, принаймні один додатковий терапевтичний засіб. 13. Спосіб лікування опосередкованого кіназами розладу у ссавця, що цього потребує, де зазначений спосіб включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп.1-10. 14. Спосіб за п.13, де розлад опосередкований кіназою IGF-1R, інсуліновим рецептором, KDR, Tie2, EGFR, РКА, РКВ, РКС, FKHR, TSC1/2, SGK, LCK, ВТК, Erk, MSK, МК2, MSK, p38, P70S6K, PIM1, PIM2, ROCK2, GSK3 або CDK-комплексом. 15. Спосіб за п.13, де розлад опосередкований РКВ-кіназою. 16. Спосіб за п.13, де розладом є рак. 17. Спосіб лікування пов'язаного з проліферацією розладу у ссавця, що потребує такого лікування, де зазначений спосіб включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп.1-10. 18. Спосіб за п.17, де розладом є рак. 19. Сполука за формулою II 91895 8 R14 R13 R12 R1 H N N R2 Z H S N R7 R5 R6 , (II) де: R1 є -Н, галоїд, -OR8, С1-С6 алкіл, -(С1-С6 aлкіл)-OR8, -(С1-С6галоїдалкіл)-О-R8, -(С2-С6алкеніл)-О-R8, -(С1-С6aлкіл)N(R7)2, -(С1-С6алкіл)арил, -C(O)R8, C(O)O-R8, -C(O)N(R7)2, -CHR11-N(H)-R8, -CHR11-OR8, C2-C6алкініл, (С2-С6алкініл)-O-R8, -C N, -(C2C6алкініл)(С3-С8циклоалкіл), -(С2-С6алкініл)(С5-С8 циклоалкеніл), -(С2-С6aлкiнiл)-N(R7)S(O)2-R8, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероцикліл; R2 є карбоциклічна кільцева система або гетероциклічна кільцева система; R5 є -Н, С1-С8алкіл, -C(O)(CR9R10)tN(R7)2, (CR9R10)t(apил), -(CR9R10)t(гетероарил), 9 10 (CR R )t(циклоалкіл) або -(CR9R10)t(гетероцикліл); R6 і R7 в усіх випадках є незалежно вибраними з Н, С1-С8алкілу, -(С1-С6алкіл)арилу або -С(О)(С1С6алкілу); R8 є вибраним з -Н, С1-С6алкілу, С1-С6галоїдалкілу, -(С1-С6алкіл)арилу, арилу, гетероарилу, С1С6гідроксіалкілу або -(С1-С6алкіл)-О-(С1-С6алкілу), циклоалкілу або гетероциклілу; R9 і R10 в усіх випадках, a R11 незалежно є вибраними з -Н, С1-С6алкілу або арилу; R12 є -Н, -OR8, -О-(С1-С6алкіл)-О-R8, С1-С6алкіл, С18 С6алкеніл, -(С1-С6алкіл)-О-R або -(С1-С6алкіл)-O8 C(O)-R ; R13 є -H або С1-С6алкіл; R14 є -Н, -OR8, -О-(С1-С6алкіл)-О-R8, С1-С6алкіл, С1С6алкеніл, -(С1-С6алкіл)-O-R8 або -(С1-С6алкіл)-ОС(О)-R8; кожний індекс t є незалежно вибраним з 0, 1, 2 або 3; а Z є арил або гетероарил; де кожна зазначена вище алкільна, арильна, гетероарильна, циклоалкільна і гетероциклільна частина, а також гетероциклічні і карбоциклічні кільця, є необов'язково і незалежно заміщеними 1-3 замісниками, вибраними з аміно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу, необов'язково заміщених 1-5 замісниками, вибраними з С1С6алкокси, С1-С6алкілу, необов'язково заміщеного на галоїд, арилу, галоїду, гідроксилу, гетероарилу, С1-С6гідроксіалкілу або -NHS(O)2-(C1-C6алкілу); С1-С6алкілу, С1-С6галоїдалкілу, С1 С6гідроксіалкілу, С1-С6алкокси, С1С6галоїдалкокси, С1-С6гідроксіалкокси, С1С6алкіламіно, С2-С6алкенілу або С2-С6алкінілу, кожний із котрих може бути перерваний одним чи більше гетероатомами, ціано, галоїду, гідроксилу, нітро, оксо, -NH(CO)-O-(С1-С6алкіл)арилу, -NН(СО)-О-(С1С6алкілу), -N(С1-С6алкіл)(СО)-О-(С1-С6алкіл)арилу, -N(С1-С6алкіл)(СО)-О-(С1-С6алкілу), -С(О)ОН, С(О)O(С1-С6алкілу), -C(O)NH2, -C(O)N(H)-(С1С6алкілу), -C(O)N(С1-С6алкілу)2, -NH(С1-С6алкілу), N(С1-С6алкілу)2, -(С2-С4алкеніл)гетероциклілу або (С2-С4алкеніл)циклоалкілу або -О-арилу; 9 91895 або її фармацевтично прийнятні сіль, гідрат, стереоізомер чи їх суміш. 20. Сполука за п.19, де сполука за формулою II має формулу ІІА R14 R13 R12 R1 Z H H N N N R2 S R6 R7 R5 , (IIA) (ІІА). 21. Сполука за п.19, де сполука за формулою II має формулу ІІВ R13 R14 R12 R1 Z H H N N N R2 S R7 R6 R5 , (IIB) (ІІВ). 22. Сполука за п.19, де сполука за формулою II має формулу ІІС R13 R14 R12 R1 Z H H N N N R2 S R7 R6 R5 , (IIC) (ІІС). 23. Сполука за п.19, де сполука за формулою II має формулу IID R13 R14 R12 R1 H N N R2 Z H N S R6 R7 R5 , (IID) (ІІD). 24. Сполука за п.19, де сполука за формулою II має формулу IIЕ R13 R14 R12 R1 H N R2 Z H N S N R7 R5 R6 , (IIE) (ІІЕ). 25. Сполука за п.19, де R є -Н. 26. Сполука за п.19, де R12 є -Н або С1-С6алкіл. 27. Сполука за п.26, де R12 є -Н або метил. 28. Сполука за п.19, де R13 є -Н. 29. Сполука за п.19, де R14 є -Н. 30. Сполука за п.19, де R14 є -OR8, -O-(С1-С6алкіл)O-R8, С1-С6алкіл, С1-С6алкеніл, -(С1-С6алкіл)-O-R8 aбo -(С1-С6алкіл)-О-С(О)-R8. 31. Сполука за п.19, де R14 є вибраним з -Н, метилу, етилу, пропілу, етенілу, пропенілу, гідроксиметилу, метоксиметилу, -СН2-О-С(О)-(С1-С6алкілу), 1гідроксіетилу або метоксиметокси. 32. Сполука за п.19, де Z є вибраним з необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного індолілу, необов'язково заміщеного нафтилу, необов'язково заміщеного піридилу або необов'язково заміщеного тіофенілу. 33. Сполука за п.32, де Z є вибраним з фенілу, індолілу, нафтилу, піридилу або тіофенілу, кожний із яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісника1 10 ми, вибраними з -Сl, -F, -CF3, -ОН, -О-(С1С6алкілу), -О-(С1-С6алкілу)-Сl, -О(С1-С6алкілу)-ОН, -С1-С6алкілу, -OCF3, -NH(CO)-O-(С1-С6алкіл)арилу або -NH(CO)-O-(C1-C6алкілу). 34. Сполука за п.33, де Z є вибраним з фенілу, індолілу, нафтилу, піридилу, тіофенілу, 4хлорфенілу, 4-трифторметилфенілу, 3хлорфенілу, 3-трифторметилфенілу, 4метоксифенілу, 3-фтор-4-трифторметилфенілу, 4хлор-3-фторфенілу, 4-(3-хлорпропокси)фенілу, 4(3-гідроксипропокси)фенілу, 3,4-дихлорфенілу, 4фторфенілу, 2,4-дихлорфенілу, 4-метилфенілу, 3,4-дифторфенілу, 3-фтор-4-метоксифенілу, 3,5дифторфенілу, 6-трифторметилпіридин-3-ілу, 5метокси-6-трифторметилпіридин-3-ілу, 2-фтор-4трифторметилфенілу, 4-трифторметоксифенілу, 2,3-дифтор-4-трифторметилфенілу, 4гідроксифенілу, 3-метокси-4-трифторметилфенілу, 3-гідрокси-4-трифторметилфенілу, 5-хлортіофен2-ілу, 3-фтор-4-гідроксифенілу або фенілу, заміщеного в положенні 4 на -NН-С(О)-О-СН2-феніл. 35. Сполука за п.19, де R7 є Н. 36. Сполука за п.19, де кожний із R5 і R6 є Н. 37. Сполука за п.19, де R12 є -Н або С1-С6алкіл, R13 є -Н, a R14 є -H, -OR8, -O-(С1-С6алкіл)-O-R8, С1С6алкіл, С1-С6алкеніл, -(С1-С6алкіл)-О-R8 або -(С1С6алкіл)-О-С(О)-R8. 38. Сполука за п.37, де R14 є -OR8, -O-(С1-С6алкіл)O-R8, С1-С6алкіл, С1-С6алкеніл, -(С1-С6алкіл)-O-R8 або -(С1-С6алкіл)-О-С(О)-R8. 39. Сполука за п.38, де R5, R6 і R7 усі є Н. 40. Сполука за п.19, де карбоциклічна кільцева система або гетероциклічна кільцева система компонента R2 містить принаймні одне ароматичне кільце. 41. Сполука за п.19, де R2 є вибраним з необов'язково заміщеного фенілу, піридилу, індазолілу, ізохінолінілу, тіазолпіридинілу, бензотіазолонілу, дигідрохінолінонілу, бензоізоксазолілу, бензооксазолонілу, індолінонілу, бензоімідазолонілу, фталазинілу, нафтиридинілу, тієнопіридинілу, бензодіоксолілу, ізоіндолінонілу, хіназолінілу або цинолінілу. 42. Сполука за п.19, де R2 є вибраним з перелічених нижче груп, які в разі потреби можуть бути заміщеними і в яких хвилястою лінією показана точка приєднання до тіазолу: N N N H N H , N , N H O , N N N , , N ,. 11 S N N S 91895 N S S N 12 N N H N H N H O O O N H N H , , N H H N HN HN O O N O ,O , N N H NN H , N H F , , O O F F H N O O N H , , F F O N H , N H F , N H , N H , , N O N H O O , O O , , N H , O N H N H , , O , O O O O N O O S N , , , , S S O N S S N N H , N , N H , N HN O O , , O O , , N , , O O O N N H N H , N O N N N , N N , N H , , HN O O N H , , N H O , N Me або абоN N N O Me O ,O , , N H , H N N N N . 2 43. Сполука за п.19, де R є вибраним з перелічених нижче груп, в яких хвилястою лінією показана точка приєднання до тіазолу: Me H2 N N N N H N H , O , N O , N , F N H , F OH N N H , F O NC N , , H2 N N , O H2N , O Me HN , N H H2N N N H , N , N H N N H , N O O . , N H2 N N або N N N , 1 N , Me N N , , N N N N H O N , OH , Me H2 N HN N , N , N . 44. Сполука за п.19, де R є вибраним з -Н, -C N, -Br, -Сl, -ОН, -CF3, -CH3, -СН2СН3, -СН2СН2ОН, С(Н)(СН3)ОСН3, -CH2OCH2CF3, -CH2N(H)CH3, CH2N(CH3)2, -CF2CH2OH, циклопропілу, фуранілу, тетрагідрофуранілу, фенілу, 2,3-дифторфенілу, 3,4-дифторфенілу, 4-фторфенілу, 3-фторфенілу, 2-фторфенілу, піридилу, оксазолілу, гідроксиметилу, метоксиметилу, етоксиметилу, -С(О)ОМе, C(O)N(H)CH2CH2OH, -C(O)N(H)CH3, -C(O)NH2, C(O)N(CH3)2 або з перелічених нижче груп, де хвилястою лінією показана точка приєднання до тіазолу: 13 O N 91895 H Me O Me OH , N OH Me , OH , Me H , OH , H , Me H H , OH OH , , Me H , OH OH , , H H OH , , H OMe H O HN або OH , , OMe O S O Me O 14 Me Me . 45. Фармацевтична композиція, яка містить фарHN S мацевтично прийнятний. носій і сполуку за будьMe яким із пп.19-44. 46. Композиція за п.45, яка містить, крім того, принаймні один додатковий терапевтичний засіб. 47. Спосіб лікування опосередкованого кіназами розладу у ссавця, що цього потребує, де зазначений спосіб включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп.19-44. 48. Спосіб за п.47, де розлад є опосередкованим IGF-1R, інсуліновим рецептором, KDR, Tie2, Дана заявка претендує на корисний ефект попередньої патентної заявки США №60/759,546, поданої 18 січня 2006p., яка включена цим тут в усій її повноті і для всіх цілей шляхом посилання. Даний винахід стосується тіазолових сполук, придатних для лікування хвороб, опосередкованих протеїнкіназою В (РКВ). Винахід стосується також терапевтичного використання таких тіазолових сполук та фармакологічних складів, що їх містять, у лікуванні патологічних станів, асоційованих з аномальним ростом клітин, раковими хворобами, запаленнями та порушеннями обміну речовин. Протеїнкінази представляють велике сімейство протеїнів, які відіграють центральну роль у регуляції різноманітних клітинних процесів, підтримуючи регулювання клітинної функції. До таких кіназ належать, зокрема, аb1, bсr-аb1, Вlk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ЕrbВ3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, fIt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK3α, GSKSβ, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, MK2, MSK1, p38, PDGFR, РІK, РKВ, РKА, PIM1, PIM2, PRAK, PRK2, PKC, PYK2, P70S6, ROCK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, Zap70 і багато інших. Інгібування таких кіназ стало важливим методом терапії багатьох хвороб. Протеїнкіназа АKТ (відома також під назвою "протеїнкінази В" (РКВ) або RAC-PK), включаючи три її ізоформи AKT1/PKBα/RAC-PKα, або EGFR, РКА, РКВ, РКС, FKHR, TSC1/2, SGK, LCK, ВТК, Erk, MSK, MK2, MSK, p38, P70S6K, PIM1, PIM2, ROCK2, GSK3 або CDK-комплексом. 49. Спосіб за п.47, де розлад є опосередкованим РКВ-кіназою. 50. Спосіб за п.47, де спосіб включає селективне інгібування РКВα-кінази. 51. Спосіб за п.47, де розладом є рак. 52. Спосіб лікування пов'язаного з проліферацією розладу у ссавця, який потребує такого лікування, де зазначений спосіб включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп.19-44. 53. Спосіб за п.52, де розладом є аномальний ріст клітин. 54. Спосіб за п.52, де розладом є рак. 55. Спосіб за п.54, де раком є тверда пухлина. 56. Застосування сполуки за будь-яким із пп.1-10 у виготовленні медикаменту для лікування хвороби, опосередкованої РКВ-кіназами. 57. Застосування за п.56, де хворобою є рак. 58. Застосування за п.57, де раком є тверда пухлина. 59. Застосування сполуки за будь-яким із пп.19-44 у виготовленні медикаменту для лікування хвороб, опосередкованих РКВ-кіназами. 60. Застосування за п.59, де хворобою є рак. 61. Застосування за п.60, де раком є тверда пухлина. AKT2/PKBα/RAC-PKβ, АKТ3/PKBγ/RAC-PKγ, була ідентифікована як серин/треонін-протеїнкіназа (Testa et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 1098310985; Brazil et al., Trends Biochem. Sci., 2001, 11, 657-64; Lawlor et al., J. Cell Sci, 2001, 114, 29032910; Cheng, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 9267-9271; Brodbeok, et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 9133-9136). РKВ є посередником багатьох ефектів IGF-1 та інших факторів росту в їхньому впливі на ріст пухлин та інгібування апоптозу (Nicholson, et al., Cell, Signal., 2002, 14, 381-395). РKВ відіграє важливу роль у проліферації клітин, апоптозі і реакції на інсулін. У зв'язку з цим метод модулювання РKВ-кіназ стає цікавим підходом до лікування онкогенезу, аномальної проліферації клітин і діабету. Молекулярна структура РKВ-кіназ містить регуляторний сайт поблизу карбоксильного кінця поліпептиду, каталітичний домен з петлею активації, яка має треонін та амінокінцевий домен плекстрино-гомології. Домен плекстрино-гомології дозволяє ферменту зачіплюватися за клітинну мембрану шляхом взаємодії з фосфоліпідами, внаслідок чого ініціюється активація РKВ-кіназ. Роль домену плекстрино-гомології потребує фосфорилювання фосфатидилінозитолу в D-3 положенні через фосфатидилінозитол-3-кіназу (РІЗK), SН2-доменний білок, який зв'язується з активованими рецепторними тирозинкіназами і, зокрема, з IGF-1R. Фосфоінозитол-3-кіназа, активована реце 15 пторною тирозинкіназою, каталізує синтез фосфоінозитол-3,4-дифосфату і фосфатидилінозитол3,4,5-трифосфату. Домен плекстрино-гомології зв'язується з 3-фосфоінозитидами, що синтезуються РІЗK-кіназою, отримуючи стимуляцію від таких факторів росту, як тромбоцитарний фактор росту (PDGF: platelet derived growth factor), фактор росту нервів (NGF: nerve growth factor) та інсуліноподібний фактор росту (IGF-1: insulin-like growth factor) (Kulik et al., MoL-Cell. Biol., 1997, 17, 15951606; Hemmings, Science, 1997, 275, 628-630; Datta, et al. Genes Dev., 1999, 13, 2905-2927). Ліпід, що зв'язується з доменом плекстрино-гомології, стимулює транслокацію РKВ у плазматичну мембрану. Далі активація РKВ відбувається внаслідок фосфориляції іншою протеїнкіназою, PDKI на Thr308, Thr309 і Thr305 у випадку РKВ ізоформ α, β і γ, відповідно. Третя стадія активації каталізується кіназою, яка фосфорилює Ser473, Ser474 або Ser472 на С-кінцевих хвостах ізоформ, відповідно, ΡΚΒ-α, β і γ. Було встановлено, що Ser473 кіназна активність є зв'язаною з плазматичною мембраною і не зумовлюється РKВ і PDKIкіназною активністю (Hill et al., Cvrrent Biology, 2002, 12, 1251-1255; Hresko et al., J. Biol. Chem., 2003, 278, 21615-21622). Цей процес виробляє повністю активовану форму РKВ-кінази. Активація РKВ-кінази може відбуватися також шляхом інгібування D-3 фосфоінозитидспецифічної фосфатази, PTEN, яка є мембраннозв'язаною FYVE фінгер-фосфатазою і зазвичай є інактивованою в багатьох видах раку, включаючи рак простати, внаслідок генетичних змін (Besson, et al., Eur. J. Biochem., 1999, 263, 605-611; Li, et al., Cancer Res., 1997, 57, 2124-2129). Каталітичний домен РKВ-кінази є відповідальним за фосфориляцію серину або треоніну в цільовому білку. Будучи активованою, РKВ опосередковує декілька клітинних функцій, включаючи проліферацію, ріст клітин і стимуляцію виживання. Опосередковане аденовірусом перенесення akt-гена в коронарних судинах обмежує розміри інфаркта після ішемічно-реперфузійного ушкодження in vivo (Miao et al., J. Моl. Cell. Cardiol., 2000, 32, 23972402). Повідомлялося про те, що антиапоптотична функція РKВ-кінази опосередковується своєю здатністю фосфорилювати апоптоз-регуляторні молекули, включаючи BAD, каспазу 9, ІKK- і Forkhead фактор транскрипції FKHRL1 (Datta et al., див. вище: 2905). Передача сигналів РKВ-кіназою також залучається до фізіологічної регуляції розмірів органу (Verdu, et al., Nat. Cell Biol., 1999, 1, 500506), гомеостазу глюкози (Czech, et al., J. Biol, Chem., 1999, 274, 1865-1868), судинного тонусу (Luo, et al. J. Clin. Invest. 1999, 106, 493-499) та розвитку кровоносних судин (Kureishi, et al., Nat. Med., 2000, 6, 1004-1010). Прояви зміненої РKВ-регуляції з'являються як при ушкодженнях, так і при хворобах, причому найбільш суттєвою їх роль є у випадках раку. РKВкіназна активність конститутивно активується в пухлинах мутацією PTEN-фосфатази, мутацією і надмірною експресією РІ 3-кінази, і надмірною експресією рецепторної тирозин-кінази. РKВ є та 91895 16 кож посередником нормальних клітинних функцій у відповідь на передачу сигналів факторів росту. Було знайдено, що експресія РKВ-гена ампліфікується у 15% випадків раку яєчників у людей (Cheng, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 9267-9271). Було знайдено також, що РKВ надмірно експерсується у 12% панкреатичних ракових пухлин (Cheng, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, 93, 3636-3641). Зокрема, ΡΚΒβ надмірно експерсується у 12% випадків раку яєчників і в 50% недиференційованих пухлин, вказуючи на те, що РKВ може бути зв'язаною з агресивністю пухлин (Bellacosa, et al., Int. J. Cancer, 1995, 64, 280285). РKВ є також посередником нормальних клітинних функцій (Khwaja, Nature., 1999, 401, 33-34; Yuan, et al., Oncogene, 2000, 19, 2324-2330; Namikawa, et al., J. Neurosci., 2000, 20, 2875-2886). З'ясування ролі РKВ у збільшенні росту та інгібування апоптозу ускладнюється багатьма білковими субстратами РKВ-кіназ, включаючи BAD, Forkhead (сімейство FOXO), GSK3, туберин (TSC2), р27 Kір1, p21Cip1/WAF1, Raf, каспазі-9 і Mdm2 (Lin, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α., 2001, 98, 7200-7205; Blume-Jensen, et al., Nature 2001, 411, 355-365; Vivanco, et al., Nat. Rev. Cancer, 2002, 2, 489-501). Різні РKВ-кінази є наявними в різних кількостях у різних типів ссавцевих клітин. Наприклад, ΡΚΒβ-кіназа є в особливо великій кількості в тканинах, високочутливих до інсуліну, включаючи бурий жир, PKDα-кіназа у великих кількостях експресується в більшості тканин, а ΡΚΒγ є в найбільшому достатку в мозку і яєчках. Модуляція РKВ-кіназ малими молекулами може здійснюватися шляхом ідентифікації сполук, які зв'язуються принаймні з однією із РKВ-кіназ і є спроможними їх активувати або інгібувати, див. публікацію (Сао et al. in United States Publication No.2004/0122016, від 24 червня 2004p.), де описані деякі тіофенові сполуки та аналоги тіофену, котрі можуть служити інгібіторами протеїнкіназ. Зазначена публікація, зокрема, стосується складів, що є ефективними інгібіторами таких кіназ: асоційованих з Rho протеїн-серин/треонін-кіназ, що утворюють подвійну спіраль (ROCK); кіназ, що регулюються зовнішньоклітинними сигналами (ERK: extracellular signal regulated kinase); протеїнкіназ (GSK: glycogen synthase kinase); і членів AGC підсімейства протеїнкіназ (тe саме див. 4). До AGC підсімейства кіназ входять: протеїнкіназа А (РКА), PDK, р7086K-1, р7086K-2 і РKВ (див. вище). Про трицирибін повідомлялося, що він інгібує ріст клітин, що в надмірній кількості експресують ΡΚΒβ, ріст трансформованих клітин, і був ефективним у концентрації 50нМ (Yang et al., Cancer Res., 2004, 64, 4394-4399). У патенті США (U.S. Patent No.5,232,921, виданому 3 серпня 1993p.) описані тіазолові сполуки, що є активними в холінергічній системі. Проте в цьому патенті не згадується про модуляцію РKВкіназ. У патентній публікації США (U.S. Patent Publication No.US 2005/0004134 від 6 січня 2005p.) описані деякі тіазолові сполуки, процес їх виготовлення і фармацевтичні склади, що їх містять. У 17 91895 зазначеній публікації дані сполуки охарактеризовані як антагоністи аденозину, придатні для профілактики та лікування серцевих розладів, розладів кровообігу, дегенеративних розладів центральної нервової системи, респіраторних розладів і багатьох хвороб, до котрих підходять діуретичні методи лікування. У міжнародній публікації №WO 03/068227 описані похідні тіазолу, які синтезувалися і використовувалися в лікуванні патологічних станів, полегшених антагонізмом 5-НТ2b-рецептора. У патентній публікації США (U.S. Patent Publication No.US 2005/0038059, лютий місяць 2005p.) описані тіазоліл-заміщені амінопіримідини, які виготовлялися і піддавалися випробуванням на здатність служити фунгіцидами. Похідні тіазолу синтезувалися також Санером зі співробітниками і продемонстрували свою активність в інгібуванні cdk5, cdk2 і GSK-3 (U.S. Patent Publication No.US 2003/0078252 від 24 квітня 2003p.). У міжнародній заявці (WO 2006/044860, опублікованій 27 квітня 2006p.) і в патентній публікації США (U.S. Patent Publication No.US 2006/0154961, від 13 липня 2006p.) описані тіадіазолові сполуки, придатні для лікування хвороб опосередкованих РKВ-кіназами. Таким чином, існує потреба в нових сполуках, які б могли використовуватися в модулюванні РKВ-кіназ і в лікуванні різноманітних хворих станів, асоційованих з РKВ-кіназами. Даним винаходом пропонуються нові сполуки, придатні для лікування хвороб і хворих станів, опосередкованих РKВ-кіназами. Винаходом пропонується також терапевтичне застосування таких сполук і композицій, що їх містять, у лікуванні хворих станів, пов'язаних з аномальним ростом клітин, наприклад різноманітних видів раку, хворих станів, пов'язаних з обміном речовин, наприклад різноманітних видів діабету, та запалень. Крім того, винаходом пропонуються фармацевтичні композиції, що містять запропоновані нові сполуки, і застосування цих сполук у виготовленні медикаментів, призначених для лікування різноманітних хвороб і хворих станів. Одним із варіантів здійснення даного винаходу є сполука згідно з формулою І I де: А є або арил; Y є -N(R5)R6 абo -OR6; X є О, S або -N(R7); R1 є R8,-CHR11-N(H)-R8, -CHR11-O-R8, C2-C6 алкініл, С2-С6 гідроксіалкініл або -С Ν; R2 є арил або гетероарил; 18 R3 є -Н, С1-С6 алкіл, який може бути перерваний одним чи більше гетероатомами, (CR9R10)t(apил), -(CR9R10)t(гетероарил), (CR9R10)t(циклоалкіл) або -(CR9R10)t(гетероцикліл); 4 R є С1-С6 алкіл, який може бути перерваний одним чи більше гетероатомами, -(CR9R10)t(арил), -(CR9R10)t(гетероарил), -(CR9R10)t(циклоалкіл) або (CR9R10)t(гетероцикліл), або R3 і R4, разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, об'єднуються, утворюючи С3-С10 гетероциклічну або карбоциклічну кільцеву систему, або R4 і R7 об'єднуються, утворюючи С3-С10 гетероциклічне кільце; R5 є -Н, С1-С8 алкіл, -C(O)(CR9R10)tN(R7)2, C(O)(CR9R10), -C(O)2(CR9R10), -(CR9R10)t(aрил), (CR9R10)t(гeтepoapил), -(CR9R10)t(циклoaлкiл) або(CR9R10)t(гетероцикліл), або R4 і R5 об'єднуються, утворюючи С3-С10 гетероциклічне кільце; R6 і R7 є незалежно вибраними серед -Н, С1-С8 алкілу, -(С1-С6 алкіл)арилу або -С(О)(С1-С6 алкілу), або R6 і R7 разом з атомами, з якими вони зв'язані, об'єднуються, утворюючи 5 - 6-членне гетероциклічне кільце, або R5 і R6 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, об'єднуються, утворюючи 5 -6-членне гетероциклічне або гетероарильне кільце; R8 є -Н, С1-С6 алкіл, -(С1-С6 алкіл)арил, арил або гетероарил; і R9, R10 і R11 є незалежно вибраними серед -Н, С1-С6 алкілу або арилу; де n є ціле число від 1 до 6; m є ціле число від 0 до 2; а кожний індекс t незалежно є ціле число від 0 до 3; де кожна зазначена вище алкільна, арильна, гетероарильна, циклоалкільна і гетероциклільна частини, а також гетероциклічні і карбоциклічні кільця, є необов'язково і незалежно заміщеними 13 замісниками, вибраними серед аміно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу, необов'язково заміщених 1-5 замісниками, вибраними серед С1-С6 алкокси, С1-С6 алкілу, необов'язково заміщеного на галоїд, арилу, галоїду, гідроксилу, гетероарилу, С1-С6 гідроксіалкілу, або -NHS(O)2-(С1-С6 алкілу), С1-С6 алкілу, С1-С6 галоідалкілу, С1-С6 гідроксіалкілу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкіламіно, С2-С6 алкенілу або С2-С6 алкінілу, кожний із яких може бути перерваний одним чи більше гетероатомами, ціано, галоїду, гідроксилу, нітро або -О-арилу, або її фармацевтично прийнатні сіль, гідрат чи стереоізомер. 19 Одним із варіантів здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є а m, n i t є 1. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є X є -N(R7), Y є -N(R5)(R6), a m, n i t є 1 Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є X є -N(R7), Υ є -N(R5)(R6), R2 є гетероарил, R3 є -Н, R4 є -(CR9R10)t(apил) або 9 10 (CR R )t(гетероарил), m, n і t є 1, R5, R6 і R7 є -Η, a R9 і R10 є незалежно вибраними серед Η або С1-С3 алкілу. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є X є -N(R7), Υ є -N(R5)(R6), R2 є біциклічний гетероарил, R3 є -Н, R4 є -(CR9R10)t(моноциклічний арил) або -(CR9R10)(біциклічний гетероарил), m, n і t є 1, a R5, R6, R7, R9 і R10 є -Η. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є X є -N(R7), Υ є -N(R5)(R6), R2 є біциклічний ге3 4 9 10 тероарил, R є -Н, R є -(CR R )t(мoнoциклiчний 9 10 арил) або -(CR R )(бiциклiчний гетероарил), т, n і t є 1, a R5, R6, R7, R9 і R10 є -Н, де біциклічною гетероарильною групою компонента R2 є ізохінолініл, 1Н-індазоліл, тіазол[5,4-с]піридиніл, бензо[d]тіазол-2(3Н)-оніл, фталазиніл, індолін-2-оніл, 3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-оніл, бензо[d]ізоксазоліл, 91895 20 бензо[d]оксазол-2(3Н)-оніл, бензо[d]імідазол2(3Н)-оніл або 1,6-нафтиридиніл; а моноциклічною арильною групою компонента R4 є феніл, хлорфеніл, (трифторметил)феніл або (С1-C6) алкоксифеніл, або біциклічною гетероарильною групою компонента R є 1Н-індоліл. У деяких варіантах здійснення винаходу біциклічною гетероарильною групою компонента R2 є ізохінолін-6-іл, 3аміноізохінолін-6-іл, 1Н-індазол-5-іл, 1Н-індазол-6іл, 3-аміно-1Н-індазол-5-іл, 3-аміно-1Н-індазол-6іл, 3-аміно-1-метил-1Н-індазол-6-іл, 3-метиламіно1Н-індазол-5-іл, 3-метил-1Н-індазол-5-іл, тіазол[5,4-с]піридин-2-іл, бензо[d]тіазол-2(3Н)-он-6-іл, 1-гідроксифталазин-6-іл, фталазин-6-іл, індолін-2он-5-іл, 3-метиліндолін-2-он-5-іл, 3-(фуран-2ілметилен)індолін-2-он-5-іл, 3-(1Н-імідазол-5ілметилен)індолін-2-он-5-іл, 3,3-дифторіндолін-2он-5-іл, 3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-он-6-іл, бензо[d]ізоксазол-5-іл, 3-амінобензо[d]ізоксазол-5-іл, бензо[d]оксазол-2(3Н)-он-6-іл, 1-метил-1Нбензо[d]імідазол-2(3Н)-он-6-іл або 1,6нафтиридин-2-іл. У деяких таких варіантах здійснення винаходу моноциклічною арильною групою компонента R11 є феніл, 3-хлорфеніл, 4хлорфеніл, 4-метоксифеніл, 3(трифторметил)феніл або 4-(трифторметил)феніл, або ж біциклічною гетероарильною групою компонента R4 є 1Н-індол-3-іл. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є a X є -N(R7), Υ є -N(R5XR6), R2 є біциклічний гетероарил, R3 є -Η, R4 є -(CR9R10)t(моноциклічний арил), m, n і t є 1, a R3, R6, R7, R9 і R10 є -Η, де біциклічною гетероарильною групою компонента R2 є ізохінолін-6-іл, 3-аміноізохінолін-6-іл, 1Н-індазол-5іл, 3-метил-1Н-індазол-5-іл, тіазол[5,4-с]піридин-2іл, бензо[d]оксазол-2(3Н)-он-6-іл або 1,6нафтиридин-2-іл, а моноциклічною арильною групою компонента R4 є 4-хлорфеніл, 3(трифторметил)феніл або 4-(трифторметил)феніл. В інших варіантах зідйснення винаходу сполука згідно з формулою І має будь-яку із особливостей будь-якого із описаних вище варіантів, у котрих R5 є -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, -СН2ОН, -CH2OCH2CF3, CH2N(H)CH3, -СН(СН3)ОСН3, фураніл, феніл, піридил або -C N. У деяких таких варіантах здійснення винаходу R1 є - Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОСН2СН3, СН2ОН або фуран-2-іл. В інших варіантах R1 є СН3, -СН2СН3, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -СН2ОН, CH2OCH2CF3, -CH2N(H)CH3, -CH(CH3)OCH3, фураніл, феніл, піридил або -C N. У деяких таких варі1 антах здійснення винаходу R є -СН3, -СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, -СН2ОН або фуран-2-іл. В інших варіантах R1 є -(С1-С6 алкіл), -(С1-С6 алкіл)арил, арил, гетероарил, -CHR11-N(H)-R8, -CHR11-O-R8 або -С Μ. У деяких таких варіантах здійснення винаходу R1 є -(С1-С6 алкіл), арил, гетероарил CHR11-N(H)-R8, -CHR11-O-R8 або -C N. В інших 21 91895 таких варіантах здійснення винаходу R1 є -(С1-С6 алкіл), гетероарил aбo -CHR11-O-R8. Одним із варіантів здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є арил, X є -N(R7), 2 R є гетероарил, a m є 1. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є арил, X є -N(R7), R3 є біциклічний гетероарил, m є 1, a R7 є -Н. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є моноциклічний арил, X є -N(R7), R1 є -Η R3 є тіазол[5,4-с]піридин2-іл, m є 1, a R7 є -Н. В іншому варіанті здійснення винаходу пропонується сполука згідно з формулою II II де R1 є -Н, галоїд, -OR8, С1-С6 алкіл, -(С1-С6 алкіл)-O-R8, -(С1-С6 галоїдалкіл)-О-R8, -(С2-С6 алкеніл)-О-R8, -(С1-С6 алкіл)N(R7)2 -(С1-С6 алкіл)арил, C(O)R8, -C(O)O-R8, -C(O)N(R7)2, -CHR11-N(H)-R8, CHR11-O-R8, C2-C5 алкініл, (С2-С6 алкініл)-О-R8, C N, -(C2-C6 алкініл)(С3-С8 циклоалкіл), -(С2-С5 алкініл)(С5-С8 циклоалкеніл), -(С3-С6 aлкiнiл)N(R7)S(O)2-R8, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероцикліл; R2 є карбоциклічна кільцева система або гетероциклічна кільцева система; R5 є -Н, С1-С6 алкіл, -C(O)(CR9R10)tN(R7)2, C(O)(CR9R10)t, -C(O)2(CR9R10)t, -(CR9R10)t(арил), (CR9R10)t(гетероарил), -(CR9R10)t(циклoaлкiл) або (CR9R10)t(гетероцикліл); R6 і R7 в усіх випадках є незалежно вибраними серед -Н, С1-С8 алкілу, -(С1-С6 алкіл)арилу або С(О)(С1-С6 алкілу); R8 є вибраним серед -Н, С1-С6 алкілу, С1-С6 галоїдалкілу, -(С1-С6 алкіл)арилу, арилу, гетероарилу, С1-С6 гідроксіалкілу або -(С1-С6 алкіл)-О-(С1С6 алкілу), циклоалкілу або гетероциклілу; R9 і R10 в усіх випадках, a R11 незалежно, є вибраними серед -Н, С1-С6 алкілу або арилу; R12 є -Н, -OR8, -О-(С1-С6 алкіл)-О-R8, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкеніл, -(С1-С6 алкіл)-O-R8 або -(С1-С6 алкіл)-О-С(О)-R8; R13 є -Η або С1-С6 алкіл; R14 є -Н, -OR8, -О-(С1-С6 алкіл)-О-R8, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкеніл, -(С1-С6 алкіл)-О-R8 або -(С1-С6 алкіл)-O-C(O)-R8; кожний індекс t є незалежно вибраним серед 0, 1, 2 або 3; а Ζ є арил або гетероарил; де кожна зазначена вище алкільна, арильна, гетероарильна, циклоалкільна і гетероциклільна частина, а також гетероциклічні і карбоциклічні кільця, є необов'язково і незалежно заміщеними 13 замісниками, вибраними серед аміно, 22 арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу, необов'язково заміщених 1-5 замісниками, вибраними серед С1-С6 алкокси, С1-С6 алкілу, необов'язково заміщеного на галоїд, арилу, галоїду, гідроксилу, гетероарилу, С1-С6 гідроксіалкілу або -NHS(O)2-(С1-С6 алкілу); С1-С6 алкілу, С1-С6 галоїдалкілу, С1-С6 гідроксіалкілу, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоїдалкокси, С1-С6 гідроксіалкокси, С1-С6 алкіламіно, С2-С6 алкенілу або С2-С6 алкінілу, кожний із котрих може бути перерваний одним чи більше гетероатомами, ціано, галоїду, гідроксилу, нітро, оксо, -NH(CO)-O-(С1-С6 алкіл)арилу, -NH(CO)-O-(С1С6 алкілу), -N(С1-С6 алкіл)(СО)-О-(С1-С6 алкіл)арилу, -N(С1-С6 алкіл)(СО)-О-(С1-С6 алкілу), С(O)ОН, -С(О)О(С1-С6 алкілу), -C(O)NH2, C(O)N(H)-(С1-С6 алкілу), -C(O)N(С1-С6 алкілу)2, NH(С1-С6 алкілу), -N(С1-С6 алкілу)2, -(С2-С4 алкеніл)гетероциклілу або -(С2-С4 алкеніл)циклоалкілу або -О-арилу; або її фармацевтично прийнятні сіль, гідрат, стереоізомер чи їх суміш. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука згідно з формулою II має формулу IIА IIA У деяких варіантах здійснення винаходу сполука згідно з формулою II має формулу ІІВ IIB У деяких варіантах здійснення винаходу сполука згідно з формулою II має формулу ІІС IIC У деяких варіантах здійснення винаходу сполука згідно з формулою II має формулу IID 23 91895 IID У деяких варіантах здійснення винаходу сполука згідно з формулою II має формулу IIЕ IIE У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонентом R1 є -Н. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонентом R12 є -Н або С1-С6 алкіл. У деяких таких варіантах компонентом R12 є -Н або метил. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонентом R13 є -Н. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонентом R14 є -Н. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонентом R4 є -OR8, -О-(С1-С6 алкіл)-O-R8, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкініл, -(С1-С6 алкіл)-О-R8 або -(С1-С6 алкіл)-О-С(О)-R8. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонент R14 є вибраним серед -Н, метилу, етилу, пропілу, етенілу, пропенілу, гідроксиметилу, метоксиметилу, -СН2-О-С(О)-(С1-С6 алкілу), 1-гідроксіетилу або метоксиметокси. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонент Ζ є вибраним серед необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного індолілу, необов'язково заміщеного нафтилу, необов'язково заміщеного піридилу або необов'язково заміщеного тіофенілу. У деяких таких варіантах здійснення винаходу Ζ є вибраним серед фенілу, індолілу, нафтилу, піридилу або тіофенілу, кожний з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними серед -СІ, -F, CF3, -ОН, -О-(С1-С6 алкілу), -О-(С1-С6 алкілу)-СІ, О-(С1-С6 алкілу)-ОН, -С1-С6 алкілу, -OCF3, NH(CO)-O-(С1-С6 алкіл)арилу або -NH(CO)-O-(С1С6 алкілу). У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонент Ζ є вибраним серед фенілу, індолілу, нафтилу, піридилу, тіофенілу, 4хлорфенілу, 4-трифторметилфенілу, 3хлорфенілу, 3-трифторметилфенілу, 4метоксифенілу, 3-фтор-4-трифторметилфенілу, 4хлор-3-фторфенілу, 4-(3-хлорпропокси)фенілу, 4(3-гідроксипропокси)фенілу, 3,4-дихлорфенілу, 4фторфенілу, 2,4-дихлорфенілу, 4-метилфенілу, 3,4-дифторфенілу, 3-фтор-4-метоксифенілу, 3,5дифторфенілу, 6-трифторметилпіридин-3-ілу, 5метокси-6-трифторметилпіридин-3-ілу, 2-фтор-4трифторметилфенілу, 4-трифторметоксифенілу, 24 2,3-дифтор-4-трифторметилфенілу, 4гідроксифенілу, 3-метокси-4-трифторметилфенілу, 3-гідрокси-4-трифторметилфенілу, 5-хлортіофен2-ілу, 3-фтор-4-гідроксифенілу або фенілу, заміщеного в положенні 4 на -NН-С(О)-О-СН2-феніл. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонентом R7 є Н. У деяких таких варіантах обома компонентами R5 і R6 є Н. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II обома компонентами R5 і R6 є Н. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонентом R12 є -Н або С1-С6 алкіл, R13 є -Н, a R14 є -Н, -OR8, -O-(С1-С6 алкіл)-О-R8, С1С6 алкіл, С1-С6 алкеніл, -(С1-С6 алкіл)-О-R8 або (С1-С6 алкіл)-О-С(О)-R8. У деяких таких варіантах здійснення винаходу R14 є -OR8, -О-(С1-С6 алкіл)О-R8, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкеніл, -(С1-С6 aлкiл)-OR8 або -(С1-С6алкіл)-O-С(О)-R8. В інших таких варіантах усі компоненти R5, R6 і R7 є Н. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II карбоциклічна кільцева система або гетероциклічна кільцева система компонента R2 включає принаймні одне ароматичне кільце. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонент R2 є вибраним серед необов'язково заміщених фенілу, піридилу, індазолілу, ізохінолінілу, тіазолпіридинілу, бензотіазолонілу, дигідрохінолінонілу, бензоізоксазолілу, бензооксазолонілу, індолінонілу, бензоімідазолонілу, фталазинілу, нафтиридинілу, тієнопіридинілу, бензодіоксолілу, ізоіндолінонілу, хіназолінілу або 2 цинолінілу. В інших варіантах компонент R є вибраним серед ізохінолінілу, 1Н-індазолілу, тіазол[5,4-с]піридинілу, бензо[d]тіазол-2(3Н)-онілу, фталазинілу, індолін-2-онілу, 3,4-дигідрохінолін2(1Н)-онілу, бензо[d]ізоксазолілу, бензо[d]оксазол2(3Н)-онілу, бензо[d]імідазол-2(3Н)-онілу, 1,6нафтиридинілу, хіназолін-7-ілу або цинолін-6-ілу. В інших варіантах компонентом R2 є ізохінолін-6-іл, 3-аміноізохінолін-6-іл, 1Н-індазол-5-іл, 1Н-індазол6-іл, 3-аміно-1Н-індазол-5-іл, 3-аміно-1Н-індазол-6іл, 3-аміно-1-метил-1Н-індазол-6-іл, 3-метиламіно1Н-індазол-5-іл, 3-метил-1Н-індазол-5-іл, тіазол[5,4-с]піридин-2-іл, бензо[d]тіазол-2(3Н)-он-6-іл, 1-гідроксифталазин-6-іл, фталазин-6-іл, індолін-2он-5-іл, 3-метиліндолін-2-он-5-іл, 3-(фуран-2ілметилен)індолін-2-он-5-іл, 3-(1Н-імідазол-5ілметилен)індолін-2-он-5-іл, 3,3-дифторіндолін-2он-5-іл, 3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-он-6-іл, бензо[d]ізоксазол-5-іл, 3-амінобензо[d]ізоксазол-5-іл, бензо[d]оксазол-2(3Н)-он-6-іл, 1-метил-1Нбензо[d]імідазол-2(3Н)-он-6-іл, 1,6-нафтиридин-2іл, хіназолін-7-іл або цинолін-6-іл. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонент R2 є вибраним серед перелічених нижче груп, які в разі потреби можуть бути заміщеними і в яких хвилястою лінією показана точка приєднання до тіазолу: 25 У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонент R2 є вибраним серед перелічених нижче груп, в яких хвилястою лінією показана точка приєднання до тіазолу: 91895 26 У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонент R1 є вибраним серед -Н, C N, -Br, -СІ, -ОН, -CF3, -СН3, -СН2СН3, СН2СН2ОН, -С(Н)(СН3)ОСН3, -CH2OCH2CF3, CH2N(H)CH3, -CH2N(CH3)2, -CF2CH2OH, циклопропілу, фуранілу, тетрагідрофуранілу, фенілу, 2,3дифторфенілу, 3,4-дифторфенілу, 4-фторфенілу, 3-фторфенілу, 2-фторфенілу, піридилу, охазолілу, гідроксиметилу, метоксиметилу, етоксиметилу, С(О)ОМе, -C(O)N(H)CH2CH2OH, -C(O)N(H)CH3, C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2 або серед перелічених нижче груп, де хвилястою лінією показана точка приєднання до тіазолу: 27 Один із варіантів здійснення винаходу включає у себе фармацевтично прийнятні сіль, гідрат або сольват сполуки згідно з формулою І або з формулою II, або будь-якої зі сполук, перелічених вище. В одному з таких варіантів фармацевтично прийнятні солі сполуки згідно з формулою І або формулою II є вибраними серед трифторацетату амонію і хлориду амонію. Один із варіантів здійснення винаходу включає у себе фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку згідно з формулою І або формулою II, сполуку згідно з будь-яким із описаних тут варіантів здійснення винаходу і/або сіль будь-якої зі сполук із будьякого з цих варіантів. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується застосування сполуки згідно з будь-яким із варіантів здійснення винаходу у виготовленні медикаменту для здійснення будьякого зі способів згідно з будь-яким із варіантів здійснення даного винаходу. Такі композиції і медикаменти можуть містити, крім того, принаймні один додатковий терапевтичний засіб. Таким чином, у деяких варіантах здійснення винаходу зазначена композиція або медикамент містить принаймні один додатковий терапевтичний засіб. Один із варіантів здійснення винаходу включає у себе спосіб лікування опосередкованого кіназами розладу у ссавця, де зазначений спосіб передбачає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з формулою І чи формулою II або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується застосування сполуки згідно з формулою І чи формулою II або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для лікування опосередкованого кіназами розладу у ссавця. Зазначений розлад може бути опосередкований такими кіназами, як JGF-1R, інсуліновий рецептор, KDR, Tie2, EGFR, РKА, РKВ, РKС, FKHR, TSC1/2, SGK, LCK, ВТK, Erk, MSK, МK2, MSK, p38, P70S6K, PIM1, PIM2, ROCK2, GSK3 або CDK-комплекс. У деяких варіантах здійснення винаходу зазначений розлад є опосередкованим РKВ-кіназами, а в деяких варіантах він є опосередкованим ΡΚΒα-кіназами. У деяких варіантах здійснення винаходу запропонований спосіб передбачає селективне інгібування РKВ-кінази. У деяких таких варіантах здійснення винаходу запропонований спосіб передбачає селективне інгібування ΡΚΒα-кінази. В іншому варіанті здійснення винаходу пропонуються сполуки згідно з формулою І чи сполуки згідно з формулою II, які володіють селективною стосовно даної кінази активністю, тобто які володіють значною активністю проти однієї специфічної кінази і при цьому мають меншу або мінімальну активність проти іншої кінази. У деяких варіантах здійснення винаходу запропоновані сполуки володіють активністю селективного інгібування РKВ-кіназ. У деяких таких варіантах здійснення винаходу запропоновані сполуки володіють активністю селективного інгібування ΡΚΒα-кіназ. В інших варіантах здійснення винаходу пропонуються сполуки згідно з формулою І чи формулою II або фармацевтична композиція для селективного інгі 91895 28 бування певної кіназної активності. У деяких варіантах здійснення винаходу селективному інгібуванню піддають РKВ-кіназу. У деяких таких варіантах здійснення винаходу селективному інгібуванню піддають ΡΚΒα-кіназу. В одному з варіантів здійснення даного винаходу пропонується спосіб лікування пов'язаного з проліферацію розладу у ссавця, який потребує такого лікування. Такий спосіб передбачає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким із описаних тут варіантів здійснення винаходу або фармацевтична композиція, яка містить таку сполуку. В іншому варіанті здійснення винаходу лікуванню піддають аномальний ріст клітин шляхом уведення терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом пацієнту, що потребує такого лікування. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонується застосування сполуки згідно з формулою І чи формулою II або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для лікування аномального росту клітин. При цьому аномальний ріст клітин може бути доброякісним або злоякісним. Аномальним ростом клітин може бути, зокрема, карцинома, саркома, лімфома або лейкемія. В одному з варіантів запропонованого способу аномальним ростом клітин є рак і, в тому числі, рак легенів, рак кісток, панкреатичний рак, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірна або внутрішньоочна меланома, рак матки, рак яєчників, ректальний рак, рак анальної ділянки, рак шлунку, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак матки, карцинома фаллопієвих труб, карцинома слизової оболонки матки, карцинома шийки матки, карцинома піхви, карцинома вульви, хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи, рак щитоподібдної залози, рак навколощитоподібдної залози, рак надниркової залози, саркома м'яких тканин, рак сечовипускального каналу, рак статевого члена, рак простати, хронічна або гостра лейкемія, лімфоцитарні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, нирковоклітинний рак, карцинома ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи, первинна лімфома центральної нервової системи, пухлини хребта, гліома стовбура головного мозку, аденома гіпофізу або об'єднання одного чи більше вищеперелічених видів раку. Спосіб згідно з даним винаходом передбачає також лікування пацієнта, що страждає на рак, вид якого належить до групи хвороб, що складається із дрібноклітинного раку легенів, недрібноклітинного раку легенів, раку стравоходу, раку нирок, панкреатичного раку, меланоми, раку сечового міхура, раку молочної залози, раку товстої кишки, раку печінки, раку легенів, саркоми, раку шлунку, холангіокарциноми, мезотеліоми або раку простати. В іншому варіанті здійснення запропонованого способу вищезгаданий аномальний ріст клітин є доброякісною проліферативною хворобою і, в тому числі, псоріазом, доброякісною гіпертрофією передміхурової залози або повторним стенозом. В одному з варіантів здійснення даного винаходу пропонується спосіб уведення терапевтично 29 ефективної кількості сполуки за формулою І чи формулою II ссавцю для лікування хворих станів, які належать до групи таких хвороб: діабету, запалення і порушення обміну речовин. В інших варіантах пропонується застосування сполуки згідно з формулою І чи формулою II або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для лікування хворого стану, який належить до групи таких хвороб: діабету, запалення і порушення обміну речовин. В іншому варіанті здійснення винаходу пропонується спосіб лікування або профілактики раку у пацієнта, який цього потребує, де запропонований спосіб передбачає введення пацієнту терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки згідно з формулою І чи формулою II і фармацевтично прийнятного ексципієнта, носія або розчинника. В інших варіантах пропонується застосування сполуки згідно з формулою І чи формулою II або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для лікування або профілактики раку у пацієнта і, зокрема, у хворої на рак людини. У деяких варіантах здійснення винаходу згаданим раком є пухлина. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є спосіб лікування або профілактики раку у пацієнта, який цього потребує, де запропонований спосіб передбачає введення даному пацієнту терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки за формулою І чи формулою II і принаймні одного додаткового терапевтичного засобу. Інші цілі, особливості і переваги даного винаходу будуть з'ясовані в наведеному нижче його докладному описі. 1.1 Визначення термінів Нижче дані роз'яснення термінів, які використовуються в даному описі. Терміни "який включає у себе" і "включаючи" в контексті даного опису несуть свої звичайні значення без будь-яких обмежень. Якщо не вказано іншого, то використовуваний тут термін "алкіл" означає насичений нециклічний вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має від 1 до 20 атомів вуглецю, краще 1-10 атомів вуглецю, а найкраще - 1-4 атоми вуглецю. Типовими насиченими прямоланцюговими алкілами є, наприклад, -метил, -етил, -n-пропіл, -nбутил, -n-пентил, -n-гексил, -n-гептил, -n-октил, -nноніл і -n-децил, а насиченими розгалуженими алкілами є, наприклад, -ізопропіл, -втор-бутил, ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилбутил, 3метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,3диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5диметилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,2диметилгексил, 3,3-диметилпентил, 3,3диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-етилпентил, 3-етилпентил, 2-етилгексил., 3-етилгексил, 4етилгексил, 2-метил-2-етилпентил, 2-метил-3етилпентил, 2-метил-4-етилпентил, 2-метил-2етилгексил, 2-метил-3-етилгексил, 2-метил-4етилгексил, 2,2-диетилпентил, 3,3-диетилгексил, 2,2-диетилгексил, 3,3-диетилгексил тощо. Алкіль 91895 30 на група може бути незаміщеною або заміщеною. Алкільна група може позначатися як така, що має певну кількість атомів вуглецю. Наприклад, алкільна група, яка має від 1 до 8 атомів вуглецю, може бути представлена назвою С1-C8 алкіл, у той час як алкільна група, яка має від 1 до 6 атомів вуглецю, може бути представлена назвою С1C6алкіл. Утих випадках, коли такі терміни використовуються у сполученні з іншими, як, наприклад, у запису "-(С1-С6 алкіл)арил, символ "-" означає точку приєднання до решти молекули, а цілий вираз вказує на те, що один із атомів водню даної алкільної групи є заміщеним на зв'язок з арильною групою. Таким чином, вираз -(С1-С2 алкіл)арил може означати такі групи, як -CH2Ph, -CH2CH2Ph і CH(Ph)CH3. Спроектована відповідним чином алкільна груп може перериватися введеними в її ланцюг гетероатомами, такими як N, О, S або Si. Внаслідок уведення гетероатома в алкільну групу утворюється гетероалкільна група. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероатомом є Ν, Ο або S. Термін "гетероалкіл", використовуваний відокремлено або у сполученні з іншим терміном, якщо не вказано іншого, означає стабільний прямолінійний або розгалужений радикал чи його комбінацію, що містить атоми вуглецю та від одного до трьох гетероатомів, вибраних із сукупності, що складається із О, N і S. Атоми азоту і сірки можуть у разі потреби бути окисленими, а гетероатом азоту може у разі потреби бути кватернізованим. Гетероатом (або гетероатоми) О, N і S можуть займати будьяке положення в гетероалкільній групі, як, наприклад, у групах: -СН2-СН2-О-СН3, -СН2-СН2-NН-СН3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2S(O)CH3 і -CH2-CH2-S(O)2-CH3. При цьому послідовні або сусідні положення можуть займати не більше двох гетероатомів, як, наприклад, у групі CH2-NH-OCH3. Якщо перед найменуванням гетероалкільної групи використовується префікс на зразок (С2-С8), вказана в ньому кількість атомів вуглецю (в даному прикладі - від 2 до 8) означає включення також гетероатомів. Наприклад, вираз С2-гетероалкільна група означає, наприклад, групу -СН2ОН (один атом вуглецю та один гетероатом, що заміщує атом вуглецю) і групу -CH2SH. Іншим прикладом, що ілюструє визначення гетероалкільної групи, де гетероатомом є кисень, може служити оксіалкільна група. Наприклад, вираз (С2-С5) оксіалкіл охоплює своїм значенням групу -СН2-О-СН3 (тобто С3-оксіалкільну групу з двома атомами вуглецю та одним атомом кисню, що заміщує один атом вуглецю), групу СН2СН2СН3СН2ОН і т.п. Якщо не вказано іншого, то використовуваний тут термін "алкеніл" означає ненасичений нециклічний вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має від 2 до 20 атомів вуглецю і принаймні один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. У кращому варіанті алкеніл має від 2 до 10 атомів вуглецю, а в найкращому - від 2 до 4 атомів вуглецю. Типовими прямолінійними алкенілами є, наприклад, -бут-3-ен, -гекс-4-ен та -окт-1-ен. Типовими розгалуженими алкенілами є, наприклад, -2метил-бут-2-ен, -1-метилгекс-4-ен і -4-етилокт-1 31 ен. Алкенільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Алкенільна група може позначатися як така, що має певну кількість атомів вуглецю. Наприклад, алкенільна група, яка має від 2 до 8 атомів вуглецю, може бути представлена назвою С2-С8 алкеніл, а алкенільна група, яка має від 2 до 6 атомів вуглецю, може бути представлена назвою С2-С6 алкеніл. Якщо не вказано іншого, то використовуваний у даному описі термін "алкініл" означає алкільну групу, у котрому один чи більше одинарних зв'язків вуглець-вуглець є заміщеними еквівалентною кількістю потрійних зв'язків вуглець-вуглець. Алкінільна група повинна містити принаймні два атоми вуглецю і може бути заміщеною або незаміщеною. Алкінільна група може позначатися як така, що має певну кількість атомів вуглецю. Наприклад, алкінільна група, яка має від 2 до 8 атомів вуглецю може бути представлена назвою С2-С8 алкініл, а алкінільна група, яка має від 2 до 6 атомів вуглецю, може бути представлена назвою С2-С6 алкініл. Використовуваний у даному описі термін "галоїд" означає атом галогену - фтору, хлору, брому або йоду (-F, -СІ, -Вr або -І). Якщо не вказано іншого, то використовуваний тут термін "галоїдалкіл" означає алкільну групу, у котрій один чи більше атомів водню заміщені на атом галогену. Атомами галогенів є атоми фтору, хлору, брому та йоду. Кількість атомів галогенів у галоїдалкільній групі може складати від одного до (2m'+1), де m' є загальна кількість атомів вуглецю в алкільній групі. Наприклад, вираз "галоїд(С1С4)алкіл" передбачає охоплення його значенням трифторметилу, 2,2,2-трифторетилу, 4хлорбутилу, 3-бромпропілу, тощо. Таким чином, термін "галоїдалкіл" може означати моногалоїдалкіл (алкіл, заміщений одним атомом галогену) і полігалоїдалкіл (алкіл, заміщений атомами галогену в кількості від двох до (2m'+1)). Термін "пергалоїдалкіл", якщо не вказано іншого, означає алкіл, заміщений (2m'+1) атомами галогену, де m' є загальна кількість атомів вуглецю в даній алкільній групі. Наприклад, термін "пергалоїд(С1-C4)алкіл" передбачає охоплення його значенням трифторметил, пентахлоретил, 1,1,1-трифтор-2-бром-2хлоретил тощо. Використовуваний у даному описі термін "ціано" означає групу -C N. Використовуваний уданому описі термін "нітро" означає групу -ΝΟ2. Використовуваний уданому описі термін "оксо" означає групу =O. Використовувані в даному описі терміни "гідрокси" і "гідроксил" означають групу -ОН. Якщо не вказано іншого, то використовуваний тут термін "гідроксіалкіл" означає алкільну групу, в котрій один чи більше атомів водню заміщені гідроксильною групою. Якщо не вказано іншого, то використовуваний тут термін "гідроксіалкеніл" означає алкенільну групу, в котрій один чи більше атомів водню заміщені гідроксильною групою. Якщо не вказано іншого, то використовуваний тут термін "гідроксіалкініл" означає алкінільну гру 91895 32 пу, в котрій один чи більше атомів водню заміщені гідроксильною групою. Термін "алкокси" означає структуру, виражену формулою -О-алкіл, де алкіл є таким, як визначено вище. Термін "галоїдалкокси" означає алкоксигрупу, в котрій один чи більше атомів водню заміщені галогеном. Термін "гідроксіалкокси" означає алкоксигрупу, в котрій один чи більше атомів водню заміщені гідроксигрупою. Термін "алкілсульфоніл" означає структуру, виражену формулою -S(О)2-алкіл. Термін "аміно" означає групу -ΝΗ2. Терміни "алкіламіно" і "діалкіламіно" означають структури, виражені формулами -NH-алкіл і N(алкіл)алкіл, відповідно, де алкіл є таким, як визначено вище. Алкільні групи у діалкіламіногрупі можуть бути як однаковими, так і різними. Термін "алканоїл", використовуваний відокремлено або у сполученні з іншим терміном, означає радикал типу "R-C(O)-", де "R" є алкільний радикал згідно з визначеним вище, а "-С(О)-" є карбонільний радикал. Алканоїльними радикалами такого типу є, наприклад, ацетил, трифторацетил, гідроксіацетил, пропіоніл, бутирил, валерил, 4метилвалерил тощо. Терміни "алканоїламіно" та "алканоїлокси" означають, відповідно, -NHалканоїл і -О-алканоїл. Термін "алкоксикарбоніламіно" означає структуру, виражену формулою -NНС(О)О-алкіл. Термін "алкілсульфоніламіно" означає структуру, виражену загальною формулою -NНS(О)2алкіл. Використовувані в даному описі терміни "карбоциклічна кільцева система" і "карбоциклічний" означає кільцеву систему, в котрій всіма кільцевими членами є атоми вуглецю. Карбоциклічні кільцеві системи зазвичай містять від 3 до 14 атомів кільця. Карбоциклічні кільцеві системи можуть бути ароматичними і неароматичними. Карбоциклічні кільцеві системи містять циклоалкільні кільця і можуть також містити сконденсовані кільцеві системи. Сконденсованими кільцевими карбоциклічними кільцевими системами є, наприклад, декалін, норборнан, тетрагідронафталін, нафталін, інден та адамантан. Атоми кілець у карбоциклічній кільцевій системі можуть заміщеними або незаміщеними. Використовувані в даному описі терміни "гетероциклічна кільцева система", "гетероциклічний" і "гетероцикліл" означають карбоциклічну кільцеву систему, в котрій принаймні одним атомом кільця є гетероатом, такий як N, О, S або Si. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклічна кільцева система містить від 1 до 4 гетероатомів. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероатом є вибраним серед Ν, Ο або S. Гетероциклічні кільцеві системи можуть містити одне кільце або ж можуть бути сконденсованими кільцевими системами. Так наприклад, гетероциклічні кільцеві системи можуть містити два сконденсовані одне з одним шестичленні кільця або сконденсовані одне з одним одне п'ятичленне кільце та одне шестичленне кільце. Гетероциклічні кільцеві системи мо 33 жуть бути ароматичними або неароматичними, а також ненасиченими, частково ненасиченими або насиченими. Атоми кілець у гетероциклічній кільцевій системі можуть бути заміщеними або незаміщеними. Якщо не вказано іншого, то використовуваний у даному описі термін "арил" означає карбоциклічну кільцеву або просто кільцеву систему, що містить від 6 до 14 атомів кільця, де принаймні одне кільце є ароматичним. Усіма атомами кільця карбоциклічної арильної групи є атоми вуглецю. Арильні групи можуть містити моно-, бі- і трициклічні групи, а також бензосконденсовані карбоциклічні частини, такі як 5,6,7,8-тетрагідронафтил тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу арильною групою є моноциклічне або біциклічне кільце. Типовими арильними групами є, наприклад, феніл, толіл, антраценіл, фтореніл, інденіл, азуленіл, фенантреніл і нафтил. Арильна група може бути незаміщеною або заміщеною. Термін "гетероарил" означає арильну групу, в котрій один чи більше, але не всі, кільцеві атоми вуглецю в будь-якому кільці, незалежно від того, є воно ароматичним чи ні, є заміщеними на гетероатоми. Наприклад піридин є гетероарильною групою, оскільки це є сполука, в котрій бензол є сконденсованим з неароматичним кільцем, яке містить принаймні один гетероатом. Типовими гетероатомами для цього є N, О, S і Si. У деяких варіантах здійснення винаходу такими гетероатомами є Ν, Ο або S. Гетероарильна група може бути незаміщеною або заміщеною. Арильними і гетероарильними групами є, наприклад, феніл, 1-нафтил, 2нафтил, 4-біфеніл, 1-піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 1-піразоліл, 3-піразоліл, 5-піразоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, піразиніл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 2феніл-4-оксазоліл, 5-оксазоліл, 3-ізоксазоліл, 4ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5тіазоліл, 2-фураніл, 3-фураніл, дибензофурил, 2тієніл (2-тіофеніл), 3-тієніл (3-тіофеніл), 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, 3-піридазиніл, 4- піридазиніл, 5бензотіазоліл, 2-бензоксазоліл, 5-бензоксазоліл, бензо[с][1,2,5]оксадіазоліл, пуриніл, 2бензимідазоліл, 5-індоліл, 1Н-індазоліл, карбазоліл, α-карболініл, β-карболініл, γ-карболініл, 1ізохіноліл, 5-ізохіноліл, 2-хіноксалініл, 5хіноксалініл, 2-хіноліл, 3-хіноліл, 4-хіноліл, 5хіноліл, 6-хіноліл, 7-хіноліл і 8-хіноліл. Серед інших прикладів гетероарильних груп можна навести також піридил, індазоліл, ізохінолініл, тіазолпіридиніл, бензотіазолоніл, дигідрохіноліноніл, бензоізоксазоліл, бензооксазолоніл, індоліноніл, бензоімідазолоніл, фталазиніл, нафтиридиніл, тієнопіридиніл, бензодіоксоліл, ізоіндоліноніл, хіназолініл і цинолініл. Неароматичні кільця в арильних і гетероарильних групах, які містять неароматичні кільця, можуть заміщуватися різноманітними групами згідно з даним описом і, в тому числі, оксогрупою (=O), наприклад, у таких групах, як бензо[d]тіазол-2(3Н)-оніл. Термін "циклоалкіл" служить назвою для ненасичененого або насиченого вуглеводню, який утворює принаймні одне кільце, котре має від 3 до 20 вуглецевих атомів кільця, а в деяких варіантах 91895 34 здійснення винаходу - від 3 до 10, від 3 до 8 або від 3 до 6 вуглецевих атомів кільця. Кільце в циклоалкільній групі не є ароматичним. Циклоалкільна група може бути незаміщеною або заміщеною. Описані тут сполуки згідно з даним винаходом у разі потреби можуть бути заміщеними одним чи більше замісниками так, як це для загального випадку ілюстровано вище, або як показано на типових прикладах у конкретних класах, підкласах і видах згідно з даним винаходом. Цілком зрозуміло, що вираз "необов'язково заміщений" має таке саме значення, що і вираз "заміщений або незаміщений". У загальному випадку термін "заміщений", незалежно від того передує йому чи ні термін "необов'язково" або "в разі потреби", означає заміщення вуглеводневих радикалів у даній структурі на радикал зазначеного замісника. Якщо не вказано іншого, то необов'язково заміщена група може мати замісник у кожному заміщуваному положенні даної групи, а коли в даній структурі може бути заміщено більше одного положення більш, ніж одним замісником, вибраним із зазначеної групи, замісники в усіх положеннях можуть бути однаковими або різними. Передбачені даним винаходом комбінації замісників у кращому варіанті є такими, що дають стабільні або хімічно здійсненні сполуки. Термін "РKВ" означає протеїнкіназу В, відому також під назвою АKТ. Термін "лікування" охоплює своїм значенням дії, спрямовані на: (і) профілактику, тобто, запобігання виникненню хвороби, розладу або хворого стану у ссавця, який може бути схильним до такої хвороби, або такого розладу чи хворого стану, але діагноз про наявність котрих у нього ще не був поставлений; (іі) інгібування, тобто, припинення розвитку хвороби, розладу або хворого стану; і (ііі) полегшення хвороби, розладу або хворого стану, тобто, зворотний розвиток хвороби, розладу або хворого стану або принаймні одного із їхніх симптомів. Термін "профілактика" стосується здатності сполуки або складу згідно з даним винаходом запобігати виникненню ідентифікованих тут хвороб у ссавців, які ще такої хвороби не мають або які є в групі ризику розвитку такої хвороби. Цим терміном також охоплюються профілактичні заходи, спрямовані на відвертання подальшого розвитку даної хвороби у ссавців, які вже на неї страждають або мають її симптоми. Термін "ссавець" стосується як людей, так і тварин, відмінних від людей. Використовуваний у даному описі термін "пацієнт" означає тварину (наприклад, корову, коня, вівцю, свиню, курку, індика, перепела, кота, собаку, мишу, щура, кроля, морську свинку тощо) або ссавця, включаючи химерних і трансгенних тварин і ссавців. У тому, що стосується лікування або профілактики раку, термін "пацієнт", як правило, означає мавпу або людину, а в переважних випадках - людину. В одному з конкретних варіантів здійснення винаходу пацієнт страждає на рак. Використовуваний у даному описі термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість 35 сполуки згідно з даним винаходом або її проліків, достатню для одержання позитивного ефекту лікування або профілактики хворого стану чи хвороби, наприклад раку, для затримки розвитку або мінімізації симптомів, асоційованих з даним хворим станом або хворобою, або для лікування чи поліпшення даного хворого стану чи його причин. Зокрема, терапевтично ефективною є кількість, достатня для одержання позитивного терапевтичного ефекту in vivo. Стосовно кількості сполук згідно з даним винаходом даний термін, як правило, означає нетоксичну кількість, що поліпшує загальну терапію, знижує симптоми і причини хвороби або уникає їх виникнення, або ж збільшує терапевтичну ефективність іншого терапевтичного засобу чи синергічний ефект від його використання. Використовуваний у даному описі термін "профілактично ефективна кількість" означає кількість сполуки згідно з даним винаходом або іншого активного інгредієнта, яка є достатньою для отримання позитивного результату у профілактиці хворого стану або хвороби, наприклад, раку або в запобіганні рецидиву або метастази раку. Профілактично ефективною може зватися кількість, достатня для відвертання виникнення хвороби, її рецидиву або поширення. Даний термін, як правило, означає нетоксичну кількість, яка поліпшує весь профілактичний курс або збільшує профілактичну ефективність іншого терапевтичного засобу чи синергічний ефект від його використання. Термін "у комбінації" або "у сполученні" у контексті даного опису стосується одночасного або послідовного вживання двох і більше профілактичних і/або терапевтичних засобів. Ці засоби можуть добиратися і вводитися таким чином, щоб їхні відповідні ефекти були адитивними або синергічними. Використовуваний у даному описі термін "фармацевтично прийнятні солі" служить назвою для солей, приготованих із фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот або основ, як неорганічних, так і органічних. Якщо сполука за формулою І або за формулою II є основою, то потрібна фармацевтично прийнятна сіль може бути приготована з неї за допомогою будь-якого підходящого процесу, відомого в даній галузі, наприклад, шляхом реакції вільної основи з неорганічною кислотою - соляною, бромистоводневою, сірчаною, азотною, фосфорною тощо, або з органічною кислотою - оцтовою, малеїновою, бурштиновою, міндальною, фумаровою, малоновою, піровиноградною, щавленою, гліколевою, саліциловою, піранозидиловою, такою як глюкуронова або галактуронова кислоти, альфа-окси кислотою, такою як лимонна або винна кислоти, амінокислотою,такою як аспартанова або глутамінова кислоти, ароматичною кислотою, такою як бензойна або корична кислоти, сульфоновою кислотою, такою як ртолуолсульфонова або етансульфонова кислоти, і т.п.Якщо сполука за формулою І або за формулою II є кислотою, то потрібна фармацевтично прийнятна сіль може бути приготована за допомогою будь-якого підходящого процесу і зокрема, наприклад, шляхом реакції вільної кислоти з неорганічною або органічною основою, такою як амін (пер 91895 36 винний, вторинний або третинний), гідроксид лужного металу або гідроксид лужноземельного металу і т.п.Підходящими органічними солями із амінокислот можуть бути, наприклад, гліцин та аргінін. Прикладами інших підходящих органічних солей можуть служити аміак, первинний, вторинний і третинний аміни, а також циклічні аміни, такі як піперидин, морфолін і піперазин. Підходящі неорганічні солі можуть бути отримані, наприклад, із натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію та літію. Нейтралі форми запропонованих сполук можуть одержуватися із солей шляхом приведення потрібної солі в контакт з основою або кислотою і відокремлення первинної сполуки звичайним чином. Первинна форма сполуки відрізняється від її різноманітних сольових форм певними фізичними властивостями, такими як розчинність у полярних розчинниках, але в іншому ці солі залишаються еквівалентними первинній формі сполуки для цілей даного винаходу. Окрім сольових форм, винаходом пропонуються сполуки, які мають форму проліків. Термін "проліки" в контексті даного винаходу означає будь-яку хімічну субстанцію, котра після її введення в організм пацієнта перетворюється на іншу, терапевтично ефективну хімічну субстанцію. Проліками описаних тут запропонованих сполук є сполуки, які в умовах фізіологічного середовища легко піддаються хімічним змінам, перетворюючись на сполуки згідно з даним винаходом. Крім того, проліки можуть перетворюватися на сполуки згідно з даним винаходом за допомогою хімічних або біохімічних методів у середовищі ex vivo. Наприклад, проліки можуть повільно перетворюватися на сполуки згідно з даним винаходом відповідним ферментом або хімічним реагентом, будучи поміщеними у резервуар трансдермальної аплікації. Проліки часто використовуються на практиці, оскільки в певних ситуаціях вводити їх легше, ніж первинні ліки. Так, наприклад, у деяких випадках вони виявляються біодоступними при пероральному введенні, у той час як первинні ліки такими не є. Проліки можуть мати також кращу розчинність у фармацевтичних складах порівняно з первинними ліками. У даній галузі відомими є найрізноманітніші сполуки-проліки, використання яких базується, зокрема, на їх гідролітичному розщепленні або окисній активації. Так наприклад, підходящими для цілей даного винаходу є сполуки ("проліки"), які можуть уводитися у формі естеру, а потім метаболічним шляхом гідролізуватися на активну субстанцію - карбонову кислоту. Крім того, підходящими для цього є також пептидилові похідні запропонованих сполук. Використовуваний у даному описі термін "сольват" служить назвою для сполук згідно з даним винаходом та їхніх солей, які містять стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами. Там, де розчинником є вода, сольватом є гідрат. Сполуки за даним винаходом можуть містити один чи більше центрів асиметрії і, таким чином, існувати у формі рацематів і рацемічних сумішей, 37 шаруватих слюдяноподібних сумішей, поодиноких енантіомерів, індивідуальних діастереомерів і діастереомерних сумішей. Усі такого типу ізомерні форми запропонованих сполук також охоплюються даним винаходом. Якщо не вказано іншого, то використовувані в даному описі терміни "оптично чистий" і "стереомерно чистий" служать ознакою для складів, які містять один стереоізомер запропонованої сполуки і є практично вільними від інших стереоізомерів цієї сполуки. Наприклад, стереомерно чиста сполука, яка має один хіральний центр, є практично вільною від її протилежного енантіомеру. Типова стереомерно чиста сполука містить більше, ніж приблизно 80%(мас), одного її стереоізомеру і менше, ніж приблизно 20%(мас), інших її стереоізомерів. У кращому варіанті така сполука містить більше, ніж приблизно 90%(мас), одного її стереоізомеру і менше, ніж приблизно 10%(мас), інших її стереоізомерів. У ще кращому варіанті така сполука містить більше, ніж приблизно 95%(мас), одного її стереоізомеру і менше, ніж приблизно 5%(мас), інших її стереоізомерів, а в найкращому - більше, ніж приблизно 97%(мас), одного її стереоізомеру і менше, ніж приблизно 3%(мас), інших її стереоізомерів. Винаходом передбачено в тому числі застосування стереомерно чистих форм таких сполук, а також сумішей таких форм. У способах і складах згідно з даним винаходом можуть використовуватися, наприклад, як суміші, що містять однакові, так і суміші, що містять неоднакові кількості енантіомерів конкретної сполуки згідно з даним винаходом. Ці ізомери можуть одержуватися шляхом асиметричного синтезу або шляхом розділяння за допомогою стандартних засобів, таких як хіральні колонки або хіральні сепаратори, див., наприклад, (Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Rерозчини (WHey-lnterscience, New York, 1981); Wilen, S.H. et al., (1997) Tempahedron 33:2725; Eliel, E. L, Stereochemistry of Kарбоn Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Rерозчини p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, 27 Notre Dame, IN, 1972). Сполуки згідно з даним винаходом можуть демонструвати явище таутомерії. Цілком зрозуміло, що наведені в даному описі структурні формули не можуть ясно відображати всі можливі таутомерні форми запропонованих сполук. Але ці структури все ж представляють всі їхні таутомерні форми і не обмежуються лише тією формою конкретної сполуки, яка відображена в її графічному варіанті. Деякі сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати в різноманітних кристалічних або аморфних формах. У загальному випадку всі фізичні форми є еквівалентними для застосувань, передбачених даним винаходом, і розглядаються як такі, що є частиною його об'єму. Сполуки згідно з даним винаходом можуть також містити в неприродних пропорціях атомні ізотопи в одному чи більше атомах, що є складовими таких сполук. Наприклад, запропоновані сполуки можуть бути мічені радіоактивними ізотопами, наприклад, тритієм (3Н), йодом-125 (125І), вуглецем14 (14С) і т.п.Сполуки, мічені радіоактивними ізото 91895 38 пами, можуть застосовуватися як терапевтичні або профілактичні засоби, як реагенти для наукових досліджень, наприклад, у хімічному аналізі, або як діагностичні засоби, наприклад, у системах формування візуальних зображень in vivo. Усі ізотопні варіанти сполук згідно з даним винаходом, незалежно від того, є вони радіоактивними чи ні, охоплюються об'ємом даного винаходу. 1.2 Сполуки Описані тут сполуки є придатними для лікування хвороб і хворих станів, опосередкованих різноманітними кіназами, наприклад РKВ. Даним винаходом передбачено терапевтичне застосування таких сполук і складів, що їх містять, у лікуванні хвороб і хворих станів, асоційованих з аномальним ростом клітин, таких як рак або хвороби, пов'язані з розладами обміну речовин, такі як діабет або запалення. Винаходом пропонуються також фармацевтичні композиції, які містять запропоновані сполуки, і застосування цих сполук у виготовленні медикаментів або фармацевтичних препаратів чи композицій для лікування різноманітних хвороб і хворих станів. Одним із варіантів здійснення даного винаходу є сполука за формулою І де: А є або арил; Ye-N(R5)R6 абo -OR6; X є О, S або -N(R7); R1 є R8,-CHR11-N(H)-R8, -CHR11-O-R8, C2-C6 алкініл, С2-С6 гідроксіалкініл або -С N; R2 є арил або гетероарил; R3 є -Н, С1-C6 алкіл, який може бути перерваний одним чи більше гетероатомами, (CR9R10)t(арил), -(CR9R10),(гетероарил), 9 10 (СR R )((циклоалкіл) або -(CR9R10)t(гетероцикліл); R4 є С1-C6 алкіл, який може бути перерваний одним чи більше гетероатомами, -(CR9R10)t(арил), -(CR9R10)t(гетероарил), -(CR9R10)t(циклoaлкίл) або (CR9R10)t(гетероцикліл), або R3 і R4, разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, об'єднуються, утворюючи С3-С10 гетероциклічну або карбоциклічну кільцеву систему, або R4 і R7 об'єднуються, утворюючи С3-С10 гетероциклічне кільце; R5 є -Н, C1-C8 алкіл, -C(O)(CR9R10)tN(R7)2, 9 10 9 10 9 10 C(O)(CR R ), -C(O)2(CR R ), -(CR R )t(apил), 9 10 9 10 (CR R )t(гeтepoapил), -(CR R )t(циклоалкіл) або (CR9R10)t(гетероцикліл), або R4 і R5 об'єднуються, утворюючи С3-С10 гетероциклічне кільце; R6 і R7 є незалежно вибраними серед -Н, С1-С8 алкілу, -(С1-С6 алкіл)арилу або -С(О)(С1-С6 алкілу), 39 або R6 і R7 разом з атомами, з якими вони зв'язані, об'єднуються, утворюючи 5 - 6-членне гетероциклічне кільце, або R5 і R6 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, об'єднуються, утворюючи 5 -6-членне гетероциклічне або гетероарильне кільце; R8 є -Н, С1-С6 алкіл, -(С1-С6 алкіл)арил, арил або гетероарил; і R9, R10 і R11 є незалежно вибраними серед -Н, С1-С6 алкілу або арилу; де n є ціле число від 1 до 6; m є ціле число від 0 до 2; а кожний індекс t незалежно є ціле число від 0 до 3; де кожна зазначена вище алкільна, арильна, гетероарильна, циклоалкільна і гетероциклільна частини, а також гетероциклічні і карбоциклічні кільця, є необов'язково і незалежно заміщеними 13 замісниками, вибраними серед аміно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу, необов'язково заміщених 1-5 замісниками, вибраними серед С1-С6 алкокси, С1-С6 алкілу, необов'язково заміщеного на галоїд, арилу, галоїду, гідроксилу, гетероарилу, С1-С6 гідроксіалкілу, або -NHS(O)2-(С1-C6 алкілу), С1-С6 алкілу, С1-C6 галоїдалкілу, С1-C6 гідроксіалкілу, С1-C6 алкокси, С1-С6 алкіламіно, С2-С6 алкенілу або С2-С6 алкінілу, кожний із яких може бути перерваний одним чи більше гетероатомами, ціано, галоїду, гідроксилу, нітро або -О-арилу; або її фармацевтично прийнатні сіль, гідрат чи стереоізомер. Одним із варіантів здійснення винаходу є сполука за формулою І, де А є Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є a m, n і t є 1. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є X є -N(R7), Υ є -N(R5)(R6), a m, n і t є 1. 91895 40 Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є X є -N(R7), Υ є -N(R5)(R6), R2 є гетероарил, R3 є -Н, R4 є -(CR9R10)t(арил) або (CR9R10)t(reтepoapил), m, n і t є 1, R5, R6 і R7 є -Н, a R9 і R10 є незалежно вибраними серед Η або С1-С3 алкілу. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є X є -N(R7), Υ є -N(R5)(R6), R2 є біциклічний гетероарил, R3 є -Η, R4 є -(CR9R10)t(моноциклічний арил) або -(CR9R10)(біциклічний гетероарил), m, n і t є 1, a R5, R6, R7, R9 і R10 є -H. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є X є -N(R7), Υ є -N(R5)(R6), R2 є біциклічний гетероарил, R3 є -Н, R4 є -(CR9R10)t(мoнoциклiчний арил) або -(CR9R10)(бiциклiчний гетероарил), m, n і t є 1, a R5, R6, R7, R9 і R10 є -Н, де біциклічною гетероарильною групою компонента R3 є ізохінолініл, 1Н-індазоліл, тіазол[5,4-с]піридиніл, бензо[d]тіазол-2(3Н)-оніл, фталазиніл, індолін-2-оніл, 3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-оніл, бензо[d]ізоксазоліл, бензо[d]оксазол-2(3Н)-оніл, бензо[d]імідазол2(3Н)-оніл або 1,6-нафтиридиніл; а моноциклічною арильною групою компонента R4 є феніл, хлорфеніл, (трифторметил)феніл або (С1-С6) алкоксифеніл, або біциклічною гетероарильною групою компонента R є 1Н-індоліл. У деяких варіантах здійснення винаходу біциклічною гетероарильною групою компонента R2 є ізохінолін-6-іл, 3аміноізохінолін-6-іл, 1Н-індазол-5-іл, 1Н-індазол-6іл, 3-аміно-1Н-індазол-5-іл, 3-аміно-1Н-індазол-6іл, 3-аміно-1-метил-1Н-індазол-6-іл, 3-метиламіно1Н-індазол-5-іл, 3-метил-1Н-індазол-5-іл, тіазол[5,4-с]піридин-2-іл, бензо[d]тіазол-2(3Н)-он-6-іл, 1-гідроксифталазин-6-іл, фталазин-6-іл, індолін-2он-5-іл, 3-метиліндолін-2-он-5-іл, 3-(фуран-2ілметилен)індолін-2-он-5-іл, 3-(1Н-імідазол-5ілметилен)індолін-2-он-5-іл, 3,3-дифторіндолін-2он-5-іл, 3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-он-6-іл, бензо[d]ізоксазол-5-іл, 3-амінобензо[d]ізоксазол-5-іл, бензо[d]оксазол-2(3Н)-он-6-іл, 1-метил-1Нбензо[d]імідазол-2(3Н)-он-6-іл або 1,6нафтиридин-2-іл. У деяких таких варіантах здійснення винаходу моноциклічною арильною групою компонента R11 є феніл, 3-хлорфеніл, 4 41 хлорфеніл, 4-метоксифеніл, 3(трифторметил)феніл або 4-(трифторметил)феніл, або ж біциклічною гетероарильною групою компонента R4 є 1Н-індол-3-іл. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є a X є -N(R7), Υ є -N(R5XR6), R2 є біциклічний гетероарил, R3 є -Η, R4 є -(CR9R10)t(моноциклічний арил), m, n і t є 1, a R3, R6, R7, R9 і R10 є -Η, де біциклічною гетероарильною групою компонента R2 є ізохінолін-6-іл, 3-аміноізохінолін-6-іл, 1Н-індазол-5іл, 3-метил-1Н-індазол-5-іл, тіазол[5,4-с]піридин-2іл, бензо[d]оксазол-2(3Н)-он-6-іл або 1,6нафтиридин-2-іл, а моноциклічною арильною групою компонента R4 є 4-хлорфеніл, 3(трифторметил)феніл або 4-(трифторметил)феніл. В інших варіантах зідйснення винаходу сполука згідно з формулою І має будь-яку із особливостей будь-якого із описаних вище варіантів, у котрих R5 є -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, -СН2ОН, -CH2OCH2CF3 CH2N(H)CH3, -СН(СН3)ОСН3, фураніл, феніл, піридил або -С N. У деяких таких варіантах здійснення винаходу R1 є - Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОСН2СН3, СН2ОН або фуран-2-іл. В інших варіантах R1 є СН3, -СН2СН3, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -СН2ОН, CH2OCH2CF3, -CH2N(H)CH3, -CH(CH3)OCH3, фураніл, феніл, піридил або -C=N. У деяких таких варіантах здійснення винаходу R1 є -СН3, -СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, -СН2ОН або фуран-2-іл. В інших варіантах R1 є -(С1-С6 алкіл), -(С1-С6 алкіл)арил, арил, гетероарил, -CHR11-N(H)-R8, -CHR11-O-R8 або -C M. У деяких таких варіантах здійснення винаходу R1 є -(С1-С6 алкіл), арил, гетероарил, CHR11-N(H)-R8, -CHR11-O-R8 або -C N. В інших таких варіантах здійснення винаходу R1 є -(С1-С6 алкіл), гетероарил або -CHR11-O-R8. Одним із варіантів здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є арил, X є -N(R7), R2 є гетероарил, a m є 1. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є арил, X є -N(R7), R3 є біциклічний гетероарил, m є 1, a R7 є -Н. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, де А є моноциклічний арил, X є -N(R7), R1 є -Н, R3 є тіазол[5,4-с]піридин2-іл, m є 1, a R7 є -Н. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука згідно з формулою І, вибрана серед N-((S)-2аміно-3-фенілпропіл)-5-(3-метил-1Н-індазол-5іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3-іл)пропіл)-5-(3метил-1Н-індазол-5-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-амiно-3-(4-хлорфенiл)пропiл)-5-(3метил-1Н-1ндазол-5-iл)тiазол-2-амiну, N-((S)-2-амiнo-3-(4-хлорфенiл)пропiл)-5-(1Н1ндазол-5-iл)тiазол-2-амiну, N-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3-іл)пропіл)-5(ізохінолін-6-іл)тіазол-2-аміну, 91895 42 N-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіл)-5-(ізохінолін-6іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-фенілпропіл)-4-метил-5-(3метил-1Н-індазол-5-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-фенілпропіл)-5-(1Н-індазол-5іл)-4-метилтіазол-2-аміну, N-((S)-2-амiно-3-(4(трифторметил)фенiл)пропiл)-4-(фуран-2-т)-5(ізохінолін-6-iл)тiазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіл)-5-(ізохінолін-6-іл)-4фенілтіазол-2-аміну, (2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-5-(ізохінолін-6іл)тіазол-4-іл)метанолу, (2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-5-(3-метил-1Ніндазол-5-іл)тіазол-4-іл)метанолу, (2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-5-(1Н-індазол5-іл)тіазол-4-іл)метанолу, N-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіл)-5-(ізохінолін-6-іл)-4(метоксиметил)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-амiно-3-(4(трифторметил)фенiл)пропiл)-5-(1Н-iндазол-5-iл)4-(метоксиметил)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)фенiл)пропiл)-4-(метоксиметил)-5(3-метил-1Н-індазол-5-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-амiно-3-(4(трифторметил)фенiл)пропiл)-5-(ізохінолін-6-iл)-4(1-метоксиетил)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-амiно-3-(3-хлорфенiл)пропiл)-N-(4(метоксиметил)-5-(тiазол[5,4-с]пiридин-2-іл)тіазол2-іл)ацетаміду, N-((S)-2-аміно-3-(3-хлорфеніл)пропіл)-4(метоксиметил)-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-хлорфеніл)пропіл)-4(метоксиметил)-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(3-хлорфеніл)пропіл)-5(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)-4-((2,2,2трифторетокси)метил)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-хлорфеніл)пропіл)-4(етоксиметил)-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)ті азол2-аміну, N-((S)-2-амiно-3-(4(трифторметил)фенiл)пропiл)-4-(метоксиметил)-5(тiазол[5,4-с]пiридин-2-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-амiнo-3-(4(трифторметил)феніл)пропiл)-4-етил-5-(тiазол[5,4с]пiридин-2-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4(трифторпіетил)феніл)пропіл)-4-метил-5(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(4-хлорфеніл)пропіл)-N-(4(метоксиметил)-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол2-іл)ацетаміду, N-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіл)-N-(4(метоксиметил)-5-(тiазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол2-іл)ацетаміду, 43 N-((S)-2-амiно-3-(1Н-iндол-3-iл)пропiл)-4(метоксиметил)-5-(тiазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол2-аміну, N-бензил-5-(тіазол[5,4-с]піридин-2-іл)тіазол-2аміну, N-((S)-2-амiно-3-(3(трифторметил)фенiл)пропiл)-N-бензил-5(тiазол[5,4-с]пiридин-2-іл)тіазол-2-аміну, N-((3)-2-амiно-3-(4(трифторметил)фенiл)пропіл)-N-бензил-5(тiазол[5,4-с]пiридин-2-іл)тіазол-2-аміну, N-((S)-2-аміно-3-(3(трифторметил)феніл)пропіл)-5-(тіазол[5,4с]піридин-2-іл)тіазол-2-аміну, N-((3)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіл)-5-(тіазол[5,4с]піридин-2-іл)тіазол-2-аміну, N-(4-(метоксиметил)-5-(тiазол[5,4-с]пiридин-2т)тiазол-2-т)-N-((S)-2-(2-морфолінетиламіно)-3-(4(трифторметил)феніл)пропіл)ацетаміду, 4-(метоксиметил)-N-((S)-2-(2морфолінетиламіно)-3-(4(трифторметил)феніл)пропіл)-5-(тіазол[5,4с]піридин-2-іл)тіазол-2-аміну, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-3,4дигідрохінолін-2(1Н)-ону, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)бензо[d]тіазол-2(3Н)ону, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-1Н-індазол-3-аміну, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)бензо[d]ізоксазол-3аміну, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)бензо[d]оксазол-2(3Н)ону, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)бензо[d]оксазол-2(3Н)-ону, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-3,3дифторіндолін-2-ону, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)індолін-2-ону, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)бензо[d]тіазол-2(3Н)-ону, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(3(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)індолін-2-ону, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-N-метил-1Н-індазол-3амін), 6-(2-((S)-2-аміно-3-(3(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)бензо[d]оксазол -2(3Н)-ону, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-3метиліндолін-2-ону, N-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіл)-5-(1Н-індазол-6іл)тіазол-2-аміну, 91895 44 (S)-4-(2-(2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)бензаміду, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-1Ніндазол-3-аміну 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)бензо[d]ізоксазол-3-аміну, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-1Ніндазол-3-аміну 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-1метил-1Н-індазол-3-аміну, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4хлорфеніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)індолін-2-ону, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4хлорфеніл)пропіламіно)тіазол-5іл)бензо[d]оксазол-2(3Н)-ону, N-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіл)-5-(ізохінолін-6-іл)-4((метиламіно)метил)тіазол-2-аміну, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-1метил-1Н-бензо[d]імідазол-2(3Н)-ону, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-4(метоксиметил)тіазол-5-іл)-1-метил-1Нбензо[d]імідазол-2(3Н)-ону, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-4(метоксиметил)тіазол-5-іл)бензо[d]оксазол-2(3Н)ону, 2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-5-(2оксоіндолін-5-іл)тіазол-4-карбонітрилу, 2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-5-(3-метил-2оксо-2,3-дигідро-1Н-бензо[d]імідазол-5-іл)тіазол-4карбонітрилу, 2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-5-(ізохінолін-6іл)тіазол-4-карбонітрилу, N-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіл)-5-(фталазин-6іл)тіазол-2-аміну, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)фталазин-1-олу N-((S)-2-амiно-3-(3-хлорфеніл)пропіл)-5(ізохінолін-6-iл)тiазол-2-амiну, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4метоксифеніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)індолін-2ону, N-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіл)-5-(1,6-нафтиридин2-іл)тіазол-2-аміну 5-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-4(метоксиметил)тіазол-5-іл)індолін-2-ону, 5-(2-((S)-2-аміно-3-фенілпропіламіно)тіазол-5іл)-3-метиліндолін-2-ону, 45 91895 N-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіл)-4-(метоксиметил)-5(1,6-нафтиридин-2-іл)тіазол-2-аміну, (Е)-5-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-3-(фуран-2ілметилен)індолін-2-ондитрифторацетатів, (Z)-5-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)-3-(фуран-2ілметилен)індолін-2-ондитрифторацетатів, (Е)-3-((1Н-імідазол-5-іл)метилен)-6-(2-((S)-2аміно-3-(1Н-індол-3-іл)пропіламіно)тіазол-5іл)індолін-2-ону, 5-(2-((S)-2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіламіно)тіазол-5-іл)індолін-2-ону, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)тіазол-5іл)ізохінолін-3-аміну, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4хлорфеніл)пропіламіно)тіазол-5-іл)ізохінолін-3аміну, 6-(2-((S)-2-аміно-3-(4метоксифеніл)пропіламіно)тіазол-5іл)бензо[d]оксазо)-2(3Н)-ону, 4-(2-((S)-2-аміно-3-(4(трифторметил)феніл)пропіламіно)-5-(ізохінолін-6іл)тіазол-4-іл)-2-метилбут-3-ин-2-олу, або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату чи стереоізомеру. В іншому варіанті здійснення винаходу пропонується сполука згідно з формулою II II де: R1 є -Н, галоїд, -OR8, С1-С6 алкіл, -(С1-С6 алкіл)-O-R8, -(С1-С6 галоїдалкіл)-О-R8, -(С2-С6 алкеніл)-О-R8, -(С1-С6 алкіл)N(R7)2, -(С1-С6 алкіл)арил, C(O)R8, -C(O)O-R8, -C(O)N(R7)2, -CHR11-N(H)-R8, CHR11-O-R8, C2-C5 алкініл, (C2-C6 алкініл)-О-R8, Ο N, -(C2-C6 алкініл)(С3-С8 циклоалкіл), -(С2-С5 алкініл)(С5-С8 циклоалкеніл), -(С3-С6 aлкiнiл)N(R7)S(O)2-R8, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероцикліл; R2 є карбоциклічна кільцева система або гетероциклічна кільцева система; R5 є -Н, С1-С8 алкіл, -C(O)(CR9R10)tN(R7)2, C(O)(CR9R10), -C(O)2(CR9R10), -(CR9R10)t(apил), (CR9R10)t(гетероapил), -(CR9R10)t(циклоалкіл) або (CR9R10)t(гeтepoциклiл); R6 і R7 в усіх випадках є незалежно вибраними серед -Н, С1-С6 алкілу, -(С1-С6 алкіл)арилу або С(О)(С1-С6 алкілу); R8 є вибраним серед -Н, С1-С6 алкілу, С1-С6 галоїдалкілу, -(С1-С6 алкіл)арилу, арилу, гетероарилу, С1-С6 гідроксіалкілу або -(С1-С6 алкіл)-О-(С1С6 алкілу), циклоалкілу або гетероциклілу; R9 і R10 в усіх випадках, a R11 незалежно є вибраними серед -Н, С1-С6 алкілу або арилу; 46 R12 є -Н, -OR8, -О-(С1-С6 алкіл)-О-R8, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкеніл, -(С1-С6 aлкiл)-O-R8 або -(С1-С6 aлкiл)-O-C(O)-R8; R13 є -Η або С1-С6 алкіл; 14 8 8 R є -Η, -OR , -О-(С1-С6 алкіл)-О-R , С1-С6 ал8 кіл, С1-С6 алкеніл, -(С1-С6 aлкiл)-O-R або -(С1-С6 aлкiл)-O-C(O)-R8; кожний індекс t є незалежно вибраним серед 0, 1, 2 або 3; a Z є арил або гетероарил; де кожна зазначена вище алкільна, арильна, гетероарильна, циклоалкільна і гетероциклільна частина, а також гетероциклічні і карбоциклічні кільця, є необов'язково і незалежно заміщеними 13 замісниками, вибраними серед аміно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу, необов'язково заміщених 1-5 замісниками, вибраними серед С1-С6 алкокси, С1-С6 алкілу, необов'язково заміщеного на галоїд, арилу, галоїду, гідроксилу, гетероарилу, С1-С6 гідроксіалкілу або -NHS(O)2-(С1-С6 алкілу); С1-С6 алкілу, С1-С6 галоїдалкілу, С1-С6 гідроксіалкілу, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоїдалкокси, С1-С6 гідроксіалкокси, С1-С6 алкіламіно, С2-С6 алкенілу або С2-С6 алкінілу, кожний із котрих може бути перерваний одним чи більше гетероатомами, ціано, галоїду, гідроксилу, нітро, оксо, -NH(CO)-O-(С1-С6 алкіл)арилу, -NH(CO)-O-(С1С6 алкілу), -N(С1-С6 алкіл)(СО)-О-(С1-С6 алкіл)арилу, -N(С1-С6 алкіл)(СО)-О-(С1-С6 алкілу), С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6 алкілу), -C(O)NH2, C(O)N(H)-(С1-С6 алкілу), -C(O)N(С1-С6 алкілу)2, NН(С1-С6 алкілу), -N(С1-С6 алкілу)2, -(С2-С4 алкеніл)гетероциклілу або -(С2-С4 алкеніл)циклоалкілу або -О-арилу; або її фармацевтично прийнятні сіль, гідрат, стереоізомер чи їх суміш. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II, R1 є -Н, галоїд, -OR8, С1-С6 алкіл, -(С1-С6 алкіл)-О-R8, -(С1-С6 галоїдалкіл)-О-R8, -(С2-С6 алкеніл)-О-R8, -(С1-С6 алкіл)N(R7)2, -(С1-С6 алкіл)арил, C(O)R8, -C(O)O-R8, -C(O)N(R7)2, -CHR11-N(H)-R8, CHR11-O-R8, C2-C6 алкініл, (С2-С6 алкініл)-О-R8, C N, -(C2-C6 алкініл)(С3-С8 циклоалкіл), -(С2-С6 алкініл)(С5-С8 циклоалкеніл), -(С2-С6 алкініл)N(R7)S(O)2-R8, арил, гетероарил., циклоалкіл або гетероцикліл; R2 є карбоциклічна кільцева система або гетероциклічне кільце; система, необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними серед -F, -СІ, -Br, -I, -CN, -NO2, -ОН, -О, -NH2, -NH(С1С6 алкілу), -N(С1-С6 алкілу)2, -С(О)ОН, -C(O)O(С1С6 алкілу), -C(O)NH2, -C(O)N(H)(С1-С6 алкілу), 47 91895 C(O)N(С1-С6 алкілу)2, С1-С6 алкілу, циклоалкілу, С1-С6 галоїдалкілу, С1-С6 гідроксіалкілу, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоїдалкокси, С1-С6 гідроксіалкокси. С1-С6 алкіламіно, С2-С6 алкенілу, -(С2-С4 алкеніл)гетероциклілу або -(С1-С4 алкеніл)циклоалкілу; R5 є -Н, С1-С8 алкіл, -C(O)(CR9R10)tN(R7)2, C(O)(CR9R10)t, -C(O)2(CR9R10)t, -(CR9R10)t(apил), (CR9R10)t(гетероарил), -(CR9R10)t(циклoaлкiл) або (CR9R10)t(гетероцикліл); R6 і R7 в усіх випадках є незалежно вибраними серед -Н, С1-С8 алкілу, -(С1-С6 алкіл)арилу або С(Ο)(С1-С6 алкілу); R8 є вибраним серед -Н, С1-С6 алкілу, С1-С6 галоїдалкілу, -(С1-С6 алкіл)арилу, арилу, гетероарилу, С1-С6 гідроксіалкілу або -(С1-С6 алкіл)-О-(С1С6 алкілу), циклоалкілу або гетероциклілу; R9 і R10 є в усіх випадках, a R11 - незалежно, вибраними серед -Н, С1-С6 алкілу або арилу; R12 є -Н, -OR8, -О-(С1-С6 алкіл)-О-Rа, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкеніл, -(С1-С6 алкіл)-О-R8 або -(С1-С6 алкіл)-О-С(О)-R8; R13 є -H або С1-С8 алкіл; R14 є -Η, -OR8, -O-(С1-С6 алкіл)-O-R8, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкеніл, -(С1-С6 алкіл)-О-R8 або -(С1-С6 алкіл)-О-С(О)-R8; індекс t є незалежно вибраним серед 0, 1, 2, 3; а Ζ є арил або гетероарил, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними серед -F, -СІ, -Br, -I, -CM, -NH2, -NO2, -CF3, -OH, -Ο(С1-С6 алкілу), -О-(С1-С6 алкілу)-СІ, -О-(С1-С6 алкілу)-ОН, -С1-С6 алкілу, -OCF3, -NH(С1-С6 алкілу), N(С1-С6 алкілу)2, -C(O)OH, -C(O)O(С1-С6 алкілу), C(O)NH2, -C(O)N(H)-(С1-С6 алкілу), -C(O)N(C1-C6 алкілу)2, -NH(CO)-O-(С1-С6 алкіл)арилу або NH(CO)-O-(С1-С6 алкілу). У деяких варіантах здійснення винаходу сполука згідно з формулою II має формулу IIА IIA У деяких варіантах здійснення винаходу сполука згідно з формулою II має формулу ІІВ IIB У деяких варіантах здійснення винаходу сполука згідно з формулою II має формулу ІІС IIC 48 У деяких варіантах здійснення винаходу сполука згідно з формулою II має формулу IID IID У деяких варіантах здійснення винаходу сполука згідно з формулою II має формулу IIЕ IIE У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонентом R1 є -Н. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонентом R12 є -Н або С1-С6 алкіл. У деяких таких варіантах компонентом R12 є -Н або метил. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонентом R13 є -Н. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонентом R14 є -Н-. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонентом R14 є -OR8, -O-(С1-С6 алкіл)-О-R8, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкеніл, -(С1-С6 ал8 8 кіл)-О-R або -(С1-С6 алкіл)-О-С(О)-R . У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонент R14 є вибраним серед -Н, метилу, етилу, пропілу, етенілу, пропенілу, гідроксиметилу, метоксиметилу, -СН2-О-С(О)-(С1-С6 алкілу), 1-гідроксіетилу або метоксиметокси. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонент Ζ ε вибраним серед необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного індолілу, необов'язково заміщеного нафтилу, необов'язково заміщеного піридилу або необов'язково заміщеного тіофенілу. У деяких таких варіантах здійснення винаходу Ζ є вибраним серед фенілу, індолілу, нафтилу, піридилу або тіофенілу, кожний з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними серед -СІ, -F, CF3, -ОН, -O-(С1-С6 алкілу), -О-(С1-С6 алкілу)-СІ, О-(С1-С6 алкілу)-ОН, -С1-С6 алкілу, -OCF3, NH(CO)-O-(C1-C6 алкіл)арилу або -NH(CO)-O-(С1С6 алкілу). У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонент Ζ є вибраним серед фенілу, індолілу, нафтилу, піридилу, тіофенілу, 4хлорфенілу, 4-трифторметилфенілу, 3хлорфенілу, 3-трифторметилфенілу, 4метоксифенілу, 3-фтор-4-трифторметилфенілу, 4хлор-3-фторфенілу, 4-(3-хлорпропокси)фенілу, 4(3-гідроксипропокси)фенілу, 3,4-дихлорфенілу, 4фторфенілу, 2,4-дихлорфенілу, 4-метилфенілу, 3,4-дифторфенілу, 3-фтор-4-метоксифенілу, 3,5дифторфенілу, 6-трифторметилпіридин-3-ілу, 5метокси-6-трифторметилпіридин-3-ілу, 2-фтор-4трифторметилфенілу, 4-трифторметоксифенілу, 2,3-дифтор-4-трифторметилфенілу, 4 49 гідроксифенілу, 3-метокси-4-трифторметилфенілу, 3-гідрокси-4-трифторметилфенілу, 5-хлортіофен2-ілу, 3-фтор-4-гідроксифенілу або фенілу, заміщеного в положенні 4 на -NН-С(О)-О-СН2-феніл. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонентом R7 є Н. У деяких таких варіантах обома компонентами R5 і R6 є Н. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II обома компонентами R5 і R6 є Н. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонентом R12 є -Н або С1-С6 алкіл, R13 є -Н, a R14 є -Η, -OR8, -O-(С1-С6 алкіл)-О-R8, С1С6 алкіл, С1-С6 алкеніл, -(С1-С6 алкіл)-O-R8 або (С1-С6 aлкiл)-O-C(O)-R8. У деяких таких варіантах здійснення винаходу R14 є -OR8, -O-(С1-С6 алкіл)О-R8, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкеніл, -(С1-С6 алкіл)-OR8 або -(С1-С6aлкiл)-O-C(O)-R8. В інших таких варіантах усі компоненти R5, R6 і R7 є Н. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II карбоциклічна кільцева система або гетероциклічна кільцева система компонента R2 є необов'язково заміщеною 1-3 замісниками, вибраними серед -F, -СІ, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, =O, -NH2, -NH(С1-С6 алкілу), -N(С1-С6 алкілу)2, -C(O)NH2, C(O)N(H)(С1-С6 алкілу), -C(O)N(С1-С6 алкілу)2, С1С6 алкілу, С1-С6 галоїдалкілу, С1-С6 гідроксіалкілу, С1-С6 алкокси, С1-С6 галоїдалкокси, С1-С6 гідроксіалкокси, С1-С6 алкіламіно, С2-С6 алкенілу, -(С2-С6 алкеніл)гетероциклілу або -(С2-С4 алкеніл)циклоалкілу. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II карбоциклічна кільцева система або гетероциклічна кільцева система компонента R2 включає у себе принаймні одне ароматичне кільце. У таких варіантах ароматичне кільце може бути карбоциклічним або містити один чи більше гетероатомів, наприклад, у піридинових або піримідинових кільцях. У деяких варіантах здійснення винаходу принаймні одним ароматичним кільцем у карбоциклічній кільцевій системі або гетероцикліч2 ній кільцевій системі компонента R є фенільне або піридилове кільце. У деяких варіантах здійснення винаходу карбоциклічна кільцева система або гетероциклічна кільцева система компонента R2 містить ароматичне кільце, і це ароматичне кільце є зв'язаним з тіазолом, показаним у структурі за формулою II. У деяких варіантах здійснення винаходу карбоциклічна або гетероциклічна кільцева система компонента R2 є сконденсованою кільцевою системою, яка складається принаймні з двох кілець. У деяких таких варіантах компонентом R2 є гетероциклічна кільцева система, яка містить два шестичленні кільця або одне шестичленне кільце та одне 5-членне кільце. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонент R2 є вибраним серед необов'язково заміщених фенілу, піридилу, індазолілу, ізохінолінілу, тіазолпіридинілу, бензотіазолонілу, дигідрохінолінонілу, бензоізоксазолілу, бензооксазолонілу, індолінонілу, бензоімідазолонілу, фталазинілу, нафтиридинілу, тієнопіридинілу, бензодіоксолілу, ізоіндолінонілу, хіназолінілу або цинолінілу. В інших варіантах компонент R2 є вибраним серед ізохінолінілу, 1Н-індазолілу, тіазол[5,4-с]піридинілу, бензо[d]тіазол-2(3Н)-онілу, 91895 50 фталазинілу, індолін-2-онілу, 3,4-дигідрохінолін2(1Н)-онілу, бензо[d]ізоксазолілу, бензо[d]оксазол2(3Н)-онілу, бензо[d]імідазол-2(3Н)-онілу, 1,6нафтиридинілу, хіназолін-7-ілу або цинолін-6-ілу. 2 В інших варіантах компонентом R є ізохінолін-6-іл, 3-аміноізохінолін-6-іл, 1Н-індазол-5-іл, 1Н-індазол6-іл, 3-аміно-1Н-індазол-5-іл, 3-аміно-1Н-індазол-6іл, 3-аміно-1-метил-1Н-індазол-6-іл, 3-метиламіно1Н-індазол-5-іл, 3-метил-1Н-індазол-5-іл, тіазол[5,4-с]піридин-2-іл, бензо[d]тіазол-2(3Н)-он-6-іл, 1-гідроксифталазин-6-іл, фталазин-6-іл, індолін-2он-5-іл, 3-метиліндолін-2-он-5-іл, 3-(фуран-2ілметилен)індолін-2-он-5-іл, 3-(1Н-імідазол-5ілметилен)індолін-2-он-5-іл, 3,3-дифторіндолін-2он-5-іл, 3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-он-6-іл, бензо[d]ізоксазол-5-іл, 3-амінобензо[d]ізоксазол-5-іл, бензо[d]оксазол-2(3Н)-он-6-іл, 1-метил-1Нбензо[d]імідазол-2(3Н)-он-6-іл, 1,6-нафтиридин-2іл, хіназолін-7-іл або цинолін-6-іл. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонент R2 є вибраним серед перелічених нижче груп, які в разі потреби можуть бути заміщеними і в яких хвилястою лінією показана точка приєднання до тіазолу. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонент R2 є вибраним серед пе 51 релічених нижче груп, в яких хвилястою лінією показана точка приєднання до тіазолу. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з формулою II компонент R1 є вибраним серед -Н, С N, -Вr, -СІ, -ОН, -CF3, -CH3, -СН2СН3, СН2СН2ОН, -С(Н)(СН3)ОСН3, -CH2OCH2CF3, CH2N(H)CH3, -CH2N(CH3)2, -CF2CH2OH, циклопро 91895 52 пілу, фуранілу, тетрагідрофуранілу, фенілу, 2,3дифторфенілу, 3,4-дифторфенілу, 4-фторфенілу, 3-фторфенілу, 2-фторфенілу, піридилу, охазолілу, гідроксиметилу, метоксиметилу, етоксиметилу, С(О)ОМе, -C(O)N(H)CH2CH2OH, -C(O)N(H)CH3, C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2 або серед перелічених нижче груп, де хвилястою лінією показана точка приєднання до тіазолу: Одним із варіантів здійснення винаходу є принаймні одна сполука, вибрана із будь-якого або всіх сполук із Прикладів 1 - 255, перелічених у Табл. І, або її фармацевтично прийнятні сіль, гідрат чи стереоізомер. Кращою при цьому є будьяка із різноманітних груп із Прикладів 1-255, яка відповідає будь-якій зі змінних у сполуках згідно з формулою І і/або формулою II. Один із варіантів здійснення винаходу включає у себе фармацевтично прийнятні сіль, гідрат або сольват сполуки згідно з формулою І чи формулою II або будь-якої зі сполук згідно з будь-яким із описаних тут варіантів здійснення винаходу. В одному із варіантів здійснення винаходу фармацевтично прийнятна сіль є вибраною серед хлоридів і трифторацетатів. У деяких таких варіантах зазначеною сіллю є трифторацетат амонію, хлорид амонію або гідрохлорид. 1.3 Фармацевтичні композиції і лікарські форми Сполуки згідно з формулою І і формулою II включаючи будь-які їхні варіанти та фармацевтично прийнятні солі, гідрати і стереоізомери, можуть використовуватися у виготовленні фармацевтичних композицій та одиничних стандартних лікарських форм. Таким чином, предметом деяких варіантів здійснення винаходу є фармацевтична композиція, яка містить сполуку згідно з формулою І чи формулою 11 або її фармацевтично прийнятні сіль, гідрат чи стереоізомер. Фармацевтичні композиції та індивідуальні лікарські форми згідно з даним винаходом можуть готуватися, зокрема, для перорального введення, введення через слизову оболонку (включаючи сублінгвальний, трансбукальний, ректальний, назальний та вагінальний шляхи введення), парентерального введення (включаючи підшкірний і внутрішньом'язовий способи, болюсні ін'єкції, внутрішньоартеріальний і внутрішньовенний способи), трансдермального і місцевого введення. Фармацевтичні композиції та лікарські форми згідно з даним винаходом як правило містять також принаймні один фармацевтично прийнятний носій, ексципієнт або розріджувач. 53 Винаходом передбачені також стерильні лікарські форми. Термін "композиція" у контексті даного опису означає продукт, який містить конкретні інгредієнти (і в конкретних кількістях, якщо вони зазначені), а також будь-який продукт, що прямо чи непрямо одержується із комбінації конкретних інгредієнтів. Термін "фармацевтично прийнятний" носій, ексципієнт або розріджувач означає, що даний носій, ексципієнт або розріджувач є сумісним з іншими інгредієнтами даного препарату і не є шкідливим для його реципієнта. Композиція препарату може поліпшувати фармакокінетичні властивості (наприклад, пероральну біодоступність, здатність проникати через мембрани) сполуки згідно з даним винаходом (яка зветься тут також активним інгредієнтом). Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть виготовлятися у вигідних стандартних лікарських формах за допомогою будь-яких процесів, відомих у даній галузі. Такі процеси в усіх випадках включають у себе стадію об'єднання активного інгредієнта, тобто сполуки згідно з будьяким із варіантів здійснення винаходу, з носієм, яким можуть служити один чи більше допоміжних інгредієнтів. У загальному випадку фармацевтичні композиції готують шляхом однорідного і щільного об'єднання активного інгредієнта з рідким носієм або з тонкодисперсним твердим носієм, або разом з тим та іншим, і надання продукту потрібної форми кінцевого препарату. До фармацевтичної композиції активна сполука вводиться в кількості, достатній для одержання бажаного ефекту у реципієнта. У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтичні композиції містять сполуку за формулою І або за формулою II або її фармацевтично прийнятні сіль, гідрат чи стереоізомер і принаймні однин додатковий терапевтичний засіб. Такими додатковими терапевтичними засобами можуть бути, наприклад, відповідні засоби, перелічені вище. Запропоновані композиції можуть містити один чи більше фармацевтично прийнятні носії, ексципієнти і розріджувачi. Склад, геометрія і тип лікарських форм згідно з даним винаходом, як правило, залежать від їхнього застосування. Так наприклад, лікарська форма для невідкладного лікування певної хвороби або спорідненого з нею хворого стану можуть містити більші кількості активного інгредієнта чи інгредієнтів, ніж ті, які містить лікарська форма для тривалого курсу лікування такої самої хвороби. Подібним чином лікарська форма для парентерального введення може містити менші кількості одного чи більше активних інгредієнтів, ніж ті, що містить призначена для лікування такої самої хвороби пероральна лікарська форма. Ці та інші варіанти конкретних лікарських форм згідно з даним винаходом можуть бути легко спроектовані фахівцем у даній галузі для різноманітних ситуацій, що зустрічаються на практиці, див., наприклад, (Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed, Mack Publishing, Easton PA 2000). Підходящими для цілей даного винаходу є загальновідомі лікарські форми і зокрема такі, як: таблетки; каплети; 91895 54 капсули, наприклад, м'які еластичні желатинові капсули; крохмальні капсули; пастили; коржі; дисперсії; супозиторії; мазі; припарки; пасти; порошки; пов'язки; креми; пластири; розчини; аплікації; аерозолі (наприклад, носові спреї або інгалятори); гелі; рідкі лікарські форми, підходящі для перорального вживання або введення крізь слизову оболонку, включаючи суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії типу масло-у-воді або рідкі емульсії типу вода-у-маслі), розчини та еліксири; рідкі лікарські форми, особливо підходящі для парентерального введення пацієнту; і стерильні тверді препарати (наприклад, ц кристалічній чи аморфній формі), здатні відновлюватися з перетворенням на рідкі лікарські форми, підходящі для парентерального введення пацієнту. Фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт, можуть мати підходящу для внутрішнього вживання форму, наприклад, таблеток, пастил, коржів, водної або масляної суспензії, диспресних порошків або гранул, емульсії, твердих або м'яких капсул, сиропів або еліксирів. Композиції, призначені для перорального вживання, можуть виготовлятися за допомогою будь-якого підходящого процесу, що використовується в даній галузі для виготовлення фармацевтичних композицій. Такі композиції можуть містити один чи більше добре відомих допоміжних засобів із групи підсолоджувальних речовин, коригентів смаку і запаху, барвників і консервантів, що застосовуються для надання фармацевтичним препаратам приємного вигляду і смаку. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з іншими нетоксичними фармацевтично прийнятними ексципієнтами, підходящими для виготовлення таблетованих препаратів. Цими ексципієнтами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулотворні засоби і дезінтегратори, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; сполучні засоби, такі як крохмаль, желатин і гуміарабік, а також змащувальні засоби, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. У разі потреби на таблетки може наноситися покриття за допомогою добре відомих процесів для затримування їх дезінтеграції і поглинання у шлунково-кишковому тракті і, таким чином, забезпечення їхньої дії протягом тривалого часу. Матералами для покриття, що забезпечує таку пролонгацію, можуть служити, наприклад, гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Крім того, на для виготовлення осмотичних терапевтичних таблеток з регульованим вивільненням ліків можуть створюватися також відповідні покриття за допомогою процесів, описаних у патентах США (U.S. Patent №№4,256,108, 4,160,452 і 4,265,874). Препарати для перорального введення можуть також мати форму твердих желатинових капсул, у котрих активний інгредієнт перебуває у стані суміші з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном. У формі м'яких желатинових капсул такі препарати містять активний інгредієнт у стані суміші з водою або з масляним середовищем, на 55 приклад, із арахісової олії, рідкого парафіну або оливкової олії. Водні суспензії містять активні матеріали в суміші з ексципієнтами, підходящими для готування таких водних суспензій. Такими ексципієнтами є: суспендувальні засоби, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і гуміарабік; диспергатори або змочувальні агенти, такі як фосфатиди природного походження, наприклад лецитин або продукти конденсації оксиду алкілену з жирними кислотами, наприклад стеарат поліоксіетилену, або продукти конденсації оксиду етилену з довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації оксиду етилену з частковими естерами, отриманими із жирних кислот і гекситолу, такі як поліоксіетиленсорбітмоноолеат, або продукти конденсації оксиду етилену з частковими естерами, отриманими із жирних кислот та ангідридів гекситолу, такі як поліетиленсорбітмоноолеат. Водні суспензії можуть також містити консерванти, такі як етил або n-пропіл, р-гідроксибензат, барвники, коригенти смаку і запаху та підсолоджувальні речовини, такі як сахароза або сахарин. Масляні суспензії можуть готуватися шляхом суспендування активного інгредієнта в олії, наприклад арахісовій, оливковій, кунжутній або кокосовій олії, або в мінеральному маслі, наприклад рідкому парафіні. Масляні суспензії можуть містити загущувач, такий як бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Для надання препаратам приємних споживчих властивостей до них можуть додаватися такі, як зазначені вище, підсолоджувальні речовини та коригенти смаку і запаху. Підвищити стійкість таких композицій при зберіганні можна додаванням до них антиоксиданта, такого як аскорбінова кислота. Активний інгредієнт може мати форму придатних до диспергування порошків або гранул, підходящих для готування водних суспензій шляхом додавання в них води в суміші з диспергатором або змочувальним засобом, суспендувальним агентом та консервантом або консервантами. Приклади підходящих диспергаторів, змочувальних засобів та суспендувальних агентів були наведені вище. Суспензія може містити також додаткові ексципієнти, такі як підсолоджувачі, коригенти смаку та запаху і барвники. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть також мати форму емульсії типу масло-у-воді. Масляну фазу такої емульсії може утворювати рослинна олія, наприклад оливкова чи арахісова, або мінеральне масло, яким можуть служити, наприклад, рідкі парафіни або їхні суміші. Емульгаторами для таких емульсій можуть бути природні смоли, такі як гуміарабік або трагакантова камедь, природні фосфатиди, наприклад, із соєвих бобів, лецитину, та естери або часткові естери, отримані із жирних кислот та гекситолових ангідридів, таких як сорбітмоноолеат, і продукти конденсації таких часткових естерів з оксидом етилену, наприклад поліоксіетиленсорбітмонооле 91895 56 ат. Крім того, емульсії можуть містити підсолоджувачі, коригенти смаку та запаху. До композицій препаратів у формі сиропів та еліксирів можуть уходити підсолоджувальні речовини, такі як гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт або сахароза. Такі препарати можуть також містити антиемульгатор, консервант, коригенти смаку та запаху і барвники. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть готуватися у формі стерильних водних або масляних суспензій для ін'єкцій. Такі суспензії можуть готуватися за допомогою звичайних, добре відомих у даній галузі методів із застосуванням підходящих диспергаторів, змочувальних засобів і суспендувальних агентів, деякі приклади яких наведені вище. Стерильні препарати для ін'єкцій можуть також готуватися у формі стерильних розчинів або суспензій для ін'єкцій у нетоксичному, парентерально прийнятному розріджувачу або розчиннику і зокрема, наприклад, у формі розчину в 1,3-бутандіолі. Підходящими для них носіями і розчинниками можуть бути, наприклад, вода, розчин Рінгера (Ringer) та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинники або суспендувальні середовища в цих препаратах зазвичай використовуються стерильні, жирні масла. Для цього можуть використовуватися будь-які змішані жирні масла, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у препаратах для ін'єкцій застосовуються також жирні кислоти і зокрема, наприклад, олеїнова кислота. Фармацевтичні композиції можуть уводитися також у формі, наприклад, ректальних медикаментозних супозиторіїв. Такі композиції можуть готуватися шляхом змішування ліків з підходящим неподразним ексципієнтом, який є твердим при звичайних температурах, але рідким при ректальній температурі і, отже, розчиняється у прямій кишці, вивільняючи активний інгредієнт. Серед підходящих для цього матеріалів можна назвати, наприклад, масло какао і поліетиленгліколі. Для місцевого застосування використовують креми, мазі, желе, розчини або суспензії і т.п., які містять сполуки згідно з даним винаходом. Використовуваний тут термін "місцеве застосування" означає також застосування рідин для полоскання рота чи горла. Також, як кількості і типи ексципієнтів, можуть відрізнятися кількості і конкретні типи активних інгредієнтів у лікарській формі в залежності в таких факторів, наприклад, як шляхи уведення їх в організм пацієнтів. Проте, типові лікарські форми згідно з даним винаходом містять сполуку за формулою І або за формулою II згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятні сіль, гідрат чи стереоізомер у кількості від 0,1мг до 1500мг на одну лікарську форму, забезпечуючи дози приблизно від 0,01 до 200мг/кг на день. Винаходом пропонується також застосування сполуки згідно з формулою І чи формулою II або будь-якого варіанта її здійснення, або її фармацевтично прийнятних солі, гідрату чи стереоізомеру у препараті фармацевтичного складу чи медикаменту. У деяких варіантах здійснення винаходу зазначений склад або медикамент може застосову 57 ватися для лікування хвороби, опосередкованої кіназою, наприклад РKВ. У деяких варіантах здійснення винаходу зазначена хвороба є опосередкованою ΡΚΒα-кіназою. У деяких варіантах здійснення винаходу зазначеною хворобою є рак, а в деяких таких варіантах рак має форму твердої пухлини. 1.4 Способи лікування і профілактики хворих станів Сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватися для лікування або профілактики різноманітних асоційованих з кіназами розладів здоров'я. Отже, даним винаходом пропонуються способи для лікування або профілактики таких розладів. Предметом деяких варіантів здійснення винаходу є спосіб для лікування опосередкованого кіназами розладу у пацієнта, який включає у себе введення даному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичного складу згідно з будь-яким із варіантів здійснення винаходу. У деяких варіантах здійснення винаходу пацієнтом є ссавець, а в деяких з таких варіантів це є людина. У деяких варіантах здійснення винаходу розлад є опосередкований такими факторами, як IGF-1R, інсуліновий рецептор, KDR, Tie2, EGFR, РKА, РKВ, РKС, FKHR, TSC1/2, SGK, LCK, ВТK, Erk, MSK,MK2, MSK, p38, P70S6K, PIM1, PIM2, ROCK2, GSK3 або CDK-комплекс. У деяких таких варіантах здійснення винаходу розлад опосередкований РKВ-кіназою. У деяких таких варіантах здійснення винаходу внаслідок введення запропонованої сполуки або фармацевтичного складу в організм пацієнта відбувається селективне інгібування РKВ-кінази, а в деяких випадках -ΡΚΒαкінази. У деяких варіантах здійснення винаходу зазначеним розладом є рак. Таким чином, даним винаходом пропонуються способи для лікування або профілактики таких РKВ-опосередкованих хворих станів, як рак. У деяких варіантах здійснення винаходу рак має форму пухлини, а саме твердої пухлини. Сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватися також для лікування розладів, асоційованих з проліферацією. Таким чином, винаходом пропонуються в тому числі способи для лікування розладів, асоційованих з проліферацією клітин у пацієнта. Такі способи передбачають введення пацієнту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичного складу згідно з будь-яким із варіантів здійснення винаходу. У деяких варіантах здійснення винаходу зазначеним пацієнтом є ссавець. У деяких таких варіантах здійснення винаходу зазначеним ссавцем є людина. У деяких варіантах здійснення винаходу асоційованим з проліферацією розладом є аномальний ріст клітин. В інших варіантах таким розладом є запалення або розлад, асоційований з запаленням. Можливими є також варіанти, в котрих, зазначеним розладом є хвороба, пов'язана з порушенням обміну речовин, така як діабет. Можливими є також варіанти, в котрих, зазначеним розладом є рак. У деяких таких варіантах здійснення винаходу рак має форму твердої пухлини. 91895 58 Величина профілактичної або терапевтичної дози сполуки за формулою І чи формулою II згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату чи стереоізомеру залежить від природи та агресивності станів у випадках невідкладного або тривалого лікування або профілактики раку чи іншої хвороби або стану, а також від вибраного шляху введення активного інгредієнта в організм пацієнта. Величина дози, а в деяких випадках і частота її введення, змінюються також у залежності від стану, що піддається лікуванню, від віку, маси тіла і реакції на лікування кожного конкретного пацієнта. Підходящі схеми дозування можуть були легко визначені фахівцем у даній галузі з урахуванням цих чинників. В одному з варіантів здійснення винаходу призначена для введення доза залежить від конкретної використовуваної сполуки, маси тіла і загального стану здоров'я пацієнта. У загальному випадку денна доза лежить в інтервалі приблизно від 0,001 до 100мг/кг, у кращому варіанті - приблизно від 1 до 25мг/кг, а в ще кращому - приблизно від 1 до 5мг/кг маси тіла. Для лікування людей, що страждають на рак, дена доза становить приблизно від 0мг до 15г і вводиться вся разом або поділена на чотири субдози приблизно від 10мг до 12г, а ще краще приблизно від 40мг до 500мг протягом дня. В одному з варіантів здійснення винаходу запропоновані сполуки вводять в кількостях приблизно від 40мг до 500мг від одного до чотирьох разів на день. Крім того, рекомендована денна доза може вводитися циклами відокремлено, як поодинокий засіб, абов комбінації з іншими терапевтичними засобами. В одному з варіантів здійснення винаходу денну дозу вводять всю разом або поділеною на однакові субдози. У відповідному варіанті здійснення винаходу рекомендована денна доза може вводитися один раз на тиждень, два рази на тиждень, три рази на тиждень, чотири рази на тиждень або п'ять разів на тиждень. Сполуки згідно з даним винаходом можуть уводитися таким чином, щоб досягати соматичного розподілу сполуки в тілі пацієнта. У зв'язку з цим, у деяких варіантах здійснення винаходу запропоновані сполуки вводяться таким чином, щоб досягнути соматичного ефекту в тілі пацієнта. Сполуки згідно з даним винаходом можуть уводитися також безпосередньо в місце ураження хворим станом, наприклад, при лікуванні доступної ділянки шкіри або ураженого раком стравоходу. Як зазначалося вище, сполуки згідно з даним винаходом можуть уводитися перорально, крізь слизову оболонку (включаючи під'язиковий, трансбукальний, ректальний, назальний та вагінальний шляхи), парентерально (включаючи підшкірний і внутрішньом'язовий шляхи, болюсні ін'єкції, внутрішньоартеріальний та внутрішньовенний шляхи), трансдермальним та місцевим способами постачання ліків. У деяких варіантах здійснення винаходу запропоновані сполуки вводять крізь слизову оболонку (включаючи під'язиковий, трансбукальний, ректальний, назальний та вагінальний шляхи), парентерально (включаючи підшкірний і внутрішньом'язовий шляхи, болюсні ін'єкції, внутрішньоартеріальний та внутрішньовенний 59 шляхи), а також трансдермальним та місцевим способами. В інших варіантах сполуки згідно з даним винаходом уводять пероральним шляхом. Можливими є також варіанти, в котрих, сполуки згідно з даним винаходом не вводять пероральним шляхом. Цілком зрозуміло, що для лікування різних хворих станів можуть застосовуватися різні терапевтично ефективної кількості. Подібним чином, описаними вище дозами і схемами їх уведення охоплюються також кількості, достатні для лікування або профілактичного відвертання таких станів, але недостатні для того, щоб викликати шкідливі ефекти, або достатні для того, щоб знижувати шкідливі ефекти, що зазвичай супроводжують терапевтичні втручання. Деякі способи згідно з даним винаходом передбачають введення запропонованої сполуки і додаткового терапевтичного засобу (тобто терапевтичного засобу, відмінного від сполуки згідно з даним винаходом). Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватися в комбінаціях принаймні з одним іншим терапевтичним засобом. Такими додатковими терапевтичними засобами можуть бути, наприклад, антибіотики, протиблювотні засоби, антидепресанти, протигрибкові засоби, протизапальні засоби, антибластомні засоби, антивірусні засоби, цитотоксичні засоби та ніші засоби проти раку, імуномодуляторні засоби, альфа-інтерферони, β-інтерферони, алкілувальні засоби, гормони і цитокіни. В одному з варіантів здійснення винаходу передбачено введення додаткового терапевтичного засобу, що володіє активністю проти раку. В іншому варіанті пацієнту, що страждає на рак, вводять додатковий терапевтичний засіб, який володіє цитотоксичною активністю. Сполуки згідно з даним винаходом та інші терапевтичні засоби можуть діяти адитивно або, що краще, синергічно. У деяких варіантах здійснення винаходу композицію, яка містить сполуку згідно з даним винаходом, уводять одночасно з уведенням іншого терапевтичного засобу, який може бути частиною цієї композиції або бути в іншому складі, відмінному від того, що містить сполуку згідно з даним винаходом. В інших варіантах сполуку згідно з даним винаходом уводять перед уведенням іншого терапевтичного засобу або після нього. Можливими є також варіанти, в котрих сполуку згідно з даним винаходом уводять пацієнту, який до тих пір не приймав або під час цього не приймає лікування іншим терапевтичним засобом. Сполука згідно з даним винаходом може вводитися пацієнту, який перед тим проходив, проходить під час цього або якому намічено пройти курс радіотерапії. У деяких таких варіантах здійснення винаходу об'єктом його застосування є раковий пацієнт. При введенні в комбінації терапевтичні засоби можуть входити до різних складів, призначених для одночасного або послідовного введення в різні моменти часу, або ж об'єднані терапевтичні засоби можуть уводитися в єдиному складі. Використовуваний тут термін "спільна терапія" (або "комбінаційна терапія") служить ознакою спільності застосування сполуки згідно з даним винаходом 91895 60 та іншого фармацевтичного засобу й охоплює своїм значенням введення скомбінованих засобів послідовно, один за одним, у розрахунку на отримання від такої медикаментозної комбінації корисного ефекту, а також спільне, практично одночасне, введення цих засобів, наприклад, в єдиній капсулі з фіксованим кількісним відношенням їхніх активних інгредієнтів або кожний засіб окремо у своїй капсулі. Крім того, введення сполук згідно з даним винаходом може здійснюватися у сполученні з додатковими видами терапії, такими як радіаційна терапія або терапія цитостатичними чи цитотоксичними засобами тощо, які зазвичай використовуються в цілях профілактики або лікування неоплазії. У препаратах з фіксованою дозою такі комбіновані продукти містять сполуки за даним винаходом у кількостях, що лежать у межах загальноприйнятих доз. У тих випадках, коли застосування комбінованих препаратів є неприйнятним, сполуки згідно з формулою І чи формулою II можуть також уводитися послідовно з відомими протираковими або цитотоксичними засобами. Черговість комбінованого введення сполук згідно з даним винаходом жодним чином не обмежується, допускаючи їх застосування перед уведенням відомого протиракового або цитотоксичного засобу, одночасно з ним або після нього. У продажу є численні антибластомні засоби, які знаходять застосування в клінічній оцінці і в передклінічних розробках і які можуть використовуватися також у лікуванні випадків неоплазії методами комбінаційної хіміотерапії. Такі антибластомні засоби поділяються на декілька головних категорій: засоби типу антибіотиків, алкілувальні засоби, антиметаболіти, гормональні засоби, імунологічні засоби, засоби інтерферонового типу і категорію змішаних засобів. Перше сімейство антибластомних засобів, які можуть застосовуватися в комбінаціях зі сполуками згідно з даним винаходом, складається із засобів типу антиметаболітів та інгібіторів тимідилатсинтази. Підходящі антиметаболітні антибластомні засоби можуть вибиратися, наприклад, із сукупності, що складається із 5-FU-фібриногену, акантифолієвої кислоти, амінотіадіазолу, бреквінарнатрію, кармофуру, CGP-30694 фірми Ciba-Geigy, циклопентилцитозину, стеарату цитарабінфосфату, кон'югатів цитарабіну, DATHF фірми Lilly, DDFC фірми Merrel Dow, дезагуаніну, дидеоксицитидину, дидеоксигуанозину, дидоксу, DMDC фірми Yoshitomi, доксифлуридину, EHNA фірми Wellcome, EX-015 фірми Merck & Co., фазарабіну, флоксуридину, флударабінфосфату, 5фторурацилу, N-(2'-фуранідил)-5-фторурацилу, FO-152 фірми Daiichi Seiyaku, івопропілпіролізину, LY-188011 фірми Lilly, LY-264618 фірми Lilly, метобензаприму, метотрексату, MZPES фірми Wellcome, норспермідин, NSC-127716 фірми NCI, NSC-264880 фірми NCI, NSC-39661 фірми NCI, NSC-612567 фірми NCI, PALA фірми WarnerLambert, пентостатину, піритрексиму, плікаміцину, PL-AC фірми Asahi Chemical, TAC-788 фірми Takeda, тіогуаніну, тіазофурину, T1F фірми