Застосування інгібіторів циклооксигенази-2 як протиангіогенних засобів

Цей винахід стосується попередження та лікування ангіогенезису. Більш конкретно, цей винахід стосується використання інгібіторів циклооксигенази-2 або її похідних для запобігання та лікування порушень, пов'язаних розвитком кровоносних судин. Простагландіни грають головну роль в запальних процесах і гальмування виробництва простагладінів, особливо виробництва PGG2, PGH2 і PGE 2, було загальною метою відкриття протизапальних лікувальних препаратів. Однак, звичайні нестероїдальні протизапальні лікувальні препарати (НСПЗЛП), що активно діють при ослабленні болю, викликаного простагладіном, і в зменшенні припухлостей, пов'язаних з процесом запалення, також активно впливають на інші процеси, які регулюються простагладіном і не зв'язані з процесом запалення. Таким чином, використання великих доз більшості звичайних НСПЗЛП може привести до тяжких побічних ефектів, включаючи небезпечні для життя виразки, що обмежує їх терапевтичний потенціал. Альтернативою для НСПЗЛП є використання кортікостероїдів, які також викликають тяжкі небезпечні ефекти, особливо коли передбачається довготермінова терапія. Було виявлено, що НСПЗЛП запобігають виробленню простагладінів шляхом придушення ферментів на метаболічному шляху арахідонова кислота/простагладін людини, включаючи ферментну циклооксигеназу (ЦОГ). Недавнє відкриття адаптивного ферменту, пов'язаного з запаленням (названого "циклооксигеназа-2" або "простагладін G/H синтаза II") дає важливу ціль в боротьбі з запаленням, що більш ефективно послаблює запалення і викликає менше і не такі сильні побічні ефекти. Ангіогенезис це розвиток нових кровоносних судин в тканині чи в органі. За нормальних умов, ангіогенезис спостерігається при лікуванні поранень та під час ембріонального розвитку. Неконтрольований ангіогенезис, пов'язаний з пухлинними захворюваннями, пухлинними метастазами та іншими захворюваннями, зв'язаними з ангіогенезисом. Хоча спочатку глюкокортикоїди розроблялися із-за їх протизапальних властивостей, зараз визнано, що вони мають дуже різноманітне терапевтичне застосування. Наприклад, багато стероїдів з протизапальною дією гальмують ангіогенезис (Патент США №5,646,136). Сполуки, що вибірково придушують циклооксигеназу-2 описані в Патентах США 5,380,738, 5,344,991, 5,393,790, 5,434,178, 5,474,995, 5,475,018, 5,510,368 та в документах WO96/06840, WO95/21817, WO96/03388, WO96/03387, WO96/03392, WO96/25405, WO96/24584, WO96/03385, WO96/16934, WO95/15316, WO94/15932, WO94/27980, WO95/00501, WO94/13635, WO94/20480 та WO94/26731. [Піразол-1-іл]бензолсульфонаміди були описані як інгібітори циклооксигенази-2 і під час доклінічних та клінічних випробувань була показана їх перспективність при лікуванні запалення, артритів та в гамуванні болю при мінімальних побічних ефектах. їх використання для запобіганню раку товстої кишки було описане в Патенті США №5,466,823. Однак їх використання для лікування або запобігання захворювань, пов'язаних з ангіогенезисом, раніше не описувалося. Є декілька публікацій, де описується придушення ангіогенезису. В Патентній публікації WO №96/19469 описується, що інгібітори ЦОГ-2 можуть бути корисними для запобігання і/чи лікування пухлинного ангіогенезису та діабетичної ретинопатії. Цей винахід спрямований на використання інгібіторів циклооксигенази-2 для лікування та запобігання росту пухлин та метастаз, що викликаються ангіогенезисним процесом. Крім того, охоплюється також лікування та запобігання непухлинних порушень, пов'язаних з ангіогенезисом, таких як ретинопатії та ендометрит. Цей винахід дає метод лікування або запобігання порушень, пов'язаних з ангіогенезисом у людини, яка потребує такого лікування чи запобігання, метод охоплює пацієнтів при терапевтично ефективній кількості інгібітору циклооксигенази-2, його похідної чи солі, прийнятної з точки зору фармацевтики. Вищевказаний метод може бути корисним для лікування та запобігання порушень, пов'язаних з ангіогенезисом, не обмежуючись тільки ними, у людини. Згідно з цим винаходом сполуки Формули І призначаються пацієнту, що потребує придушення процесу ангіогенезису. Цей метод може бути корисним для лікування неоплазії, включаючи метастази; офтальмологічних захворювань, таких як відторгнення трансплантата рогівки, утворення нових судин в оці, утворення нових судин в сітківці, включаючи утворення нових судин, викликане пошкодженням чи інфекцією, діабетичної ретинопатії, ретролентальної фіброплазії та неоваскулярної глаукоми; виразкових захворювань, таких як виразка шлунку; патологічних але незлоякісних захворювань, таких як геменгіоми, включаючи інфантильні геменгіоми, ангіофіброми носоглотки та безсудинні некрози кісток, а також розладнання жіночої репродуктивної системи, такі як ендометріти. Термін "лікування" включає часткове чи повне придушення ангіогенезису, включаючи ріст новоутворень, їх розповсюдження та метастази, а також часткову чи повну деструкцію клітин новоутворення. Термін "запобігання" включає в себе або повне запобігання початку очевидного в клінічних умовах ангіогенезису, або запобігання початку стадії ангіогенезису, очевидної в доклінічних умовах, у осіб, з ризиком такого захворювання. Малося на увазі також, що охоплене цим визначенням поняття це запобіганням метастазам злоякісних клітин або купірування злоякісних клітин чи зменшення їх кількості. Цей термін включає профілактику осіб, для яких існує ризик розвитку ангіогенезису. Вираз "терапевтично ефективний" призначений для оцінки кількості кожного препарату, якою буде досягатися мета, поліпшення стану хворого, і частоти прийому за час лікування окремо кожним препаратом, при цьому не з'являються шкідливі побічні ефекти, що звичайно пов'язані з альтернативним методами лікування. Для процесу лікування термін "пацієнт" означає будь-якого пацієнта - людину чи тварину - що має будьяке з відомих порушень, пов'язаних з ангіогенезисом. Для методів запобігання, пацієнтом є будь-яка людина чи тварина, краще людина, для якої існує ризик виникнення порушення, пов'язаного з ангіогенезисом, такого як метастази. Для пацієнта може існувати ризик, зумовлений дією на нього онкогенних речовин, наявності генетичної схильності до ангіогенезису і тому подібне. Окрім користі при лікування людини, ці сполуки корисні для лікування тварин, ссавців, включаючи домашніх та свійських, таких як, але не обмежуючись, коні, собаки, коти, корови, вівці та свині. Найкраще якщо слово "пацієнт" означає людину. Інгібітори циклооксигеназового шляху в метаболізмі арахідонової кислоти, які використовуються при запобіганні та лікуванні ангіогенезису, можуть придушува ти активність ферменту за допомогою великої кількості механізмів. Наприклад, інгібітори, що використовуються в методах, які описані тут, можуть блокувати активність ферменту, безпосередньо діючи у відношенні до ферменту як субстрат. Використання селективних інгібіторів циклооксигенази-2 має великі переваги в тому, що воно може мінімізувати побічні шлункові ефекти, які можуть мати місце при використанні неселективних НСПЗЛП, особливо там, де очікується подовжене профілактичне лікування. Термін "інгібітор циклооксигенази-2" означає сполуку, здатну придушува ти циклооксигеназу-2 без значного придушення циклооксигенази-1. Найкраще, якщо він включає сполуки, які мають IC50 циклооксигенази-2 менше ніж приблизно 0,2mΜ і також має відношення селективності придушення циклооксигенази-2 відносно придушення циклооксигенази-1 щонайменше 50, і, ще краще, якщо воно не менше 100. Краще навіть, щоб сполуки мали IC50 циклооксигенази-1 більше ніж приблизно 1mΜ, ще краще більше ніж 10mΜ. Метод, що представлений тут, зв'язаний з використанням інгібіторів циклооксигенази-2 або їх похідних при запобіганні та лікуванні ангіогенезису. В реалізації, якій надається перевага, інгібітор циклооксигенази-2 вибирають з сполук Формули І де: А - замінник, вибраний з оксазолілу, ізоксазолілу, тіенілу, дигідрофурилу, фурилу, піролілу, піразолілу, тіазолілу, імідазолілу, ізотіазолілу, циклопентенілу, фенілу і піридилу; R1 - що найменше, один замінник, вибраний з гетероциклілу, циклоалкілу, циклоалкенілу та арілу, де R1, при бажанні, заміщений в положенні замінності одним або більшою кількістю радикалів, вибраних з алкілу, галоалкілу, ціану, карбоксилу, алкоксикарбонілу, гідроксилу, гідроксиалкілу, галоалкокси, аміну, алкіламіну, аріламіну, нітро, алкоксиалкілу, алкілсульфінілу, галогену, алкокси та алкілтіо; R2 - метил або амін; та R3 - радикал вибраний з гідриду, галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, окси, ціану, карбоксилу, ціаноалкілу, гетероциклілокси, алкілокси, алкілтіо, алкілкарбонілу, циклоалкілу, арілу, галоалкілу, гетероциклілу, циклоалкенілу, аралкілу, гетероциклілалкілу, ацилу, алкілтіоалкілу, гідроксиалкілу, алкоксикарбонілу, арілкарбонілу аралкілкарбонілу, аралкенілу, алкоксиакілу, арілтіоалкілу, арілоксиалкілу, аралкілтіоалкілу, аралкоксиалкілу, алкоксиаралкоксиалкілу, алкоксикарбонілалкілу, амінокарбонілу, амінокарбонілаклкілу, алкіламінокарбонілу, N-аріламінокарбонілу, N-алкіл-N-аріламінокарбонілу, алкіламінокарбонілалкілу, карбоксиалкілу, алкіламіну, N-аріламіну, N-аралкіламіну, N-алкіл-N-аралкіламіну, N-алкіл-N-аріламіну, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, N-аріламіноалкілу, N-аралкіламіноалкілу, N-алкіл-Nаралкіламіноалкілу, N-алкіл-N-аріламіноалкілу, арілокси, аралкокси, арілтіо, аралкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсулфонілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, N-аріламіносульфонілу, арілсульфонілу, N-алкілN-аріламіносульфонілу; або їх фармацевтично прийнятних солей. Кращі класи сполук, що придушують циклооксигеназу-2 складаються із сполук Формули І, де А вибирають з оксазолілу, ізоксазолілу, піразолілу, імідазолілу, циклопентенілу, фенілу і піридилу; R1 вибирають з 5-ти та 6-ти членного гетероциклілу, нижчого циклоалкілу, нижчого циклоалкенілу та арілу, вибраного з фенілу, біфенілу та нафтилу, де R1 може бути зміщеним в положенні замінності з одним або більшою кількістю радикалів, вибраних з нижчого алкілу, нижчого галоалкілу, ціану, карбоксилу, нижчого алкоксикарбонілу, гідроксилу, нижчого гідроксиалкілу, нижчого галоалкокси, аміну, нижчого алкіламіну, феніламіну, нижчого алкоксиалкілу, нижчого алкілсульфінілу, галогену, нижчого алкокси та нижчого алкілтіо; де R2 - метил чи амін, a R3 - радикал, вибраний з гідриду, оксо, ціану, карбоксилу, нижчого алкоксикарбонілу, нижчого карбоксиалкілу, нижчого ціаноалкілу, галогену, нижчого алкілу, нижчого алкілокси, нижчого циклоалкілу, фенілу, нижчого галоалкілу, 5-ти чи 6-ти членного гетероциклілу, нижчого гідроксиалкілу, нижчого аралкілу, ацилу, фенілкарбонілу, нижчого алкоксиалкілу, 5-ти чи 6-ти членного гетероарілокси, амінокарбонілу, нижчого алкіламінокарбонілу, нижчого алкіламіну, нижчого аміноалкілу, нижчого алкіламіноалкілу, фенілокси та нижчого аралкокси; або їх солей прийнятних з точки зору фармацевтики. Ще кращі класи сполук, що придушують циклооксигеназу-2 складаються із сполук Формули І, де А вибирають з оксазолілу, ізоксазолілу, піразолілу, імідазолілу та циклопентенілу; де R 1 - вибирають з піридилу, можна заміщеного в положенні заміни з одним або більше радикалів, і фенілу, можна заміщеного в положенні заміни з одним чи більше радикалів, вибраних з метилу, етилу, ізопропілу, бутилу, tert-бутилу, ізобутилу, пентилу, гексилу, фторметилу, дифторметилу, трифторметилу, ціану, карбоксилу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, гідроксилу, гідроксиметилу, трифторметокси, аміну, N-метиламіну, Ν,Νдиметиламіну, N-етиламіну, Ν,Ν-дипропіламіну, N-бутиламіну, N-метил-N-етиламіну, феніламіну, метоксиметилу, метилсульфінілу, фтор у, хлору, брому, метокси, етокси, пропокси, n-бутокси, пентокси та метилтіо; де R2 - метил або амін; і R3 - радикал, вибраний з гідриду, оксо, ціану, карбоксилу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, карбоксипропілу, карбоксиметилу, карбоксиетилу, ціанометилу, фтор у, хлору, брому, метилу, етилу, ізопропілу, бутилу, tert-бутилу, ізобутилу, пентилу, гексилу, ди фторметилу, трифторметилу, пентафторетилу, гептафторпропілу, дифторетилу, дифторпропілу, метокси, етокси, пропокси, n-бутокси, пентокси, циклогексилу, фенілу, піридилу, тіенілу, тіазолілу, оксазолілу, фурилу, піразинілу, гідроксилметилу, гідроксилпропілу, бензилу, формілу, фенілкарбонілу, метоксиметилу, фурилметилокси, амінокарбонілу, N-метиламінокарбонілу, Ν,Ν-диметиламінокарбонілу, Ν,Ν-диметиламіну, N-етиламіну, Ν,Ν-дипропіламіну, N-бутиламіну, N-метил-N-етиламіну, амінометилу, Ν,Νдиметиламінометилу, N-метил-N-етиламінометилу, бензилокси та фенілокси або їх фармацевтично прийнятних солей. До сім'ї конкретних сполук, особливо цікавих в Формулі І, входять наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі: 5-(4-фторфеніл)-1-[4-(метилсульфоніл)феніл]-3-(трифторметил)піразол; 4-(4-фторфеніл)-5-[4-(метилсульфоніл)феніл]-1-феніл-3-(трифторметил)піразол; 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(3,5-біс(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлофеніл)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(3,5-біс(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-нітрофеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(4хлорфенил)-3-(5-хлор-2-тіеніл)-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-(4-хлор-3,5-дифеніл-1Н-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; 4-[5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-(4-фторфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-(4-метоксифеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-(4-хлорфеніл)-3-(дифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-(4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[4-хлор-5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[3-(дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[3-(дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[3-ціан-5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[4-хлор-5феніл-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-(4-хлорфеніл)-3-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-(4-(N,N-диметиламіно)феніл)-3-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 2-метил-4-[1-[4-(метилсульфоніл)феніл-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл]піридин; 2-метил-6-[1-[4-(метилсульфоніл)феніл-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл]піридин; 4-[2-(6-метилпіридин-3-іл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл]бензолсульфонамід; 2-(3,4-дифторфеніл)-1-[4-(метилсульфоніл)феніл]-4-(трифторметил)-1Н-імідазол; 4-[2-(4-метилфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл]бензолсульфонамід; 2-(4-хлорфеніл)-1-[4-(метилсульфоніл)феніл]-4-метил-1Н-імідазол; 2-(4-хлорфеніл)-1-[4-(метилсульфоніл)феніл]-4-фенил-1Н-імідазол; 2-(4-хлорфеніл)-4-(4-фторфеніл)-1-[4-(метилсульфоніл)феніл]-1Н-імідазол; 2-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1-[4-(метилсульфоніл)феніл-4-(трифторметил)-1Н-імідазол; 1-[4-(метилсульфоніл)феніл]-2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол; 2-(4-метилфеніл)-1-[4-(метилсульфоніл)феніл]-4-трифторметил-1Н-імідазол; 4-[2-(3-хлор-4-метилфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл]бензолсульфонамід; 2-(3-фтор-5-метилфеніл)-1-[4-(метилсульфоніл)феніл]-4-(трифторметил-1Н-імідазол; 4-[2-(3-фтор-5-метилфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл]бензолсульфонамід; 2-(3-метилфеніл)-1-[4-(метилсульфоніл)феніл]-4-трифторметил-1Н-імідазол; 4-[2-(3-метилфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1іл]бензолсульфонамід; 1-[4-(метилсульфоніл)феніл]-2-(3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол; 4-[2-(3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-іл]бензолсульфонамід; 4-[2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[2-(4-метокси-3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл]бензолсульфонамід; 1-аліл-4-(4-фторфеніл)-3-[4-(метилсульфоніл)феніл]-5-трифторметил-1Н-піразол; 4-[1-етил-4-(4-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-3-іл]бензолсульфонамід; N-феніл-[4-(4-фторфеніл)-3-[4-(метилсульфон)феніл]-5-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]ацетамід; етил[4-(4-фторфеніл)-3-[4-(метилсульфоніл)феніл]-5-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]ацетат; 4-(4-фторфеніл)-3-[4-(метилсульфоніл)феніл]-1-(2-фенілетил)-1Н-піразол; 4-(4-фторфеніл)-3-[4-(метилсульфоніл)феніл]-1-(2-фенілетил)-5-(трифторметил)піразол; 1-етил-4-(4-фторфеніл)-3-[4-(метилсульфоніл)феніл]-5-трифторметил)-1Н-піразол; 5-(4-фторфеніл)-4-(4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметил-1Н-імідазол; 4-[4-(метилсульфоніл)феніл]-5-(2-тіофеніл)-2-(трифторметил)-1Н-імідазол; 5-дифторметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-фенілізоксазол; 4-[3-етил-5-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-дифторметил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-іл]бензолсульфонамід]; 1-[2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл]-4-(метилсульфоніл)бензол; 1-[2-(4-фтор-2-метилфеніл)циклопентен-1-іл]-4-(метилсульфоніл)бензол; 1-[2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл]-4-(метилсульфоніл)бензол; 1-[2-(2,4-дихлорфеніл)циклопентен-1-іл]-4-(метилсульфоніл)бензол; 1-[2-(4-трифторметилфеніл)циклопентен-1-іл]-4-(метилсульфоніл)бензол; 1-[2-(4-метилтіофеніл)циклопентен-1-іл]-4-(метилсульфоніл)бензол; 1-[2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл]-4-(метилсульфоніл)бензол; 4-[2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл]бензолсульфонамід; 1-[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл]-4-(метилсульфоніл)бензол; 4-[2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[2-(4-фторфеніл)]циклопентен-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл]бензолсульфонамід; 1-[2-(4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл]-4-(метилсульфоніл)бензол; 1-[2-(2,3-дифторфеніл)циклопентен-1-іл]-4-(метилсульфоніл)бензол; 4-[2-(3-фтор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл]бензолсульфонамід; 1-[2-(3-хлор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл]-4-(метилсульфоніл)бензол; 4-[2-(3-хлор-4-фторфеніл)циклопентен-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[2-(2-метилпіридин-5-іл)циклопентен-1-іл]бензолсульфонамід; етил 2-[4-(4-фторфеніл)-5-[4-(метилсульфоніл)феніл]оксазол-2-іл]-2-бензил-ацетат; 2-[4-(4-фторфеніл)-5-[4-(метилсульфоніл)феніл]оксазол-2-іл]оцтова кислота; 2-(tert-бyтил)-4-(4-фтopфeнiл)-5-[4-(мeтилcyльфoнiл)фeнiл]oкcaзoл; 4-(4-фторфеніл)-5-[4-(метилсульфоніл)феніл]-2-фенілоксазол; 4-(4-фторфеніл)-2-метил-5-[4-(метилсульфоніл)феніл]оксазол та 4-[5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-трифторметил-4-оксазоліл]бензолсульфонамід. До сім'ї конкретних сполук, ще більш цікавих в Формулі І, входять наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі: 4-[5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-(4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-дифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 3-[1-[4-(метилсульфоніл)феніл]-4-трифторметил-1Н-імідізал-2-іл]піридин; 2-метил-5-[1-[4-(метилсульфоніл)феніл]-4-трифторметил-1Н-імідізал-2-іл]піридин; 4-[2-(5-метилпіридин-3-іл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонамід; [2-трифторметил-5-(3,4-дихлорфеніл)-4-оксазоліл]бензолсульфонамід; 4-[2-метил-4-феніл-5-оксазоліл]бензолсульфонамід та 4-[5-(3-фтор-4-метоксифеніл-2-трифторметил)-4-оксазоліл]бензолсульфонамід. Підклас інгібіторів циклооксигенази-2 вибирається із сполук Формули II де R4 вибирають з гідриду, алкілу, галоалкілу, алкоксикарбонілу, ціану, ціаноалкілу, карбоксилу, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, циклоалкіламінокарбонілу, арілімінокарбонілу, карбоксиалкіламінокарбонілу, карбоксиалкілу, аралкоксикарбонілалкіламінокарбонілу, амінокарбонілалкілу, алкоксикарбонілціаноалкенілу та гідроксиалкілу; R5 вибирають з гідриду, алкілу, ціану, гідроксиалкілу, циклоалкілу, алкілсульфонілу та галогену, і R6 вибирають з аралкенілу, арілу, циклоалкілу, циклоалкенілу та гетероциклічних сполук, де R 4 може бути заміщеним в положенні заміни з одним або більшою кількістю радикалів, вибраних з галогену, алкілтіо, алкілсульфонілу, ціану, нітро, галоалкілу, алкілу, гідроксилу, алкенілу, гідроксиалкілу, карбоксилу, циклоалкілу. алкіламіну, диалкіламіну, алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкокси, галоалкокси, сульфамілу, гетероциклічних сполук та аміну; або з їх фармацевтично прийнятних солей чи похідних. Клас сполук, що викликають особливий інтерес складається з тих сполук Формули II, де R4 вибирають з нижчого галоалкілу; R5 - гідрид і де R6 вибирають з фенілу, який може бути заміщеним в положенні заміни з одним або більше радикалів, вибраних з галогенів, нижчого алкілу та нижчого алкокси; або з їх фармацевтично прийнятних солей чи похідних. Сім'я конкретних сполук, особливо цікавих в Формулі І, складається з наступних сполук та їх фармацевтично прийнятних солей чи похідних: 4-[5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-феніл-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-(4-фторфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-(4-метоксифеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-(4-хлорфеніл)-3-дифторметил-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-(4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[3-(дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[3-(дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; та 4-[5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід. Сім'я конкретних сполук, більш цікавих в Формулі І, складається з наступних сполук та їх фармацевтично прийнятних солей чи похідних: 4-[5-(4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід; 4-[5-(4-хлорфеніл)-3-(дифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід та 4-[5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-(дифторметил)-1Н-піразол-1-іл]бензолсульфонамід. Вважається, що похідні, о хоплюють будь-які сполуки, які структурно зв'язані з інгібіторами циклооксигенази-2, або, які мають, по суті, еквівалентну біологічну активність. Наприклад, такі інгібітори можуть включати їх пропрепарати, але не обмежуватися ними. Такі сполуки можуть утворюватися в організмі, наприклад, в результаті метаболізму. Термін "гідрид" означає окремий атом водню (Н). Цей гідридний радикал може приєднуватися, наприклад, до атому кисню, утворюючи радикал гідроксилу, або два радикали гідриду можуть приєднуватися до атому вуглецю, утворюючи радикал метилену (-СН2-). Там де термін "алкіл" використовується окремо або в складі інших термінів, таких як "галоалкіл", "алкілсульфоніл", "алкоксиалкіл" та "гідроксиалкіл", він включає в себе лінійні або розгалужені радикали, що мають від одного до приблизно двадцяти атомів вуглецю або, ще краще, від одного до дванадцяти атомів вуглецю. Кращими радикалами алкілу є радикали "нижчих алкілів", що мають від одного до близько десяти атомів вуглецю. Найкращі радикали це радикали нижчих алкілів, які мають від одного до близько шести атомів вуглецю. До таких радикалів відносяться, наприклад, метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, sec-бутил, tert-бутил, пентил, ізо-аміл, гексил і тому подібні. Термін "алкеніл" охоплює лінійні або розгалужені радикали, які серед від двох до двадцяти атомів вуглецю мають щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець або, ще краще, мають його для від двох до дванадцяти атомів вуглецю. Найкращі радикали алкенілів це радикали "нижчих алкенілів", які мають від двох до близько шести атомів вуглецю. Прикладом таких радикалів є етеніл, пропеніл, аліл, пропеніл, бутеніл та 4-метилбутеніл. Термін "алкініл" означає лінійні або розгалужені радикали, що мають від двох до близько двадцяти атомів вуглецю або, краще від двох до близько дванадцяти атомів вуглецю. Кращі радикали "алкінілів" це радикали "нижчих алкінілів", що мають від двох до приблизно десяти атомів вуглецю. Найкращими є радикали нижчих алкінілів, які мають від двох до близько шести атомів вуглецю. Прикладом таких радикалів є пропаргіл, бутиніл і тому подібні радикали. Терміни "алкеніл" та "нижчий алкеніл" охоплюють радикали, що мають "цис" та "транс" орієнтації" або кажучи інакше "E" та "Z" орієнтації. Термін "циклоакіл" охоплює насичені карбоциклічні радикали, які мають від трьох до дванадцяти атомів вуглецю. Кращі радикали циклоалкілів це радикали "нижчих циклоалкілів", що мають від трьох до близько восьми атомів вуглецю. Прикладами таких радикалів є циклопропіл, циклобутил, циклопентіл та циклогексіл. Терміни "циклоалкеніл" охоплює частково ненасичені карбоциклічні радикали, які мають від трьох до дванадцяти атомів вуглецю. Кращі радикали циклоалкенілів це "радикали "нижчих алкенілів", які мають від чотирьох до приблизно восьми атомів вуглецю. Приклад таких радикалів охоплює циклобутеніл, циклопентеніл, циклопентадієніл та циклогексеніл. Термін "галоген" означає галогени, такі як фтор, хлор, бром або йод. Термін "галоалкіл" охоплює радикали, в яких якийсь один або більше атомів алкільного вуглецю є заміщеним з галогеном, як це вказано вище. Зокрема цим поняттям охоплено моногалоалкільні, дигалоалкільні та полігалоалкільні радикали. Наприклад, моногалоалкільний радикал може мати в складі радикалу атом йоду, брому, хлору чи фтору. Дигало- та полігалоалкільні радикали можуть мати два або більше атомів одного і того ж галогену або комбінацію радикалів різних галогенів. Термін "нижчий галоалкіл" охоплює радикали, які мають 1-6 атомів вуглецю. Приклади галоалкільних радикалів охоплюють фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил та дихлорпропіл. Термін "гідроксиалкіл" охоплює лінійні та розгалужені радикали, які мають від одного до приблизно десяти атомів вуглецю і будь який з них може бути заміщеним з одним або більшим числом радикалів гідроксилу. Кращі гідроксиалкільні радикали це радикали "нижчих гідроксиалкілів", які мають від одного до шести атомів вуглецю і один чи більше радикалів гідроксилу. Приклади таких радикалів охоплюють гідроксиметил, гідроксиетил, гідроксипропіл, гідроксибутил та гідроксигексил. Терміни "алкокси" та "алкілокси" охоплюють лінійні та розгалужені радикали, що містять кисень, кожен з них має алкільні частини, що містять від одного до близько десяти атомів вуглецю. Кращі алкокси радикали це радикали "нижчих алкокси", що мають від одного до шести атомів вуглецю. Приклади таких радикалів охоплюють метокси, етокси, пропокси, бутокси та tert-бутокси. Термін "алкоксиалкіл" охоплює алкільні радикали, які мають один або більше радикалів алкокси, зв'язаних з алкільним радикалом, таким чином, щоб утворилися моноалкоксиалкільні та диалкоксиалкільні радикали. Радикали "алкокси" далі можуть бути заміщеними з одним або більше атомами галогену, такого як фтор, хлор чи бром, що проводить до утворення галоалкоксильних радикалів. Кращі галоалкоксильні радикали це радикали "нижчих галоалкоксилів", що мають від одного до шести атомів вуглецю і один чи більше радикалів галогену. Приклади таких радикалів охоплюють фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторетокси, фторетокси та фторпропокси. Термін "аріл", взятий окремо чи в комбінації, означає карбоциклічну ароматичну систему, що містить один, два або три кільця, і в якій такі кільця можуть бути з'єднані разом як підвіски або можуть бути злитими. Термін "аріл" охоплює ароматичні радикали, такі як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, індан та біфеніл. Арілові частини також можуть бути заміщеними в положенні заміщення з одним чи більшою кількістю замісників, вибраних незалежно з поміж алкілу, алкоксиалкілу, алкіламіноалкілу, карбоксиалкілу, алкоксикарбонілалкілу, амінокарбонілалкілу, алкокси, аралкокси, гідроксилу, аміну, галогену, нітро, алкіламіну, ацилу, ціану, карбоксилу, амінокарбонілу, алкоксикарбонілу та аралкоксикарбонілу. Термін "гетероцикліл" охоплює насичені, частково не ненасичені та ненасичені радикали кільцевої форми, що містять гетероатоми, де гетероатоми можна вибирати з поміж азоту, сірки та кисню. Приклади насичених гетероциклільних радикалів охоплюють насичену 3-6 членну гетероциклічну групу, що містить від 1 до 4 атомів азоту (наприклад, пірролідініл, імідазолідініл, піперідін, піперазініл і т.п.); насичену 3-6 членну гетероциклічну групу, що містить 1-2 атоми кисню та 1-3 атоми азоту (наприклад, морфолініл і т.п.); насичену 3-6 членну гетероциклічну груп у, що містить 1-2 атомі сірки та 1-3 атоми азоту (наприклад, триазолідиніл і т.п.). Приклади частково ненасичених гетероциклільних радикалів охоплюють дигідротіофен, дигідропіран, дигідрофуран та дигідротіазол. Термін "гетероаріл" охоплює ненасичені гетероциклільні радикали. Приклади ненасичених гетероциклільних радикалів, які називаються також "гетероарільними" радикалами, охоплюють ненасичену 3-6 членну гетероциклічну гр упу, що містить 1-4 атоми азоту, наприклад пірроліл, пірролініл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, триазоліл (наприклад, 4Н-1,2,4-триазоліл, 1Н-1,2,3-триазоліл 2Н-1,1,2,3-триазоліл і т.д.), тетразоліл (наприклад, 1Н-тетразоліл, 2Н-татразоліл і т.д.), і т.д.; ненасичену конденсовану гетероциклільну груп у, що містить від 1 до 5 атомів азоту, наприклад, індоліл, ізоіндоліл, індолізініл, бензімідазоліл, хіноліл, ізохіноліл, індазоліл, бензотриазоліл, тетразолопіридазініл (наприклад, тетразоло[1,5-b]піридазиніл і т.д.), і т.д.; ненасичену 3-6 членну гетеромоноциклічну груп у, що містить атом кисню, наприклад, піраніл, фурил і т.д.; ненасичену 3-6 членну гетероциклічну групу, що містить атом сірки, наприклад, тіеніл і т.д.; ненасичену 3-6 членну гетероциклічну груп у, що містить 1-2 атоми кисню і 1-3 атоми азоту, наприклад, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадиазоліл (наприклад, 1,2,4-оксадиазоліл, 1,3,4-оксадиазоліл, 1,2,5-оксадиазоліл і т.д.) і т.д.; ненасичену конденсовану гетероциклільну групу, що містить 1-2 атоми кисню та 1-3 атоми азоту (наприклад, бензоксазоліл, бензоксадиазоліл і т.д.); ненасичену 3-6 членну гетеромоноциклічну групу, що містить 1-2 атоми сірки та 1-3 атоми азоту, наприклад, тіазоліл, тіадиазоліл (наприклад, 1,2,4-тіадиазоліл, 1,3,4-тіадиазоліл, 1,2,5-тіадиазоліл і т.д.) і т.д.; ненасичену конденсовану гетороциклільну груп у, що містить 1-2 атоми сірки та 1-3 атоми азоту (наприклад, бензотіазоліл, бензотіадиазоліл і т.д.) і тому подібне. Цей термін також охоплює радикали, де гетероциклільні радикали злиті з арільними радикалами. Приклади таких злитих біциклічних радикалів охоплюють бензофуран, бензотіофен і тому подібне. Вказана "гетероциклільна група" може мати 1-3 замісники, таких як алкіл, гідроксил, галоген, алкокси, оксо, амін та алкіламін. Термін "алкілтіо" охоплює радикали, що містять лінійний чи розгалужений алкільний радикал з одного до десяти атомів вуглецю, приєднаний до атому двовалентної сірки. Кращими радикалами алкілтіо є "нижчі алкілтіо" радикали, що мають алкільні радикали з одного - шести атомів вуглецю. Прикладами таких нижчих алкілтіо радикалів є метилтіо, етилтіо, пропілтіо, бутилтіо та гексилтіо. Термін "алкілтіоалкіл" охоплює радикали, що містять алкілтіо радикал, зв'язаний атомом двовалентної сірки з алкільним радикалом, що складається з одного до близько десяти атомів вуглецю. Кращі алкілтіоалкільні радикали це "нижчі алкілтіоалкільні" радикали, які мають алкільні радикали з одного до шести атомів вуглецю. Приклади таких нижчих алкілтіоалкільних радикалів охоплюють метилтіометил. Термін "алкілсульфініл" охоплює радикали, що містять лінійний або розгалужений алкільний радикал з одного до десяти атомів вуглецю, з'єднаний з двовалентним радикалом -S(=O)-. Кращі алкілсульфінільні радикали це "нижчі алкілсульфінільні" радикали, що мають алкільний радикал з одного до шести атомів вуглецю. Приклади таких нижчих алкілсульфільнільних радикалів охоплюють метилсульфініл, етилсульфініл, бутилсульфініл та гексилсульфініл. Термін "сульфоніл" тоді, коли використовується окремо або зв'язаним з іншими термінами, такими як алкілсульфоніл, означає відповідно двовалентні радикали -SO2-. "Алкілсульфоніл" охоплює алкільні радикали, з'єднані з сульфонільним радикалом, де означення алкілу приведене вище. Кращі алкілсульфонільні радикали це "нижчі алкілсулфонільні" радикали, які мають від одного до шести атомів вуглецю. Приклади таких нижчих алкілосульфонільних радикалів охоплюють метилсулфоніл, етилсульфоніл та пропілсульфоніл. "Алкілсульфонільні" радикали надалі можуть замінюватися одним або більшою кількістю атомів галогенів, таких як фтор, хлор або бром, щоб отримати галоалкілсульфонільні радикали. Терміни "сульфаміл", "аміносульфоніл" та "сульфонаміділ" означають NH2O2S-. Термін "ацил" означає радикал, утворений залишком після видалення з органічної кислоти гідроксилу. Приклади таких ацилових радикалів охоплюють алканоїльні та ароїльні радикали. Приклади таких нижчих алканоїльних радикалів охоплюють форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валеріл, ізовалеріл, гексаноїл, трифторацетил, Термін "карбоніл", коли використовується окремо або разом з іншими термінами, такими як "алкоксикарбоніл", означає -(С=О)-. Термін "ароїл" охоплює арільні радикали з карбонільними радикалами, як визначено вище. Приклади ароїлу включають бензоїл, нафтил і тому подібне і, крім того, аріл у вказаному ароїлі може бути заміщеним. Термін "карбокси" або "карбоксил" чи він використовується окремо, чи з іншими термінами, такими як "карбоксиалкіл", означає -СО2Н. Термін "карбоксиалкіл" охоплює заміщені радикали алкілу з радикалами карбоксилу. Кращі це "нижчі каробоксиалкіли", які охоплюють радикали нижчих алкілів, як вони визначені вище, і, крім того, можуть додатково бути заміщеними на алкільний радикал з галогеном. Приклади таких нижчих карбоксиалкільних радикалів охоплюють карбоксиметил, карбоксиетил та карбоксипропіл. Термін "алкоксикарбоніл" означає радикал, що містить алкокси радикал, як він визначений вище, зв'язаний з карбонільним радикалом через атом кисню. Кращі це "нижчі алкоксикарбонільні" радикали з частинами алкілу, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади таких нижчих алкоксикарбонільних радикалів (радикалів складного ефіру) о хоплюють заміщені чи незаміщені метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл та гексилоксикарбоніл. Термін "алкілкарбоніл", охоплює радикали, які мають алкільні, арільні та аралкільні радикали, як визначено вище, зв'язані з карбонільним радикалом. Приклади таких радикалів охоплюють заміщені або незаміщені метилкарбоніл, етилкарбоніл, фенілкарбоніл та бензилкарбоніл. Термін "аралкіл" охоплює аріл-заміщені алкільні радикали, такі як бензил, дифенілметил, трифенілметил, фенілетил та дифенілетил. Аріл у вказаному аралкілі може, крім того, бути заміщеним з галогеном, алкілом, алкокси, галкоалкілом та галоалкокси. Терміни бензил та фенілметил є взаємозамінними. Термін "гетероциклілалкіл" охоплює насичені та частково ненасичені гетероцикліл-заміщені алкільні радикали, такі як піролідинілметил та гетероаріл-заміщені алкільні радикали, такі як піридилметил, хінолілметил, тіенілметил, фурилетил та хінолілетил. Гетероаріл у вказаних гетероалкілах може, крім того, заміщатися галогеном, алкілом, алкокси, галкоалкілом та галоалкокси. Термін "аралкокси" охоплює аралкільні радикали, з'єднані з іншими радикалами через атом кисню. Термін "аралкоксиалкіл" охоплює аралкокси радикали, з'єднані з алкільним радикалом атомом кисню. Термін "аралкілтіо" охоплює аралкільні радикали, зв'язані з атомом сірки. Термін "аралкілтіоалкіл" охоплює аралкілтіо радикали, зв'язані з алкільним радикалом через атом сірки. Термін "аміноалкіл" охоплює заміщені алкільні радикали з одним чи більшою кількістю аміно радикалів. Кращі це "нижчі аміноалкільні" радикали. Приклади таких радикалів охоплюють амінометил, аміноетил і тому подібне. Термін "алкіламіно" означає заміщені аміногрупи з одним або двома алкільними радикалами. Кращі це "нижчі N-алкіламіно" радикали, що мають алкільні частини з 1 до 6 атомів. Відповідним нижчим алкіламіном може бути моно чи диалкіламін, такий як N-метиламіно, N-етиламіно, Ν,Ν-диетиламіно чи подібні їм. Термін "аріламіно" означає заміщені аміногрупи з одним або двома арільними радикалами, такі як N-феніламіно. "Аріламіно" радикали частини арільного кільця радикалу далі можуть бути заміщеними. Термін "аралкіламіно" охоплює аралкільні радикали, зв'язані з іншими радикалами через атом аміноазоту. Терміни "N-аріламіноалкіл" та "N-аріл-N-алкіл-аміноалкіл" означають заміщені аміногрупи з одним арільним радикалом або одним арільним та одним алкільним радикалом, відповідно, і які мають аміногрупу, зв'язану з алкільним радикалом. Приклади таких радикалів охоплюють N-феніламінометил та N-феніл-Nметиламінометил. Термін "амінокарбоніл" означає амідну гр упу з формулою -C(=O)NH2. Термін "алкіламінокарбоніл" означає заміщену амінокарбонільну груп у з одним або двома алкільними радикалами на атомі аміноазоту. Кращими є радикали "N-алкіламінокарбоніл" та "Ν,Ν-диалкіламінокарбоніл". Ще кращими є радикали "нижчий N-алкіламінокарбоніл", "нижчій Ν,Ν-диалкіламінокарбоніл" з частинами нижчого алкілу, як визначено вище. Термін "алкіламіноалкіл" охоплює радикали, що мають один або більше алкільних радикалів, зв'язаних з аміноалкільним радикалом. Термін "арілоксиалкіл" охоплює радикалі, що мають радикал арілу, зв'язаний з алкільним радикалом через атом двовалентного кисню. Термін "арілтіоалкіл" охоплює радикали, які мають арільний радикал, зв'язаний з алкільним радикалом через атом двовалентної сірки. Сполуки, що використовуються в методі цього винаходу, можуть бути представлені в формі вільних основ або їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот. Термін "фармацевтично прийнятні солі" охоплює солі, що широко використовуються, як солі лужних металів, так і солі приєднання вільних кислот та вільних основ. Природа солей не критична, за умови, що вони прийнятні з точки зору фармацевтики. Відповідні фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот для сполук Формули І можна отримати з неорганічних кислот або з органічної кислоти. Прикладами таких неорганічних кислот є соляна, бромводнева, йодводнева, азотна, вугільна, сірчана та фосфорна кислоти. Відповідні органічні кислоти можна вибрати з класів аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, ге тероциклічних, карбоксильних та сульфокислот, прикладом яких є мурашкова, оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, глюконова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, глюкуронова, малеїнова, фумарова, піровиноградна, аспарагінова, глутамінова, бензойна, антранілова, метилсульфонільна, 4гідроксибензойна, фенілоцтова, мигдалева, ембонікова (памоїкова), метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, пантотенова, 2-гідроксиетансульфонова, толуіленсульфонова, сульфанілова, циклогексиламіносульфонова, стеаринова, альгінова, b-оксимасляна, саліцилова, галактарова та галактуронова кислоти. Відповідні фармацевтично прийнятні солі приєднання основ для сполук Формули І, охоплюють солі металів, утворені алюмінієм, кальцієм, літієм, магнієм, калієм, натрієм та цинком або органічні солі, утворені Ν,Ν'-дібензилетилендиаміном, хлорпрокаїном, холіном, диетаноламіном, етилендиаміном, меглуміном (N-метилглукамін) та прокатом. Усі ці солі можна отримати за допомогою звичайних засобів з відповідної сполуки Формули І, наприклад, шляхом реакції відповідної кислоти чи основи з сполукою Формули І. ЗАГ АЛЬНІ ПРОЦЕСИ СИНТЕЗУ Сполуки інгібіторів циклооксигенази-2 цього винаходу можна синтезувати згідно наступних процесів, приведених на Схемах І-Х, де замісники R1-R3 такі, як визначено для Формули І, ви ще, за винятком того, що буде вказано далі. На схемі синтезу І показано отримання сполук інгібіторів циклооксигенази-2, охоплених Формулою І, як воно описане в Патенті США №5,521,207 та WQ95/15316, які включені як посилання. На стадії 1, кетон 1 обробляється основою, краще NaOMe або NaH, та складним ефіром, або еквівалентом складного ефіру, так, щоб утворився проміжний дикетон 2 (в формі енолу), який використовується без наступного очищення. На стадії 2, дикетон 2 в безводному захисному розчині, такому як абсолютний етиловий спирт або оцтова кислота, обробляється хлоргідратом або вільною основою заміщеного гідразину при зворотному стоці, щоб отримати суміш піразолів 3 та 4. В результаті рекристалізації або хроматографії 3 отримують в твердому стані. Аналогічні піразоли можна приготувати способом, описаним в Патентах США №№ 4,146,721, 5,051,518, 5,134,142 та 4,914,121, які також включені як посилання. На Схемі II показано чотирьохстадійний процес утворення інгібіторів циклооксигенази-2, піразолів 8 з кетонів 5, як він описаний в Патенті США №5,486,534 (де Ra - гідроксил або алкіл). На стадії 1 кетон 5 реагує з основою, такою як літій біс(триметилсиліл)амід або літій диізопропіламід (ЛДА), утворюючи аніон. На стадії 2, аніон реагує з ацетилуючим реагентом, так, що утворюється дикетон 6. На стадії 3 реакція дикетона 6 з гідразином або заміщеним гідразином, дає піразол 7. На стадії 4 піразол 7окислюється окислювальним реагентом, таким як ОксонÒ (калійна сіль мононадсірчаної кислоти), 3-хлордадбензойною кислотою (ХНБК) або пероксидом водню, утворюючи суміш бажаного 3-(алкілсульфоніл)феніл-піразолу 8 та ізомеру 5-(алкілсульфоніл)феніл-піразолу. Бажаний піразол 8, звичайно, тверда речовина білого чи тьмяножовтого кольору, отримують у чистому вигляді або за допомогою хроматографії, або за допомогою рекристалізації. Альтернативним способом дикетон 6 можна отримати з кетону 5, обробкою основою, такою як гідрид натрію, в розчиннику, такому як диметилформамід, і наступною реакцією з нітрилом, в результаті чого утворюється амінокетон. Обробка цього амінокетону кислотою дає дикетон 6. Аналогічні піразоли можна приготувати способами, описаними в Патенті США №3,984,431, який включений як посилання. Інгібітори циклооксигенази-2, диаріл/гетероаріл тіофени (де Τ це S, a R b - алкіл) можна отримати способами, описаними в Патентах США №№ 4,427,693, 4,302,461, 4,381,311, 4,590,205 та 4,820,827 і в документах PTC WO95/00501 та WO94/15932, які включені як посилання. Аналогічні піроли (де Τ це Ν), фуранони та фурани (де Τ це О) можна приготува ти способами, описаними в документах PTC WO95/00501 та WO94/15932 і в ЕР799.823. Інгібітори циклооксигенази-2, диаріл/гетероаріл оксазоли, можна отримати способами, описаними в Патентах США №№ 3,743,656, 3,644,499 та 3,647,858 і в документах PTC WO95/00501 та WO94/27980, які включені як посилання. Еквівалентні оксазольні сполуки можна приготувати користуючись WO96/19463 та WO96/19462. Інгібітори циклооксигенази-2, диаріл/гетероаріл ізоксазоли, можна отримати способами, описаними в Патенті Сполучених Штатів №5,633,272, в документах PTC WO92/05162 та WO92/19604 та в Європейській публікації ЕР 26928, які включені як посилання. Сульфонаміди 24 можна отримати з гідратованого ізоксазолу 23 в двостадійному процесі. Спочатку, гідратований ізоксазол 23 оброблюється при приблизно 0°С двома або трьома еквівалентами хлорсульфонової кислоти, щоб утворився відповідний хлористий сульфоніл. На другій стадії хлористий сульфоніл, отриманий таким чином, оброблюється концентрованим амонієм, щоб отримати сульфонамідну похідну 24. На Схемі VI показано трьохстадійне отримання інгібіторів циклооксигенази-2, імідазолів 29, в цьому винаході. На стадії 1 реакція заміщених нітрилів (R1CN) 25 з первинними феніламінами 26 в присутності алкілалюмінієвих реагентів, таких як триметилалюміній, триетилалюміній, хлорид діметилалюмінію, хлорид диетилалюмінію, в присутності інертного розчинника, такого як толуол, бензол та ксилол, приводить до утворення амідинів 27. На стадії 2 реакція амідину 27 з 2-галокетонами (де X це Вг або СІ) в присутності основ, таких як бікарбонат натрію, карбонат калію, карбонат натрію, бікарбонат калію або загальмованих третинних амінів, таких як Ν,Ν'-диізопропіламін, дає 4,5-дигідроімідазоли 28 (де Rb - алкіл). До таких підхожих для цієї реакції розчинників відносяться ізопропанол, ацетон та диметилформамід. Реакцію можна проводити при температурах від близько 20°С до 90°С. На стадії 3 4,5-дигідроімідазоли 28 можуть бути дегідратовані в присутності кислотного каталізатора, такого як 4-толуолсульфокислота або мінеральні кислоти, що приводить до утворення 1,2-двозаміщених імідазолів 29 даного винаходу. Відповідні розчинники для цієї стадії дегідратації це, наприклад, толуол, ксилол та бензол. На цій стадії дегідратації як розчинник та каталізатор можна використовувати трифтороцтову кислоту. В деяких випадках (наприклад, коли R3 = метилу чи фенілу) проміжний продукт 28 не може бути легкорозчинним. Реакція за умов, описаних вище, протікає з безпосереднім отриманням бажаних імідазолів. Аналогічно, імідазоли можна отримати, маючи половинки сульфонілфенілу, приєднані в положенні 2 і R1, приєднаний до атому азоту в положенні 1. Диаріл/гетероаріл імідазоли можна отримати способами, описаними в Патенті США 4,822,805, заявка США з серійним номером 08/282,395 та в документі PTC WO93/14082, які включені як посилання. Предмет цього винаходу імідазольні сполуки 36, інгібітори циклооксигенази-2, можна синтезувати у відповідності з послідовністю, окресленою в Схемі VII. Альдегід 30 можна перетворити в захищений ціаногідрин 31, шляхом реакції з триалкілсіліл ціанідом, таким як триметилсіліл ціанід (ТМСЦ) в присутності каталізатора, такого як йодистий цинк (ZnІ2) або ціанистий калій (КCN). Реакція цианогідрину 31 з сильною основою, за якою йде обробка бензойним альдегідом 32 (де R2 - алкіл) та використання в кінці як кислотної, так і основної обробок, у вказаному порядку, дає бензоїн 33. Прикладами сильних основ для цієї реакції є літій диізопропіламід (ЛДА) та літій гексаметилдисілазан. Бензоїн 33 можна перетворити в бензил 34 за допомогою відповідного окислювального агента, такого як оксид вісмуту або диоксид марганцю, або окисленням Сверна, з використанням диметилсульфоксиду (ДМСО) та трифтороцтового ангідриду. Бензил 34 можна отримати безпосередньо реакцією аніону гідринціану 31 з заміщеним галогенідом бензойної кислоти. Як проміжна сполука для перетворення в імідазоли 35 (де R2 - алкіл) може бути використана будьяка із сполук 33 або 34 відповідно до хімічних процесів, які відомі кваліфікованим спеціалістам та описані M.R. Grimmet в роботі "Успіхи гетероциклічної хімії" в Advance in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). Перетворення 34 в імідазоли 35 проводиться шляхом реакції з ацетатом амонію та відповідним альдегідом (R3CHO) в оцтовій кислоті. Бензоїн 36 може бути перетворений в імідазоли 38 реакцією з формамідом. Крім того, бензоїн 36 можна перетворити в імідазоли першим ацилуванням відповідною ациловою групою (R3CO-) з наступною обробкою гідроксидом амонію. Кваліфіковані спеціалісти, мають знати, що окислення сульфіду (де R 2 - метил) до суль фону можна провести в будь-якій точці процесу, починаючи із сполук 35, та включаючи окислення імідазолів 38, використовуючи, наприклад, такі реагенти як пероксид водню в оцтовій кислоті, m-хлорнадоксибензойну кислоту (МХОБК) та калійну сіль мононадсірчаної кислоти (ОксонÒ). Диаріл/гетероаріл імідазоли можна отримати способами, описаними в Патентах Сполучених Штатів №№ 3,707,475, 4,686,231, 4,503,065, 4,472,422, 4,372,964, 4,576,958, 3,901,908, заявка США серійний номер 08/281,903 Європейська публікація ЕР 372,445 та в документі PTC WO95/00501, які включені як посилання. Диаріл/гетероаріл циклопентенові інгібітори циклооксигенази-2 можна отримати способами, описаними в Патенті Сполучених Штаті в №5,344,991 та документі PTC WO95/00501, які включені як посилання. Аналогічно, на Схемі Синтезу IX показано процес отримання препаратів, 1,2-диарілбензольних інгібіторів циклооксигенази-2 44, з проміжних сполук 2-бром-біфенілу 43 (отриманих аналогічно тому, як це описується в Схемі Синтезу VIII) та відповідних заміщених фенілборних кислот. Використовуючи процес сполучення, аналогічний процесу, розробленому Suzuki та іншими [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], проміжні продукти 43 реагують з борними кислотами в толуолі/етанолі в зворотному потоці в присутності каталізатора Pd°, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) і 2Μ карбонат натрію, що приводить до утворення відповідних протизапальних препаратів з 1,2-диарілбензолу 44, даного винаходу. Такі терфенільні сполуки можна приготувати способом, описаним в патентному документі PTC WO96/16934, який включено як посилання. Диаріл/гетероаріл триазольні інгібітори циклооксигенази-2 можна отримати способами, описаними в Патентах Сполучених Штатів №№ 4,051,250, 4,632,930, Європейська Заявка ЕР 952,664 та документах PTC WO96/03392 та WO 95/00501, які включені як посилання. Ізотіазоли можна отримати так, як це описано в РСТ документі WO95/00501. Інгібітори циклооксигенази-2 з диаріл/гетероаріл піридину можна отримати способами, описаними в Патентах Сполучених Штатів №№ 5,169,857, 4,011,328, 4,533,666 і в WO96/24584 та WO96/24585, які включені як посилання. Біологічна оцінка Протиангіогенні випробування Для визначення впливу інгібіторів ЦОГ-2 на ангіогенезис in vivo, ми випробовували вибрані сполуки в мікропорожнинних випробуваннях на рогівці мишей та пацюків. Мікропорожнинна модель неоваскуляризації рогівки миші виконувалася з матеріалів, реагентів та процедур, по суті, таких, як описано Muthukkauppah та іншими в J. Natl. Cancer lnsf.,69, 699-708 (1982). В цьому дослідженні, кулька, що містила в собі базовий фактор росту фібробласту (ФРФ) імплантувалася в строму рогівки миші, а кількість нових судин, що утворювалися, вимірювалася з використанням щілинної лампи. В цій моделі ЦОГ-2 виражалося в ендотеліальних клітинах новоутворених кровоносних судин. Інгібітор ЦОГ-2, 4-[5-(4-хлорфеніл)-3(дифторметил)-1Н-піразол1-іл]бензолсульфонамід, ослабляв ангіогенезис, викликаний у миші ФРФ (7090%) при дозі 6мг/кг/добу. У мікропорожнинних випробуваннях на пацюках 4-[5-(4-хлорфеніл)-3-(дифторметил)-1Н-піразол1іл]бензолсульфонамід дав придушення ангіогенезису, викликаного ФРФ, тільки один раз (»80%). Ми також визначали впливи інгібітору ЦОГ-2, 4-[5-(4-хлорфеніл)-3-(дифторметил)-1Н-піразол1іл]бензолсульфонамід, в рогівці ока миші, при використанні іншої речовини для стимулювання ангіогенезису, фактору ендотеліального росту судин (ФЕРС). В цій моделі ангіогенезис ослаблявся (»50%), коли сполуку давали з дозою 6мг/кг. Модель метастаз Випробування на карциномі легень Murine Lewis виконувалися так, як описано І. Anderson та іншими [Can. Res., 56, 715 (1996)]. В такій моделі інгібітор ЦОГ-2 є ефективним при придушенні метастаз. Даний винахід охоплює фармацевтичну суміш для лікування ангіогенезисних порушень, включаючи терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І, в зв'язку з, по меншій мірі, одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або розбавником крові (в сукупності вони називається тут "несучою" речовиною) і, якщо бажано, з іншими активними інгредієнтами. Активні сполуки даного винаходу можуть вводитися будь яким відповідним шляхом, відомим кваліфікованим спеціалістам, найкраще в формі фармацевтичної суміші, пристосованої до такого шляху, і в дозах, ефективних для призначеного лікування. Активні сполуки та суміш можуть вводитися, наприклад, оральним, внутрішньосудинним, внутрішньочеревним, внутрішньоносовим, внутрішньобронхіальним, підшкірним, внутрішньом'язовим або локальним способом (включаючи аерозоль). Якщо ангіогенезис локалізований, то віддається перевага локальному введенню, а не системному. Для підсилення біологічної доступності можна скористатися розміщенням в ліпідному транспорті. Введення препарату, що є предметом цього винаходу, може виконуватися або з метою запобігання або з метою лікування. Способи та суміші, що використовуються тут, можуть використовуватися як окремо, так і в поєднанні з додатковими способами терапії, які відомі кваліфікованим спеціалістам з запобігання чи лікування ангіогенезису. Як альтернатива, способи та суміші, описані тут, можна використовувати як додаткову терапію. Наприклад, інгібітор циклооксигенази-2 можна вводити окремо або в поєднанні з іншими протипухлинними препаратами або з іншими препаратами, що придушують ріст, або з іншими ліками чи їжею. Існує велика кількість протипухлинних препаратів, які доступні для комерційного використання, або знаходяться на стадії клінічної оціни чи доклінічної розробки, які можна вибрати для лікування ангіогенезису шляхом комбінування хемотерапевтичних препаратів. Такі протипухлинні препарати розподіляються на декілька категорій, а саме: препарати типу антибіотиків, препарати алкілування, протиметаболітні препарати, гормональні препарати, імунологічні препарати, препарати типу інтерферону та препарат змішаної категорії. Альтернативно можна застосовувати інші протипухлинні препарати, такі як металоматричні протізіс інгібітори (ММП), такі як ММП-13 інгібітори, включаючи батіастат, марістат, Агурон Фармацеутікалз AG-3340 і Роше RO-32-3555 або a nb 3 інгібітори. Перша сім'я протипухлинних препаратів, які можна застосовувати в комбінації з вибраним інгібітором циклооксигенази-2, складається з протипухлинних препаратів протиметаболітного типу. Відповідні протипухлинні препарати можна вибрати з групи, куди входять 5-FU-фібріноген, акантифолієва кислота, амінотіадіазол, натрій бреквінар, кармофура, Сіба-Гейджі CGP-30694, циклопентіл цитозин, цитрабін фосфа т стеарат, спряжений цитрабін, Ліллі DATHF, Меррел Дау DDFC, дезагуанін. дидеоксицитідін, дидеоксигуанозін, дидокс, Йошітомі DMDC, доксифлуридін, Уелкам ΕΗΝΑ, Мерк енд Ко. ЕХ-015, фазарабін, флуксурідін, флударабін фосфат, 5-фторурацил, N-(2'-фураніділ)-5-фторурацил, Дайічі Сейяку FO-152, ізопропіл піролізін, Ліллі LY-188011, Ліллі LY-264618, метобензапрім, метоерексит, Уелкам MZPES, норспермідін, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Уорнер-Ламберт PALA, пертостатін, пірітрексім, плікаміцин, Асахі Кемікл PL-AC, Такеда ТАС-788, тіогуанін, тіазофурін, Ербамонт TIF, триметрексат, інгібітори тирозін кінази, інгібітори тирозін протеїн кінази, Тайхо UFT та уріцитин. Друга сім'я протипухлинних препаратів, які можна застосовувати з вибраним інгібітором циклооксигенази-2, складається з протипухлинних препаратів алкілуючого типу. Відповідні протипухлинні препарати алкілуючого типу можна вибрати з групи, куди входять Шіоногі 254S, аналоги альдо-фосаміду, альтретамін, анаксирон. Боерінгер Манхейм ВВМ-2207, бестралуцил, будотітан, Вакунага С А-102, карбоплатин, кармустин, Чіноіну-139, Чіноіну-153, хлорамбуцил, циспоатин, циклофосфамід, Амерікен Ціанамід CL-286558, Санофі CY-233, циплатейт, Дегуси D-19-384, Сумімото DACHP (Муr)2, дифенілспіромустин, ди флатінум цитостатик, похідних Ерба дистаміцину, Чугаї DWA-21114R, ІТІ Е09, елумістин, Ербамотн FCE-24517, фосфат натрію естамустин, тотемустін, Юнімід G-6-M, Чіоніон GYKI17230, непсуф-фам, іфосфамід, іпроплатин, ломустин, мафосфамід, мітоластол, Ніппон Каяку NK-121, NCI NSC264395, NCI NSC-342215, оксаліплатин, Апджон HCNU, праднімутин, Протеру РТТ-119, ранімустин, семустин, СмітКлайн SK&F-1O1772, Якульт Хонша SN-22, спіромус-тайн, Танейб Сейяку ТА-077, тауромустин, темозоломід, тероксирон, тетраплатин та тримеламол. Третя сім'я протипухлинних препаратів, які можна застосовувати з вибраним інгібітором циклооксигенази-2, складається з протипухлинних препаратівтипу антибіотиків. Відповідні протипухлинні препарати типу антибіотиків можна вибрати з групи, куди входять Тайхо 4182-А, акларубіцин, актіноміцин D, актінопланон, Ербамонт ADR-456, похідна аеропрлізініну, Аджономото AN-201-II, анізоміцини Ніппон Сода, антрациклін, азіно-міцин-А, бісукаберін, Брістол Мієрз BL-6859, Брістол Мієрз BMY-25067, Брістол Мієрз BMY-25551, Брістол Мієрз BMY-26605, Брістол Мієрз BMY27557, Брістол Мієрз BMY-28438, сульфат блеоміцин, икіостатин-1, Тайхо С-1027, салічеміцин, хромооксиміцин, дастимуцин, даунорубіцин, Кіова Хакко DC-102, Кіова Хакко DC-79, Кіова Хакко DC-88А, Кіова Хакко DC-89-A1, Кіова Хакко DC-92-B, дитрисарубіцин В, Шіоногі DOB-41, доксорубіцин, доксорубіцин-фібріноген, ельсаміцин-А, епірубіцин, ербстатин, есорубіцин, еспераміцин-А1, еспереміцин-А1b, Ербамонт FCE-21954, Фуйісава FK-973, фостріецин, Фуйісава FR-90482, елідобактин, грегатин-А, грінкаміцин, гербіміцин, ідарубіцин, іллудінс, казусуміцин, кесарірходінс, Кіова Хакко КМ-5539, Кірін Бревері KRN-8602, Кіова Хакко КТ-5432, Кіова Хакко КТ-5594, Кіова Хакко КТ-6149, Амерікен Ціанамід LL-D49194, Мейджі Сейка ME 2303, мемогаріл, мітоміцин, мітоксатрон, СмітКлайн M-TAG, неоенастин, Ніппон Кайаку NK-313, Ніппон Кайаку NKT-01, SRI Інтернешнел NSC-357704, аксалізин, оксауноміцин, пепломіцин, пілатин, пірарубіцин, поротраміцин, піріндаміцин А, Тобіші RA-I, рапаміцин, рхізоксин, родорубіцин, сібаноміцин, сівенміцин, Сумітомо SM-5887, Сноу Бренд SN-76, Сноу Бренд SN-07, сорангіцин-А, спарсоміцин СС Фармасувтікел SS-21020, СС Фармасувтікел SS7313B, СС Фармасувтікел SS-9816B, стеффіміцин В, Тайхо 4181-2, талісоміцин, Такеда TAN-868A, терпентецин, тразін, трикрозарін А, Апджон U-73975 Кіова Хакко UCN-10028A, Фуйісава WF-3405, Йошітомі Y-25024 та зорубіцин. Четверта сім'я протипухлинних препаратів, які можна застосовувати з вибраним інгібітором циклооксигенази-2, це змішана сім'я протипухлинних препаратів, вибраних з групи, до якої входять альфакаротин, альфа-дифторметил, аргінін, ацитретін, Біотек AD-5, Кіорін АНС-52, альстонін, амонафід, амфетініл, амсакрін, Аргіостат, анкіноміцин, анти-неопластон А10, антинеопластон А2, антинеопластон A3, антинеопластон А5, антинеопластон AS2-1, Хенкель APD, афідіколін, гліцинат, аспарагіназа, Аварол, бакчарін, батрацилін, бенфлурон, бенхотріпт, Іпсен-Бюфор ВІМ-23015, бісантрен, Брісто-Мієрз BMY-40481, Вестар бор-10, бромфосфамід BW-502, Уелкам BW-773, карацемід, карметізол гідрохлорід, Аджіномото CDAF, хлорсульфахиноксалон, Чемес СНХ-2053, Чемекс СНХ-100, Уорнер_Ламберт СІ-921, Уорнер_Ламберт СІ-937, Уорнер_Ламберт СІ-941, Уорнер_Ламберт СІ-958, кланфенур, клавіріденон, сполука INC 1259, сполука INC 4711, Контракан, Якульт Хонша СРТ-11, крістанол, курадерм, циточалазін В, цитарабін, цитоцитін, Мерц D-609, DABAS малеат, дакарбазін, дателліптіум, дидемнін-В, дихаематопорфіриновий ефір, дигідроленперон, диналін, дистаміцин, Тойо Фармар DM-341, Тойо Фармар DM-75, Дайічі Сейяку DN-9693, елліпрабін, елліптініум, ацетат, Цумура ЕРМТС, ероготамін, етопосід, етретінат, фенретінід, Фуйісава FR-57704, нітрат галію, генквадафінін, Чугай GLA-43, Глахо GR-63178, гріфолан NMF-5N, гексадецилфосфосфохолін, Грін Кросе НО-221, гомогаррінгтонін, гідроксиуріа, BTG ICRF-187, ілмофозін, ізоглутамін, ізотретоноін, Оцука Л-36, Рамот К-477, Оцука K-76COONa, Луреха Кемікл К-АМ, МЕСТ Корп К1-8110, Амеркен Цианамід L-623, лейкорегулін, лонідамін, Лундбек LU-23-112 Ліллі LY186641, NCI (US) MAP, маріцин, Меррел Доу MDL-27048, Медко MEDR-340, мербарон, похідні мероцианіду, феніланіліноакрідін, Молекурар Дженетікс MGI-136, мінактівін, мітонафід, мопідамол, мотретінід, Зеняку Койо MST-16, N-(ретінол)амінокислота, Ніссхін Флуе Міллінг N-021, N-ациловані-дегідроаланіни, нафазатрол, Тайшо ТСГ-190, похідна нокодазолу, Нормасанг, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC604782, NCI NSC-95580, октреотід, Оно ONO-112, охізаноцин, Акзо Орг-10172, панкратістатін, пазелліптін, Уорнер-Ламберт PD-111707, Уорнер-Ламберт PD-115934, Уорнер-Ламберт PD-131141, Піерре Фабре РЕ1001, ICRT пептід D, піроксатрон, полігематопорфірин, поліпрейкова кислота, Ефамол порфірин, пробімін, прокарбазін, проглумід, Інвітрон протіз нексин І, Тобіші RA-700, разоксан, Саппоро Брюеріз RBS, рестріктінР, ретелліптін, ретинова кислота, Рон-Поуленс RP-49532, Рон-Поуленс RP-56976, СмітКлайн SK&F-104864, Сумітомо SM-108, Курарей SMANCS, СіФарм SP-10094, спатол, похідні спіроциклопропану, спірогерманій, Юнімед, СС Фармасувтікел SS-554, стріполдинон, Стіполашон, Санторі SUN 0237, Санторі SUN 2071, дісмутаза супероксид, Тояма Т-506, Тояма Т-680, таксол, Тейджін ТЕІ-0303, теніпозід, талібластін, Істман Кодак USB-006, вінбластінсульфат, вінкрістін, віндезін, віндестрамід, вінорелбін, вінтриптол, вінзолідін, вітаноліди та Яманоучі YM-534. Приклади протирадіаційних препаратів, які можна використовувати при комбінаційній хемотерапії з даним винаходом: AD-5, адчнон, аналоги адмінфостіну, детокс, димесна, І-102, ММ-159, N-ацилованідегідроаланіни, TGF- Генентеч, тіпротімод, аміфостін, WR-151327, FUT-187, кетопрофен трансдермал, набуметон, супероксид дісмутази (Чірон) та супероксид дісмутаз Ензон. Описані вище способи отримання протипухлинних препаратів можна знайти в літературі. Способи отримання доксорубіцину, наприклад, описуються в Патентах США №4,590,028 та №4,012,448. Способи отримання металоматричних протізових інгібіторів описуються в ЕР 780386, WO97/20824, WO96/15096. Способи отримання SOD імітаторів описані в ЕР 524,101. Способи отримання a nb 3 інгібіторів описані в WO97/08174. Крім того, для максимальної безпеки та ефективності вибраний інгібітор ЦОГ-2 можна вводити в разом з іншими протизапальними препаратами, включаючи НСПЗЛП, вибрані інгібітори ЦОГ-1 та інгібітори лейкотриєнового шляху, включаючи інгібітори 5-ліпоксигенази. Приклади НСПЗЛП охоплюють індометацин, напроксен, ібрупрофен, похідні саліцилової кислоти, такі як аспірін, диклофенак, кеторолак, піроксикам, мелоксикам, мефенамікову кислоту, сульфіндак, толметін натрію, зомепірак, фенопрофен, фенілбутазон, оксифенбутазон, німесулід, зальтопрофен та етодолак. Вираз "допоміжна терапія" (або "комбінаційна терапія") при визначенні застосування інгібіторних препаратів проти циклооксигенази-2 та одного чи більше інших фармацевтичних препаратів, буде передбачати введення кожного препарату послідовно в такому режимі, який забезпечить лікувальні ефекти комбінації піків, він охоплює також одночасне введення цих препаратів, без суттєвої перерви між їх введенням, як єдину суміш з фіксованим відношенням цих активних препаратів, або в декількох окремих сумішах для кожного препарату. Для орального прийому фармацевтична суміш може бути, наприклад, у вигляді таблетки, капсули, суспензії чи рідини. Краще якщо фармацевтична суміш виконана у формі дозованої одиниці, що містить конкретну кількість активного інгредієнту. Прикладом таких дозованих одиниць є капсули, таблетки, порошки, гранули або суспензія із звичайними добавками, такими як лактоза, маннітол, кукурудзяний або картопляний крохмаль; з зв'язками, такими як кристалічна целюлоза, похідні целюлози, гуміарабік, кукурудзяний крохмаль або желатин; з дезінтеграторами, такими як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або натрій карбоксиметилцелюлоза та із змазками, такими як тальк або стеарат магнію. Активний інгредієнт може вводитися також шляхом ін'єкції суміші, де як відповідний носій можна використовувати, наприклад, фізіологічний розчин, декстрозу або воду. Для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного або внутрішньочеревного введення сполука може змішуватися з стерильним водним розчином, при цьому надається перевага розчину ізотонічному з кров'ю реципієнта. Такі суміші можна приготувати розчиняючи твердий активний інгредієнт в воді, яка містить в собі фізіологічно сумісні речовини, такі як хлорид натрію, гліцин, і тому подібне, та має буферний рН, сумісний з фізіологічними умовами, для того, щоб отримати водний розчин, і потім стерилізувати його. Суміші можна подавати в контейнерах, які містять одну або декілька доз, таких як запаяні ампули чи герметично закриті флакони. Якщо ангіогенезис локалізований в шлунково-кишковому тракті, сполука може бути з кислотостійким, основостійким покриттями, відомих медицині, які починають розчинятися при високих значеннях рН, що існують в тонкій кишці. Бажана суміш, яка підсилює локальні фармакологічні ефекти та зменшує системне поглинання. Суміші, які підходять для парентерального введення звичайно містять стерильний водний розчин, приготований з активної сполуки, який бажано робити ізотонічним. Препарати для ін'єкцій також можуть змішува тися шляхом отримання суспензії або емульсифікації сполук в неводному розчиннику, такому як, рослинне масло, синтетичні гліцериди аліфатичної кислоти, естери вищих аліфатичних кислот або пропіленгліколь. Суміші для локального використання включають відомі гелі, креми, масла і тому подібне. Для аерозольної подачі сполуки можуть утворювати суміші з відомими аерозольними ексіпієнтами, такими як фізіологічний розчин і вводитися з використанням розпилювачів, що є на ринку. Для підсилення біологічної сумісності можна застосовувати розміщення в джерелі з жирної кислоти. Аерозольна подача бажана як спосіб доставки при епітеліальному ангіогенезисі легень, для профілактичного застосування. Для ректального введення, активний інгредієнт можна розміщувати в свічках, використовуючи основи, які при кімнатній температурі знаходяться в твердому стані і плавляться або розм'якшуються при температурі тіла. Основи, які використовуються звичайно, включають кокосове масло, гліцериновий желатин, гідрогенізоване рослинне масло, поліетиленгліколь різної молекулярної маси та жирні складні ефіри стеарату поліетилену. Щоб дізнатися про регламентацію лікування та профілактики з посилань можна легко встановити форму дозування та його величину. Кількість терапевтично активної сполуки, яка вводиться, та регламентація дозування для лікування захворювання за допомогою сполук і/чи сумішей, що є предметом цього винаходу, залежить від багатьох факторів, включаючи вік, масу, стать та стан здоров'я пацієнта, тяжкість захворювання, шлях та частоту введення і конкретну сполуку, що використовується, місце знаходження ангіогенезису, а також фармакокінетичні властивості особи, що лікується і, таким чином, можуть змінюватися в широких межах. Дозування, звичайно, буде нижчим, якщо сполуки вводяться локально, а не системно, і при запобіганні хворобі, в порівнянні з її лікуванням. Сеанси лікування можна проводити так часто, як це необхідно, і на протязі такого періоду, який визначений як необхідний лікарем, що проводить лікування. Однією з вимог до кваліфікації буде вміння встановити, яким чином для кожної особи необхідно оптимізувати режим дозування або терапевтично ефективну кількість інгібітору, який буде вводитися. Фармацевтичні суміші можуть містити активний інгредієнт в діапазоні від 0,1 до 2000мг, бажано в діапазоні приблизно від 0,5 до 500мг і ще краще від близько 1 до 200мг. Як підходяща може бути взята добова доза приблизно 0,01-100мг/кг маси тіла, бажано між приблизно 0,1 та приблизно 50мг/кг маси тіла. Добова доза може вводитися однією дозою, або до чотирьох доз за добу. Усі документи, що згадувалися тут, включені як посилання. Хоча цей винахід описаний відносно конкретної реалізації, подробиці такої реалізації не повинні тлумачитися як обмеження.