Похідні n-(1н-індоліл)-1н-індол-2-карбоксамідів, їх отримання і їх застосування в терапії

1. Сполука формули (І): X1 X5 Y X2 N R 2 UA 1 , причому R необов'язково заміщений в положенні 1, 2 і/або 3 однією або декількома С1-С6алкільними групами; Y означає атом водню; 3 n дорівнює 0, 1, 2 або 3; R1 і R2 означають незалежно один від одного атом водню, у формі основи або солі приєднання кислоти, а також у формі гідрату або сольвату. 3. Сполука формули (І) за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що R означає 5-індолільну групу, 4 3 7 N H1 5 R= 2 6 , причому R необов'язково заміщений в положенні 1, 2 і/або 3 однією або декількома групами, вибраними з С1-С6-алкільної і С1-С6-фторалкільної груп, причому R необов'язково заміщений в положенні 4, 5, 6 і/або 7 однією або декількома групами, вибраними з атомів галогену, С1-С6-алкільної, С1-С6фторалкільної, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси груп, у формі основи або солі приєднання кислоти, а також у формі гідрату або сольвату. 4. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що Х2 і/або Х3 не є атомом водню, у формі основи або солі приєднання кислоти, а також у формі гідрату або сольвату. 5. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що Х5 є атомом водню, у формі основи або солі приєднання кислоти, а також у формі гідрату або сольвату. 6. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що Y є атомом водню, у формі основи або солі приєднання кислоти, також у формі гідрату або сольвату. 7. Сполука формули (І) за п. 1, вибрана з групи, яка включає: N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3трифторметилбензил)-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-5-метокси-1-(3трифторметилбензил)-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3трифторметилфеніл)-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3,5-диметилфеніл)1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-5-метил-1-(3трифторметилбензил)-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-феніл-1Н-індол-2карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-6-метокси-1-(3трифтометилбензил)-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-4-метокси-1-(3трифторметилбензил)-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-5-фтор-1-(3трифторметилбензил)-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-5-фтор-1-(4трифторметилбензил)-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(6-хлор-3трифторметилбензил)-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-5-фтор-1-(3метилбензил)-1Н-індол-2-карбоксамід; 90483 4 N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-5-фтор-1-(3метоксибензил)-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-5-фтор-1-(3трифторметоксибензил)-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4-трет-бутилбензил)5-фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-хлорбензил)-5фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4-фторфеніл)-1Ніндол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4-метилтіофеніл)-1Ніндол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4-втор-бутилфеніл)1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-5-метокси-1-феніл-1Ніндол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4-ізопропілфеніл)-6метил-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4-н-пентилфеніл)-1Ніндол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4-циклопентилфеніл)1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(біфеніл-4-іл)-1Ніндол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4трифторметилфеніл)-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4-н-пропілфеніл)-1Ніндол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-метилфеніл)-1Ніндол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4-ізопропілфеніл)-1Ніндол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4-трет-бутилфеніл)1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4-циклогексилфеніл)1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4-етоксифеніл)-1Ніндол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4-хлорфеніл)-1Ніндол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3,5-дифторбензил)-5фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(2-фторбензил)-5фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4трифторметоксибензил)-5-фтор-1Н-індол-2карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4-бромбензил)-5фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3,4-диметилфеніл)1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(фенетил)-5-фтор-1Ніндол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-ізопропілфеніл)-5трифторметокси-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3трифторметилбензил)-5-трифторметил-1Н-індол2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-5трифторметил-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-6-іл)-1-(3,5-диметилфеніл)1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1,2,3-триметил-1Н-індол-5-іл)-1-(3,5диметилфеніл)-1Н-індол-2-карбоксамід; 5 N-(1-метил-1Н-індол-4-іл)-1-(3,5-диметилфеніл)1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-6-іл)-1-(3-фторбензил)-5фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-7-іл)-1-(3-фторбензил)-5фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-[2-(2-фторфеніл)етил]5-фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-[2-(4-фторфеніл)етил]5-фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-5метокси-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-7-іл)-1-(3,5-диметилфеніл)1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1,2,3-триметил-1Н-індол-5-іл)-1-(3фторбензил)-5-фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-мeтил-1H-iндoл-4-iл)-1-(3-фтopбeнзил)-5фтop-1H-iндoл-2-кapбoкcaмiд; N-(1,2-диметил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-5фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-[2-(4-третбутилфеніл)етил]-5-фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-6метоксі-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-4метоксі-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-4,6диметоксі-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-5хлор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-5метил-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-5метилсульфоніл-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-5нітро-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-ізопропіл-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-5фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-4фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-5ізопропіл-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-бензил-5трифторметил-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1Н-індол-5-іл)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Ніндол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-5трифторметоксі-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-4метил-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-5трет-бутил-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-5аміно-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-5трифторметил-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-6метил-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-6фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3-фторбензил)-1Ніндол-2-карбоксамід; 90483 6 N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-бензил-5-фтор-1Ніндол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-[2-(3трифторметилфеніл)етил]-5-фтор-1Н-індол-2карбоксамід; N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-[2-(3трифторфеніл)етил]-5-фтор-1Н-індол-2карбоксамід. 8. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що проводять реакцію сполучення загальної формули (IV) X1 X 5 X2 A N X3 O (CH2)n X4 Z5 Z4 Z1 Z2 Z3 , (IV) в якій Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 і n такі, як визначені в загальній формулі (І) за п. 1, і А означає С1-С6-алкокси, з амідною сполукою загальної формули (V) Y R N H , (V) в якій R і Y такі, як визначені в загальній формулі (І) за п. 1, при температурі кипіння розчинника, причому амідна сполука загальної формули (V) одержана попередньою взаємодією триметилалюмінію і аміноіндолів загальної формули (V). 9. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що перетворюють сполуку загальної формули (IV) X1 X 5 X2 A N X3 X4 Z5 O (CH2)n Z4 Z1 Z3 Z2 , (IV) в якій Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 і n такі, як визначені в загальній формулі (І) за п. 1, і А означає гідроксигрупу, в хлорангідрид кислоти дією тіонілхлориду при температурі кипіння розчинника, і тим, що в присутності основи проводять реакцію сполуки загальної формули (IV), в якій Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 і n такі, як визначені в загальній формулі (І) за п. 1, і А означає атом хлору, 7 з аміноіндолом загальної формули (V) Y R N H , (V) в якій R і Y такі, як визначені в загальній формулі (І) за п. 1, або тим, що проводять реакцію поєднання між сполукою загальної формули (IV), в якій Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 і n такі, як визначені в загальній формулі (І) за п. 1, і А означає гідроксигрупу, і аміноіндолом загальної формули (V), в якій R і Y такі, як визначені в загальній формулі (І) за п. 1, в присутності об'єднувального агента і основи в розчиннику. 10. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-7 або фармацевтично прийнятну сіль, або гідрат, або сольват сполуки формули (І). 11. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-7 або фармацевтично прийнятну сіль, або гідрат, або сольват цієї сполуки, а також щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 12. Застосування сполуки формули (І) за будьяким з пп. 1-7 для одержання лікарського засобу, призначеного для профілактики або лікування патологій, в яких беруть участь рецептори типу TRPV1. 13. Застосування сполуки формули (І) за п. 12 для одержання лікарського засобу, призначеного для профілактики або лікування болю або запалення, урологічних захворювань, гінекологічних захворювань, захворювань шлунково-кишкового тракту, респіраторних захворювань, псоріазу, пруриту, подразнення шкіри, очей або слизових, герпесу, Об'єктом даного винаходу є похідні N-(1Hіндоліл)-1Н-індол-2-карбоксамідів, які мають активність антагоніста in vitro і in vivo відносно рецепторів типу TRPV1 (або VR1). Вже відомі сполуки, описані в документі WO-A03049702, придатні для лікування захворювань, в яких беруть участь рецептори типу VR1. Однак існує потреба у виявленні і отриманні продуктів, що мають високу активність in vivo. Для розв'язання цієї проблеми винаходом пропонуються нові сполуки, які мають активність антагоніста in vitro і in vivo відносно рецепторів типу VR1. Перший об'єкт винаходу стосується сполук наведеної нижче загальної формули (І). Іншим об'єктом винаходу є способи отримання сполук загальної формули (І). Іншим об'єктом винаходу є застосування сполук загальної формули (І), зокрема, в лікарських засобах або фармацевтичних композиціях. Сполуки згідно з винаходом відповідають загальній формулі (І): 90483 8 оперізувального лишаю або для лікування депресії. 14. Застосування сполуки формули (І) за п. 13, яке відрізняється тим, що біль є хронічним, невропатичним (травматичним, діабетичним, метаболічним, викликаним інфекцією, токсичним, викликаним протираковим або ятрогенним лікуванням), (остео)артритним, ревматичним, фіброміалгією, болем у спині, болем, викликаним раковим захворюванням, невралгією лицьового нерва, головним болем, мігренню, зубним болем, опіком, сонячним ударом, укусом тварини або комахи, постгерпетичною невралгією, м'язовим болем, нервовим здавлюванням (центральним або периферичним), травмами спинного або головного мозку, ішемією (спинного або головного мозку), нейродегенерацією, геморагічним порушенням кровообігу (спинного і/або головного мозку), болями після інсульту. 15. Застосування сполуки формули (І) за п. 13, яке відрізняється тим, що урологічне захворювання вибране з групи, що включає гіперактивність сечового міхура, гіперфлексію сечового міхура, нетримання, імперативне сечовипускання, нетримання сечі, цистит, ниркові кольки, гіперчутливість у області таза і болі в області таза. 16. Застосування сполуки формули (І) за п. 13, яке відрізняється тим, що гінекологічне захворювання вибране з групи, яка включає вульводинію, болі, пов'язані з сальпінгітом, дисменорею. 17. Застосування сполуки формули (І) за п. 13, яке відрізняється тим, що захворювання шлунковокишкового тракту вибране з групи, що включає порушення шлунково-стравохідного рефлексу, виразку шлунка, виразку дванадцятипалої кишки, функціональну диспепсію, коліт, IBS, хворобу Крона, панкреатит, езофагіт, печінкові кольки. 18. Застосування сполуки формули (І) за п. 13, яке відрізняється тим, що респіраторне захворювання вибране з групи, що включає астму, кашель, COPD, бронхостеноз, запальні захворювання. в якій Х1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 означають незалежно один від одного атом водню або галогену або С1-С6-алкільну, С3-С7-циклоалкільну, С1-С6фторалкільну, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, ціано, C(O)NR1R2, нітро, NR1R2, С1-С6-тіоалкільну, -S(О)-С1-С6-алкільну, -S(О)2-С1-С6-алкільну, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R1 або арильну групу; Х5 означає атом водню або галогену або С1С6-алкільну, С1-С6-фторалкільну групу; 9 R означає 4-, 5-, 6- або 7-індолільну групу, причому R необов'язково заміщений в положенні 1, 2 і/або 3 однією або декількома групами, вибраними з С1-С6-алкільної, С1-С6-фторалкільної; причому R необов'язково заміщений в положенні 4, 5, 6 і/або 7 однією або декількома групами, вибраними з атомів галогену, С1-С6-алкільної, С1-С6-фторалкільної, С1-С6-алкокси, С1-С6фторалкокси груп; Υ означає атом водню або С1-С6-алкільну групу; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; R1 і R2 означають незалежно один від одного атом водню або С1-С6-алкільну, С3-С7циклоалкільну, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкільну або арильну групу; або R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, азетидинову, піролідинову, піперидинову, азепінову, морфолінову, тіоморфолінову, піперазинову, гомопіперазинову групу, причому вказана група необов'язково заміщена С1-С6-алкільною, С3-С7циклоалкільною, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкільною або арильною групою; R3 і R4 означають незалежно один від одного атом водню або С1-С6-алкільну або арильну групу; R5 означає С1-С6-алкільну або арильну групу. У рамках даного винаходу: Ct-Cz, де t і z можуть означати величини від 1 до 6, означає вуглецевий ланцюжок, який може містити від t до z атомів вуглецю, наприклад, С1С3-вуглецевий ланцюжок, який може містити від 1 до 3 атомів вуглецю; алкіл означає аліфатичну насичену лінійну або розгалужену групу. Як приклади можна назвати метильну, етильну, пропільну, ізопропільну, бутильну, ізобутильну, трет-бутильну, пентильну групи і т.д.; циклоалкіл означає циклічну вуглецеву групу. Як приклади можна назвати циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну, циклогесильну групи і т.д.; фторалкіл означає алкільну групу, в якій один або декілька атомів водню заміщені атомом фтору; алкокси означає радикал -О-алкіл, в якому алкільна група така, як визначена вище; фторалкокси означає алкокси групу, в якій один або декілька атомів водню заміщені атомом фтору; тіоалкіл означає радикал -S-алкіл, де алкільна група така, як визначена вище; арил означає циклічну ароматичну групу, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю. Як приклад арильних груп можна назвати фенільну або нафтильну групи; атом галогену означає фтор, хлор, бром або йод. 90483 10 Сполуки формули (І) можуть бути в формі основ або солей приєднання кислот. Такі солі приєднання належать до винаходу. Ці солі переважно отримують з використанням фармацевтично прийнятних кислот, але солі інших кислот, придатних, наприклад, для очищення або виділення сполук формули (І), також належать до винаходу. Сполуки формули (І) можуть також бути в формі гідратів або сольватів, а саме у вигляді асоціацій або комбінацій з однією або декількома молекулами води або з розчинником. Такі гідрати або сольвати також належать до винаходу. З сполук формули (І), що є об'єктами винаходу, перша підгрупа сполук складається із сполук, в яких: Х1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 i Z5 означають незалежно один від одного атом водню або галогену, більш конкретно фтор, бром або хлор, або С1-С6алкільну, більш конкретно метил, пропіл, ізопропіл, втор-бутил, трет-бутил, пентил, С3-С7циклоалкільну, більш конкретно циклопентил або циклогексил, С1-С6-фторалкільну, більш конкретно CF3, С1-С6-алкокси, більш конкретно метокси або етокси, С1-С6-фторалкокси, більш конкретно OCF3, нітро, NR1R2, С1-С6-тіоалкільну, більш конкретно тіометил, -S(О)-С1-С6-алкільну, -S(O)2-С1-С6алкільну, більш конкретно S(O)2-CH3, або арильну групу, більш конкретно феніл; і/або Х5 означає атом водню або С1-С6-алкільну групу, більш конкретно метил; і/або R означає 4-, 5-, 6- або 7-індолільну групу, причому R необов'язково заміщений в положенні 1, 2 і/або 3 однією або декількома С1-С6алкільними групами, більш конкретно метильною або ізопропільною; і/або Υ означає атом водню; і/або n дорівнює 0, 1, 2 або 3; R1 і R2 означають незалежно один від одного атом водню. Друга підгрупа сполук формули (І), що є об'єктами винаходу, складається із сполук, в яких: Х1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 i Z5 означають незалежно один від одного атом водню або галогену, більш конкретно фтор, бром або хлор, або С1-С6алкільну, більш конкретно метил, пропіл, ізопропіл, втор-бутил, трет-бутил, пентил, С3-С7циклоалкільну, більш конкретно циклопентил або циклогексил, С1-С6-фторалкільну, більш конкретно CF3, С1-С6-алкокси, більш конкретно метокси або етокси, С1-С6-фторалкокси, більш конкретно OCF3, нітро, С1-С6-тіоалкільну, більш конкретно тіометил, -S(О)-С1-С6-алкільну, -S(О)2-С1-С6-алкільну, більш конкретно S(O)2-CH3, або арильну групу, більш конкретно феніл; і/або Х5 означає атом водню або С1-С6-алкільну групу, більш конкретно метил; і/або R означає 4-, 5-, 6- або 7-індолільну групу, 11 90483 12 то n=2 або 3. Четверта підгрупа сполук формули (І), що є об'єктами винаходу, складається із сполук, в яких: R означає 5-індолільну групу, причому R необов'язково заміщений в положенні 1, 2 і/або 3 однією або декількома С1-С6алкільними групами, більш конкретно метильною; і/або Υ означає атом водню і/або; n дорівнює 0, 1, 2 або 3. Третя підгрупа сполук формули (І), що є об'єктами винаходу, складається із сполук, в яких: Х1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 означають незалежно один від одного атом водню або С1-С6алкільну, С3-С7-циклоалкільну, С1-С6фторалкільну, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, ціано, C(O)NR1R2, нітро, NR1R2, С1-С6-тіоалкільну, -S(О)-С1-С6-алкільну, -S(О)2-С1-С6-алкільну, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 або арильну групу; Х5 означає атом водню або галогену або С1С6-алкільну, С1-С6-фторалкільну групу. R означає 4-, 5-, 6- або 7-індолільну групу, причому R необов'язково заміщений в положенні 1, 2 і/або 3 однією або декількома групами, вибраними з С1-С6-алкільної, С1-С6-фторалкільної груп, причому R необов'язково заміщений в положенні 4, 5, 6 і/або 7 однією або декількома групами, вибраними з атомів галогену, С1-С6-алкільної, С1-С6-фторалкільної, С1-С6-алкокси, С1-С6фторалкокси груп; Υ означає атом водню або С1-С6-алкільну групу; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; R1 і R2 означають незалежно один від одного атом водню або С1-С6-алкільну, С3-С7циклоалкільну, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкільну або арильну групу; або R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, азетидинову, піролідинову, піперидинову, азепінову, морфолінову, тіоморфолінову, піперазинову, гомопіперазинову групу, причому вказана група необов'язково заміщена С1-С6-алкільною, С3-С7циклоалкільною, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкільною або арильною групою; R3 і R4 означають незалежно один від одного атом водню або С1-С6-алкільну або арильну групу; R5 означає С1-С6-алкільну або арильну групу; при умові, що якщо Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 одночасно означають атоми водню, причому R необов'язково заміщений в положенні 1, 2 і/або 3 однією або декількома групами, вибраними з С1-С6-алкільної і С1-С6-фторалкільної груп, причому R необов'язково заміщений в положенні 4, 5, 6 і/або 7 однією або декількома групами, вибраними з атомів галогену, С1-С6-алкільної, С1-С6-фторалкільної, С1-С6-алкокси, С1-С6фторалкокси груп, при цьому Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5, Υ, n, R1, R2, R3, R4 і R5 такі, як визначені вище в загальній формулі (І), або такі, як визначені вище у разі першої, другої або третьої підгруп. П'ята підгрупа сполук формули (І), що є об'єктами винаходу, складається із сполук, в яких: Х2 і/або Х3 не є атомом водню; при цьому Х1, Х3, Х4, Х5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R, Y, n, R1, R2, R3, R4 і R5 такі, як визначені вище в загальній формулі (І), або такі, як визначені вище у разі першої, другої, третьої або четвертої підгруп. Шоста підгрупа сполук формули (І), що є об'єктами винаходу, складається із сполук, в яких: Х5 означає атом водню; при цьому Х1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R, Y, n, R1, R2, R3, R4 і R5 такі, як визначені вище в загальній формулі (І), або такі, як визначені вище у разі першої, другої, третьої, четвертої або п'ятої підгруп. Сьома підгрупа сполук формули (І), що є об'єктами винаходу, складається із сполук, в яких: Υ означає атом водню; при цьому Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R, n, R1, R2, R3, R4 і R5 такі, як визначені вище в загальній формулі (І), або такі, як визначені вище у разі першої, другої, третьої, четвертої, п'ятої або шостої підгруп. Згідно з винаходом сполуки загальної формули (І) можна отримати способом, який ілюструє наступна схема 1. У відповідності зі схемою 1 сполуки загальної формули (IV) можна отримати шляхом взаємодії сполуки загальної формули (II), в якій Х1, Х2, Х3, Х4, X5 такі, як визначені вище в загальній формулі (І), і А означає С1-С6-алкокси або гідроксигрупу, і сполуки загальної формули (III), в якій Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 такі, як визначені вище в загальній формулі (І), і R' означає атом брому, йоду, тозилатну групу або будь-яку іншу еквівалентну групу. 13 Якщо n=1, 2 або 3, сполука загальної формули (III) може бути алкілгалогенідом, таким як бензилбромід (n=1: Kolasa Т., Bioorg. Med. Chem., 1997, 5(3), 507) або фенетилйодидом (n=2: Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25(1), 1), і реакцію можна проводити в присутності основи, такої як гідрид натрію або карбонат калію, в полярному розчиннику, такому як диметилформамід, диметилсульфоксид або ацетон. Якщо n=0, сполукою загальної формули (III) є арилйодид або арилбромід і реакцію можна проводити при температурі від 80 до 250°С в присутності каталізатора на основі міді, такого як бромід міді або оксид міді, а також основи, такої як карбонат калію (Murakami Y., Chem. Pharm. Bull., 1995, 43(8), 1281). Можна також застосовувати більш м'які умови, описані S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 11684. 90483 14 Альтернативно, сполуки загальної формули (IV), в якій n=0, можна отримувати шляхом взаємодії сполуки загальної формули (II) і сполуки загальної формули (III) типу боронової кислоти (n=0, R'=B(OH)2) в присутності основи, такої як триетиламін або піридин, а також діацетату міді, аналогічно з методом, описаним у W.W.K.R. Mederski, Tetrahedron, 1999, 55, 12757. Сполуки загальної формули (II) є комерційними або їх можна отримати багатьма способами, описаними в літературі (наприклад, D. Knittel, Synthesis, 1985, 2, 186 і Τ.Μ. Williams, J. Med. Chem., 1993, 36(9), 1291). У разі індолів загальної формули (IV), в якій А означає С1-С6-алкоксигрупу, сполуку загальної формули (І) отримують взаємодією сполуки загальної формули (IV), такої як отримана вище, і аміду сполуки загальної формули (V), в якій R і Υ є 15 такими, як визначені в загальній формулі (І), при температурі кипіння розчинника, такого як толуол. Амід сполуки загальної формули (V) отримують попереднім впливом триметилалюмінію на аміноіндоли загальної формули (V). У разі індолів загальної формули (IV), в якій А означає гідроксигрупу, функціональна група карбонової кислоти може бути заздалегідь перетворена в галогенангідрид кислоти, такий як хлорангідрид кислоти, під дією тіонілхлориду при температурі кипіння розчинника, такого як дихлорметан або дихлоретан. Сполуку загальної формули (І) тоді отримують шляхом взаємодії сполуки загальної формули (IV), в якій А означає атом хлору, і аміноіндолу сполуки загальної формули (V), в присутності основи, такої як триетиламін. Альтернативно, індол загальної формули (IV), в якій А означає гідроксигрупу, можна поєднувати з аміноіндолом загальної формули (V) в присутності агента сполучення, такого як діалкілкарбодіімід, гексафторфосфат бензотриазол-1-іл-окситриспіролідинфосфонію, діетилціанофосфонат або будь-якого іншого об'єднувального агента, відомого фахівцеві, в присутності основи, такої як триетиламін, в розчиннику, такому як диметилформамід. Аміноіндоли загальної формули (V) отримують способами, описаними в літературі, такими як описані у І.Т. Forbes, J. Med. Chem., 1993, 36(8), 1104 (Y=H), I.T. Forbes, WO9205170 (Y=алкіл). На схемі 1 сполуки формул (II), (III) і (V) і інші реагенти, якщо спосіб їх отримання не описаний, є комерційними або описані в літературі, або їх можна отримати способами, які там описані або які відомі фахівцеві. Сполуки загальних формул (II), (IV) і (І), в яких Х1, Х2, Х3, Х4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 означають ціано або арильну групу, можна отримати реакцією поєднання, що каталізується металом, таким як паладій, що проводиться з використанням відповідних сполук загальних формул (II), (IV) або (І), в яких Х1, Х2, Х3, Х4, X5, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Z4 і/або Z5 означають атом брому. Сполуки загальних формул (II), (IV) і (І), в яких X1, Х2, Х3, Х4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 означають групу C(O)NR1R2, можна отримати з відповідних сполук загальних формул (II), (IV) або (І), в яких Х1, Х2, Х3, Х4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 означають ціаногрупу, способами, описаними в літературі або відомими фахівцеві. Сполуки загальних формул (II), (IV) і (І), в яких Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 означають S(О)-алкільну або S(О)2-алкільну групу, можна отримати шляхом окислення відповідних сполук загальних формул (II), (IV) або (І), в яких Φ1, Х2, Х3, Х4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 означають С1-С6тіоалкільну групу, способами, описаними в літературі або відомими фахівцеві. Сполуки загальних формул (II), (IV) і (І), в яких Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 означають групу NR1R2, NR3COR4 або NR3SO2R4, можна отримати з відповідних сполук загальних формул (II), (IV) або (І), в яких Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 означають нітрогрупу, наприклад, відновленням з подальшим ацилюванням або сульфону 90483 16 ванням способами, описаними в літературі або відомими фахівцеві. Сполуки загальних формул (II), (IV) і (І), в яких Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 означають групу SONR1R2, можна отримати способом, аналогічним описаному в Pharmazie, 1990, 45, 346, або способами, описаними в літературі або відомими фахівцеві. У нижченаведених прикладах описане отримання деяких сполук згідно з винаходом. Ці приклади не обмежують, а тільки ілюструють даний винахід. Номери сполук в прикладах відповідають номерам в таблиці 1. Елементний аналіз, аналіз РХ/МС (рідинна хроматографія в поєднанні з масспектрометрією), інфрачервоні спектри і спектри ЯМР підтверджують структуру отриманих сполук. Якщо не вказано інакше, всі хімічні реагенти, що використовуються в прикладах, придбані у комерційних постачальників. Приклад 1 (сполука 1) N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-1-(3трифторметилбензил)-1Н-індол-2-карбоксамід 1.1. Етил-1-(3-трифторметилбензил)-1Н-індол2-карбоксилат Перемішують суспензію 0,492г (2,6ммоль) етил-1Н-індол-2-карбоксилату, 0,683г (2,86ммоль) 3трифторметилбензилброміду і 0,898г (6,5ммоль) карбонату калію в 50мл диметилформаміду протягом 24 годин при 60°С. Охолоджують реакційну суміш, виливають її в суміш крижаної води і етилацетату. Після розділення фаз відділяють органічну фазу, потім промивають її два рази 50мл води, потім 50мл насиченого розчину хлориду натрію. Розчин сушать над сульфатом магнію, фільтрують його, потім концентрують фільтрат при зниженому тиску. Отримують 0,8г масла, що використовується таким, яке воно є, на наступній стадії. 1.2. N-1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3трифторметилбензил)-1Н-індол-2-карбоксамід (сполука 1) При 0°С вводять по краплях розчин 0,231г (1,58ммоль) 1-метил-1Н-5-аміноіндолу (І.Т. Forbes, J. Med. Chem., 1993, 36(8), 1104) в 15мл толуолу в розчин 0,93мл (1,87ммоль) триметилалюмінію (2М в толуолі) в 6 мл толуолу. Перемішують протягом 15 хвилин, потім вводять 0,5г (1,44ммоль) етил-1(3-трифторметилбензил)-1Н-індол-2-карбоксилату, отриманого на стадії 1.1. Суміш нагрівають протягом 4 годин при 50°С. Реакційну суміш потім піддають гідролізу 10мл води, потім обробляють 100мл етилацетату. Органічну фазу промивають 1н. соляною кислотою, два рази 50мл води, потім 50мл насиченого розчину хлориду натрію. Розчин сушать над сульфатом магнію, фільтрують його, потім концентрують фільтрат при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексану і дихлорметану, потім перекристалізують в ізопропанолі. Отримують 0,33г продукту. Температура плавлення: 189-190°С. ЯМР 1Н (ДМСО D6): δ (м. ч.) 3,75 (с, 3Н), 5,93 (с, 3Н), 6,38 (д, 1Н), 7,4 (м, 11Н), 7,71 (д, 1H), 7,96 (с, 1Н). Приклад 2 (сполука 2) 17 N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-5-метокси-1-(3трифторметилбензил)-1H-індол-2-карбоксамід 2.1. Етил-5-метокси-1Н-індол-2-карбоксилат У розчин 1г (5,23ммоль) 5-метокси-1H-індол-2карбонової кислоти в 52мл етанолу вводять по краплях 1,91мл (26,15ммоль) тіонілхлориду, перемішуючи при 0°С. Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 годин, потім її охолоджують і концентрують при зниженому тиску. Залишок обробляють 100мл етилацетату і промивають цей розчин два рази 50мл води, потім 50мл насиченого розчину хлориду натрію. Розчин сушать над сульфатом магнію, фільтрують його, потім концентрують фільтрат при зниженому тиску. Отримують 1,2г продукту, який використовують таким, яким він є, на наступній стадії. 2.2. Етил-5-метокси-1-(3трифторметилбензол)-1Н-індол-2-карбоксилат У суспензію 0,306г гідриду натрію в 10мл диметилформаміду вводять по краплях розчин 1,2г (5,47ммоль) етил-5-метокси-1Н-індол-2карбоксилату, отриманого на стадії 2.1 в 50мл диметилформаміду. Перемішують суміш протягом 1 години при кімнатній температурі, потім вводять 1,01мл (6,57ммоль) 3трифторметилбензилброміду і продовжують перемішувати ще протягом 4 годин. Виливають реакційну суміш в 200мл крижаної води і 100мл етилацетату. Після розділення фаз відділяють органічну фазу, потім промивають три рази по 50мл води, потім 50мл насиченого розчину хлориду натрію. Розчин сушать над сульфатом магнію, фільтрують його, потім концентрують фільтрат при зниженому тиску. Отримують 2г продукту, який використовують таким, яким він є, на наступній стадії. 2.3. N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-5-метокси-1-(3трифторметилбензил)-1Н-індол-2-карбоксамід (сполука 2) При 0°С вводять по краплях розчин 0,278г (1,91ммоль) 1-метил-1Н-5-аміноіндолу (І.Т. Forbes, J. Med. Chem., 1993, 36(8), 1104) в 15мл толуолу в розчин 1,59мл (3,18ммоль) триметилалюмінію (2М в толуолі) в 10мл толуолу. Перемішують протягом 15 хвилин, потім вводять 0,6г (1,59ммоль) етил-1(3-трифторметилбензил)-5-метокси-1Н-індол-2карбоксилату, отриманого на стадії 2.2. Суміш нагрівають протягом 4 годин до 50°С. Реакційну суміш потім піддають гідролізу 10мл води, потім обробляють 100мл етилацетату. Органічну фазу промивають 100мл 1н. соляної кислоти, два рази 50мл води, потім 50мл насиченого розчину хлориду натрію. Розчин сушать над сульфатом магнію, фільтрують його, потім концентрують фільтрат при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексану і етилацетату, потім перекристалізують в ізопропанолі. Отримують 0,55г продукту. Температура плавлення: 176-177°С. ЯМР 1Н (ДМСО D6): δ (м. ч.) 3,8 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 5,9 (с, 2Н), 6,49 (д, 1H), 7,2 (м, 8Н), 7,48 (м, 2Н), 7,9 (м, 2Н). Приклад 3 (сполука 3) 90483 18 Ν-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-індол-2-карбоксамід 3.1. Етил-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-індол-2карбоксилат Перемішують суспензію 0,207г (1ммоль) етил-5-фтор-1H-індол-2-карбоксилату, 0,173г (1,2ммоль) 3-фторбензилхлориду і 0,276г (2ммоль) карбонату калію в 10мл диметилформаміду протягом 24 годин при 60°С. Охолоджують реакційну суміш, виливають її в суміш крижаної води і етилацетату. Після розділення фаз відділяють органічну фазу, потім промивають її два рази 50мл води, потім 50мл насиченого розчину хлориду натрію. Розчин сушать над сульфатом магнію, фільтрують його, потім концентрують фільтрат при зниженому тиску. Отримують 0,195г масла, яке використовують таким, як воно є, на наступній стадії. 3.2. N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-5-фтор-1-(3фторбензил)-1H-індол-2-карбоксамід (сполука 3) При 0°С вводять по краплях розчин 0,146г (0,7ммоль) 1-метил-1Н-5-аміноіндолу (І.Т. Forbes, J. Med. Chem., 1993, 36(8), 1104) в 15мл толуолу в розчин 0,7мл (1,4ммоль) триметилалюмінію (2М в толуолі) в 3мл толуолу. Перемішують протягом 15 хвилин, потім вводять 0,195г (0,62моль) етил-5фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-індол-2-карбоксилату, отриманого на стадії 3.1. Суміш нагрівають протягом 4 годин при 50°С. Реакційну суміш піддають гідролізу 10мл води, потім обробляють 100мл етилацетату. Органічну фазу промивають 1н. соляною кислотою, два рази 50мл води, потім 50мл насиченого розчину хлориду натрію. Розчин сушать над сульфатом магнію, фільтрують його, потім концентрують фільтрат при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексану і дихлорметану. Отримують 0,152г продукту. Температура плавлення: 187-189°С. ЯМР 1Н (ДМСО D6): δ (м. ч.) 3,77 (с, 3Н), 5,87 (с, 2Н), 6,38 (д, 1Н), 7 (м, 4Н), 7,32 (м, 7Н), 7,98 (с, 1Н). Приклад 4 (сполука 30) N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-1-(4-ізопропілфеніл)1Н-індол-2-карбоксамід 4.1. 1-(4-Ізопропілфеніл)-1H-індол-2-карбонова кислота Перемішують суспензію 128,8г (0,8моль) 1Ніндол-2-карбонової кислоти, 159,2г (0,8моль) 4бромкумолу, 111,6г (0,808моль) карбонату калію і 8г (0,1моль) оксиду міді в 200мл диметилформаміду протягом 24 годин. Після охолоджування вводять 6л води в отриману суспензію бежевого кольору. Суспензію фільтрують, нерозчинну речовину обробляють 1л розчину 1н. соляної кислоти. Цю суміш екстрагують 500мл дихлорметану. Промивають органічну фазу водою, сушать над сульфатом натрію, потім концентрують її при зниженому тиску. Сушать при зниженому тиску і отримують 204,4г твердої речовини білого кольору, яку використовують такою, як вона є, на наступній стадії. Температура плавлення: 203-204°С. 4.2. Хлорангідрид 1-(4-ізопропілфеніл)-1Ніндол-2-карбонової кислоти 19 Перемішують 111мг (0,4ммоль) 1-(4ізопропілфеніл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти, отриманої на стадії 4.1, і 90 мікролітрів (1,2ммоль) тіонілхлориду в 2мл дихлоретану протягом 3 годин при нагріванні із зворотним холодильником. Реакційне середовище концентрують при зниженому тиску. Отримують залишок, який використовують таким, яким він є, на наступній стадії. 4.3. N-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(4ізопропілфеніл)-1Н-індол-2-карбоксамід (сполука 30) Перемішують суспензію 119мг (0,4ммоль) хлорангідриду 1-(4-ізопропілфеніл)-1Н-індол-2карбонової кислоти, отриманої на стадії 5.2, 70мг (0,48ммоль) 1-метил-1Н-5-аміноіндолу і 110 мікролітрів (0,8ммоль) триетиламіну в 2л тетрагідрофурану протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, обробляють 20мл води і 50мл дихлорметану. Органічну фазу відділяють, промивають 50мл 1н. соляної кислоти, сушать над сульфатом магнію, потім концентрують її при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексану і етилацетату. Отримують 0,133г продукту. Температура плавлення: 178-179°С. ЯМР 1Н (CDCl3): δ (м. ч.) 1,39 (д, 6Н), 3,05 (септ., 1H), 3,8 (с, 3Н), 6,4 (д, 1H), 7,29 (м, 11Н), 7,78 (м, 3Н). Приклад 5 (Сполука 4) N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-1-(3трифторметилфеніл)-1Н-індол-2-карбоксамід 5.1. 1-(3-Трифторметилфеніл)-1Н-індол-2карбонова кислота Сполуку можна отримати методом, аналогічним описаному на стадії 4.1. прикладу 4, замінивши 4-бромкумол на 3-бром- , , -трифтортолуол. 5.2. Ν-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3трифторметилфеніл)-1Н-індол-2-карбоксамід Перемішують розчин 2г (6,55ммоль) 1-(3трифторметилфеніл)-1Н-індол-2-карбонової кислоти (отриманої методом, описаним на стадії 4.1 прикладу 4), 1,14г (7,86ммоль) 1-метил-1Н-5аміноіндолу (І.Т. Forbes, J. Med. Chem., 1993, 36(8), 1104), 1,2мл (7,86ммоль) діетилціанофосфонату і 2,03мл (14,41ммоль) триетиламіну в 20мл диметилформаміду протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, потім обробляють 50мл води. Цей розчин екстрагують два рази 50мл дихлорметану. Органічні фази об'єднують, сушать їх над сульфатом натрію, потім концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексану і етилацетату. Виділяють 1,97г продукту. Температура плавлення: 225-226°С. ЯМР 1Н (ДМСО D6): δ (м. ч.) 3,79 (с, 3Н), 6,41 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,28 (м, 3Н), 7,7 (м, 7Н). Приклад 6 (сполука 41) N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-1-(3-ізопропілфеніл)5-трифторметилоксі-1H-індол-2-карбоксамід 6.1. Етил-1-(3-ізопропілфеніл)-5трифторметилоксі-1Н-індол-2-карбоксилат 90483 20 Перемішують суміш 0,2г (0,73ммоль) етил-5трифторметилоксі-1Н-індол-2-карбоксилату, 0,24г (1,46ммоль) 3-ізопропіолфенілборонової кислоти, 0,2г (1,1ммоль) діацетату міді і 0,12мл (1,46ммоль) піридину в 5мл дихлорметану в присутності молекулярних сит 4А протягом 4 днів при кімнатній температурі. Суміш виливають в 100мл води і 50мл дихлорметану. Органічну фазу відділяють, промивають її 1н. соляною кислотою, сушать над сульфатом магнію, потім концентрують при зниженому тиску. Очищають залишок хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексану і етилацетату. Отримують 0,1г продукту, який використовують таким, яким він є, на наступній стадії. 6.2. Н-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-(3ізопропілфеніл)-5-трифторметилоксі-1H-індол-2карбоксамід (сполука 41) При 0°С вводять по краплях розчин 0,0493г (0,34ммоль) 1-метил-5-аміно-1H-індолу (І.Т. Forbes, J. Med. Chem., 1993, 36(8), 1104) в 5мл толуолу в розчин 0,28мл (0,56ммоль) триметилалюмінію (2М в толуолі) в 2мл толуолу. Перемішують протягом 15 хвилин, потім вводять 0,1г (0,28ммоль) етил-1-(3-ізопропілфеніл)-5трифторметилоксі-1Н-індол-2-карбоксилату, отриманого на стадії 6.1. Суміш нагрівають протягом 4 годин при 50°С. Реакційну суміш потім піддають гідролізу 10мл води, потім обробляють 100мл етилацетату. Органічну фазу промивають 100мл 1н. соляної кислоти, два рази 50мл води, потім 50мл насиченого розчину хлориду натрію. Розчин сушать над сульфатом магнію, фільтрують його, потім концентрують фільтрат при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексану і етилацетату, потім перекристалізують його в ізопропанолі. Отримують 0,136г продукту. Температура плавлення: 164-165°С. ЯМР 1H (ДМСО D6): δ (м. ч.) 1,22 (с, 6Н), 2,98 (м, 1H), 3,79 (с, 3Н), 6,38 (д, 1Н),7,4(м, 1H),7,9(м, 2Н). Приклад 7 (сполука 70) N-(1Н-індол-5-іл)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Ніндол-2-карбоксамід При 0°С вводять по краплях розчин 0,46г (3,49ммоль) 5-аміно-Н-індолу в 50мл толуолу в розчин 4,76мл (9,51ммоль) триметилалюмінію (2М в толуолі) в 10мл толуолу. Перемішують протягом 15 хвилин, потім вводять 1г (3,17ммоль) етил-5фтор-1-(3-фторбензил)-1H-індол-2-карбоксилату, отриманого на стадії 3.1 прикладу 3. Суміш нагрівають протягом 4 годин при 50°С. Реакційну суміш потім піддають гідролізу 10мл води, потім обробляють 100мл етилацетату. Органічну фазу промивають 100мл 1н. соляної кислоти, два рази 50мл води, потім 50мл насиченого розчину хлориду натрію. Розчин сушать над сульфатом магнію, фільтрують його, потім концентрують фільтрат при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексану і дихлорметану. Отримують 0,7г продукту. Температура плавлення: 158-163°С. 21 ЯМР 1Н (ДМСО D6): δ (м. ч.) 5,87 (с, 2Н), 6,38 (м, 1H), 6,9 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 7,31 (м, 5Н), 7,51 (м, 2Н), 7,92 (с, 1H), 10,26 (с, 1H), 10,98 (с, 1H). Наведена нижче таблиця 1 ілюструє хімічні структури і фізичні властивості декількох сполук загальної формули (І) згідно з винаходом. У цій таблиці: 90483 22 - в колонці "Тпл" вказані температури плавлення в градусах Цельсія (°С). Якщо продукти були виділені у вигляді твердої аморфної речовини або масла, в цій колонці вони охарактеризовані за їх + масою ([МН] ); - Me, МеО, ЕtO, n-Рr, i-Pr, s-Bu, t-Bu означають відповідно метильну, метокси, етокси, пропільну, ізопропільну, втор-бутильну, трет-бутильну групи. 23 90483 24 25 90483 26 27 Сполуки згідно з винаходом піддали фармакологічним випробуванням in vitro і in vivo, які виявили їх застосовність як речовин, що мають терапевтичну активність. Тест на інгібування індукованого капсаїцином струму в DRG щура Первинна культура клітин гангліїв спинного корінця (DRG) щура: Нейрони DRG природним шляхом експресують рецептор TRPV1. Первинні культури DRG новонароджених щурів отримували з щурят у віці 1 день. Після розтину ганглії обробляли трипсином і клітини піддавали механічній дисоціації шляхом обережного розтирання. Клітини повторно суспендували в звичайному середовищі Ігла для культивування, що містить 10% ембріональної бичачої сироватки, 25мМ КСl, 2мМ глютаміну, 100мкг/мл гентаміцину і 50нг/мл NGF, потім накладали на скляні пластинки, покриті ламініном (0,25×106 клітин на пластинку), які потім вміщували в 12-ямкові коробки Corning. Клітини інкубували при 37°С у вологій атмосфері, що містить 5% СО2 і 95% повітря. Цитозин-B-D-арабінозид (імкМ) вводили через 48 годин після початку культивування для запобігання розвитку клітин, що не є нейронними клітинами. Пластинки переносили в експериментальні камери для дослідження методом фіксації потенціалу через 7-10 днів після початку культивування. Електрофізіологія: Вимірювальні камери (об'ємом 800мкл), що містять клітинний препарат, вміщували на столик інверсійного мікроскопа (Olympus IMT2), забезпеченого оптикою Hoffman (Modulation Contrast, New York), і розглядали із збільшенням 400Х. Камери безперервно перфузували самопливом (2,5мл/хв.) за допомогою розподільника розчинів з 8 входами і одним виходом, виконаним у вигляді поліетиленової трубки (отвір 500мкм) і розташованим на відстані щонайменше 3мм від клітини, що дослі 90483 28 джується. Застосовували метод фіксації потенціалу з конфігурацією «ціла клітина». Піпетки з боросилікатного скла (опір 5-10МОм) наближали до клітини з допомогою п'єзоелектричного мікроманіпулятора 3D (Burleig, PC 1000). Загальні струми (встановлений мембранний потенціал -60мВ) реєстрували за допомогою підсилювача Axopatch ID (Axon Instruments, Foster city, Californie), сполученого з ПК з програмним забезпеченням Pclamp8 (Axon Instruments). Сліди струму реєстрували на папері і одночасно оцифровували (еталонування з частотою 15-25Гц) і записували на жорсткий диск ПК. Нанесення розчину капсаїцину 300нМ викликає в клітинах DRG (зафіксоване напруження 70мВ) вхідний катіонний струм. Для мінімізації десенсибілізації рецепторів між двома нанесеннями капсаїцину дотримувались інтервалу, що дорівнював мінімум одній хвилині. Після контрольного періоду (стабілізація відповіді тільки капсаїцину) наносили тільки сполуки, що тестуються, в концентрації 10нМ протягом 4-5 хвилин, протягом яких проводили декілька тестів капсаїцин + сполука (отримання максимального інгібування). Результати виражали в % інгібування відповіді на капсаїцин в контролі. Проценти інгібування відповіді на капсаїцин (300нМ) складали від 20 до 100% для найбільш активних сполук згідно з винаходом, які тестували в концентрації 10нМ (див. декілька прикладів в таблиці 2). Сполуки згідно з винаходом є, таким чином, ефективними антагоністами in vitro рецепторів типу TRPV1. Таблиця 2 N сполуки 1 11 % інгібування DRG 56 48 29 90483 Тест на подразнення рогівки у мишей Властивість капсаїцину викликати подразнення можна легко визначити за реакцією рогівки, оскільки цей орган найбільш іннервований волокнами С. В цьому контексті в попередніх експериментах нанесення дуже малої кількості капсаїцину (2мкл при концентрації 160мкМ) на поверхню рогівки тварини викликає ряд стереотипних поведінкових проявів, пов'язаних з подразненням, які легко описати. З них відмітили: моргання ока, потирання інстильованого ока передньою гомолатеральною лапою, тертя мордочки двома передніми лапами, почухування гомолатеральної мордочки задньою лапою. Було зазначено, що тривалість такої поведінки не перевищує 2 хвилин, і тварина повертається до своєї звичайної активності. До того ж її зовнішній вигляд також є звичайним. Миша не забивається в кут зі скуйовдженою шерстю і ніякі зовнішні прояви болю не спостерігаються. З цього можна зробити висновок, що тривалість дії капсаїцину в таких дозах менше двох хвилин. Короткий опис методології: Мета серії експериментів полягала у визначенні того, чи можуть сполуки згідно з винаходом впливати на поведінкову відповідь, викликану даною кількістю капсаїцину. Капсаїцин спочатку розводили до 25мМ в ДМСО і для кінцевого його застосування розводили в Tween 80-10% в фізіологічному розчині. Контрольні досліди показали, що в цих умовах розчин не має ніякого ефекту. На практиці продукт, що тестується, вводили перорально і з інтервалом (час попередньої обробки: t), який залежав від фармакологічних даних, тварині закапували в око 2мкл розчину капсаїцину в концентрації 160мМ, отриманого, як вказано вище. Спостереження проводили протягом 2 хвилин після закапування і протягом цього часу тварина потирала декілька разів око, в яке закапали розчин, передньою гомолатеральною лапою. Для даної тварини процент захисту обчислювали наступним способом: Ρ=100-((число потирань, що спостерігалися/середнє число потирань в групі, обробленій розчинником)×100) Середню величину процента захисту обчислювали для кожної групи тварин (n = число тварин, що зазнали випробування із застосуванням сполуки згідно з винаходом). Отримані дані по проценту захисту в цій моделі для найбільш активних сполук згідно з винаходом, застосовувана доза яких становила 60мг/кг (per os), складають від 8% до 100% (див. декілька прикладів в таблиці 3): Таблиця 3 N сполуки 1 14 %Р (t) при 60мг/кг (per os) (n=8) 26% - (1 година) 60% - (1 година) Результати дослідних випробувань показують, що найбільш активні сполуки згідно з винаходом 30 блокують дію, викликану стимуляцією рецепторів TRPV1. Сполуки згідно з винаходом можуть таким чином застосовуватися для отримання лікарських засобів, зокрема, для отримання лікарського засобу, призначеного для попередження або лікування патологій, в яких беруть участь рецептори типу TRPV1. Так, відповідно до іншого аспекту об'єктом винаходу є лікарські засоби, що містять сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль або гідрат або сольват цієї сполуки. Ці лікарські засоби знаходять застосування в терапії, зокрема, для попередження і/або лікування болю і запалення, болю хронічного, невропатичного (травматичного, діабетичного, метаболічного, викликаного інфекцією, токсичного, викликаного протираковим або ятрогенним лікуванням), (остео-)артритного, ревматичного, фіброміалгій, болю в спині, болю, викликаного раковим захворюванням, невралгії лицьового нерва, головного болю, мігрені, зубного болю, опіку, сонячного удару, укусу тварини або комахи, постгерпетичної невралгії, м'язового болю, нервового стиснення (центрального або периферичного), травм спинного або головного мозку, ішемії (спинного або головного мозку), нейродегенерації, геморагічних порушень кровообігу (спинного і/або головного мозку), болів після інсульту. Сполуки згідно з винаходом можна застосовувати для отримання лікарського засобу, призначеного для попередження і/або лікування урологічних захворювань, таких як гіперактивність сечового міхура, гіперфлексія сечового міхура, нетримання, імперативне сечовипускання, нетримання сечі, цистит, ниркові коліки, гіперчутливість в ділянці таза і болю в ділянці таза. Сполуки згідно з винаходом можна застосовувати для отримання лікарського засобу, призначеного для попередження і/або лікування гінекологічних захворювань, таких як вульводинія, болі, пов'язані з сальпінгітом, дисменореєю. Ці продукти можна також використати для отримання лікарського засобу, призначеного для попередження і/або лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, таких як порушення шлунково-стравохідного рефлексу, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки, функціональна диспепсія, коліт, IBS, хвороба Крона, панкреатит, езофагіт, печінкові коліки. Також продукти згідно з даним винаходом можна використовувати для попередження і/або лікування респіраторних захворювань, таких як астма, кашель, COPD, бронхостеноз, запальні захворювання. Ці продукти можна також використовувати для попередження і/або лікування псоріазу, пруриго, подразнень шкіри, очей або слизових, герпесу, оперізувального лишаю. Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати для отримання лікарського засобу, призначеного для лікування депресії. Відповідно до іншого свого аспекту даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять як активну речовину сполуку згідно з винаходом. Ці фармацевтичні композиції містять ефек 31 90483 тивну дозу щонайменше однієї сполуки згідно з винаходом або фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вказаної сполуки, а також щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. Вказані ексципієнти вибирають відповідно до фармацевтичної форми і необхідного способу введення із звичайних ексципієнтів, відомих фахівцеві в даній галузі. У фармацевтичних композиціях за даним винаходом для перорального, сублінгвального, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, місцевого, локального, інтратрахеального, інтраназального, черезшкірного або ректального введення активну речовину вказаної вище формули (І) або можливо її сіль, сольват або гідрат можна вводити у вигляді одиничної дози в суміші з традиційними фармацевтичними ексципієнтами тварині або людині для профілактики або лікування вказаних вище порушень або захворювань. До прийнятних одиничних дозованих форм відносяться форми для перорального введення, такі як таблетки, м'які або тверді желатинові капсули, порошки, гранули і розчини або суспензії для перорального прийому, форми для введення: сублінгвального, перорального, інтратрахеального, очного, інтраназального, шляхом інгаляції, форми для введення: місцевого, черезшкірного, підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного, фо Комп’ютерна верстка А. Рябко 32 рми для ректального введення і імплантати. Для місцевого застосування можна використовувати сполуки згідно з винаходом в складі кремів, гелів, мазей або лосьйонів. Як приклад одинична дозована форма сполуки згідно з винаходом у вигляді таблетки може містити наступні компоненти: сполука згідно з винаходом: 50,0мг; маніт: 223,75мг; кроскармелоза натрію: 6,0мг; кукурудзяний крохмаль: 15,0мг; гідроксипропілметилцелюлоза: 2,25мг; стеарат магнію: 3,0мг. У вказаних одиничних дозованих формах добова доза активної речовини, що вводиться, може складати від 0,001 до 30мг активної речовини на кг ваги тіла в залежності від галенової форми. Можливі особливі випадки, коли дозування може бути збільшене або зменшене; такі дозування не виходять за рамки винаходу. Згідно із звичайною практикою дозування, що підходить для кожного пацієнта, визначає лікар у відповідності зі способом введення, вагою і відповіддю пацієнта. Відповідно до іншого аспекту даний винахід стосується також способу лікування вказаних вище патологій, який включає введення пацієнту ефективної дози сполуки згідно з винаходом або однієї з її фармацевтично прийнятних солей, або гідратів або сольватів. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601