Солі і тверді форми (s)-3-(4-((4-морфолінометил)-бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діону і композиції, які їх включають, і способи їхнього застосування
Номер патенту: 114521
Опубліковано: 26.06.2017
Автори: Сюй Джин, Лі Інь, Траверз Джон Ф., Коен Бенджамін М.
Формула / Реферат
1. Тверда форма НСl-солі сполуки (I-S):
, (I-S)
де тверда форма являє собою кристалічну форму А, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (XRPD) в області приблизно 15,09, 15,94 і 22,30 градусів 2q.
2. Тверда форма за пунктом 1, яка додатково характеризується піками в області приблизно 17,65, 22,47 і 26,77 градусів 2q.
3. Тверда форма за пунктом 1, яка має порошкову рентгенограму (XRPD), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 36.
4. Тверда форма за пунктом 1, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 261 °C і температурою початку піка приблизно 256 °C.
5. Тверда форма за пунктом 1, яка виявляє втрату маси приблизно на 0,16 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 120 °C.
6. Тверда форма за пунктом 1, яка виявляє зміну маси приблизно на 1,8 % в діапазоні відносної вологості (RH) від 0 % до 95 %.
7. Тверда форма за пунктом 1, яка являє собою безводну форму НСl-солі сполуки (I-S).
8. Тверда форма HCl-солі сполуки (I-S):
, (I-S)
де тверда форма являє собою кристалічну форму В, яка характеризується піками на порошковій peнтгенограмі (XRPD) в області приблизно 7,11, 14,20 і 20,71 градусів 2q.
9. Тверда форма за пунктом 8, яка додатково характеризується піками в області приблизно 9,93 і 21,36 градусів 2q.
10. Тверда форма за пунктом 8, що має порошкову рентгенограму (XRPD), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 44.
11. Тверда форма за пунктом 8, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 174 °C і температурою початку піка приблизно 170 °C або з температурою піка приблизно 250 °C.
12. Тверда форма за пунктом 8, яка виявляє втрату маси приблизно на 7,60 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 125 °C.
13. Тверда форма за пунктом 8, яка являє собою гідрат НСl-солі сполуки (I-S).
14. Тверда форма НСl-солі сполуки (I-S):
, (I-S)
де тверда форма являє собою кристалічну форму С, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (XRPD) в області приблизно 6,55, 13,14 і 13,37 градусів 2q.
15. Тверда форма за пунктом 14, яка додатково характеризується піками в області приблизно 9,09, 19,62 і 19,80 градусів 2q.
16. Тверда форма за пунктом 14, що має порошкову рентгенограму (XRPD), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 50.
17. Тверда форма за пунктом 14, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 142 °C, з температурою піка приблизно 147 °C і температурою початку піка приблизно 252 °C.
18. Тверда форма за пунктом 14, яка виявляє втрату маси приблизно на 1,55 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 30 до приблизно 80 °C і втрату маси приблизно на 15,14 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 80 до приблизно 175 °C.
19. Тверда форма за пунктом 14, яка являє собою DMSO сольват НСl-солі сполуки (I-S).
20. Тверда форма НСl-солі сполуки (I-S):
, (I-S)
де тверда форма являє собою кристалічну форму D, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (XRPD) в області приблизно 13,52, 14,16 і 25,00 градусів 2q.
21. Тверда форма за пунктом 20, яка додатково характеризується піками в області приблизно 6,82, 8,07 і 15,71 градусів 2q.
22. Тверда форма за пунктом 20, що має порошкову рентгенограму (XRPD), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 57.
23. Тверда форма за пунктом 20, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 60 °C, з температурою піка приблизно 169 °C або з температурою піка приблизно 252 °C.
24. Тверда форма за пунктом 20, яка виявляє втрату маси приблизно на 9,19 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 125 °C.
25. Тверда форма за пунктом 20, яка являє собою гідрат НСl-солі сполуки (I-S).
26. Тверда форма НСl-солі сполуки (I-S):
, (I-S)
де тверда форма являє собою кристалічну форму Е, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (XRPD) в області приблизно 9,82, 17,06 і 17,73 градусів 2q.
27. Тверда форма за пунктом 26, яка додатково характеризується піками в області приблизно 16,05, 25,71 і 26,15 градусів 2q.
28. Тверда форма за пунктом 26, що має порошкову рентгенограму (XRPD), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 64.
29. Тверда форма за пунктом 26, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 111 °C, з температурою піка приблизно 185 °C або з температурою піка приблизно 250 °C.
30. Тверда форма за пунктом 26, яка виявляє втрату маси приблизно на 4,49 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 120 °C.
31. Тверда форма за пунктом 26, яка являє собою гідрат НСl-солі сполуки формули (I-S).
32. Тверда форма НСl-солі сполуки (I-S):
, (I-S)
де тверда форма являє собою кристалічну форму F, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (XRPD) в області приблизно 13,71, 14,22 і 20,87 градусів 2q.
33. Тверда форма за пунктом 32, яка додатково характеризується піками в області приблизно 7,10, 16,35 і 28,36 градусів 2q.
34. Тверда форма за пунктом 32, що має порошкову рентгенограму (XRPD), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 73.
35. Тверда форма за пунктом 32, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 83 °C і температурою початку піка приблизно 63 °C, з температурою піка приблизно 217 °C і температурою початку піка приблизно 204 °C або з температурою піка 250 °C.
36. Тверда форма за пунктом 32, яка виявляє втрату маси приблизно на 5,00 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 30 до приблизно 110 °C.
37. Тверда форма за пунктом 32, яка являє собою гідрат НСl-солі сполуки (I-S).
38. Тверда форма НСl-солі сполуки (I-S):
, (I-S)
де тверда форма являє собою кристалічну форму G, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (XRPD) в області приблизно 6,85, 20,20 і 20,60 градусів 2q.
39. Тверда форма за пунктом 38, яка додатково характеризується піками в області приблизно 9,56, 13,69, 19,05 і 23,57 градусів 2q.
40. Тверда форма за пунктом 38, що має порошкову рентгенограму (XRPD), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 82.
41. Тверда форма за пунктом 38, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 199 °C і температурою початку піка приблизно 185 °C або з температурою піка приблизно 248 °C і температурою початку піка приблизно 222 °C.
42. Тверда форма за пунктом 38, яка виявляє втрату маси приблизно на 1,92 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 30 до приблизно 110 °C і втрату маси приблизно на 12,27 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 110 до приблизно 210 °C.
43. Тверда форма за пунктом 38, яка являє собою МТВЕ сольват НСl-солі сполуки (I-S).
44. Тверда форма НСl-солі сполуки (I-S):
, (I-S)
де тверда форма являє собою кристалічну форму Н, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (XRPD) в області приблизно 6,83, 20,19 і 20,58 градусів 2q.
45. Тверда форма за пунктом 44, яка додатково характеризується піками в області приблизно 9,47 і 13,63 градусів 2q.
46. Тверда форма за пунктом 44, що має порошкову рентгенограму (XRPD), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 86.
47. Тверда форма за пунктом 44, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 187 °C або з температурою піка приблизно 255 °C.
48. Тверда форма за пунктом 44, яка виявляє втрату маси приблизно на 0,33 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 80 °C і втрату маси приблизно на 15,30 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 80 до приблизно 200 °C.
49. Тверда форма за пунктом 44, яка являє собою толуоловий сольват НСl-солі сполуки (I-S).
50. Тверда форма НСl-солі сполуки (I-S):
, (I-S)
де тверда форма являє собою кристалічну форму І, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (XRPD) в області приблизно 13,95, 23,39 і 24,10 градусів 2q.
51. Тверда форма за пунктом 50, яка додатково характеризується піками в області приблизно 13,51 і 24,30 градусів 2q.
52. Тверда форма за пунктом 50, що має порошкову рентгенограму (XRPD), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 90.
53. Тверда форма НСl-солі сполуки (I-S):
, (I-S)
де тверда форма являє собою кристалічну форму J, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (XRPD) в області приблизно 4,86, 13,48 і 20,06 градусів 2q.
54. Тверда форма за пунктом 53, яка додатково характеризується піками в області приблизно 20,39, 22,15 і 23,45 градусів 2q.
55. Тверда форма за пунктом 53, що має порошкову рентгенограму (XRPD), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 92.
56. Тверда форма за пунктом 53, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 70 °C, з температурою піка приблизно 106 °C, з температурою піка приблизно 127 °C і з температурою початку піка приблизно 251 °C.
57. Тверда форма за пунктом 53, яка виявляє втрату маси приблизно на 4,73 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 80 °C і втрату маси приблизно на 7,59 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 80 до приблизно 120 °C, і втрату маси приблизно на 10,21 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 120 до приблизно 200 °C.
58. Тверда форма НСl-солі сполуки (I-S):
, (I-S)
де тверда форма являє собою кристалічну форму K, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (XRPD) в області приблизно 7,09, 14,03 і 14,22 градусів 2q.
59. Тверда форма за пунктом 58, яка додатково характеризується піками в області приблизно 9,35 і 21,60 градусів 2q.
60. Тверда форма за пунктом 58, що має порошкову рентгенограму (XRPD), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 95.
61. Фармацевтична композиція, яка містить тверду форму за будь-яким із пунктів 1-60 і один або більше ексципієнтів.
62. Спосіб лікування, попередження або ведення лікування раку або пов'язаних з імунітетом або запаленням захворювань або розладів, або симптомів, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості твердої форми за будь-яким з пунктів 1-60 або фармацевтичної композиції за пунктом 61.
63. Спосіб за п. 62, призначений для лікування раку.
64. Спосіб за п. 63, де рак являє собою множинну мієлому.
65. Спосіб за п. 62, призначений для лікування імунних і запальних захворювань і розладів.
66. Спосіб за п. 65, де імунне або запальне захворювання або розлад являє собою вовчак, склеродермію, синдром Шегрена, васкуліт, викликаний антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами, антифосфоліпідний синдром або міастенію гравіс.
67. Спосіб за п. 65, де імунне або запальне захворювання або розлад являє собою склеродермію.
68. Спосіб за п. 65, де імунне або запальне захворювання або розлад являє собою системний червоний вовчак (SLE), шкірний червоний вовчак (CLE), дискоїдний червоний вовчак (DLE) або лікарський вовчак.
69. Спосіб за п. 68, де імунне або запальне захворювання або розлад являє собою SLE.
70. Спосіб за будь-яким з пп. 62-69, який додатково включає введення другого активного лікарського засобу.
Текст
Реферат: Винахід стосується твердої форми НСl солі (S) стереоізомеру 3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діону. UA 114521 C2 (12) UA 114521 C2 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Дана заявка просить пріоритет попередньої заявки на патент США № 61/681481, зареєстрованої 9 серпня 2012 року, зміст якої наводиться в даному винаході шляхом посилання на неї. 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Пропонуються солі і тверді форми сполуки формули (I) або її стереоізомера, тверді форми солей і способи синтезу солей і твердих форм. Крім того, пропонуються фармацевтичні композиції, що містять солі і тверді форми, і способи лікування, попередження і ведення лікування різних захворювань з використанням композицій, солей і твердих форм. 2. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ (a) Патологія раку й інших захворювань Рак характеризується, насамперед, збільшенням числа аномальних клітин, що виникають у даній нормальній тканині, інвазією аномальних клітин у тканини, які безпосередньо примикають, або перенесенням злоякісних клітин через лімфу або кров у регіонарні лімфоузли й у віддалені зони організму (метастазуванням). Клінічні дані і молекулярні біологічні дослідження вказують, що рак являє собою багатостадійний процес, що починається з незначних передракових змін, які можуть за певних умов привести до виникнення і розвитку пухлинної тканини. У результаті клонування може утворитися неопластичне вогнище і розвитися здатність, що збільшується, до інвазії, росту, метастазування і гетерогенності, особливо при умовах, при яких неопластичні клітини позбавляються від імунного нагляду організму-хазяїна (Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)). Багато типів раку пов'язані з утворенням нових кровоносних судин, процесом, відомим як ангіогенез. Було виявлено кілька механізмів, що беруть участь в індукованому пухлиною ангіогенезі. Найбільш чітко вираженим з цих механізмів є секреція пухлинними клітинами цитокінів з ангіогенними властивостями, зокрема фактора некрозу пухлин альфа (TNF-α). Цілий ряд інших захворювань і розладів також пов'язані з небажаним ангіогенезом або характеризуються ним. Наприклад, підвищений або неконтрольований ангіогенез органічно пов'язаний із рядом захворювань і хворобливих станів, що включають, але цим не обмежуючись, очні неоваскулярні захворювання, хоріоїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання сітківки ока, рубеоз (неоваскуляризацію кута передньої камери ока), вірусні захворювання, генетичні захворювання, запальні захворювання, алергійні захворювання й аутоімунні захворювання. Приклади таких захворювань і хворобливих станів включають, але цим не обмежуючись, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, відторгнення трансплантата роговиці, неоваскулярну глаукому, ретролентальну фіброплазію, артрит і проліферативну вітреоретинопатію. Отже, сполуки, що можуть контролювати ангіогенез або інгібувати продукцію конкретних цитокінів, зокрема TNF-α, можуть застосовуватися при лікуванні і попередженні різних захворювань і хворобливих станів. (b) Способи лікування раку Застосовувана в даний час протиракова терапія для знищення неопластичних клітин у пацієнта може включати хірургічне втручання, хіміотерапію, гормональну терапію і/або променеву терапію (див., наприклад, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). Останнім часом як протиракову терапію можуть також застосовувати біологічну терапію або імунотерапію. Усі ці підходи характеризуються істотними негативними моментами для пацієнта. Хірургічне втручання, наприклад, може бути 1 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 протипоказане в зв'язку зі станом здоров'я або з віком пацієнта або може бути неприйнятно для пацієнта. Крім того, хірургічне втручання може не забезпечувати повне видалення неопластичної тканини. Променева терапія є ефективною тільки тоді, коли неопластична тканина характеризується більш високою чутливістю до опромінення, ніж нормальна тканина. Крім того, променева терапія може часто викликати серйозні побічні ефекти. Гормональну терапію рідко використовують як єдиний спосіб лікування. Незважаючи на те, що гормональна терапія може бути досить ефективною, проте, її часто використовують для попередження або відстрочки повторного прояву раку після інших способів лікування, за допомогою яких було вилучено велику частину ракових клітин. Біологічна терапії і імунотерапія застосовуються поки обмежено, і вони можуть давати побічні ефекти, такі, як висипання або набряки,грипоподібні симптоми, які включають лихоманку, озноб і стомлюваність, проблеми шлунково-кишкового тракту або алергійні реакції. Що стосується хіміотерапії, то є ряд хіміотерапевтичних препаратів, які можуть застосовуватися при лікуванні раку. Дія більшості протиракових хіміотерапевтичних препаратів основано, або на безпосередньому інгібуванні синтезу ДНК, або на непрямому інгібуванні біосинтезу попередників дезоксирибонуклеотиду для запобігання реплікації ДНК і супутнього розподілу клітин (Gilman et al., Goodman and Gіlмаn's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)). Незважаючи на наявність можливості застосування ряду хіміотерапевтичних препаратів, хіміотерапія має множину недоліків (Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998). Майже всі хіміотерапевтичні препарати є токсичними, і хіміотерапія викликає значні, а часто і небезпечні, побічні ефекти, які включають сильну нудоту, пригнічення діяльності кісткового мозку і пригнічення імунітету. Крім того, навіть у випадку введення комбінації хіміотерапевтичних препаратів, багато пухлинних клітин є резистентними або виробляють резистентність до хіміотерапевтичних препаратів. Відомо, що ті клітини, що є резистентними до конкретних хіміотерапевтичних препаратів, використовуваних у протоколі лікування пацієнта, часто виявляються резистентними і до інших лікарських засобів, навіть якщо дія цих лікарських засобів основана на іншому механізмі, що відрізняється від механізму дії лікарських засобів, використовуваних при конкретному лікуванні. Це явище характеризують поняттям плейотропного лікарського засобу або множинної лікарської резистентності. Унаслідок резистентності до лікарського засобу, багато видів раку виявляються або стають несприйнятливими до стандартних протоколів хіміотерапевтичного лікування. Інші захворювання або хворобливі стани, пов'язані з небажаним ангіогенезом або характеризовані ним, також важко піддаються лікуванню. Проте, для лікування ряду конкретних захворювань були запропоновані деякі сполуки, такі, як протамін, гепаїн і стероїди (Taylor et al, Nature 297:307 (1982); Folkman et al, Science 221: 719 (1983); U.S. Pat. Nos. 5001116 and 4994443). У зв'язку з вищесказаним, існує важлива потреба в безпечних і ефективних способах лікування, попередження і ведення лікування раку й інші захворювання і хворобливі стани, включаючи захворювання, що є несприйнятливими до стандартних способів лікування, таких, як хірургічне втручання, променева терапія, хіміотерапія і гормональна терапія, що характеризуються зниженням або відсутністю токсичності і/або побічних ефектів, властивих традиційним способам лікування. (c) Солі і тверді форми Сполуки, що мають фрагмент, що має властивості основи, можуть утворювати різні солі з кислотами. Різні солі даної сполуки можуть мати різні властивості, що впливають на стабільність сполуки, технологічні властивості, ефективність in vivo як лікарський засіб. Фізичні властивості конкретних солей даної сполуки можуть також дозволяти або полегшувати виділення оптично або стереоізомерно чистих форм сполуки. Сполуки можуть також існувати в різних твердих формах. Вибір твердої форми лікарської сполуки може впливати на ряд фізичних і хімічних властивостей, що можуть забезпечувати переваги або приводити до негативних наслідків при технологічній переробці, приготуванні лікарських форм, і з погляду стабільності і біодоступності, а також і інших важливих фармацевтичних характеристик. Потенційні лікарські тверді речовини включають кристалічні тверді речовини й аморфні тверді речовини. Аморфні тверді речовини характеризуються відсутністю далекої структурної упорядкованості, у той час як кристалічні тверді речовини характеризуються структурною періодичністю. Вибір типу лікарської твердої речовини залежить від його конкретного застосування. Аморфні тверді речовини іноді вибирають, наприклад, виходячи з їхньої підвищеної розчинності, у той час як кристалічні тверді речовини можуть бути 2 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 затребувані для забезпечення таких властивостей, як, наприклад, фізична або хімічна стабільність (див., наприклад, S.R. Vippagunta et al, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42). Незалежно від того, чи є тверда речовина кристалічною або аморфною, потенційні тверді форми лікарської сполуки можуть включати однокомпонентні і багатокомпонентні тверді речовини. Однокомпонентні тверді речовини складаються в основному з лікарської сполуки при відсутності інших сполук. Різноманіття серед однокомпонентних кристалічних матеріалів може теоретично виникати в результаті явища поліморфізму, коли для конкретної лікарської сполуки існує множина просторових конфігурацій (див., наприклад, S.R. Byrn et al, Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Додаткове різноманіття серед потенційних твердих форм лікарської сполуки може виникати в результаті можливості існування багатокомпонентних твердих речовин. Кристалічні тверді речовини, які включають дві або більше іонні частинки, називають солями (див., наприклад, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P.H. Stahl and C.G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim). Додаткові типи багатокомпонентних твердих речовин, що можуть потенційно забезпечувати інші поліпшення властивостей лікарської сполуки або її солі, включають, серед інших, наприклад, гідрати, сольвати, співкристали і клатрати (див., наприклад, S.R. Byrn et al, Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Більше того: багатокомпонентні кристалічні форми можуть потенційно бути піддані поліморфізму, коли дана багатокомпонентна композиція може існувати в більш ніж одній просторовій кристалічній конфігурації. Дослідження твердих форм є дуже важливим при створенні безпечної, ефективної, стабільної і такої, що відповідає вимогам ринку, лікарської сполуки. 3. СУТЬ ВИНАХОДУ Пропонуються солі і тверді форми сполуки формули (I) або її стереоізомера, тверді форми солей і способи синтезу солей і твердих форм. В одному варіанті здійснення пропонуються солі і тверді форми рацемічної сполуки формули (I), тверді форми солей і способи синтезу солей і твердих форм. В одному варіанті здійснення пропонуються тверді форми, які включають рацемічну сполуку формули (I) і значну кількість однієї або більше додаткових частинок, таких, як іони і/або молекули. В одному варіанті здійснення пропонуються солі і тверді форми сполуки формули (I-S), тверді форми солей і способи синтезу солей і твердих форм. В одному варіанті здійснення пропонуються тверді форми, які включають сполуку формули (I-S) і значну кількість однієї або більше додаткових частинок, таких, як іони і/або молекули. 3 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Пропоновані винаходом тверді форми включають, але цим не обмежуючись, гідрати, безводні форми, сольвати, а також кристалічні й аморфні форми. Пропонується використання цих твердих форм як активних фармацевтичних інгредієнтів для приготування лікарських форм, застосовуваних у тварин або людей. Таким чином, варіанти здійснення винаходу охоплюють застосування цих твердих форм як кінцевого продукту лікарського засобу. Конкретні варіанти здійснення пропонують тверді форми, застосовувані для приготування кінцевих лікарських форм із поліпшеними властивостями, наприклад, поряд з іншими, з поліпшеною плинністю порошку, пресуванням, таблетуванням, стабільністю і сумісністю з допоміжними речовинами, що вимагаються при виробництві, переробці, приготуванні і/або зберіганні кінцевих продуктів лікарського засобу. Конкретні варіанти здійснення винаходу пропонують фармацевтичні композиції, які включають однокомпонентну кристалічну форму, багатокомпонентну кристалічну форму, однокомпонентну аморфну форму і/або багатокомпонентну аморфну форму, які включають сполуку формули (I) або її стереоізомер і фармацевтично прийнятний розріджувач, допоміжну речовину або носій. Крім того, пропонуються фармацевтичні композиції, одиничні стандартні лікарські форми, режими дозування і фармацевтичні набори, які включають солі і тверді форми. Крім того, пропонуються способи лікування, попередження і ведення лікування різних розладів із застосуванням композицій, солей і твердих форм. Способи включають введення пацієнту, що має потребу в такому лікуванні або веденні лікування, терапевтично ефективної кількості пропонованої винаходом солі або твердої форми. Крім того, пропонуються способи попередження різних захворювань і розладів, які включають введення пацієнту, що має потребу в такому попередженні, профілактично ефективної кількості пропонованої винаходом солі або твердої форми. 4. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ На Фіг. 1 представлена типова порошкова рентгенограма безводної форми сполуки (I-S). На Фіг. 2 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) безводної форми сполуки (I-S). На Фіг. 3 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) безводної форми сполуки (I-S). На Фіг. 4 представлена крива DVS (крива динамічної сорбції парів) безводної форми сполуки (I-S). На Фіг. 5 представлена типова порошкова рентгенограма гідрату сполуки (I-S). На Фіг. 6 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) гідрату сполуки (I-S). На Фіг. 7 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) гідрату сполуки (I-S). На Фіг. 8 представлена типова порошкова рентгенограма THF сольвату сполуки (I-S). На Фіг. 9 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) THF сольвату сполуки (I-S). На Фіг. 10 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) THF сольвату сполуки (I-S). На Фіг. 11 представлена типова порошкова рентгенограма безилатної солі сполуки (I-S). На Фіг. 12 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) безилатної солі сполуки (I-S). 4 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На Фіг. 13 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) безилатної солі сполуки (I-S). На Фіг. 14 представлена крива DVS (крива динамічної сорбції парів) безилатної солі сполуки (I-S). 1 На Фіг. 15 представлений типовий H-ЯМР спектр безилатної солі сполуки (I-S). На Фіг. 16 представлена типова порошкова рентгенограма DMSO сольвату безилатної солі сполуки (I-S). На Фіг. 17 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) DMSO сольвату безилатної солі сполуки (I-S). На Фіг. 18 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) DMSO сольвату безилатної солі сполуки (I-S). 1 На Фіг. 19 представлений типовий H-ЯМР спектр DMSO сольвату безилатної солі сполуки (I-S). На Фіг. 20 представлена типова порошкова рентгенограма D-тартратної солі сполуки (I-S). На Фіг. 21A представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) D-тартратної солі сполуки (I-S). На Фіг. 21B представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) D-тартратної солі сполуки (I-S). 1 На Фіг. 22 представлений типовий H-ЯМР спектр D-тартратної солі сполуки (I-S). На Фіг. 23 представлена типова порошкова рентгенограма гемі-D-тартратної солі сполуки (IS). На Фіг. 24A представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) гемі-D-тартратної солі сполуки (I-S). На Фіг. 24B представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) гемі-Dтартратної солі сполуки (I-S). 1 На Фіг. 25 представлений типовий H-ЯМР спектр гемі-D-тартратної солі сполуки (I-S). На Фіг. 26 представлена типова порошкова рентгенограма L-тартратної солі сполуки (I-S). На Фіг. 27A представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) L-тартратної солі сполуки (I-S). На Фіг. 27B представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) L-тартратної солі сполуки (I-S). 1 На Фіг. 28 представлений типовий H-ЯМР спектр L-тартратної солі сполуки (I-S). На Фіг. 29 представлена типова порошкова рентгенограма тозилатної солі сполуки (I-S). На Фіг. 30A представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) тозилатної солі сполуки (I-S). На Фіг. 30B представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) тозилатної солі сполуки (I-S). 1 На Фіг. 31 представлений типовий H-ЯМР спектр тозилатної солі сполуки (I-S). На Фіг. 32 представлена типова порошкова рентгенограма солі (+)камфорсульфонової кислоти сполуки (I-S). На Фіг. 33 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) солі (+)камфорсульфонової кислоти сполуки (I-S). На Фіг. 34 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) солі (+)камфорсульфонової кислоти сполуки (I-S). 1 На Фіг. 35 представлений типовий H-ЯМР спектр солі (+)камфорсульфонової кислоти сполуки (I-S). На Фіг. 36 представлена типова порошкова рентгенограма форми A HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 37 представлена характерна форма кристалів форми A HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 38 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми A HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 39 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми A HCl солі сполуки (I-S). 1 На Фіг. 40 представлений типовий H-ЯМР спектр форми A HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 41 представлена типова крива DVS (крива динамічної сорбції парів) форми A HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 42 представлені типові порошкові рентгенограми форми A HCl солі сполуки (I-S) до і після проведення циклів абсорбція/десорбція. На Фіг. 43 представлена типова порошкова рентгенограма форми A HCl солі сполуки (I-S) після впливу тиску величиною 2000 фунтів на квадратний дюйм (13,8 МПа) протягом приблизно 1 хвилини. 5 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 На Фіг. 44 представлена типова порошкова рентгенограма форми B HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 45 представлена характерна форма кристалів форми B HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 46 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми B HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 47 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми B HCl солі сполуки (I-S). 1 На Фіг. 48 представлений типовий H-ЯМР спектр форми B HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 49 представлена типова порошкова рентгенограма форми B HCl солі сполуки (I-S) після збереження при умовах навколишнього середовища. На Фіг. 50 представлена типова порошкова рентгенограма форми C HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 51 представлена характерна форма кристалів форми C HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 52 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми C HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 53 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми C HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 54 представлена типова порошкова рентгенограма форми C HCl солі сполуки (I-S) після нагрівання до 165C. 1 На Фіг. 55 представлений типовий H-ЯМР спектр форми C HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 56 представлені типові порошкові рентгенограми форми C HCl солі сполуки (I-S) до і після проведення циклів абсорбція/десорбція. На Фіг. 57 представлена типова порошкова рентгенограма форми D HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 58 представлена характерна форма кристалів форми D HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 59 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми D HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 60 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми D HCl солі сполуки (I-S). 1 На Фіг. 61 представлений типовий H-ЯМР спектр форми D HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 62 представлена типова крива DVS (крива динамічної сорбції парів) форми D HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 63 представлені типові порошкові рентгенограми форми D HCl солі сполуки (I-S) до і після проведення циклів абсорбція/десорбція. На Фіг. 64 представлена типова порошкова рентгенограма форми E HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 65 представлена характерна форма кристалів форми E HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 66 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми E HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 67 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми E HCl солі сполуки (I-S). 1 На Фіг. 68 представлений типовий H-ЯМР спектр форми форми E HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 69 представлена типова крива DVS (крива динамічної сорбції парів) форми E HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 70 представлені типові порошкові рентгенограми E HCl солі сполуки (I-S) до і після проведення циклів абсорбція/десорбція. На Фіг. 71 представлена типова порошкова рентгенограма форми E HCl солі сполуки (I-S) після нагрівання до 120C. На Фіг. 72 представлена типова порошкова рентгенограма форми E HCl солі сполуки (I-S) після нагрівання до 190C. На Фіг. 73 представлена типова порошкова рентгенограма форми F HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 74 представлена характерна форма кристалів форми F HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 75 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми F HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 76 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми F HCl солі сполуки (I-S). 1 На Фіг. 77 представлений типовий H-ЯМР спектр форми F HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 78 представлена типова крива DVS (крива динамічної сорбції парів) форми F HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 79 представлені типові порошкові рентгенограми форми F HCl солі сполуки (I-S) до і після проведення циклів абсорбція/десорбція. На Фіг. 80 представлена типова порошкова рентгенограма форми F HCl солі сполуки (I-S) після нагрівання до 120C. 6 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 На Фіг. 81 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми F HCl солі сполуки (I-S) після нагрівання до 120C. На Фіг. 82 представлена типова порошкова рентгенограма форми G HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 83 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми G HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 84 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми G HCl солі сполуки (I-S). 1 На Фіг. 85 представлений типовий H-ЯМР спектр форми G HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 86 представлена типова порошкова рентгенограма форми H HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 87 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми H HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 88 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми H HCl солі сполуки (I-S). 1 На Фіг. 89 представлений типовий H-ЯМР спектр форми H HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 90 представлена типова порошкова рентгенограма форми I HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 91 представлена типова порошкова рентгенограма форми I HCl солі сполуки (I-S) після промивання за допомогою MeOAc. На Фіг. 92 представлена типова порошкова рентгенограма форми J HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 93 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми J HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 94 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми J HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 95 представлена типова порошкова рентгенограма форми K HCl солі сполуки (I-S). На Фіг. 96 представлена типова порошкова рентгенограма форми K HCl солі сполуки (I-S) після збереження при умовах навколишнього середовища. На Фіг. 97 представлена типова порошкова рентгенограма безводної форми рацемічної сполуки (I). На Фіг. 98A представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) безводної форми рацемічної сполуки (I). На Фіг. 98B представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) безводної форми рацемічної сполуки (I). На Фіг. 99 представлена типова порошкова рентгенограма гідрату рацемічної сполуки (I). На Фіг. 100A представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) гідрату рацемічної сполуки (I). На Фіг. 100B представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) гідрату рацемічної сполуки (I). На Фіг. 101 представлена типова порошкова рентгенограма гідрату HCl солі рацемічної сполуки (I). На Фіг. 102A представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) гідрату HCl солі рацемічної сполуки (I). На Фіг. 102B представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) гідрату HCl солі рацемічної сполуки (I). На Фіг. 103 представлена типова крива DVS (крива динамічної сорбції парів) гідрату HCl солі рацемічної сполуки (I). На Фіг. 104 представлена типова порошкова рентгенограма MeOH сольвату HCl солі рацемічної сполуки (I). На Фіг. 105 представлений набір типових порошкових рентгенограм форм HCl солі сполуки (I-S). 5. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 5.1 Солі і тверді форми сполуки (I-S) і їхній синтез Сполука (I-S) являє собою (S) стереоізомер 3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діону. Способи одержання рацемічного 3-(4-((4(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону описані в патентному документі U.S. Patent Publication No. 2011/0196150, зміст якого наводиться в даному винаході шляхом посилання на нього. Сполука (I-S) має наступну структуру: 7 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Пропонуються солі сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення сполука (I-S) являє собою сіль H-X, де X являє собою F, Cl, Br, I, RSO 3 або RCO2, де R являє собою алкіл, арил, заміщений алкіл, заміщений арил або гідрокси. У деяких варіантах здійснення сполука (I-S) являє собою тартратну сіль, наприклад, D- або L- або гемі-тартратну сіль. У деяких варіантах здійснення сіль являє собою сіль хлористоводневої кислоти, бензолсульфонової кислоти, птолуолсульфонової кислоти, (+)камфорсульфонової кислоти, D-винної кислоти або L-винної кислоти. У деяких варіантах здійснення сіль являє собою карбонатну сіль або сульфатну сіль. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що кислоти зв'язані з азотом, що має основні властивості, що розташований на морфоліновому кільці сполуки (I-S). Крім того, пропонуються тверді форми сполуки (I-S) і солі сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення тверда форма являє собою безводну форму, гідрат або сольват. У деяких варіантах здійснення сольват являє собою сольват тетрагідрофурану або диметилсульфоксиду. Якщо не зазначено інше, то використовувані у винаході терміни "тверда форма" і споріднені терміни стосуються фізичної форми, що, у переважній більшості випадків, не знаходиться в рідкому або газоподібному стані. Тверді форми можуть бути кристалічними формами, аморфними формами або їх сумішами. У конкретних варіантах здійснення тверді форми можуть являти собою рідкі кристали. У деяких варіантах здійснення сполука (I-S) являє собою однокомпонентну або багатокомпонентну тверду форму. "Однокомпонентна" тверда форма, що включає сполуку (I-S), складається в основному зі сполуки (I-S). "Багатокомпонентна" тверда форма, що включає сполуку (I-S), містить значну кількість однієї або більше додаткових частинок, таких, як іони і/або молекули, усередині твердої форми. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення кристалічна багатокомпонентна тверда форма, що включає сполуку (I-S), додатково містить одну або більше нековалентно зв'язаних частинок у регулярних положеннях кристалічних решіток. В одному варіанті здійснення запропонована у винаході багатокомпонентна тверда форма являє собою співкристал. Якщо не зазначено інше, то використовуваний у винаході термін "кристалічний" і використовувані у винаході споріднені терміни, при застосуванні для опису речовини, модифікації, матеріалу, компонента або продукту, означають, якщо не зазначено інше, що речовина, модифікація, матеріал, компонент або продукт є в основному кристалічним, що визначається за допомогою рентгенівського аналізу. Див., наприклад, Remington: The Science st and Practice of Pharmacy, 21 edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The rd United States Pharmacopeia, 23 edition, 1843-1844 (1995). Якщо не зазначено інше, то використовуваний у винаході термін "кристалічні форми" і споріднені терміни стосуються твердих форм, що є кристалічними. Кристалічні форми включають однокомпонентні кристалічні форми і багатокомпонентні кристалічні форми, і включають, але цим не обмежуючись, поліморфи, сольвати, гідрати й інші молекулярні комплекси, а також солі, сольвати солей, гідрати солей, інші молекулярні комплекси солей і їхні поліморфи. У конкретних варіантах здійснення кристалічна форма речовини може практично не містити аморфні форми і/або інші кристалічні форми. У конкретних варіантах здійснення кристалічна форма речовини може містити менш ніж приблизно 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % або 50 % за масою однієї або більше аморфних форм і/або інших кристалічних форм. У конкретних варіантах здійснення кристалічна форма речовини може бути фізично і/або хімічно чистою. У конкретних варіантах 8 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здійснення кристалічна форма речовини може бути приблизно на 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 94 %, 93 %, 92 %, 91 % або 90 % фізично і/або хімічно чистою. Крім того, пропонуються поліморфи різних солей сполуки (I-S). Якщо не зазначено інше, то використовувані у винаході терміни "поліморфи", "поліморфні форми" і споріднені терміни стосуються двох або більше кристалічних форм, що складаються в основному з однієї і тієї ж молекули, молекул або іонів. Як і різні кристалічні форми, різні поліморфи можуть мати різні фізичні властивості, такі, як, наприклад, температури плавлення, теплоти плавлення, розчинності, швидкості розпаду і/або коливальні спектри, унаслідок конфігурації або конформації молекул і/або іонів у кристалічних решітках. Різниця у фізичних властивостях можуть впливати на фармацевтичні параметри, такі, як стабільність при збереженні, здатність до пресування і густина (важливі при приготуванні лікарських форм і виробництві продукту), і швидкість розчинення (важливий фактор з погляду біодоступності). Різниця в стабільності можуть бути результатом змін реакційної здатності (наприклад, диференційного окислювання, унаслідок чого лікарська форма втрачає забарвлення більш швидко, коли вона складається з одного поліморфа, ніж коли вона складається з іншого поліморфа) або механічних змін (наприклад, таблетки кришаться при збереженні, у міру того як придатний з кінетичної точки зору поліморф перетворюється в термодинамічно більш стабільний поліморф) або і тих і інших змін (наприклад, таблетки з одного поліморфа є більш підданими розпаду при високій вологості). У результаті розходжень у розчинності/розпаді, у самому несприятливому випадку, деякі переходи твердого тіла можуть приводити до втрати активність лікарського засобу, в іншому несприятливому випадку, до токсичності. Крім того, фізичні властивості можуть бути важливими при переробці (наприклад, один поліморф у більшому ступені схильний утворювати сольвати або його більш складно відфільтрувати і промити від домішок, і між поліморфами можуть розрізнятися форма частинок і розподіл частинок по розмірах). Якщо не зазначено інше, то використовуваний у винаході термін "сольват" і "сольватована" стосується кристалічної форми речовини, що містить розчинник. Термін "гідрат" і "гідратована" стосується сольвату, коли розчинником є вода. Термін "поліморфи сольвату" стосується існування більш ніж однієї кристалічної форми для конкретної композиції сольвату. Аналогічно, термін "поліморфи гідрату" стосується існування більш ніж однієї кристалічної форми для конкретної композиції гідрату. Використовуваний у винаході термін "десольватований сольват" стосується кристалічної форми речовини, що може бути приготовлена шляхом видалення розчинника із сольвату. Якщо не зазначено інше, то використовуваний у винаході термін "аморфний" "аморфна форма" і використовувані у винаході споріднені терміни означають, що речовина, компонент або продукт, про яку мова йде, практично не є кристалічною, що визначається за допомогою рентгенівського аналізу. Зокрема, термін "аморфна форма" описує тверду форму з неупорядкованою структурою, тобто, тверду форму, у якій відсутня далека кристалічна упорядкованість. У конкретних варіантах здійснення аморфна форма речовини практично не містить інших аморфних форм і/або кристалічних форм. В інших варіантах здійснення аморфна форма речовини може містити менш ніж приблизно 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % або 50 % за масою однієї або більше інших аморфних форм і/або кристалічних форм. У конкретних варіантах здійснення аморфна форма речовини може бути фізично і/або хімічно чистою. У конкретних варіантах здійснення аморфна форма речовини може бути приблизно на 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 94 %, 93 %, 92 %, 91 % або 90 % фізично і/або хімічно чистою. Способи дослідження кристалічних форм і аморфних форм включають, але цим не обмежуючись, термогравіметричний аналіз (ТГА), диференційну скануючу калориметрію (ДСК), рентгенівський порошковий дифракційний аналіз (XRPD), рентгенівський дифракційний аналіз монокристалу, коливальну спектроскопію, наприклад, інфрачервону (ІК) і спектроскопію комбінаційного розсіювання, спектроскопію ядерного магнітного резонансу (ЯМР) твердого тіла і розчинів, оптичну мікроскопію, оптичну мікроскопію з нагріванням, скануючу електронну мікроскопію (SEM), електронну кристалографію і кількісний аналіз, аналіз розміру частинок (PSA), аналіз питомої поверхні, вимірювання розчинності, вимірювання розпаду, елементний аналіз і визначення води по Фішеру. Характеристичні параметри елементарної комірки можуть бути визначені за допомогою одного або більше способів, таких, як, але цим не обмежуючись, рентгенівський аналіз і нейтронографія, зокрема рентгенівський аналіз монокристалів і порошковий рентгенівський аналіз. Способи, застосовувані для аналізу даних порошкових рентгенограм, включають уточнення даних, таке як уточнення способом Рітвельда, що може бути використано, наприклад, для аналізу дифракційних піків, пов'язаних з однією фазою, у зразку, що включає більш ніж одну тверду фазу. Інші способи, застосовувані для аналізу даних 9 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 порошкових рентгенограм, включають індексацію елементарної комірки, що дозволяє фахівцю в цій галузі визначати параметри елементарної комірки зі зразка, що включає кристалічний порошок. Якщо не зазначено інше, то використовувані у винаході терміни "близько" і "приблизно", коли їх застосовують стосовно числового значення або діапазону значень, що приводять для характеристики конкретної твердої форми, наприклад, конкретну температуру або діапазон температур, такий, як, наприклад, що описує температуру плавлення, дегідратації, десольватації або склування; зміну маси, таку, як, наприклад, зміну маси як функція температури або вологості; вміст розчинника або води, наприклад, в одиницях маси або у відсотках; або положення піка, такого, як, наприклад, при аналізі за допомогою ІК-спектроскопії або спектроскопії комбінаційного розсіювання і порошкової рентгенівської дифракції; указують, що значення або діапазон значень може відхилятися до деякої міри, що будь-який фахівець у цій галузі вважає прийнятною, за умови, що ці значення усе ще описують конкретну тверду форму. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення терміни "близько" і "приблизно" при використанні в тексті винаходу вказують, що числове значення або діапазон значень може варіювати в межах 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1,5 %, 1 %, 0,5 %, або 0,25 % наведеної величини або діапазону величин. Використовуваний у тексті винаходу знак тильда (тобто "~"), поставлений перед числовим значенням або діапазоном значень, означає "близько" або "приблизно". У деяких варіантах здійснення тверді форми, наприклад, описані у винаході кристалічні або аморфні форми, є практично чистими, тобто, практично не містять інші тверді форми і/або інші хімічні сполуки, включаючи менш ніж 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,25 % або 0,1 % за масою однієї або більше інших твердих форм і/або інших хімічних сполук. Тверді форми можуть характеризуватися чітко вираженими фізичними характеристиками, що є властивій тільки конкретній твердій формі, такий, як описані у винаході кристалічні форми. Ці характеристики можуть бути отримані різними способами, добре відомими фахівцям у цій галузі, що включають, наприклад, порошковий рентгеноструктурний аналіз, диференційну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз і спектроскопію ядерного магнітного резонансу. Дані, отримані за допомогою цих способів, можуть бути використані для ідентифікації конкретної твердої форми. Будь-який фахівець у цій галузі може визначити, чи є тверда форма однією з форм, описаних у винаході, шляхом проведення одного з цих способів дослідження і шляхом визначення, "збігаються" або отримані дані з довідковими даними, що наводяться у винаході, що вважають як характеристичні для конкретної твердої форми. Фахівці в цій галузі вважають, що характеристики, що "збігаються" з характеристиками еталонної твердої форми, відповідають такій же твердій формі, як і еталонна тверда форма. При аналізі "збігу" експериментальних даних з довідковими, звичайний фахівець у цій галузі повинний мати на увазі, що конкретні експериментальні значення можуть варіювати в припустимих межах, при цьому усе ще описуючи дану тверду форму, унаслідок, наприклад, погрішності експерименту і погрішності серійного аналізу від проби до проби. Пропоновані винаходом тверді форми можуть бути кристалічною формою, аморфною формою або проміжною формою. Тому, описані у винаході кристалічні форми можуть мати різні ступені кристалічності і порядок решіток. Описані у винаході тверді форми не обмежуються яким-небудь конкретним ступенем кристалічності або порядком решіток, і кристалічність може складати 0-100 %. Способи визначення ступеня кристалічності відомі звичайним фахівцям у цій галузі, наприклад, способи, описані в монографії Suryanarayanan, R., X-Ray Power Diffractometry, Physical Characterization of Pharmaceutical Salts, H.G. Brittain, Editor, Mercel Dekkter, Murray Hill, N.J., 1995, pp. 187-199, зміст якої наводиться в даному винаході шляхом посилання на неї. У деяких варіантах здійснення описані у винаході тверді форми, мають кристалічність 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або 100 %. (і) Безводна форма вільної основи У винаході пропонується безводна форма сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення безводну форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S) і ацетонітрилу. У деяких варіантах здійснення безводну форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S) і ацетонітрилу до приблизно 40C і потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури. У деяких варіантах здійснення безводну форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S) і ацетонітрилу до приблизно 40C, потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури і виділення безводної форми шляхом фільтрації. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення безводна форма має наступну формулу: 10 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 . Типова порошкова рентгенограма безводної форми сполуки (I-S) наведена на Фіг. 1. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 4,76, 7,15, 8,72, 12,10, 14,31, 14,96, 19,06 і 26,11 градусів 2θ. В одному варіанті здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. В іншому варіанті здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. В іншому варіанті здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 4,76, 8,72, 14,31 і 14,96 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 7,15, 12,10, 19,06 і 26,11 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма включає піки при 4,76, 7,15, 8,72, 12,10, 14,31, 14,96, 19,06 і 26,11 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 1. Типові термічні характеристики безводної форми наведені на Фіг. 2 і Фіг. 3. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 2. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 133C і температурою початку піка приблизно 127C, з температурою піка приблизно 155C або з температурою піка приблизно 215C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 133C і температурою початку піка приблизно 127C, з температурою піка приблизно 155C і з температурою піка приблизно 215C. У конкретних варіантах здійснення ефект із температурою піка приблизно 133C відповідає плавленню. У конкретних варіантах здійснення ефект із температурою піка приблизно 155C відповідає епімеризації і кристалізації. У конкретних варіантах здійснення ефект із температурою піка приблизно 215C відповідає плавленню. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 2. Типова крива термогравіметричного аналізу (ТГА) безводної форми наведена на Фіг. 3, на якій не виявляється істотної зміни сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 150C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 3. Типова ізотерма динамічної сорбції парів (DVS) безводної форми наведена на Фіг. 4. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S), де тверда форма характеризується ізотермою динамічної сорбції парів (DVS), що збігається з ізотермою динамічної сорбції парів (DVS), наведеною на Фіг. 4. (ii) Гідрат вільної основи У винаході пропонується гідрат сполуки (I-S). Крім того, у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і воду. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S) і води. У деяких варіантах здійснення тверду 11 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S) і води до приблизно 50C і потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S) і води до приблизно 50C, потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури і виділення твердої форми шляхом фільтрації. У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (I-S) до води складає приблизно від 2:1 до 1:2. У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (I-S) до води складає приблизно 1:1. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення гідрат має наступну формулу: . Типова порошкова рентгенограма гідрату сполуки (I-S) наведена на Фіг. 5. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і воду, характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 8,31, 11,80, 13,42, 13,79, 15,92, 17,15, 17,37, 18,31, 20,41, 22,07, 25,58, 26,00 і 27,14 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і воду, що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 8,31, 11,80 і 17,37 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 13,79, 17,15, 26,00 градусів 2θ. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 8,31, 11,80, 13,42, 13,79, 15,92, 17,15, 17,37, 18,31, 20,41, 22,07, 25,58, 26,00 і 27,14 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і воду, де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 5. Типові термічні характеристики гідрату наведені на Фіг. 6 і Фіг. 7. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 6. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і воду, що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 110C, з температурою піка приблизно 188C і температурою початку піка приблизно 180C, або з температурою піка приблизно 220C і температурою початку піка приблизно 217C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і воду, що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 110C, з температурою піка приблизно 188C і температурою початку піка приблизно 180C, і з температурою пікаприблизно 220C і температурою початку піка приблизно 217C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і воду, де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 6. Типова крива термогравіметричного аналізу гідрату наведена на Фіг. 7, на якій виявляється втрата маси приблизно на 5,43 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 30 до приблизно 150C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і воду, де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 7. (iii) THF сольват вільної основи 12 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У винаході пропонується тетрагідрофурановий (THF) сольват сполуки (I-S). Крім того, у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і THF. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S) і THF. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S) і THF до приблизно 40 °C і потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S) і THF до приблизно 40C, потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури і виділення твердої форми шляхом фільтрації. У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (I-S) до THF складає приблизно від 2:1 до 1:2. У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (I-S) до THF складає приблизно 1:1. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення сольват має наступну формулу: . Типова порошкова рентгенограма THF сольвату сполуки (I-S) наведена на Фіг. 8. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і THF, характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 6,03, 8,65, 10,40, 11,80, 15,12, 17,71, 17,90, 18,23, 18,59, 20,49, 20,89, 22,16, 23,24, 26,47 і 29,14 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і THF, що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 11,80, 20,89 і 22,16 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 6,03 і 18,59 градусів 2θ. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 6,03, 8,65, 10,40, 11,80, 15,12, 17,71, 17,90, 18,23, 18,59, 20,49, 20,89, 22,16, 23,24, 26,47 і 29,14 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і THF, де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 8. Типові термічні характеристики сольвату наведені на Фіг. 9 і Фіг. 10. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 9. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і THF, що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 114C і температурою початку піка приблизно 105C, з температурою піка приблизно 177C і температурою початку піка приблизно 171C, або з температурою піка приблизно 219C і температурою початку піка приблизно 219C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і THF, що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 114C і температурою початку піка приблизно 105C, з температурою піка приблизно 177C і температурою початку піка приблизно 171C, і з температурою піка приблизно 219C і температурою початку піка приблизно 219C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і THF, де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 9. 13 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 Типова крива термогравіметричного аналізу сольвату наведена на Фіг. 10, на якій виявляється втрата маси приблизно на 11,51 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 50 до приблизно 175C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (I-S) і THF, де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 10. (iv) Безилат У винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (II), розчинника і бензолсульфонової кислоти з наступною кристалізацією. . У деяких варіантах здійснення розчинником є ацетонітрил. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують за допомогою стадій (1) нагрівання суміші сполуки (II), бензолсульфонової кислоти й ацетонітрилу до приблизно 82C і (2) кристалізації. У деяких варіантах здійснення тверду форму виділяють шляхом фільтрації. У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (I-S) до бензолсульфонової кислоти у твердій формі складає приблизно від 2:1 до 1:2. У деяких варіантах здійснення мольне відношення складає приблизно 1:1. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення безилат має наступну формулу: . Типова порошкова рентгенограма безилату сполуки (I-S) наведена на Фіг. 11. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль сполуки (I-S), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях 7,06, 7,69, 9,51, 9,99, 15,48, 15,92, 16,42, 18,28, 19,07, 20,36, 20,71, 21,34, 21,66, 22,33, 22,52, 23,60, 23,96, 24,31, 24,44, 25,14, 25,32, 26,02, 27,58, 27,99, 28,36 і 29,82 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 11 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма 14 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 характеризується за допомогою 15 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 17 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилат сполуки (I-S), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 19,07, 20,71 і 23,96 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 15,48 і 15,92 градусів 2θ. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 7,06, 7,69, 9,51, 9,99, 15,48, 15,92, 16,42, 18,28, 19,07, 20,36, 20,71, 21,34, 21,66, 22,33, 22,52, 23,60, 23,96, 24,31, 24,44, 25,14, 25,32, 26,02, 27,58, 27,99, 28,36 і 29,82 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 11. Типові термічні характеристики безилату наведені на Фіг. 12 і Фіг. 13. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 12. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль сполуки (I-S), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 220C і температурою початку піка приблизно 211C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 12. Типова крива термогравіметричного аналізу безилатної солі сполуки (I-S) наведена на Фіг. 13, на якій не виявляється істотної зміни сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 30 до приблизно 125C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 13. Типова ізотерма динамічної сорбції парів (DVS) безилатної солі сполуки (I-S) наведена на Фіг. 14. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується ізотермою динамічної сорбції парів (DVS), що збігається з ізотермою динамічної сорбції парів (DVS), наведеною на Фіг. 14. 1 Типовий H-ЯМР спектр безилатної солі сполуки (I-S) наведений на Фіг. 15. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль 1 1 сполуки (I-S), де тверда форма характеризується H-ЯМР спектром, що збігається з H-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 15. (V) DMSO сольват безилату У винаході пропонується тверда форма, що включає DMSO сольват безилатної солі сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом контактування безилатної солі сполуки (I-S) з DMSO і розчинником. У деяких варіантах здійснення розчинником є етилацетат. У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (I-S) до бензолсульфонової кислоти у твердій формі складає приблизно від 2:1 до 1:2. У деяких варіантах здійснення мольне відношення складає приблизно 1:1. У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (I-S) до DMSO у твердій формі складає приблизно від 2:1 до 1:2. У деяких варіантах здійснення мольне відношення складає приблизно 1:1. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що в деяких варіантах здійснення сольват має наступну формулу: . 15 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Типова порошкова рентгенограма сольвату наведена на Фіг. 16. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає DMSO сольват безилатної солі сполуки (I-S), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях 7,31, 12,17, 14,94, 16,02, 16,58, 16,88, 18,14, 20,02, 21,10, 22,68, 23,04, 24,22, 24,49, 24,99, 26,70 і 28,52 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 11 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає DMSO сольват безилату сполуки (I-S), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 16,88, 18,14 і 20,02 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 7,31 і 24,49 градусів 2θ. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 7,31, 12,17, 14,94, 16,02, 16,58, 16,88, 18,14, 20,02, 21,10, 22,68, 23,04, 24,22, 24,49, 24,99, 26,70 і 28,52 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає DMSO сольват безилатної солі сполуки (I-S), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 26. Типові термічні характеристики DMSO сольвату наведені на Фіг. 17 і Фіг. 18. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 17. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає DMSO сольват безилатної солі сполуки (I-S), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 146C і температурою початку піка приблизно 143C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає DMSO сольват безилатної солі сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 17. Типова крива термогравіметричного аналізу DMSO сольвату безилатної солі сполуки (I-S) наведена на Фіг. 18, на якій не виявляється істотної зміни сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 15 до приблизно 110C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає DMSO сольват безилатної солі сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 18. 1 Типовий H-ЯМР спектр DMSO сольвату безилатної солі сполуки (I-S) наведений на Фіг. 19. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає DMSO 1 сольват безилатної солі сполуки (I-S), детверда форма характеризується H-ЯМР спектром, що 1 збігається з H-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 19. (vi) D-тартрат У винаході пропонується тверда форма, що включає D-тартратну сіль сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S) з D-тартратною сіллю і розчинником. У деяких варіантах здійснення розчинником є ацетонітрил. У деяких варіантах здійснення суміш нагрівають до приблизно 70C. У деяких варіантах здійснення розчинником є ацетонітрил, і суміш нагрівають до приблизно 70C протягом приблизно 5 годин, потім витримують при температурі близько 50C протягом приблизно 14 годин і потім охолоджують. У деяких варіантах здійснення тверду форму виділяють шляхом фільтрації. У деяких варіантах здійснення мольне відношення складає приблизно 1:1. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення тартрат має наступну формулу: 16 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 . Типова порошкова рентгенограма тартратної солі наведена на Фіг. 20. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає Dтартратну сіль сполуки (I-S), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях 6,84, 17,00, 18,01, 19,25, 19,73, 20,51, 21,25, 21,67 і 25,86 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає Dтартратну сіль сполуки (I-S), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 17,00, 19,73 і 25,86 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 19,25 і 21,25 градусів 2θ. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки в приблизних положеннях 6,84, 17,00, 18,01, 19,25, 19,73, 20,51, 21,25, 21,67 і 25,86 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає Dтартратну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 20. Типові термічні характеристики D-тартратної солі наведені на Фіг. 21A і Фіг. 21B. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 21A. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає D-тартратну сіль сполуки (I-S), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 181C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає D-тартратну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 21A. Типова крива термогравіметричного аналізу D-тартратної солі наведена на Фіг. 21B, на якій виявляється втрата маси приблизно на 28,91 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 140 до приблизно 250C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає D-тартратну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 21B. 1 Типовий H-ЯМР спектр D-тартратної солі сполуки (I-S) наведений на Фіг. 22. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає D-тартратну сіль 1 1 сполуки (I-S), де тверда форма характеризується H-ЯМР спектром, що збігається з H-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 22. (vii) Гемі-D-тартрат У винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-D-тартратну сіль сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S) з D-тартратною сіллю і розчинником. У деяких варіантах здійснення розчинником є ацетонітрил. У деяких варіантах здійснення суміш нагрівають до приблизно 60C. У деяких варіантах здійснення розчинником є ацетонітрил, і суміш нагрівають до приблизно 60C протягом приблизно 1 години, потім витримують при температурі близько 75 °C протягом приблизно 1 години і потім охолоджують. У деяких варіантах здійснення тверду форму виділяють шляхом фільтрації. У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (I-S) до винної кислоти у твердій формі складає приблизно 2:1. 17 UA 114521 C2 Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що в деяких варіантах здійснення гемі-тартрат має наступну формулу: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 . Типова порошкова рентгенограма гемі-тартратної солі наведена на Фіг. 23. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-Dтартратну сіль сполуки (I-S), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях 6,21, 6,47, 9,94, 12,32, 12,91, 16,32, 16,64, 17,73, 19,09, 19,78, 19,88, 21,32, 24,60, 25,89, 26,00 і 27,54 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 11 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-Dтартратну сіль сполуки (I-S), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 6,21, 12,91 і 16,32 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 12,32 і 19,09 градусів 2θ. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки в приблизних положеннях 6,21, 6,47, 9,94, 12,32, 12,91, 16,32, 16,64, 17,73, 19,09, 19,78, 19,88, 21,32, 24,60, 25,89, 26,00 і 27,54 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-Dтартратну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 23. Типові термічні характеристики гемі-D-тартратної солі наведені на Фіг. 24A і Фіг. 24B. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 24A. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-D-тартратну сіль сполуки (I-S), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 111C, або з температурою піка приблизно 169C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-D-тартратну сіль сполуки (I-S), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 111C, і з температурою піка приблизно 169C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-D-тартратну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 24A. Типова крива термогравіметричного аналізу гемі-D-тартратної солі наведена на Фіг. 24B, на якій виявляється втрата маси приблизно на 4,60 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 20 до приблизно 150C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-D-тартратну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 24B. 1 Типовий H-ЯМР спектр гемі-D-тартратної солі сполуки (I-S) наведений на Фіг. 25. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-D-тартратну сіль 1 1 сполуки (I-S), де тверда форма характеризується H-ЯМР спектром, що збігається з H-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 25. (viii) L-тартрат У винаході пропонується тверда форма, що включає L-тартратну сіль сполуки (I-S). 18 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S) з L-винною кислотою і розчинником. У деяких варіантах здійснення розчинником є 2пропанол. У деяких варіантах здійснення суміш нагрівають до приблизно 50C. У деяких варіантах здійснення тверду форму виділяють шляхом фільтрації. У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (I-S) до L-винної кислоти складає приблизно 1:1. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення тартрат має наступну формулу: . Типова порошкова рентгенограма тартрату наведена на Фіг. 26. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає Lтартратну сіль сполуки (I-S), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях 6,27, 7,21, 10,90, 11,97, 14,41, 15,32, 17,08, 17,75, 18,79, 20,82, 23,40 і 25,28 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає Lтартратну сіль сполуки (I-S), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 6,27, 10,90 і 15,32 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 11,97, 14,41 і 17,08 градусів 2θ. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки в приблизних положеннях 6,27, 7,21, 10,90, 11,97, 14,41, 15,32, 17,08, 17,75, 18,79, 20,82, 23,40 і 25,28 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає Lтартратну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 26. Типові термічні характеристики L-тартратної солі наведені на Фіг. 27A і Фіг. 27B. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 27A. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає L-тартратну сіль сполуки (I-S), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 114C, або з температурою піка приблизно 123C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає L-тартратну сіль сполуки (I-S), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 114C, і з температурою піка приблизно 123C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає L-тартратну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 27A. Типова крива термогравіметричного аналізу L-тартратної солі наведена на Фіг. 27B, на якій виявляється втрата маси приблизно на 3,76 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 125C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає L-тартратну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 27B. 1 Типовий H-ЯМР спектр L-тартратної солі наведений на Фіг. 28. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає L-тартратну сіль сполуки (I-S), 19 UA 114521 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 де тверда форма характеризується H-ЯМР спектром, що збігається з H-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 28. (ix) Тозилат У винаході пропонується тверда форма, що включає тозилатну сіль сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S), розчинника і гідрату п-толуолсульфонової кислоти. У деяких варіантах здійснення розчинником є ацетонітрил. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують за допомогою стадій (1) нагрівання суміші ацетонітрилу, сполуки (I-S) і гідрату птолуолсульфонової кислоти до 70C протягом приблизно 1,5 години; (2) наступного витримування при температурі близько 50C протягом приблизно 5 годин; і (3) остаточного витримування при температурі близько 20C протягом приблизно 15 годин. У деяких варіантах здійснення тверду форму виділяють шляхом фільтрації. У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (I-S) до п-толуолсульфонової кислоти у твердій формі складає приблизно від 2:1 до 1:2. У деяких варіантах здійснення мольне відношення складає приблизно 1:1. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення тозилат має наступну формулу: . Типова порошкова рентгенограма тозилату сполуки (I-S) наведена на Фіг. 29. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає тозилатну сіль сполуки (I-S), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях 7,41, 9,22, 9,77, 15,41, 18,70, 18,84, 19,25, 20,66, 20,89, 21,98, 22,37, 22,97, 23,83, 24,36, 24,89, 25,29, 25,55, 27,69 і 28,08 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 11 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 15 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 17 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає тозилат сполуки (I-S), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 9,77, 15,41 і 19,25 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 7,41 і 22,97 градусів 2θ. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 7,41, 9,22, 9,77, 15,41, 18,70, 18,84, 19,25, 20,66, 20,89, 21,98, 22,37, 22,97, 23,83, 24,36, 24,89, 25,29, 25,55, 27,69 і 28,08 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає тозилатну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 29. Типові термічні характеристики тозилатної солі наведені на Фіг. 30A і Фіг. 30B. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 30A. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає тозилатну сіль сполуки (I-S), яка виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 242C і температурою початку піка 20 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 приблизно 237C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає тозилатну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 30A. Типова крива термогравіметричного аналізу тозилатної солі наведена на Фіг. 30B, на якій не виявляється істотної зміни сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 150C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає тозилатну сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 30B. 1 Типовий H-ЯМР спектр тозилатної солі наведений на Фіг. 31. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає тозилатну сіль сполуки (I-S), де тверда 1 1 форма характеризується H-ЯМР спектром, котороий збігається з H-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 31. (x) сіль (+)камфорсульфонової кислоти У винаході пропонується тверда форма, що включає сіль (+)камфорсульфонової кислоти сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S), розчинника і (+)камфорсульфонату. . У деяких варіантах здійснення розчинником є етилацетат. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують за допомогою стадій (1) кип'ятіння зі зворотним холодильником суміші сполуки (II), (+)камфорсульфонату і етилацетату протягом приблизно 28 годин і видалення води. У деяких варіантах здійснення воду видаляють за допомогою апарата Діна-Старка. У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (I-S) до (+)камфорсульфонової кислоти у твердій формі складає приблизно від 2:1 до 1:2. У деяких варіантах здійснення мольне відношення складає приблизно 1:1. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення сіль (+)камфорсульфонової кислоти має наступну формулу: . Типова порошкова рентгенограма солі (+)камфорсульфонової кислоти сполуки (I-S) наведена на Фіг. 32. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сіль (+)камфорсульфонової кислоти сполуки (I-S), характеризована піками порошкової 21 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях 5,61, 9,05, 11,12, 13,97, 14,61, 15,34, 16,12, 16,35, 16,82, 17,20, 17,52, 18,67, 20,92, 21,53, 26,40 і 27,34 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 11 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сіль (+)камфорсульфонової кислоти сполуки (I-S), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 9,05, 14,61 і 16,82 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 13,97, 15,34 і 16,35 градусів 2θ. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 5,61, 9,05, 11,12, 13,97, 14,61, 15,34, 16,12, 16,35, 16,82, 17,20, 17,52, 18,67, 20,92, 21,53, 26,40 і 27,34 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сіль (+)камфорсульфонової кислоти сполуки (I-S), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 32. Типові термічні характеристики солі (+)камфорсульфонової кислоти наведені на Фіг. 33 і Фіг. 34. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 33. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма солі (+) камфорсульфонової кислоти сполуки (I-S), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 195C і температурою початку піка приблизно 181C, або з температурою піка приблизно 251C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма солі (+)камфорсульфонової кислоти сполуки (I-S), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 195C і температурою початку піка приблизно 181C, і з температурою піка приблизно 251C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сіль (+)камфорсульфонової кислоти сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 33. Типова крива термогравіметричного аналізу солі (+)камфорсульфонової кислоти сполуки (IS) наведена на Фіг. 34, на якій виявляється втрата маси приблизно на 1,79 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 150C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сіль (+)камфорсульфонової кислоти сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 34. 1 Типовий H-ЯМР спектр солі (+)камфорсульфонової кислоти сполуки (I-S) наведений на Фіг. 35. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сіль 1 (+)камфорсульфонової кислоти сполуки (I-S), де тверда форма характеризується H-ЯМР 1 спектром, що збігається з H-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 35. 5.2 Різні тверді форми HCl солі сполуки (I-S) і їх синтез Пропонуються тверді форми HCl солі сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення тверді форми є кристалічними. У деяких варіантах здійснення тверда форма являє собою гідрат, безводну форму або сольват. Конкретна тверда форма HCl солі сполуки (I-S) була описана вище. Пропонуються різні поліморфні форми HCl солі сполуки (I-S). (і) Форма A У винаході пропонується форма А кристалічної форми HCl солі сполуки (I-S). Типова порошкова рентгенограма форми A наведена на Фіг. 36. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 9,69, 12,82, 15,09, 15,94, 16,76, 17,65, 19,44, 19,80, 22,30, 22,47, 22,95, 23,02, 24,29, 24,48, 24,70, 26,27, 26,77, 27,60, 29,43, 29,72 і 32,91 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах 22 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 15 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійсненняу винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 15,09, 15,94 і 22,30 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 17,65, 22,47 і 26,77 градусів 2θ. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 9,69, 12,82, 15,09, 15,94, 16,76, 17,65, 19,44, 19,80, 22,30, 22,47, 22,95, 23,02, 24,29, 24,48, 24,70, 26,27, 26,77, 27,60, 29,43, 29,72 і 32,91 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 36. У деяких варіантах здійснення форма А кристалічної форми має вигляд кристалів у формі невпорядкованих паличок. Характерна форма кристалів наведена на Фіг. 37. Типові термічні характеристики форми А кристалічної форми HCl солі сполуки (I-S) наведені на Фіг. 38 і Фіг. 39. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 38. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 261C і температурою початку піка приблизно 256C. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що ефект відповідає плавленню і/або розкладанню. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 38. Типова крива термогравіметричного аналізу форми A наведена на Фіг. 39, на якій виявляється втрата маси приблизно на 0,16 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 120C. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 39. 1 Типовий H-ЯМР спектр форми А кристалічної форми наведений на Фіг. 40. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), 1 1 де тверда форма характеризується H-ЯМР спектром, що збігається з H-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 40. Типова ізотерма динамічної сорбції парів (DVS) наведена на Фіг. 41. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується ізотермою динамічної сорбції парів (DVS), що збігається з ізотермою динамічної сорбції парів (DVS), наведеною на Фіг. 41. У деяких варіантах здійснення відбувається зміна маси приблизно на 1,8 % у діапазоні відносної вологості (RH) від 0 % до 95 %. Типові рентгенограми форми А кристалічної форми до і після проведення циклів адсорбція/десорбція наведені на Фіг. 42. В одному варіанті здійснення форма A кристала залишається незмінною у вигляді форми A кристала після проведення циклів адсорбція/десорбція. У деяких варіантах здійснення форма А кристалічної форми залишається незмінною у вигляді форми A кристалічної форми після впливу тиску величиною 2000 фунтів на квадратний дюйм (13,8 МПа) протягом приблизно 1 хвилини. Типова порошкова рентгенограма форми A після впливу тиску величиною 2000 фунтів на квадратний дюйм (13,8 МПа) протягом приблизно 1 хвилини наведена на Фіг. 43. В одному варіанті здійснення форма А кристалічної форми залишається незмінною у вигляді форми А кристалічної форми після впливу тиску величиною 2000 фунтів на квадратний дюйм (13,8 МПа) протягом приблизно 1 хвилини. У деяких варіантах здійснення форма А кристалічної форми являє собою безводну форму. Додаткові властивості форми А кристалічної форми наведені в розділі прикладів. (ii) Форма B У винаході пропонується форма B кристалічної форми HCl солі сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення форму B кристалічної форми одержують шляхом перекристалізації форми А кристалічної форми в MeOH. Типова порошкова рентгенограма форми B наведена на Фіг. 44. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або в усіх з наступних або приблизно наступних 23 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 положеннях: 7,11, 7,87, 9,93, 11,48, 13,90, 14,20, 15,71, 20,71, 20,96, 21,36, 23,61, 26,68, 27,69, 27,76, 28,05 і 31,63 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 7,11, 14,20 і 20,71 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 9,93 і 21,36 градусів 2θ. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 7,11, 7,87, 9,93, 11,48, 13,90, 14,20, 15,71, 20,71, 20,96, 21,36, 23,61, 26,68, 27,69, 27,76, 28,05 і 31,63 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 44. У деяких варіантах здійснення форма B кристалічної форми має вигляд кристалів у формі невпорядкованих паличок. Характерна форма кристалів наведена на Фіг. 45. Типові термічні характеристики форми B кристалічної форми HCl солі сполуки (I-S) наведені на Фіг. 46 і Фіг. 47. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 46. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 174C і температурою початку піка приблизно 170C, або з температурою піка приблизно 250C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 174C і температурою початку піка приблизно 170C, і з температурою піка приблизно 250C. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що ефект із температурою піка приблизно 174C відповідає плавленню, і ефект із температурою піка приблизно 250C відповідає розкладанню. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 46. Типова крива термогравіметричного аналізу форми B наведена на Фіг. 47, на якій виявляється втрата маси приблизно на 7,60 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 125C. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 47. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що втрата маси відповідає втраті маси води і/або розчинника. 1 Типовий H-ЯМР спектр форми B кристалічної форми наведений на Фіг. 48. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), 1 1 де тверда форма характеризується H-ЯМР спектром, що збігається з H-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 48. У деяких варіантах здійснення форма B кристалічної форми являє собою гідрат HCl солі сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення форма B кристалічної форми характеризується порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 49, після збереження в умовах навколишнього середовища. В одному варіанті здійснення форма B кристалічної форми перетворюється у форму А кристалічної форми після збереження в умовах навколишнього середовища. Додаткові властивості форми B кристалічної форми наведені в розділі прикладів. (iii) Форма C У винаході пропонується форма C кристалічної форми HCl солі сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення форму C кристалічної форми одержують шляхом перекристалізації HCl солі сполуки (I-S) у DMSO/н-BuOH, DMSO/MTBE або DMSO/BuOAC. Типова порошкова рентгенограма форми C наведена на Фіг. 50. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 6,55, 7,65, 9,09, 24 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13,14, 13,37, 19,62, 19,80, 22,40 і 23,32 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 6,55, 13,14 і 13,37 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 9,09, 19,62 і 19,80 градусів 2θ. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 6,55, 7,65, 9,09, 13,14, 13,37, 19,62, 19,80, 22,40 і 23,32 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 50. У деяких варіантах здійснення форма C кристалічної форми має неправильну форму кристалів. Характерна форма кристалів наведена на Фіг. 51. Типові термічні характеристики форми C кристалічної форми HCl солі сполуки (I-S) наведені на Фіг. 52 і Фіг. 53. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 52. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 142C, з температурою піка приблизно 147C, і з температурою початку піка приблизно 252C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 142C, з температурою піка приблизно 147C, і з температурою початку піка приблизно 252C. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що ефект із температурою початку піка приблизно 252C відповідає плавленню і/або розкладанню. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 52. Типова крива термогравіметричного аналізу форми C наведена на Фіг. 53, що виявляє втрату маси на 1,55 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 30 до приблизно 80C, і втрату маси на 15,14 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 80 до приблизно 175C. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 53. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що втрата маси відповідає втраті води і/або розчинника. У деяких варіантах здійснення форма C кристалічної форми характеризується порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 54, після нагрівання до 165C. В одному варіанті здійснення форма C кристалічної форми перетворюється у форму А кристалічну форму після нагрівання при 165C. 1 Типовий H-ЯМР спектр форми C кристалічної форми наведений на Фіг. 55. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), 1 1 де тверда форма характеризується H-ЯМР спектром, що збігається з H-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 55. У деяких варіантах здійснення форма C кристалічної форми являє собою DMSO сольват HCl солі сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення форма C кристалічної форми перетворюється у форму А кристалічну форму при впливі умов з високою вологістю, наприклад, вище, ніж 70 % RH, наприклад, у приладі для вимірюванню динамічної сорбції парів (DVS). Типові порошкові рентгенограми форми C кристалічної форми до і після впливу умов з високою вологістю в приладі для вимірюванню динамічної сорбції парів (DVS) наведені на Фіг. 56. Додаткові властивості форми C кристалічної форми приведені в розділі прикладів. (iv) Форма D У винаході пропонується форма D кристалічної форми HCl солі сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення форму D кристалічної форми шляхом приведення в рівновагу форми A у суміші MeCN/вода (95:5). Типова порошкова рентгенограма форми D наведена на Фіг. 57. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 або в усіх з наступних або приблизно наступних 25 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 положеннях: 6,82, 8,07, 9,56, 12,23, 13,52, 14,16, 14,82, 15,71, 18,61, 18,85, 20,27, 21,65, 22,06, 25,00, 25,99, 27,93 і 28,62 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 15 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 13,52, 14,16 і 25,00 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 6,82, 8,07 і 15,71 градусів 2θ. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 6,82, 8,07, 9,56, 12,23, 13,52, 14,16, 14,82, 15,71, 18,61, 18,85, 20,27, 21,65, 22,06, 25,00, 25,99, 27,93 і 28,62 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 57. У деяких варіантах здійснення форма D кристалічної форми має неправильну форму кристалів. Характерна форма кристалів наведена на Фіг. 58. Типові термічні характеристики форми D кристалічної форми HCl солі сполуки (I-S) наведені на Фіг. 59 і Фіг. 60. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 59. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 60C, з температурою піка приблизно 169C, або з температурою піка приблизно 252C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 60C, з температурою піка приблизно 169C, і з температурою піка приблизно 252 °C. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що тепловий ефект із температурою піка приблизно 60C відповідає втраті води і/або розчинника, тепловий ефект із температурою піка приблизно 169C відповідає плавленню, і тепловий ефект із температурою піка приблизно 252C відповідає розкладанню. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 59. Типова крива термогравіметричного аналізу форми D наведена на Фіг. 60, на якій виявляється втрата маси приблизно на 9,19 % від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 125C. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 60. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що, втрата маси відповідає втраті води і/або розчинника. 1 Типовий H-ЯМР спектр форми D кристалічної форми наведений на Фіг. 61. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), 1 1 де тверда форма характеризується H-ЯМР спектром, що збігається з H-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 61. Типова ізотерма динамічної сорбції парів (DVS) наведена на Фіг. 62. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується ізотермою динамічної сорбції парів (DVS), що збігається з ізотермою динамічної сорбції парів (DVS), наведеною на Фіг. 62. У деяких варіантах здійснення відбувається зміна маси під час абсорбції приблизно на 11 % відносно маси сухого зразка в діапазоні відносної вологості (RH) від 50 % до 80 % і зміна маси приблизно на 12 % у діапазоні відносної вологості 80-90 %. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що зміна маси в діапазоні відносної вологості 80-90 % відповідає трансформації твердої форми. Типові порошкові рентгенограми форми D кристалічної форми до і після проведення циклів адсорбція/десорбція наведені на Фіг. 63. В одному варіанті здійснення форма D кристалічної форми перетворюється у форму F кристалічної форми після проведення циклів адсорбція/десорбція. 26 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення форма D кристалічної форми являє собою гідрат HCl солі сполуки (I-S). Додаткові властивості форми D кристалічної форми наводяться в розділі прикладів. (v) Форма E У винаході пропонується форма E кристалічної форми HCl солі сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення форму E кристалічної форми одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S), HCl, води й ацетонітрил при приблизно 45C з наступним охолодженням. У деяких варіантах здійснення форму E кристалічної форми одержують способом, що включає стадії: (1) нагрівання суміші сполуки (I-S), ацетонітрилу і води при приблизно 45C; (2) додавання HCl до суміші; (3) охолодження суміші до приблизно кімнатної температури з метою осадження; (4) повторного нагрівання суміші до приблизно 45C; і (4) охолодження суміші до приблизно кімнатної температури. У конкретних варіантах здійснення форму E кристалічної форми виділяють шляхом фільтрації. Типова порошкова рентгенограма форми E наведена на Фіг. 64. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 8,48, 9,82, 13,27, 13,64, 16,05, 17,06, 17,73, 21,96, 25,71, 26,15 і 28,03 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 9,82, 17,06 і 17,73 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 16,05, 25,71 і 26,15 градусів 2θ. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 8,48, 9,82, 13,27, 13,64, 16,05, 17,06, 17,73, 21,96, 25,71, 26,15 і 28,03 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 64. У деяких варіантах здійснення форма E кристалічної форми має неправильну форму кристалів. Характерна форма кристалів наведена на Фіг. 65. Типові термічні характеристики форми E кристалічної форми HCl солі сполуки (I-S) наведені на Фіг. 66 і Фіг. 67. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 66. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 111C, з температурою піка приблизно 185C, або з температурою піка приблизно 250C. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 111C, з температурою піка приблизно 185C, і з температурою піка приблизно 250C. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що ефект із температурою піка приблизно 250C відповідає плавленню і/або розкладанню. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 66. Типова крива термогравіметричного аналізу форми E наведена на Фіг. 67, на якій виявляється втрата маси приблизно на 4,49 % при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 120C. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення втрата маси відповідає результатам титрування води по Фішеру, згідно з яким вміст води складає 4,2 мас. %. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 67. 1 Типовий H-ЯМР спектр форми E кристалічної форми наведений на Фіг. 68. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), 1 1 де тверда форма характеризується H-ЯМР спектром, що збігається з H-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 68. 27 UA 114521 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Типова ізотерма динамічної сорбції парів (DVS) наведена на Фіг. 69. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується ізотермою динамічної сорбції парів (DVS), що збігається з ізотермою динамічної сорбції парів (DVS), наведеною на Фіг. 69. У деяких варіантах здійснення відбувається зміна маси приблизно на 14 % відносно маси сухого зразка в діапазоні відносної вологості (RH) від 50 % до 80 %. У деяких варіантах здійснення зміна маси спостерігається під час абсорбції в діапазоні відносної вологості 80-90 %. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що зміна маси в діапазоні відносної вологості 80-90 % відповідає трансформації твердої форми. Типові порошкові рентгенограми форми E кристалічної форми до і після проведення циклів адсорбція/десорбція наведені на Фіг. 70. В одному варіанті здійснення форма E кристалічної форми перетворюється у форму F кристалічної форми після проведення циклів адсорбція/десорбція. У деяких варіантах здійснення форма E кристалічної форми перетворюється у форму A у суспензії ізопропілового спирту (IPA). У деяких варіантах здійснення форма E кристалічної форми перетворюється у форму F у сумішах IPA/вода. Типова порошкова рентгенограма форми E кристалічної форми після нагрівання до 120C представлена на Фіг. 71. В одному варіанті здійснення форма E кристалічної форми залишається незмінною у вигляді форми E кристалічної форми після нагрівання до 120C. Типова порошкова рентгенограма форми E після нагрівання до 190C представлена на Фіг. 72. В одному варіанті здійснення форма E кристалічної форми перетворюється в аморфну форму після нагрівання до 190C. У деяких варіантах здійснення форма E кристалічної форми являє собою гідрат. Додаткові властивості форми E кристалічної форми наводяться в розділі прикладів. (vi) Форма F У винаході пропонується форма F кристалічної форми HCl солі сполуки (I-S). У деяких варіантах здійснення форму F кристалічної форми одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (I-S), HCl, води і 2-пропанолу при температурі близько 40C з наступним охолодженням і кристалізацією. У деяких варіантах здійснення кристалізацію ініціюють шляхом додавання 2-пропанолу. У конкретних варіантах здійснення форму F кристалічної форми виділяють шляхом фільтрації. У деяких варіантах здійснення форму F кристалічної форми одержують шляхом суспендування форми E у суміші IPA/вода. Типова порошкова рентгенограма форми F наведена на Фіг. 73. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 7,10, 13,71, 14,22, 14,94, 16,35, 19,56, 20,87, 27,55, 28,36, 30,10 і 34,81 градусів 2θ. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 13,71, 14,22 і 20,87 градусів 2θ, У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 7,10, 16,35 і 28,36 градусів 2θ, В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 7,10, 13,71, 14,22, 14,94, 16,35, 19,56, 20,87, 27,55, 28,36, 30,10 і 34,81 градусів 2θ. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 73. У деяких варіантах здійснення форма F кристалічної форми має вигляд кристалів у формі невпорядкованих паличок. Характерна форма кристалів представлена на Фіг. 74. Типові термічні характеристики форми F кристалічної форми HCl солі сполуки (I-S) наведені на Фіг. 75 і Фіг. 76. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 75. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає HCl сіль сполуки (I-S), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 83C і температурою початку піка приблизно 63C, з температурою піка приблизно 217C і температурою початку піка приблизно 204C, або з температурою піка приблизно 250C. У деяких варіантах здійснення у 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюSalts and solid forms of (s)-3-(4-((4-morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same
Автори англійськоюCohen, Benjamin, M., Traverse, John, F., Xu, Jean, Li, Ying
Автори російськоюКоен Бенджамин М., Траверз Джон Ф., Сюй Джин, Ли Ин
МПК / Мітки
МПК: C07D 401/04, A61K 31/4412
Мітки: форми, s)-3-(4-((4-морфолінометил)-бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діону, композиції, включають, застосування, способи, солі, тверді, їхнього
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/160-114521-soli-i-tverdi-formi-s-3-4-4-morfolinometil-benziloksi-1-oksoizoindolin-2-il-piperidin-26-dionu-i-kompozici-yaki-kh-vklyuchayut-i-sposobi-khnogo-zastosuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Солі і тверді форми (s)-3-(4-((4-морфолінометил)-бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діону і композиції, які їх включають, і способи їхнього застосування</a>
Тверді фармацевтичні композиції і способи їхнього отримання
Номер патенту: 111139
Опубліковано: 11.04.2016
Автор: Міттал Бхавішья
МПК: A61K 9/20, A61K 31/55, A61K 9/28, A61K 9/16
Мітки: фармацевтичні, способи, композиції, їхнього, тверді, отримання
Формула / Реферат:
1. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає стадії:(а-1) вологе гранулювання щонайменше одного активного інгредієнта, який являє собою сполуку 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифеніл)-5Н-піримідо[5,4-d][2]бензазепін-2-іл]аміно}-2-метоксибензоєву кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, або її кристалічну форму, і, необов'язково, однієї або декількох фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, незалежно вибраних із...
Фармацевтичні композиції 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1н)-ону, їх тверді форми і способи їх застосування
Номер патенту: 114496
Опубліковано: 26.06.2017
Автори: Лі Томас, Клопфер Кевін Джозеф, Лєонг Уілльям Вей-Хва, Конноллі Терренс Джозеф, Х'юї Хо-Вах, Міклос Аманда Ніколь, Менон Аніл, Беурсен Нейтан, Лі Інь, Коен Бенджамін, Гамбоа Хуан Антоніо, Крейлейн Меттью Майкл, Сюй Джин
МПК: C07D 487/04, A61K 31/4985
Мітки: форми, тверді, фармацевтичні, застосування, композиції, способи, 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1н)-ону
Формула / Реферат:
1. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]-піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, ізотополога, O-дезметилового метаболіту або твердої форми, приблизно 0,1-5 % мас. стеаринової кислоти і приблизно 40-60 % мас. моногідрату лактози.2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить приблизно 0,4 % мас....
N-метиламінометилізоіндольні сполуки, композиції, що їх включають, і способи їх застосування
Номер патенту: 95975
Опубліковано: 26.09.2011
Автори: Чен Роджер С.К., Мюллер Джордж В.
МПК: A61K 31/4439, C07D 401/04, A61K 31/4035, C07D 405/14, C07D 401/14, A61P 35/00
Мітки: сполуки, способи, включають, n-метиламінометилізоіндольні, композиції, застосування
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (І): (I)або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер, де:* означає хіральний центр;X являє собою СН2 або С=О;R1 являє собою Н, (С1-С8)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С2-С8)алкеніл, (С2-С8)алкініл, бензил, арил, (С0-С4)алкіл-(С1-С6)гетероциклоалкіл, (С0-С4)алкіл-(С2-С9)гетероарил, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4,...
Композиції, які включають олійну суміш жирних кислот та поверхнево-активну речовину, і способи їх застосування
Номер патенту: 106608
Опубліковано: 25.09.2014
Автори: Клавенесс Йо Ерік Йохнсруд, Хустведт Свеін Олаф, Олесен Пребен Хоулбург, Берге Гуннар
МПК: A23L 1/327, A61P 3/06, A61K 9/107, A61K 31/557, A61K 31/202, A61K 9/66
Мітки: способи, включають, суміш, поверхнево-активну, речовину, жирних, застосування, олійну, композиції, кислот
Формула / Реферат:
1. Фармацевтичний преконцентрат, який включає:олійну суміш жирних кислот, яка включає принаймні 75 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; іпринаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину,причому фармацевтичний преконцентрат не містить терапевтичного агента, іншого, ніж...
Композиції, які включають сполуки модафінілу, способи їх одержання та способи лікування
Номер патенту: 75372
Опубліковано: 17.04.2006
Автори: Джейкобз Мартін Дж., МакІнтайр Бредлі Т., Пейтел Піюш Р.
МПК: A61K 47/14, A61K 9/48, A61K 31/165, A61K 47/26
Мітки: композиції, включають, лікування, одержання, модафінілу, способи, сполуки
Формула / Реферат:
1. Неводна фармацевтично прийнятна композиція, що включає(a) сполуку модафінілу;(b) щонайменше один органічний розчинник, вибраний з групи, що складається з гліцерину, пропіленгліколю, етилового ефіру діетиленгліколю, пропіленкарбонату, моногліцериду з ланцюгом середньої довжини або поліетиленгліколю, і(c) щонайменше одну поверхнево-активну речовину, вибрану з групи, що складається з ефіру жирної кислоти...
Попередній патент: Спосіб виробництва металевого заліза
Наступний патент: Агрохімічна композиція, спосіб її отримання і застосування
Випадковий патент: Спосіб вибору лікувальної тактики для молодих жінок та дівчат-підлітків з симптомами гострого живота