Дициклічні гетероароматичні сполуки як інгібітори білкової тирозинкінази

1. Дициклічні гетероароматичні сполуки формули (І):

 (І)

або їх солі чи сольвати як інгібітори білкової тирозинкінази,

де

Y - CR1, a V - N,

або Y - CR1, a V - CR2,

R1 - група CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar, причому Аr вибрано з групи, яка складається з фурану та тіазолу, кожний з яких заміщено, як варіант, одним чи двома галогенами, (C1-С4)алкілами чи (C1-С4)алкоксилами,

R2 є гідрогеном чи (C1-С4)алкоксилом, або R2 є галогеном;

R3 вибрано з групи, яка включає бензил, галоген-, дигалоген- та тригалогенбензил, бензоїл, піридилметил, піридилметоксил, феноксил, бензилоксил, галоген-, дигалоген- та тригалогенбензилоксил і бензолсульфоніл,

R4 - галоген або (C1-С4)алкоксил, або не представлений;

де

або (а) R3 є 3-флуоробензилокси;

та/або (б) R4 вибраний з галогену та заміщений у 3-позиції кільця фенілу;

та галогеном є флуор, хлор або бром.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R2 гідроген чи метоксил, або R2 є флуор.

3. Сполука за пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що Аr - незаміщений фуран або тіазол.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що R3 є бензил, піридилметил, феноксил, бензилоксил, галоген-, дигалоген- та тригалогенбензилоксил і бензолсульфоніл.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що група R4 не представлена.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що фенільна група разом з замісником(ами) R3 та R4 є (3-флуорбензилокси)фенілом.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що фенільна група разом з замісником(ами) R3 та R4 є 3-флуорбензилокси-3-хлорфенілом, бензилокси-3-хлорфенілом, бензилокси-3-флуорфенілом або 3-флуорбензилокси-3-флуорфенілом.

8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи, в яку входять:

(4-(3-флуорбензилокси)-феніл)-(6-(5-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-фуран-2-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-амін,

(4-(3-флуорбензилокси)-феніл)-(6-(4-((2-метансульфонілетиламіно)-метил)-фуран-2-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-амін,

N-{4-[(3-флуорбензил)окси]феніл}-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінамін,

N-{4-[(3-флуорбензил)окси]-3-метоксифеніл}-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінамін,

N-{4-[(3-флуорбензил)окси]-3-метоксифеніл}-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінамін,

N-{4-[(3-флуорбензил)окси]феніл}-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінамін,

N-{3-флyop-4-[(3-флyopбeнзил)oкcи]фeнiл}-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінамін,

N-{3-флуор-4-[(3-флуорбензил)окси]феніл}-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінамін,

N-{3-хлор-4-[(3-флуорбензил)окси]феніл}-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінамін

та їх солі чи сольвати, особливо фармацевтично прийнятні солі.

9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з:

N-[4-(бензилокси)-3-флуорфеніл]-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінаміну,

N-(3-флуор-4-бензилоксифеніл)-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-4-фурил]-4-хіназолінаміну,

N-(3-хлор-4-бензилоксифеніл)-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-4-фурил]-4-хіназолінаміну

та їх солі чи сольвати, особливо фармацевтично прийнятні солі.

10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з:

(4-(3-флуорбензилокси)-феніл)-(6-(2-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-тіазол-4-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-феніл)-(6-(2-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-тіазол-5-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-феніл)-(6-(4-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-тіазол-2-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-феніл)-(6-(5-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-тіазол-2-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-феніл)-(6-(4-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-фуран-2-іл)-хіназолін-4-іл)аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-феніл)-(6-(2-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-тіазол-4-іл)-хіназолін-4-іл)аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-феніл)-(6-(2-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-тіазол-5-іл)-хіназолін-4-іл)аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-феніл)-(6-(4-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-тіазол-2-іл)-хіназолін-4-іл)аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-феніл)-(6-(5-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-тіазол-2-іл)-хіназолін-4-іл)аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-3-хлорфеніл)-(6-(5-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-фуран-2-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-3-бромфеніл)-(6-(5-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-фypaн-2-iл)-пipидo[3,4-d]пipимiдин-4-iл)-aмiну,

(4-(3-флуорбензилокси)-3-флуорфеніл)-(6-(5-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-фуран-2-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-3-хлорфеніл)-(6-(2-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-тіазол-4-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-3-бромфеніл)-(6-(2-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-тіазол-4-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-3-флуорфеніл)-(6-(2-((2-метансульфонілетиламіно)метил)тіазол-4-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-3-хлорфеніл)-(6-(2-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-тіазол-4-іл)-хіназолін-4-іл)аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-3-бромфеніл)-(6-(2-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-тіазол-4-іл)-хіназолін-4-іл)аміну,

(4-(3-флуорбензилокси)-3-бромфеніл)-(6-(5-((2-метансульфонілетиламіно)метил)-фуран-2-іл)-хіназолін-4-іл)аміну,

N-{4-[(3-флуорбензил)окси]-3-хлорфеніл}-7-метокси-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінаміну,

N-{4-[(3-флуорбензил)окси]-3-бромфеніл}-7-метокси-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінаміну,

N-{4-[(3-флyopбeнзил)oкcи]-3-флyopфeнiл}-7-мeтoкcи-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінаміну,

N-{4-[(3-флуорбензил)окси]-3-хлорфеніл}-7-флуор-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінаміну,

N-{4-[(3-флуорбензил)окси]-3-бромфеніл}-7-флуор-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінаміну,

N-{4-[(3-флуорбензил)окси]-3-флуорфеніл}-7-флуор-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінаміну,

N-{4-[(3-флуорбензил)окси]-3-хлорфеніл}-7-метокси-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінаміну,

N-{4-[(3-флуорбензил)окси]-3-бромфеніл}-7-метокси-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінаміну,

N-{4-[(3-флуорбензил)окси]-3-флуорфеніл}-7-метокси-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінаміну,

N-{4-[(3-флуорбензил)окси]-3-хлорфеніл}-7-флуор-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінаміну,

N-{4-[(3-флуорбензил)окси]-3-бромфеніл}-7-флуор-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінаміну,

N-{4-[(3-флуорбензил)окси]-3-флуорфеніл}-7-флуор-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінаміну

та їх солі чи сольвати, особливо фармацевтично прийнятні солі чи сольвати.

11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з:

(4-бензилокси-3-хлорфеніл}-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-фуран-2-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-аміну,

(4-бензилокси-3-бромфеніл}-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-фуран-2-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-аміну,

(4-бензилокси-3-флуорфеніл}-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-фуран-2-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-аміну,

(4-бензилокси-3-хлорфеніл}-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-тіазол-4-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-аміну,

(4-бензилокси-3-бромфеніл}-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-тіазол-4-іл)-пipидo[3,4-d]пipимiдин-4-iл)-aмiну,

(4-бензилокси-3-флуорфеніл}-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-тіазол-4-іл)-піридо[3,4-d]піримідин-4-іл)-аміну,

(4-бензилокси-3-хлорфеніл}-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-тіазол-4-іл)-хіназолін-4-іл)-аміну,

(4-бензилокси-3-бромфеніл}-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-тіазол-4-іл)-хіназолін-4-іл)-аміну,

(4-бензилокси-3-бромфеніл}-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-фуран-2-іл)-хіназолін-4-іл)-аміну,

N-[4(бензилокси}-3-хлорфеніл]-7-метокси-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінаміну,

N-[4(бензилокси}-3-бромфеніл]-7-метокси-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінаміну,

N-[4(бензилокси}-3-флуорфеніл]-7-метокси-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінаміну,

N-[4(бензилокси}-3-хлорфеніл]-7-флуоро-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінаміну,

N-[4(бeнзилoкcи}-3-бpoмфeнiл]-7-флyopo-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінаміну,

N-[4(бензилокси}-3-флуорфеніл]-7-флуоро-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінаміну,

N-[4(бензилокси}-3-хлорфеніл]-7-метокси-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінаміну,

N-[4(бензилокси}-3-бромфеніл]-7-метокси-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінаміну,

N-[4(бензилокси}-3-флуорфеніл]-7-метокси-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінаміну,

N-[4(бензилокси}-3-хлорфеніл]-7-флуор-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінаміну,

N-[4(бензилокси}-3-бромфеніл]-7-флуор-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінаміну,

N-[4(бензилокси}-3-флуорфеніл]-7-флуор-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінаміну

та їх солі чи сольвати, особливо фармацевтично прийнятні солі чи сольвати.

12. Сполука за п. 8, яка є

N-{3-хлор-4-[(3-флуорбензил)окси]феніл}-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінаміном

та її солі чи сольвати, особливо фармацевтично прийнятні солі.

13. Сполука за п. 10, яка є

N-{3-хлор-4-[(3-флуорбензил)окси]феніл}-6-[2-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-1,3-тіазол-4-іл]-4-хіназолінаміном

та її солі чи сольвати, особливо фармацевтично прийнятні солі.

14. Сполука за п. 10, яка є

N-{3-бром-4-[(3-флуорбензил)окси]феніл}-6-[5-({[2-(метансульфоніл)етил]аміно}метил)-2-фурил]-4-хіназолінаміном

та її солі чи сольвати, особливо фармацевтично прийнятні солі.

15. Сполука за п. 1, яка інгібує обидва рецептори с-erbB-2 та EGF-R кінази.

16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 чи її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, яка відрізняється тим, що призначена для використання в терапії.

17. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 чи її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, яку використовують у виробництві лікувального засобу для лікування захворювання, викликаного активністю с-еrbВ-2 та/або EGF-R білкової тирозинкінази.

18. Сполука за п. 17, яка відрізняється тим, що лікувальний засіб призначений для лікування раку та злоякісних пухлин.

19. Сполука за п.17, яка відрізняється тим, що лікувальний засіб призначений для лікування псоріазу.

20. Спосіб отримання сполуки формули (І) за п. 1, що включає етапи а) і б), в яких: у етапі (а) здійснюють реакцію сполуки формули (II)

 , (ІІ)

де

Y' - CL', a V' - N,

або Y' - CL', а V' - CR2,

де R2 визначено за п. 1, a L та L' - придатні групи, що відщеплюються, зі сполукою формули (III)

 , (III)

де R3 та R4 такі, як вказані у п. 1, з утворенням сполуки формули (IV)

 , (IV)

а далі у етапі (b) здійснюють реакцію з прийнятним(и) реагентом(ами) для заміщення групи R1 групою L', що відщеплюється, а за потребою (с) наступне перетворення отриманої так сполуки формули (І) у іншу сполуку формули (І) за допомогою прийнятних реагентів.

21. Спосіб виготовлення сполуки формули (І) за п. 1, що включає етапи а) і б), в яких у:

етапі (а) здійснюють реакцію вищезазначеної сполуки формули (IV), вказаної у п. 20, з прийнятним(и) реагентом(ами) для утворення сполуки формули (VIII)

 , (VIII)

де R3 та R4 визначено за п. 1,

Y" - CT, a V" - N,

або Y" - CT, a V" - CR2,

де R2 визначено вище, а Т - прийнятна функціоналізована група,

та у етапі (b) здійснюють наступне перетворення Т у R1 за допомогою прийнятних реагентів, а за потребою (с) наступне перетворення отриманої так сполуки формули (І) у іншу сполуку формули (І) за допомогою прийнятних реагентів.

22. Фармацевтична композиція, що містить щонайменше одну сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-15, чи її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, разом з одним чи більше фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем чи ексципієнтом.

23. Фармацевтична композиція за п. 22, яка відрізняється тим, що має форму одиничної дози і містить сполуку формули (І) чи її фармацевтично прийнятну сіль або сольват у кількості приблизно 70-700 мг.