Похідні 5-фенокси-3н-піримідин-4-ону і їхнє застосування як інгібіторів зворотної транскриптази віл

Реферат: Сполуки Формули І: UA 114006 C2 (12) UA 114006 C2 (R1)0-5 O O N R 1 2 N 2 M Z R E 3 , (I) у якій R , R , R , L, M і Z мають значення, визначені в описі, є інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ. Сполуки Формули І і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані в інгібуванні зворотної транскриптази ВІЛ, профілактики і лікування інфекції ВІЛ і в профілактиці, затримці початку або прогресії і лікуванні СНІДу. Сполуки і їх солі можуть бути використані як інгредієнти у фармацевтичних композиціях, у випадку потреби, у комбінації з іншими противірусними засобами, імуномодуляторами, антибіотиками або вакцинами. UA 114006 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Ретровірус, який називається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), особливо штами, відомі як ВІЛ типу 1 (ВІЛ-1) і типу 2 (ВІЛ-2), були етіологічно пов'язані з імуносупресивним захворюванням, відомим як синдром набутого імунодефіциту (СНІД). ВІЛ-серопозитивні особи спочатку не виявляють симптомів, але звичайно в них розвивається СНІД-асоційований комплекс (ARC), а потім - СНІД. В уражених осіб виявляється важка імуносупресія, що робить їх дуже підданими до виснажуючих їх і в кінцевому рахунку летальних умовно-патогенних інфекцій. Реплікація ВІЛ клітиною-хазяїном вимагає інтеграції вірусного геному в ДНК клітинухазяїна. Оскільки ВІЛ є ретровірусом, цикл реплікації ВІЛ вимагає транскрипції вірусного РНК геному в ДНК через фермент, відомий як зворотна транскриптаза (RT). Зворотна транскриптаза має три відомі ферментативні функції: цей фермент діє як РНКзалежна ДНК полімераза, як рибонуклеаза і як ДНК-залежна ДНК полімераза. У його ролі як РНК-залежна ДНК полімераза RT транскрибує одноланцюжкову копію ДНК вірусної РНК. Як рибонуклеаза RT руйнує оригінальну вірусну РНК і вивільняє ДНК, продуковану з оригінальної РНК. І як ДНК-залежна ДНК полімераза RT робить другий, додатковий ланцюг ДНК, використовуючи перший ланцюг ДНК як матрицю. Два ланцюги формують двоспіральну ДНК, що інтегрується в геном клітини-хазяїна ферментом інтегразою. Відомо, що сполуки, які інгібують ферментативні функції RT ВІЛ, будуть інгібувати реплікацію ВІЛ в інфікованих клітинах. Ці сполуки можуть бути використані в профілактиці або лікуванні ВІЛ інфекції в людини. Серед сполук, апробованих для використання в лікуванні ВІЛ інфекції і СНІДу, можна назвати інгібітори RT 3'-азидо-3'-дезокситимідин (AZT), 2',3'дидезоксіінозин (ddІ), 2',3'-дидезоксицитидин (ddС), d4T, 3TC, невірапін, делавірдин, ефавіренц, абакавір, емтрицитабін і тенофовір. Хоча кожен з існуючих лікарських засобів ефективний в лікуванні ВІЛ інфекції і СНІДу, зберігається потреба в розробці додаткових противірусних лікарських засобів проти ВІЛ, включаючи додаткові інгібітори RT. Зокрема, проблемою є розвиток мутантних штамів ВІЛ, що є резистентними до відомих інгібіторів. Використання інгібіторів RT для лікування СНІДу часто приводить до вірусів, що менш чутливі до інгібіторів. Ця резистентність звичайно являє собою результат мутацій, які відбуваються в сегменті зворотної транскриптази гена pol. Безперервне використання противірусних сполук для профілактики ВІЛ інфекції неминуче приведе до появи нових резистентних штамів ВІЛ. Відповідно, існує специфічна потреба в нових інгібіторах RT, які були б ефективні проти мутантних штамів ВІЛ. Наступні посилання становлять інтерес як рівень техніки: Clemo et al., J. Chem. Soc. 1954, pp. 2693-2702 розкривають деякі похідні 4-оксо-3-(2піридил)піридоколінової системи й особливо розкривають 6-метил-6’-фенокси-2,2’метилендипіридин. Sweeney et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2008, vol. 18, pp. 4348-4351 розкривають ряд триазолінонів, що, як було виявлено, є ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ. У WO2001/034578 розкриті деякі заміщені азоли (включаючи, наприклад, деякі імідазоли і бензімідазоли), що мають активність проти Helicobacter pylori. Зокрема, у WO'578, розкритий 1[(3-метил-4-фенокси-2-піридиніл)метил]-1Н-бензімідазол (див. Сполуку 91 на сторінці 40). У WO2004/085406 і відповідному US 7189718 розкриті деякі бензилпіридазинони як інгібітори зворотної транскриптази. У WO2005/102989 і відповідному US 7166738 розкриті деякі N-феніл-2-фенілацетаміди, що є ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. У WO2006/067587 розкриті деякі біарильні ефірні похідні, що є модуляторами ферменту зворотної транскриптази. У WO2007/045572 і WO2007/045573 розкриті деякі 2-(2-феноксифеніл)-N-фенілацетаміди як ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. У WO2008/076225 розкриті деякі індазоли, бензотриазоли і споріднені біциклічні сполуки як інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ. У WO2009/067166 розкриті деякі арилокси-, циклоалкілокси-, і гетероциклілокси-піридини і споріднені сполуки. Ці сполуки є інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ, що підходять, наприклад, для лікування інфекції ВІЛ. Серед розкритих сполук можна назвати деякі 3-(3,5дизаміщений фенокси)-1-(1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-ілметил)-4-(заміщений)піридин-2(1H)-они. У US 2004/0192704 розкриті деякі 3-(фенокси)бензил-заміщені 5-членні триазолони, оксадіазолони і тіадіазолони. Ці сполуки розкриті як ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, придатні для лікування або профілактики ВІЛ-опосередкованих захворювань. У US 2007/0021442 і WO2007/015812 розкриті деякі заміщені ароматичні сполуки. Ці сполуки 1 UA 114006 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 являють собою інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, які підходять, наприклад, для лікування інфекції ВІЛ. У WO2009/067166 і WO2011/120133 розкриті ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ. СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується похідних 4-піримідинону і їх застосування в інгібуванні зворотної транскриптази ВІЛ, профілактиці інфекції ВІЛ, лікуванні інфекції ВІЛ і профілактиці, лікуванні і затримці початку або прогресії СНІДу і/або ARC. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Один варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 1") охоплює сполуки Формули I: або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій: A М позначає CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH(CH3), C(CH3)2 або C(O)N(R ); Z вибраний із групи, яка складається з: піридазину, піридазинону, піримідину, піримідинону, піразину, піразинону, триазину і триазинону, кожний з яких може бути заміщений одним або більше замісниками до 4 5 максимальної кількості, яку дозволяє валентність, вибраними з R і R ; 1 кожен R незалежно вибраний із групи, яка складається з: галогену CN, NO 2, C1-4 алкілу, C1-4 A B A B галогеналкілу, C2-4 алкенілу, ОH, O-C1-4 алкілу, O-C1-4 галогеналкілу, N(R )R , C(O)N(R )R , A A A A A A B A B C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , SO2R , SO2N(R )R , SO2N(R )C(O)R або C2-4 алкенілу, заміщеного CN; 2 R вибраний із групи, яка складається з: (1) H, (2) C1-6 алкілу, (3) C1-6 галогеналкілу, (4) C1-6 алкілу, заміщеного від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно позначає ОH, O-C1A B A B A A A A 6 алкіл, O-C1-6 галогеналкіл, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R або N(R )C(O)C(O)N(R )R , (5) O-C1-6 алкілу, у якому алкіл у випадку потреби заміщений 1-3 замісниками, незалежно A B A B A A вибраними з ОH, O-C1-6 алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , A A A A B SR , S(O)R , S(O)2R або S(O)2N(R )R , (6) O-C1-6 галогеналкілу, (7) галогену, (8) CN, (9) NO2, A B (10) N(R )R , A B (11) C(O)N(R )R , A (12) C(O)R , (13) C(O)-C1-6 галогеналкілу, A (14) C(O)OR , A (15) OC(O)R , A B (16) OC(O)N(R )R , A (17) SR , A (18) S(O)R , A (19) S(O)2R , A B (20) S(O)2N(R )R , A B (21) N(R )S(O)2R , A A B (22) N(R )S(O)2N(R )R , A B (23) N(R )C(O)R , 2 UA 114006 C2 A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A B (24) N(R )C(O)N(R )R , A A B (25) N(R )C(O)-C(O)N(R )R , A B (26) N(R )CO2R , C D (27) N(R )R , C D (28) C(O)N(R )R , C D (29) OC(O)N(R )R , C D (30) S(O)2N(R )R , A C D (31) N(R )S(O)2N(R )R , A C D (32) N(R )C(O)N(R )R , A C D (33) N(R )C(O)-C(O)N(R )R , (34) CycA, (35) -O-CycA, (36) АрилA, або (37) HetA; 3 R позначає H, C1-6 алкіл, галоген, CN, C1-6 фторалкіл, ОH, O-C1-6 алкіл і O-C1-6 галогеналкіл; 4 5 R і R кожен незалежно вибрані з: (1) H, (2) C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу або C2-6 алкінілу, кожний з яких може бути заміщений одним або більше замісниками до максимальної кількості, яку дозволяє валентність, вибраними з ОH, OA B A B A A A A C1-6 алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R , N(R )C(O)C(O)N(R )R , CycB, АрилB і HetB, (3) C1-6 галогеналкілу, у випадку потреби додатково заміщеного одним або більше замісниками до максимальної кількості, яку дозволяє валентність, вибраними з ОH, O-C1-6 A B A B A A A A алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R , N(R )C(O)C(O)N(R )R , CycB, АрилB і HetB (4) O-C1-6 алкілу, у якому алкільна частина у випадку потреби заміщена одним або більше замісниками до максимальної кількості, яку дозволяє валентність, вибраними з ОH, O-C1-6 A B A B A A A A алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R , N(R )C(O)C(O)N(R )R , CycB, АрилB і HetB, (5) O-C1-6 галогеналкілу, у випадку потреби додатково заміщеного одним або більше замісниками до максимальної кількості, яку дозволяє валентність, вибраними з ОH, O-C1-6 A B A B A A A A алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R , N(R )C(O)C(O)N(R )R , CycB, АрилB і HetB, (6) галогену, (7) CN, (8) NO2, A B (9) N(R )R , A B (10) C(O)N(R )R , A (11) C(O)R , (12) C(O)-C1-6 галогеналкілу, A (13) C(O)OR , A (14) OC(O)R , A B (15) OC(O)N(R )R , A (16) SR , A (17) S(O)R , A (18) S(O)2R , A B (19) S(O)2N(R )R , A B (20) N(R )S(O)2R , A A B (21) N(R )S(O)2N(R )R , A B (22) N(R )C(O)R , A A B (23) N(R )C(O)N(R )R , A A B (24) N(R )C(O)-C(O)N(R )R , A B (25) N(R )CO2R , 3 UA 114006C2 C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 D (26) N(R )R , C D (27) C(O)N(R )R , C D (28) OC(O)N(R )R , C D (29) S(O)2N(R )R , A C D (30) N(R )S(O)2N(R )R , A C D (31) N(R )C(O)N(R )R , A C D (32) N(R )C(O)-C(O)N(R )R , (33) OH, (34) CycB, (35) АрилB, (36) HetB, (37) -J-CycB, (38) -J-АрилB, і (39) -J-HetB, 4 5 або R і R на суміжних атомах можуть бути об'єднані з атомами, до яких вони приєднані, з утворенням конденсованого CycС, АрилC або HetС; CycА, CycВ і CycС незалежно позначають карбоцикліл, що є C 3-8 циклоалкілом, C5-8 циклоалкенілом або C7-12 біциклічною, насиченою або ненасиченою, неароматичною кільцевою системою, у якій одне кільце конденсоване або приєднане місточковим зв'язком з іншим кільцем; причому карбоцикліл у випадку потреби заміщений у цілому від 1 до 6 замісників, причому: (і) від нуля до 6 замісників являють собою, кожен незалежно: (1) галоген, (2) CN, (3) C1-6 алкіл, (4) ОH, (5) O-C1-6 алкіл, (6) C1-6 галогеналкіл, (7) O-C1-6 галогеналкіл, (8) C1-6 Алкеніл, або (9) C1-6 Алкеніл, заміщений CN, і (ii) від нуля до 2 замісників являють собою, кожен незалежно: (1) CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) C1-6 алкіл, заміщений CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ або J-HetR, (10) C2-6 алкеніл, заміщений CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ або J-HetR, або (11) C2-6 алкініл, заміщений CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ або J-HetR; АрилA, АрилB і АрилC незалежно позначають арил, який у випадку потреби заміщений у цілому від 1 до 8 замісників, причому: (i) від нуля до 8 замісників являють собою, кожен незалежно: (1) C1-6 алкіл, (2) C1-6 галогеналкіл, що у випадку потреби заміщений 1-3 додатковими замісниками, кожний A B з яких незалежно вибраний з ОH, O-C1-6 алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , A B A A A A A A B A B A B C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , A B A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2R , N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R або N(R )C(O)C(O)N(R )R , (3) C1-6 алкіл, заміщений від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний з ОH, O-C1A B A B A A A A 6 алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R або N(R )C(O)C(O)N(R )R , (4) C2-6 алкеніл, (5) C2-6 алкеніл, заміщений від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно являє собою ОH, A B A B A A A A O-C1-6 алкіл, O-C1-6 галогеналкіл, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R або N(R )C(O)C(O)N(R )R , 4 UA 114006 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (6) C2-6 алкініл, (7) C2-6 алкініл, заміщений від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно являє собою ОH, A B A B A A A A O-C1-6 алкіл, O-C1-6 галогеналкіл, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R або N(R )C(O)C(O)N(R )R , (8) O-C1-6 алкіл, (9) O-C1-6 галогеналкіл, (10) ОH, (11) галоген, (12) CN, (13) NO2, A B (14) N(R )R , A B (15) C(O)N(R )R , A (16) C(O)R , (17) C(O)-C1-6 галогеналкіл, A (18) C(O)OR , A B (19) OC(O)N(R )R , A (20) SR , A (21) S(O)R , A (22) S(O)2R , A B (23) S(O)2N(R )R , A B (24) N(R )S(O)2R , A A B (25) N(R )S(O)2N(R )R , A B (26) N(R )C(O)R , A A B (27) N(R )C(O)N(R )R , A A B (28) N(R )C(O)-C(O)N(R )R , або A B (29) N(R )CO2R , і (ii) від нуля до 2 замісників являють собою, кожен незалежно: (1) CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) C1-6 алкіл, заміщений CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ або J-HetR, (10) C2-6 алкеніл, заміщений CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ або J-HetR, або (11) C2-6 алкініл, заміщений CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, або J-HetR; HetА, HetВ і HetС незалежно позначають гетероцикліл або гетероарил, що у випадку потреби заміщений у цілому від 1 до 8 замісників, причому: (i) від нуля до 8 замісників являють собою, кожен незалежно: (1) C1-6 алкіл, (2) C1-6 галогеналкіл, що у випадку потреби заміщений 1-3 додатковими замісниками, кожний A B з яких незалежно вибраний з ОH, O-C1-6 алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , A B A A A A A A B A B A B C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , A B A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2R , N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R або N(R )C(O)C(O)N(R )R , (3) C1-6 алкіл, заміщений від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний з ОH, O-C1A B A B A A A A 6 алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R або N(R )C(O)C(O)N(R )R , (4) C2-6 алкеніл, (5) C2-6 алкеніл, заміщений від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно являє собою ОH, A B A B A A A A O-C1-6 алкіл, O-C1-6 галогеналкіл, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R або N(R )C(O)C(O)N(R )R , (6) C2-6 алкініл, (7) C2-6 алкініл, заміщений від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно являє собою ОH, A B A B A A A A O-C1-6 алкіл, O-C1-6 галогеналкіл, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , 5 UA 114006 C2 A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R або N(R )C(O)C(O)N(R )R , (8) O-C1-6 алкіл, (9) O-C1-6 галогеналкіл, (10) ОH, (11) оксо, (12) галоген, (13) CN, (14) NO2, A B (15) N(R )R , A B (16) C(O)N(R )R , A (17) C(O)R , (18) C(O)-C1-6 галогеналкіл, A (19) C(O)OR , A B (20) OC(O)N(R )R , A (21) SR , A (22) S(O)R , A (23) S(O)2R , A B (24) S(O)2N(R )R , A B (25) N(R )S(O)2R , A A B (26) N(R )S(O)2N(R )R , A B (27) N(R )C(O)R , A A B (28) N(R )C(O)N(R )R , A A B (29) N(R )C(O)-C(O)N(R )R , або A B (30) N(R )CO2R , і (ii) від нуля до 2 замісників являють собою, кожен незалежно: (1) CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) C1-6 алкіл, заміщений CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ або J-HetR, (10) C2-6 алкеніл, заміщений CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ або J-HetR, або (11) C2-6 алкініл, заміщений CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, або J-HetR; кожен CycQ незалежно позначає C3-8 циклоалкіл або C5-8 циклоалкеніл, причому циклоалкіл або циклоалкеніл у випадку потреби заміщені від 1 до 4 замісників, кожний з яких - незалежно позначає галоген, C1-6 алкіл, ОH, O-C1-6 алкіл, C1-6 галогеналкіл або O-C1-6 галогеналкіл; кожен AryQ незалежно позначає феніл або нафтил, причому феніл або нафтил у випадку потреби заміщені від 1 до 5 замісників, кожний з яких незалежно позначає галоген, CN, NO 2, C1-6 A B A B A алкіл, C1-6 галогеналкіл, ОH, O-C1-6 алкіл, O-C1-6 галогеналкіл, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , A A A A A B A B CO2R , SR , S(O)R , SO2R , SO2N(R )R або SO2N(R )C(O)R ; кожен HetQ незалежно позначає гетероарил, що у випадку потреби заміщений від 1 до 4 замісників, кожний з яких незалежно позначає галоген, C1-6 алкіл, C1-6 галогеналкіл, ОH, O-C1-6 A B A B A A A A A B алкіл, O-C1-6 галогеналкіл, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SO2R , N(R )C(O)N(R )R або A B N(R )CO2R ; кожен HetR незалежно позначає 4-7-членне, насичене або ненасичене, неароматичне гетероциклічне кільце, що містить щонайменше один атом вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S, де кожен S може бути окислений до S(O) або S(O)2, і причому насичене або ненасичене гетероциклічне кільце у випадку потреби заміщене від 1 до 4 замісників, кожний з яких незалежно являє собою галоген, CN, C1-6 алкіл, ОH, оксо, O-C1-6 алкіл, A B A A A C1-6 галогеналкіл, O-C1-6 галогеналкіл, C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R або SO2R ; кожен J незалежно позначає: (i) O, (ii) S, (iii) S(O), (iv) S(O)2, (v) O-C1-6 алкілен, (vi) S-C1-6 алкілен, 6 UA 114006 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (vii) S(O)-C1-6 алкілен, (viii) S(O)2-C1-6 алкілен, A (ix) N(R ), або A (x) N(R )-C1-6 алкілен; A B C D кожен R , R , R і R незалежно вибрані з H, C1-6 алкілу і C3-6циклоалкілу, причому зазначений C1-6 алкіл і C3-6циклоалкіл у випадку потреби заміщені одним або більше замісниками до максимальної кількості, яку дозволяє валентність, вибраними з групи, яка складається з: галогену, ОH, CN, C1-4алкокси, C3-6циклоалкілу і фенілу; C D або альтернативно кожна пара R і R разом з азотом, до якого вони обоє приєднані, утворює 4-7-членне насичене або мононенасичене кільце, яке у випадку потреби містить C D гетероатом на додаток до N, до якого R і R приєднані, причому додатковий гетероатом вибраний з N, O і S; причому кільце у випадку потреби заміщено 1 або 2 замісниками, кожний з A A A B A яких незалежно являє собою C1-6 алкіл, C(O)R , C(O)OR , C(O)N(R )R , або S(O)2R ; і причому додатковий S у кільці знаходиться у випадку потреби у формі S(O) або S(O)2; кожен арил незалежно являє собою (i) феніл, (ii) 9-або 10-членну біциклічну конденсовану карбоциклічну кільцеву систему, у якій щонайменше одне кільце є ароматичним, або (iii) 11-14членну трициклічну конденсовану карбоциклічну кільцеву систему, у якій щонайменше одне кільце є ароматичним; кожен гетероцикліл незалежно являє собою (i) 4-8-членне, насичене або ненасичене моноциклічне кільце, (ii) 7-12-членну біциклічну кільцеву систему, або (iii) 10-18-членну трициклічну кільцеву систему, причому кожне кільце в (ii) або (iii) незалежно від, конденсоване з, або приєднано місточковим зв'язком з іншим кільцем або кільцями, і кожне кільце є насиченим або ненасиченим; причому моноциклічне кільце містить від 1 до 4 гетероатомів і баланс атомів вуглецю; біциклічна кільцева система або трициклічна кільцева система містить від 1 до 8 гетероатомів і баланс атомів вуглецю, причому одне або більше кілець містить один або більше гетероатомів; причому гетероатоми вибрані з N, O і S; і причому один або більше гетероатомів азоту і сірки можуть бути окислені, і один або більше гетероатомів азоту можуть бути кватернізовані; кожен гетероарил незалежно являє собою (i) 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S, причому кожен N знаходиться у випадку потреби у формі оксиду, або (ii) 9 або 10-членну гетероциклічну конденсовану кільцеву систему, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S, причому або одне або обоє з кілець містять один або більше гетероатомів, щонайменше одне кільце є ароматичним, кожен N знаходиться у випадку потреби у формі оксиду, і кожен S у кільці, що не є ароматичним, може являти собою S(O) або S(O)2. Варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 1A") охоплює сполуки Формули I, або їх 1 фармацевтично прийнятну сіль, у якій дві групи R присутні й вибрані з групи, яка складається з: F, Br, Cl, OCHF2, CF3 або CN. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 2") охоплює сполуки Формули Ia, або їх фармацевтично прийнятну сіль: IA, 1 2 у якій K і K позначають, кожен незалежно, F, Br, Cl, OCHF 2, CF3 або CN, і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 1. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 3") охоплює сполуки Формули Ia, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій: 2 1 K позначає хлор, і K позначає ціано, або 2 1 K позначає бром і K позначає хлор, або 2 1 K позначає ціано, і K позначає ціано, або 2 1 K позначає ціано, і K позначає дифторметокси, або 2 1 K позначає хлор, і K позначає хлор, або 2 1 K позначає ціано, і K позначає фтор, 7 UA 114006 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 1. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 4") охоплює сполуки Формули I, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій: 2 R незалежно позначає: (1) H, (2) C1-3 алкіл, (3) CF2H, (4) CF3, (5) CH2CF3, (6) CF2CH3, (7) CH2OH, (8) CH2OCH3, (9) CH2CN, (10) CH2NH2, (11) CH2N(H)CH3, (12) CH2N(CH3)2, (13) CH2C(O)NH2, (14) CH2C(O)N(H)CH3, (15) CH2C(O)N(CH3)2, (16) CH2C(O)CH3, (17) CH2CO2CH3, (18) CH2S(O)2CH3, (19) O-C1-3 алкіл, (20) OCF2H, (21) OCF3, (22) Cl, (23) Br, (24) F, (25) CN, (26) NO2, (27) NH2, (28) N(H)CH3, (29) N(CH3)2, (30) C(O)NH2, (31) C(O)N(H)CH3, (32) C(O)N(CH3)2, (33) C(O)CH3, (34) C(O)CF3, (35) CO2CH3, (36) S(O)2CH3, або (37) циклопропіл; і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 1. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 5") охоплює сполуки Формули I, або 2 їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій R вибраний з H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, циклопропілу, Cl, Br, F, або CN, і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 1. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 6") охоплює сполуки Формули I, або 2 їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій R позначає CF3, і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 1. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 7") охоплює сполуки Формули Ia, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій: 2 R незалежно позначає: (1) H, (2) C1-3 алкіл, (3) CF2H, (4) CF3, (5) CH2CF3, (6) CF2CH3, (7) CH2OH, (8) CH2OCH3, 8 UA 114006 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (9) CH2CN, (10) CH2NH2, (11) CH2N(H)CH3, (12) CH2N(CH3)2, (13) CH2C(O)NH2, (14) CH2C(O)N(H)CH3, (15) CH2C(O)N(CH3)2, (16) CH2C(O)CH3, (17) CH2CO2CH3, (18) CH2S(O)2CH3, (19) O-C1-3 алкіл, (20) OCF2H, (21) OCF3, (22) Cl, (23) Br, (24) F, (25) CN, (26) NO2, (27) NH2, (28) N(H)CH3, (29) N(CH3)2, (30) C(O)NH2, (31) C(O)N(H)CH3, (32) C(O)N(CH3)2, (33) C(O)CH3, (34) C(O)CF3, (35) CO2CH3, (36) S(O)2CH3 або (37) циклопропіл; і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 2 або Варіанті здійснення 3. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 8") охоплює сполуки Формули Ia, 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій R вибраний з H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, циклопропілу, Cl, Br, F або CN, і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 2 або Варіанті здійснення 3. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 9") охоплює сполуки Формули Ia, 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій R позначає CF3, і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 2 або Варіанті здійснення 3. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 10") охоплює сполуки Формули I, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій М позначає CH2 або CH(CH3), і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 1, Варіанті здійснення 4, Варіанті здійснення 5 або Варіанті здійснення 6. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 11") охоплює сполуки Формули Ia, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій М позначає CH2 або CH(CH3), і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 2, Варіанті здійснення 3, Варіанті здійснення 7, Варіанті здійснення 8 або Варіанті здійснення 9. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 12") охоплює сполуки Формули I, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій М позначає CH2, і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 1, Варіанті здійснення 4, Варіанті здійснення 5 або Варіанті здійснення 6. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 13") охоплює сполуки Формули Ia, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій М позначає CH2, і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 2, Варіанті здійснення 3, Варіанті здійснення 7, Варіанті здійснення 8 або Варіанті здійснення 9. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 14") охоплює сполуки Формули I, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій Z вибраний із групи, яка складається з: 9 UA 114006 C2 5 у якій * є місцем приєднання до М, і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 1, Варіанті здійснення 4, Варіанті здійснення 5, Варіанті здійснення 6, Варіанті здійснення 10 або Варіанті здійснення 12. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 15") охоплює сполуки Формули Ia, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій Z вибраний із групи, яка складається з: 10 UA 114006 C2 5 у якій * є місцем приєднання до М, і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 2, Варіанті здійснення 3, Варіанті здійснення 7, Варіанті здійснення 8, Варіанті здійснення 9, Варіанті здійснення 11 або Варіанті здійснення 13. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 16") охоплює сполуки Формули I, 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій R вибраний з H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, 3 OCH3, OCF2H, OCF3, циклопропілу, Cl, Br, F, або CN; R позначає H; і М позначає CH2 або 11 UA 114006 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 CH(CH3), і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 1, Варіанті здійснення 4, Варіанті здійснення 5, Варіанті здійснення 6, Варіанті здійснення 10, Варіанті здійснення 12 або Варіанті здійснення 14. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 17") охоплює сполуки Формули Ia, 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій R вибраний з H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, 3 OCH3, OCF2H, OCF3, циклопропілу, Cl, Br, F, або CN; R позначає H; і М позначає CH2 або CH(CH3), і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 2, Варіанті здійснення 3, Варіанті здійснення 7, Варіанті здійснення 8, Варіанті здійснення 9, Варіанті здійснення 11, Варіанті здійснення 13 або Варіанті здійснення 15. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 18") охоплює сполуки Формули I, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій Z вибраний із групи, яка складається з: і у якій * є місцем приєднання до М, і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 1, Варіанті здійснення 4, Варіанті здійснення 5, Варіанті здійснення 6, Варіанті здійснення 10, Варіанті здійснення 12 або Варіанті здійснення 16. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 19") охоплює сполуки Формули I, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій 4 5 R і R кожен незалежно вибрані з: (1) H, (2) C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу або C2-6 алкінілу, кожний з яких може бути заміщений одним або більше замісниками до максимальної кількості, яку дозволяє валентність, вибраними з ОH, OA B A B A A A A C1-6 алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R , N(R )C(O)C(O)N(R )R , C3-8 циклоалкілу, фенілу і HetB, (3) C1-6 галогеналкілу, у випадку потреби додатково заміщеного одним або більше замісниками до максимальної кількості, яку дозволяє валентність, вибраними з OH, O-C1-6 A B A B A A A A алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R , N(R )C(O)C(O)N(R )R , C3-8 циклоалкілу, фенілу і HetB, (4) O-C1-6 алкілу, у якому алкільна частина у випадку потреби заміщена одним або більше замісниками до максимальної кількості, яку дозволяє валентність, вибраними з OH, O-C1-6 A B A B A A A A алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R , N(R )C(O)C(O)N(R )R , C3-8 циклоалкілу, фенілу і HetB, (5) O-C1-6 галогеналкілу, у випадку потреби додатково заміщеного одним або більше замісниками до максимальної кількості, яку дозволяє валентність, вибраними з OH, O-C1-6 A B A B A A A A алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R , N(R )C(O)C(O)N(R )R , C3-8 циклоалкілу, фенілу і HetB, (6) галогену, (7) ОH, (8) CN, A (9) C(O)R , A B (10) N(R )R , A B (11) C(O)N(R )R , A (12) C(O)OR , A (13) SR , A (14) S(O)2R , A B (15) S(O)2N(R )R , (16) C3-8 циклоалкілу, 12 UA 114006 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (17) АрилB, (18) HetB, (19) -J-C3-8 циклоалкілу, (20) -J-АрилB, і (21) -J-HetB; і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 1, Варіанті здійснення 4, Варіанті здійснення 5, Варіанті здійснення 6, Варіанті здійснення 10, Варіанті здійснення 12, Варіанті здійснення 14, Варіанті здійснення 16 або Варіанті здійснення 18. В іншому варіанті 4 5 здійснення, R позначає H, один R є присутнім і має значення, визначені вище. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 20") охоплює сполуки Формули Ia, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій Z вибраний із групи, яка складається з: і у якій * є точкою приєднання до М, і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 2, Варіанті здійснення 3, Варіанті здійснення 7, Варіанті здійснення 8, Варіанті здійснення 9, Варіанті здійснення 11, Варіанті здійснення 13 або Варіанті здійснення 17. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 21") охоплює сполуки Формули I, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій 4 5 R і R кожен незалежно вибрані з: (1) H, (2) C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу або C2-6 алкінілу, кожний з яких може бути заміщений одним або більше замісниками до максимальної кількості, яку дозволяє валентність, вибраними з OH, OA B A B A A A A C1-6 алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R , N(R )C(O)C(O)N(R )R , C3-8 циклоалкілу, фенілу і HetB, (3) C1-6 галогеналкілу, у випадку потреби додатково заміщеного одним або більше замісниками до максимальної кількості, яку дозволяє валентність, вибраними з OH, O-C1-6 A B A B A A A A алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R , N(R )C(O)C(O)N(R )R , C3-8 циклоалкілу, фенілу і HetB, (4) O-C1-6 алкілу, у якому алкільна частина у випадку потреби заміщена одним або більше замісниками до максимальної кількості, яку дозволяє валентність, вибраними з OH, O-C1-6 A B A B A A A A алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R , N(R )C(O)C(O)N(R )R , C3-8 циклоалкілу, фенілу і HetB, (5) O-C1-6 галогеналкілу, у випадку потреби додатково заміщеного одним або більше замісниками до максимальної кількості, яку дозволяє валентність, вибраними з OH, O-C1-6 A B A B A A A A алкілу, O-C1-6 галогеналкілу, CN, NO2, N(R )R , C(O)N(R )R , C(O)R , CO2R , SR , S(O)R , A A B A B A B A B S(O)2R , S(O)2N(R )R , N(R )C(O)R , N(R )CO2R , N(R )S(O)2R , A A B A B A A B A A B N(R )S(O)2N(R )R , °C(O)N(R )R , N(R )C(O)N(R )R , N(R )C(O)C(O)N(R )R , C3-8 циклоалкілу, фенілу і HetB, (6) галогену, (7) ОH, (8) CN, A (9) C(O)R , A B (10) N(R )R , A B (11) C(O)N(R )R , A (12) C(O)OR , A (13) SR , 13 UA 114006 C2 A 5 10 15 20 25 30 (14) S(O)2R , A B (15) S(O)2N(R )R , (16) C3-8 циклоалкілу, (17) АрилB, (18) HetB, (19) -J-C3-8 циклоалкілу, (20) -J-АрилB, і (21) -J-HetB; і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 2, Варіанті здійснення 3, Варіанті здійснення 7, Варіанті здійснення 8, Варіанті здійснення 9, Варіанті здійснення 11, Варіанті здійснення 13, Варіанті здійснення 15, Варіанті здійснення 17 або Варіанті здійснення 20. Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 22") охоплює сполуки Формули Ib, або їх фармацевтично прийнятну сіль, 1 2 1 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій K і K кожен незалежно позначають F, Br, Cl, 2 OCHF2, CF3 або CN; R вибраний з H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, циклопропілу, Cl, Br, F, або CN; і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 1 або Варіанті здійснення 21. У межах цього варіанта здійснення винахід охоплює сполуки 2 4 Формули Ib, як визначено вище, у якій R позначає CF3, і R позначає H ("Варіант здійснення 23"). Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 24") охоплює сполуки Формули Ic, або їх фармацевтично прийнятну сіль, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій K і K кожен незалежно позначають F, Br, Cl, 2 OCHF2, CF3 або CN; R вибраний з H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, циклопропілу, Cl, Br, F, або CN; і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 1 або Варіанті здійснення 21. У межах цього варіанта здійснення винахід охоплює сполуки 2 4 Формули Ic, як визначено вище, у якій R позначає CF3, і R позначає H ("Варіант здійснення 25"). Інший варіант здійснення винаходу ("Варіант здійснення 26") охоплює сполуки Формули Id, або їх фармацевтично прийнятну сіль, 14 UA 114006 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій K і K кожен незалежно позначають F, Br, Cl, 2 OCHF2, CF3 або CN; R вибраний з H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, циклопропілу, Cl, Br, F, або CN; і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 1 або Варіанті здійснення 21. У межах цього варіанта здійснення винахід охоплює сполуки 2 4 Формули Id, як визначено вище, у якій R позначає CF3, і R позначає H ("Варіант здійснення 27"). 5 Інший варіант здійснення ("Варіант здійснення 28") охоплює сполуки Формули Ib, у якій R вибраний із групи, яка складається з: (1) водню, (2) галогену, (3) ціано, (4) C 1-4алкілу, (5) C14галогеналкілу, (6) O-C1-4алкілу, (7) O-C1-4галогеналкілу, (8) C1-4алкілу, заміщеного гідрокси, (9) C1-4галогеналкілу, заміщеного гідрокси, (10) C 4-6циклоалкілу, (11) C4-6циклоалкілу, заміщеного 13 групами галогену, (12) фенілу або фенокси, (13) фенілу або фенокси, кожний з яких заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, CN, C1-4алкілу, C1-4галогеналкілу, O-C1-4алкілу, O-C1-4галогеналкілу, C1-4алкілу, заміщеного гідрокси, і C1-4галогеналкілу, заміщеного гідрокси, (14) піразолілу, (15) 1-метилпіразолілу, (16) піридилу або піридилокси, (17) піридилу або піридилокси, кожний з яких заміщений 1-4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, CN, C1-4алкілу, C1-4галогеналкілу, O-C1-4алкілу, O-C1-4галогеналкілу, C1-4алкілу, заміщеного гідрокси, і C1-4галогеналкіл, заміщеного гідрокси, (18) триазолілу, (19) S(O) 2C14алкілу, (20) C(O)OC1-4алкілу, (21) C(O)C1-4алкілу, (22) C(O)NH2, (23) гідрокси і (24) NH 2, і всі інші змінні мають значення, визначені у Варіанті здійснення 22 або Варіанті здійснення 23. Сполуки Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id, приведених вище, і їх фармацевтично прийнятні солі, є інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ. Ці сполуки можуть бути використані для інгібування зворотної транскриптази ВІЛ і для інгібування реплікації ВІЛ in vitro і in vivo. Більш конкретно, сполуки Формули I інгібують полімеразну функцію зворотної транскриптази ВІЛ-1. Випробування репрезентативних сполук за винаходом в тесті, приведеному нижче в Прикладі 197, ілюструє здатність сполук за винаходом інгібувати РНК-залежну ДНК-полімеразну активність зворотної транскриптази ВІЛ-1. Репрезентативні сполуки згідно із даним винаходом (див., наприклад, сполуки Прикладів 1-195) також показують активність проти резистентних до лікарських засобів форм ВІЛ (наприклад, мутантних штамів ВІЛ-1, у яких зворотна транскриптаза має мутацію лізин 103 > аспарагін (K103N) і/або тирозин 181 > цистеїн (Y181C)). Інший варіант здійснення даного винаходу ("Варіант здійснення 29") являє собою сполуку Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id, або їх фармацевтично прийнятну сіль, як визначено раніше або як визначено в кожному з вищеописаних варіантів здійснення, аспектів, класів, підкласів або ознак, причому сполука або її сіль знаходяться у по суті чистій формі. У рамках винаходу "по суті чистий" означає, що переважно щонайменше приблизно 60 % ваг., звичайно щонайменше приблизно 70 % ваг., переважно щонайменше приблизно 80 % ваг., більш переважно щонайменше приблизно 90 % ваг. (наприклад, від приблизно 90 % ваг. до приблизно 99 % ваг.), ще більш переважно щонайменше приблизно 95 % ваг. (наприклад, від приблизно 95 % ваг. до приблизно 99 % ваг., або від приблизно 98 % ваг. до 99 % ваг.), і найбільш переважно щонайменше приблизно 99 % ваг. продукту, що містить сполуку Формули I або її сіль (наприклад, продукт, виділений з реакційної суміші, з одержанням сполуки або солі), складається зі сполуки або солі. Рівень чистоти сполук і солей може бути визначений з використанням стандартного методу аналізу, такого як тонкошарова хроматографія, електрофорез у гелі, високоефективна рідинна хроматографія і/або масспектрометрія. Якщо використовується більше, ніж один спосіб аналізу, і способи забезпечують експериментально значні розходження в рівні визначеної чистоти, то використовують спосіб, що забезпечує найвищий рівень чистоти. Сполука або сіль 100 %-ої чистоти являє собою сполуку 15 UA 114006 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або сіль, яка не містить домішок, що виявляються, при визначенні стандартним методом аналізу. Відносно сполуки за винаходом, що має один або більше центрів асиметрії і може знаходитися у формі суміші стереоізомерів, по суті чиста сполука може бути або по суті чистою сумішшю стереоізомерів, або по суті чистим індивідуальним діастереомером або енантіомером. Даний винахід також включає проліки сполук Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id. Термін "проліки" стосується похідного сполуки вищезгаданих формул, або її фармацевтично прийнятної солі, що перетворюється in vivo в активну групу. Проліки сполук Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id можуть демонструвати збільшену розчинність, абсорбцію і/або ліпофільність порівняно зі сполуками per se, у такий спосіб приводячи до збільшеної біодоступності й ефективності. Перетворення in vivo проліків може бути результатом каталізованої ферментом хімічної реакції, метаболічної хімічної реакції і/або безпосередньої хімічної реакції (наприклад, сольволіз). Коли сполука містить, наприклад, гідроксильну групу, проліки можуть бути похідним гідроксильної групи, таким як складний ефір ((-OC(O)R), карбонатний складний ефір (-OC(O)OR), фосфатний складний ефір (-O-P(=O)(ОH)2) або простий ефір (-OR). Інші приклади включають наступне: Коли сполука Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id містить групу карбонової кислоти, проліки можуть бути складним ефіром або амідом, і коли сполука Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id містить первинну аміногрупу або інший придатний азот, що може бути дериватизований, проліки можуть бути амідом, карбаматом, карбамідом, іміном або основою Маніха. Звичайні процедури для вибору й одержання придатних похідних проліків описані, наприклад, у Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier, 1985; J. J. Hale et al., J. Med. Chem. 2000, vol. 43, pp.1234-1241; C. S. Larsen and J. Ostergaard, "Design and application of prodrugs" in: rd Textbook of Drug Design and Discovery, 3 edition, C. S. Larsen, 2002, pp. 410-458; і Beaumont et al., Current Drug Metabolism 2003, vol. 4, pp. 461-458; розкриття кожного з яких повністю включені в даний опис шляхом посилання. Інші варіанти здійснення даного винаходу включають наступне: (a) Фармацевтична композиція, яка включає ефективну кількість сполуки Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id, як визначено вище, або її проліки або фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій. (b) Фармацевтична композиція, яка включає продукт, отриманий шляхом комбінації (наприклад, змішання) ефективної кількості сполуки Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id, як визначено вище, або її проліків або фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятного носія. (c) Фармацевтична композиція згідно з (a) або (b), яка додатково містить ефективну кількість засобу проти ВІЛ, вибраного з групи, яка складається з противірусних агентів проти ВІЛ, імуномодуляторів і протиінфекційних засобів. (d) Фармацевтична композиція згідно з (c), у якій засіб проти ВІЛ являє собою противірусний засіб, вибраний із групи, яка складається з інгібіторів протеази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів злиття ВІЛ і інгібіторів проникнення ВІЛ. (e) Комбінація, яка являє собою (і) сполуку Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id, як визначено вище, або її проліки або фармацевтично прийнятна сіль, і (ii) засіб проти ВІЛ, вибраний з групи, яка складається з противірусних агентів проти ВІЛ, імуномодуляторів і протиінфекційних засобів; причому сполуку і засіб проти ВІЛ, кожне, використовують у кількості, що робить комбінацію ефективною для інгібування зворотної транскриптази ВІЛ, для лікування або профілактики інфекції ВІЛ або для лікування, профілактики або затримки початку або прогресії СНІДу. (f) Комбінація згідно з (e), у якій засіб проти ВІЛ являє собою противірусний засіб, вибраний із групи, яка складається з інгібіторів протеази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів злиття ВІЛ і інгібіторів проникнення ВІЛ. (g) Спосіб інгібування зворотної транскриптази ВІЛ у пацієнта, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id або її проліків або фармацевтично прийнятної солі. (h) Спосіб профілактики або лікування інфекції ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1) у пацієнта, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id або її проліків або фармацевтично прийнятної солі. (і) Спосіб згідно з (h), у якому сполуку Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id вводять у комбінації з ефективною кількістю щонайменше одного іншого противірусного засобу проти ВІЛ, вибраного з групи, яка складається з інгібіторів протеази ВІЛ, 16 UA 114006 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів злиття ВІЛ і інгібіторів проникнення ВІЛ. (j) Спосіб профілактики, лікування або затримки початку або прогресії СНІДу в пацієнта, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id або її проліків або фармацевтично прийнятної солі. (k) Спосіб згідно з (j), у якому сполуку вводять у комбінації з ефективною кількістю щонайменше одного іншого противірусного засобу проти ВІЛ, вибраного з групи, яка складається з інгібіторів протеази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів злиття ВІЛ і інгібіторів проникнення ВІЛ. (l) Спосіб інгібування зворотної транскриптази ВІЛ у пацієнта, що включає введення пацієнту фармацевтичної композиції згідно з (a), (b), (c) або (d) або комбінації згідно з (e) або (f). (m) Спосіб профілактики або лікування інфекції ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1) у пацієнта, що включає введення пацієнту фармацевтичної композиції згідно з (a), (b), (c) або (d) або комбінації згідно з (e) або (f). (n) Спосіб профілактики, лікування або затримки початку або прогресії СНІДу в пацієнта, що включає введення пацієнту фармацевтичної композиції згідно з (a), (b), (c) або (d) або комбінації згідно з (e) або (f). Даний винахід також включає сполуку Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id або її проліки або фармацевтично прийнятну сіль (і) для застосування в, (ii) для застосування як лікарського засобу для, або (iii) для застосування в одержанні лікарського засобу для: (a)терапії (наприклад, людського тіла), (b) медицини, (c) інгібування зворотної транскриптази ВІЛ, (d) лікування або профілактики інфекції ВІЛ або (e) лікування, профілактики або затримки початку або прогресії СНІДу. У цих застосуваннях сполуки згідно із даним винаходом можуть у випадку потреби використовуватися в комбінації з одним або більше засобами проти ВІЛ, вибраними з противірусних агентів проти ВІЛ, протиінфекційних засобів і імуномодуляторів. Додаткові варіанти здійснення винаходу включають фармацевтичні композиції, комбінації і способи, сформульовані вище в (a) - (n), і застосування з (і) (a) - (e) до (iii) (a) - (e), сформульовані в попередньому абзаці, причому використовувана сполука згідно із даним винаходом являє собою сполуку відповідно до одного з варіантів здійснення, аспектів, класів, підкласів або характеристик, описаних вище. В усіх цих варіантах здійснення і т. д. сполука може у випадку потреби використовуватися у формі проліків або фармацевтично прийнятної солі. Додаткові варіанти здійснення даного винаходу включають кожну з фармацевтичних композицій, комбінацій, способів і застосувань, сформульованих у попередніх абзацах, причому використовувана сполука згідно із даним винаходом, або її сіль, є по суті чистою. Відносно фармацевтичної композиції, що включає сполуку Формули I або її проліки або солі, і фармацевтично прийнятний носій і у випадку потреби один або більше ексципієнтів, потрібно розуміти, що термін "по суті чистий" стосується сполуки Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id або її проліків або солі per se. Додаткові варіанти здійснення даного винаходу включають фармацевтичні композиції, комбінації і способи, вище сформульовані в (a) - (n), і застосування з (i) (a) - (e) до (iii) (a) - (e), сформульовані вище, у яких ВІЛ, що становить інтерес, являє собою ВІЛ-1. Таким чином, наприклад, у фармацевтичній композиції згідно з (d), сполука Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id використовується в кількості, ефективній проти ВІЛ-1, і засіб проти ВІЛ являє собою противірусний засіб проти ВІЛ-1, вибраний з групи, яка складається з інгібітору протеази ВІЛ-1, інгібітору зворотної транскриптази ВІЛ-1, інгібітору інтегрази ВІЛ-1, інгібітору злиття ВІЛ-1 і інгібітору проникнення ВІЛ-1. У рамках винаходу, термін "алкіл" стосується моновалентного насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має множину атомів вуглецю в зазначеному діапазоні. Таким чином, наприклад, "C1-6 алкіл" (або "C1-C6 алкіл") стосується будь-якого гексил алкільного і пентил алкільного ізомеру, а також н-, ізо-, втор- і трет-бутилу, н- і ізо-пропілу, етилу і метилу. Як інший приклад, "C1-4 алкіл" стосується н-, ізо-, втор- і трет-бутилу, н- і ізопропілу, етилу і метилу. Термін "алкеніл" стосується моновалентного аліфатичного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок і що має множину атомів вуглецю в зазначеному діапазоні. Таким чином, наприклад, "C2-6 алкеніл" (або "C2-C6 алкеніл") стосується всіх гексенільних і пентенільних ізомерів, а також 1бутенілу, 2-бутенілу, 3-бутенілу, ізобутенілу, 1-пропенілу, 2-пропенілу і етенілу (або вінілу). Клас 17 UA 114006 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 алкенілів, що становлять інтерес відносно винаходу, представляють алкеніли формули CH=CH-(CH2)1-3CH3. Термін "алкініл" стосується моновалентного аліфатичного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок і що має множину атомів вуглецю в зазначеному діапазоні. Таким чином, наприклад, "C 2-6 алкініл" (або "C2-C6 алкініл") стосується всіх гексинільних і пентинільних ізомерів, а також 1-бутинілу, 2бутинілу, 3-бутинілу, 1-пропінілу, 2-пропінілу і етинілу. Термін "алкілен" стосується будь-якого двовалентного аліфатичного вуглеводневого радикала з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має множину атомів вуглецю в зазначеному діапазоні. Таким чином, наприклад, "-C1-6 алкілен-" стосується будь-якого з лінійних або розгалужених алкіленів з C1 до C6, і "-C1-4 алкілен-" стосується кожного з лінійних або розгалужених алкіленів з C1 до C4. Клас алкіленів, що становлять інтерес відносно винаходу, представляють -(CH2)1-6-, і особливо цікаві підкласи включають -(CH2)1-4-, -(CH2)2-4-, -(CH2)1-3-, (CH2)2-3-, -(CH2)1-2- і -CH2-. Інший підклас, що становить інтерес, представляє алкілен, вибраний із групи, яка складається з -CH2-, -CH(CH3)- і -C(CH3)2-. Термін "циклоалкіл" стосується будь-якого моноциклічного кільця алкану, що має множину атомів вуглецю в зазначеному діапазоні. Таким чином, наприклад, "C 3-8 циклоалкіл" (або "C3-C8 циклоалкіл") стосується циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу і циклооктилу. Термін "циклоалкеніл" стосується будь-якого моноциклічного кільця алкену, що має множину атомів вуглецю в зазначеному діапазоні. Таким чином, наприклад, "C 5-8 циклоалкеніл" (або "C5C8 циклоалкеніл") стосується циклопентенілу, циклогексенілу, циклогептенілу і циклооктенілу. Термін "галоген" стосується фтору, хлору, брому і йоду (альтернативно зазначені як фтор, хлор, бром і йод). Термін "галогеналкіл" стосується алкільної групи, визначеної вище, у якій один або більше атомів водню були замінені галогеном (тобто, F, Cl, Br і/або I). Таким чином, наприклад, "C1-6 галогеналкіл" (або "C1-C6 галогеналкіл") стосується C1-C6 лінійної або розгалуженої алкільної групи, визначеної вище, з одним або більше замісниками, що являють собою атоми галогену. Термін "фторалкіл" має аналогічне значення за винятком того, що галогенові замісники обмежені фтором. Придатні фторалкіли включають ряд (CH2)0-4CF3 (тобто, трифторметил, 2,2,2трифторетил, 3,3,3-трифтор-н-пропіл і т.д.). Фторалкілом, що становить особливий інтерес, є CF3. Термін "C(O)" стосується карбонілу. Терміни "S(O)2" і "SO2", кожний, стосуються сульфонілу. Термін "S(O)" стосується сульфінілу. Зірочка ("*") наприкінці відкритого зв'язку в радикалі позначає точку приєднання групи до іншої частини сполуки. Термін "арил" стосується (i) фенілу, (ii) 9- або 10-членних біциклічних, конденсованих карбоциклічних кільцевих систем, у яких щонайменше одне кільце є ароматичним, і (iii) 11-14членних трициклічних, конденсованих карбоциклічних кільцевих систем, у яких щонайменше одне кільце є ароматичним. Придатні арили включають, наприклад, феніл, нафтил, тетрагідронафтил (тетралініл), інденіл, антраценіл і флуореніл. Клас арилів, що становить інтерес відносно винаходу, складають феніл і нафтил. Особливо цікавим арилом є феніл. Термін "гетероарил" стосується (i) 5- або 6-членного гетероароматичного кільця, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S, причому кожен N знаходиться у випадку потреби у формі оксиду, (ii) 9- або 10-членної біциклічної конденсованої кільцевої системи, причому конденсована кільцева система (ii) містить від 1 до 6 гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S, причому кожне кільце в конденсованій кільцевій системі містить нуль, один або більше одного гетероатомів, щонайменше одне кільце є ароматичним, кожен N знаходиться у випадку потреби у формі оксиду, і кожен S у кільці, що не є ароматичним, може являти собою S(O) або S(O)2. Придатні 5- і 6-членні гетероароматичні кільця включають, наприклад, піридил, піроліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, тієніл, фураніл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл (тобто, 1,2,3-триазоліл або 1,2,4-триазоліл), тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл (тобто, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-(фуразаніл) або 1,3,4-ізомер), oксaтриазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл і тіадіазоліл. Придатні 9- і 10-членні гетеробіциклічні конденсовані кільцеві системи включають, наприклад, бензофураніл, індоліл, індазоліл, нафтиридиніл, ізобензофураніл, бензопіперидиніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, хроменіл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізоіндоліл, бензодіоксоліл (наприклад, бензо-1,3-діоксоліл: ), бензопіперидиніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, хроманіл, ізохроманіл, бензотієніл, бензофураніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, бензотриазоліл, дигідроіндоліл, 18 UA 114006 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дигідроізоіндоліл, індазоліл, індолініл, ізоіндолініл, хіноксалініл, хіназолініл, 2,3дигідробензофураніл і 2,3-дигідробензо-1,4-діоксиніл. Приклади 4-7-членних насичених гетероциклічних кілець у рамках цього винаходу включають, наприклад, азетидиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піразолідиніл, гексагідропіримідиніл, тіазинаніл, тіазепаніл, азепаніл, діазепаніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл і діоксаніл. Приклади 4-7-членних ненасичених неароматичних гетероциклічних кілець у рамках цього винаходу включають мононенасичені гетероциклічні кільця, що відповідають насиченим гетероциклічним кільцям, перерахованим у попередніх пропозиціях, у яких простий зв'язок замінений подвійним зв'язком (наприклад, вуглець-вуглецевий простий зв'язок замінений вуглець-вуглецевим подвійним зв'язком). Варто розуміти, що визначені кільця і кільцеві системи, що підходять для використання в даному винаході, не обмежені перерахованими в попередніх абзацах. Ці кільця і кільцеві системи є просто репрезентативними. Якщо в конкретному контексті явно не зазначено інше, будь-яке з різних циклічних кілець і кільцевих систем, описаних тут, може бути приєднане до іншої частини сполуки на будь-якому кільцевому атомі (тобто, будь-якому атомі вуглецю або будь-якому гетероатомі) за умови, що приєднання хімічно можливе й утвориться стабільна сполука. Якщо явно не зазначене інше, усі діапазони, процитовані тут, є включними. Наприклад, гетероароматичне кільце, описане як таке, що містить від "1-4 гетероатомів", означає, що кільце може містити 1, 2, 3 або 4 гетероатоми. Варто також розуміти, що будь-який діапазон, процитований тут, включає всі піддіапазони в рамках цього діапазону. Таким чином, наприклад, гетероциклічне кільце, описане як таке, що містить "від 1 до 4 гетероатомів", включає як його аспекти гетероциклічні кільця, що містять 2-4 гетероатоми, 3 або 4 гетероатоми, 1-3 гетероатоми, 2 або 3 гетероатоми, 1 або 2 гетероатоми, 1 гетероатом, 2 гетероатоми, 3 гетероатоми і 4 гетероатоми. Як інший приклад, арил або гетероарил, описаний як у випадку потреби заміщений "від 1 до 6 замісників", включає як його аспекти арил або гетероарил, заміщений 1-6 замісниками, 2-6 замісниками, 3-6 замісниками, 4-6 замісниками, 5-6 замісниками, 6 замісниками, 1-5 замісниками, 2-5 замісниками, 3-5 замісниками, 4-5 замісниками, 5 замісниками, 1-4 замісниками, 2-4 замісниками, 3-4 замісниками, 4 замісниками, 1-3 замісниками, 2-3 замісниками, 3 замісниками, 1-2 замісниками, 2 замісниками і 1 замісником. A B Коли будь-яка змінна (наприклад, R або R ) зустрічається більше одного разу в будь-якому компоненті або у Формулі I або в будь-якій іншій формулі, що показує й описує сполуки згідно із даним винаходом, її визначення в кожному випадку незалежно від її визначення в кожному іншому випадку. Крім того, комбінації замісників і/або змінних припустимі, тільки якщо такі комбінації приводять до стабільних сполук. Якщо явно не зазначене інше, заміщення названим замісником можливо на будь-якому атомі в кільці (наприклад, циклоалкілі, арилі або гетероарилі), якщо таке заміщення в кільці хімічно можливо і приводить до стабільної сполуки. Як зрозуміло фахівцю, деякі зі сполук згідно із даним винаходом можуть існувати як таутомери. Усі таутомерні форми цих сполук, виділені або індивідуально в сумішах, знаходяться в рамках даного винаходу. Наприклад, у випадках, де оксо (=O) замісник можливий на гетероароматичному кільці і можлива кето-енольна таутомерія, варто розуміти, що замісник може фактично бути присутнім, повністю або частково, у формі гідрокси. "Стабільна" сполука являє собою сполуку, що може бути отримана і виділена і чия структура і властивості залишаються або можуть бути збережені по суті незмінними протягом часу, достатнього для того, щоб забезпечити використання сполуки з метою, описаних тут (наприклад, терапевтичне або профілактичне введення пацієнту). Сполуки згідно із даним винаходом обмежені стабільними сполуками, охопленими Формулою I, Формулою Ia, Формулою Ib, Формулою Ic або Формулою Id. У результаті вибору замісників і схем заміщення, деякі сполуки згідно із даним винаходом можуть мати центри асиметрії і можуть бути представлені як суміші стереоізомерів або як індивідуальні діастереомери або енантіомери. Всі ізомерні форми цих сполук, індивідуально або в сумішах, знаходяться в рамках даного винаходу. Атоми в сполуці Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id можуть показувати їх природну ізотопну поширеність, або один або більше атомів можуть бути штучно збагачені специфічним ізотопом, що має те ж саме атомне число, але атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, виявляється переважно в природі. Даний винахід включає всі придатні ізотопні варіації сполук загальної Формули I. Наприклад, різні 19 UA 114006 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 ізотопні форми водню (H) включають протій ( H) і дейтерій ( H). Протій являє собою переважний водневий ізотоп, що виявляється в природі. Збагачення дейтерієм може надати визначені терапевтичні переваги, такі як збільшення періоду напівжиття in vivo або знижені вимоги до дозування, або може забезпечити сполуку, придатну як стандарт для дослідження біологічних зразків. Ізотопно збагачені сполуки в межах загальної Формули I можуть бути отримані без додаткового експериментування звичайними методиками, відомими фахівцю, або способами, аналогічними описаним у приведених тут Схемах і Прикладах, з використанням придатних ізотопно збагачених реагентів і/або проміжних сполук. Сполуки можуть вводитися у формі фармацевтично прийнятних солей. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, яка має ефективність батьківської сполуки і яка не є біологічно або в іншому відношенні небажаною (наприклад, не є токсичною або в іншому відношенні шкідливою для реципієнта). Придатні солі включають солі приєднання з кислотою, які можна, наприклад, утворити, змішуючи розчин сполуки згідно із даним винаходом з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, оцтова кислота або бензойна кислота. Коли сполуки, використовувані в даному винаході, несуть кислу групу (наприклад, -COOH або фенольну групу), придатні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужного металу (наприклад, солі натрію або калію), солі лужноземельного металу (наприклад, солі кальцію або магнію) і солі, утворені з придатними органічними лігандами, такі як солі четвертинної амонієвої основи. Крім того, у випадку присутності кислотної (-COOH) або спиртової групи, фармацевтично прийнятні складні ефіри можуть використовуватися для модифікації розчинності або гідролітичних характеристик сполуки. Термін "уведення" і його варіанти (наприклад, "уводячи" сполуку) у посиланні на сполуку Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id означає доставку сполуки або проліків цієї сполуки особі, якій потрібне лікування або профілактика. Коли сполуку або її проліки використовують у комбінації з одним або більше іншими активними засобами (наприклад, противірусними агентами, придатними для лікування або профілактики інфекції ВІЛ або СНІДу), "уведення" і його варіанти включають доставку сполуки або проліків й інших засобів у той же самий час або у різний час. Коли засоби комбінації вводять у той же самий час, вони можуть вводитися разом у єдиній композиції, або вони можуть вводитися роздільно. У рамках винаходу, термін "композиція" охоплює продукт, що включає зазначені інгредієнти, а також будь-який продукт, що є наслідком комбінування зазначених інгредієнтів. Інгредієнти, що підходять для включення у фармацевтичну композицію, є фармацевтично прийнятними інгредієнтами, що означає, що інгредієнти повинні бути сумісні один з одним і не бути шкідливими для реципієнта. Термін "пацієнт" у рамках винаходу стосується тварини, переважно ссавця, найбільш переважно людини, яка була об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Термін "ефективна кількість" у рамках винаходу означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, що викликає біологічну або медичну відповідь у тканині, системі, організмі тварини або людини, що вишукується дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клінічним фахівцем. В одному варіанті здійснення, ефективна кількість являє собою "терапевтично ефективну кількість" для полегшення симптомів захворювання або стану, що піддається лікуванню. В іншому варіанті здійснення, ефективна кількість являє собою "профілактично ефективну кількість" для профілактики симптомів захворювання або стану, що запобігається. Цей термін також включає кількість активної сполуки, достатню для того, щоб інгібувати зворотну транскриптазу ВІЛ (дикого типу і/або мутантні штами) і в такий спосіб викликати відповідь, що вишукується (тобто, "інгібуюча ефективна кількість"). Коли активну сполуку (тобто, активний інгредієнт) вводять у формі солі, посилання на кількість активного інгредієнта стосується вільної форми (тобто, несольової форми) сполуки. У способі згідно із даним винаходом (тобто, інгібування зворотної транскриптази ВІЛ, лікування або профілактики інфекції ВІЛ або лікування, профілактики або затримки початку або прогресії СНІДу), сполуки Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id, у випадку потреби у формі солі або проліків, можуть вводитися будь-яким способом, що приводить до контакту активного засобу з ділянкою дії цього засобу. Вони можуть вводитися будь-якими звичайними засобами, доступними для використання в комбінації з фармацевтичними засобами, або як індивідуальні терапевтичні засоби, або в комбінації терапевтичних засобів. Вони можуть вводитися індивідуально, але звичайно вводяться з фармацевтичним носієм, вибраним на основі вибраного шляху введення і стандартної фармацевтичної практики. Сполуки за винаходом можуть, наприклад, вводитися перорально, парентерально (включаючи підшкірні ін'єкції, методики внутрішньовенної, внутрішньом'язової, 20 UA 114006 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5055 інтрастернальної ін'єкції або інфузії), інгаляційним спреєм або ректально, у формі разової дози фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість сполуки і звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти й основи. Рідкі препарати, що підходять для перорального введення (наприклад, суспензії, сиропи, еліксири і т.п.), можуть бути отримані відповідно до методик, відомих у даній галузі техніки, і в них може використовуватися будь-яке звичайне середовище, таке як вода, гліколі, олії, спирти і т.п. Тверді препарати, що підходять для перорального введення (наприклад, порошки, пігулки, капсули і таблетки), можуть бути отримані відповідно до методик, відомих у даній галузі техніки, і в них можуть використовуватися такі тверді ексципієнти, як крохмалі, цукри, каолін, лубриканти, зв'язуючі, розпушувачі і т.п. Парентеральні композиції можуть бути отримані відповідно до методик, відомих у даній галузі техніки, і в них звичайно використовують стерилізовану воду як носій й у випадку потреби інші інгредієнти, такі як допоміжна речовина, що сприяє розчинності. Ін'єктовані розчини можуть бути отримані відповідно до способів, відомих у даній галузі техніки, у яких носій включає фізіологічний розчин, розчин глюкози або розчин, що містить суміш фізіологічного розчину і глюкози. Подальший опис способів, що підходять для використання в одержанні фармацевтичних композицій для використання в даному винаході, і інгредієнтів, що підходять для використання в зазначених композиціях, приведений в Remington's th Pharmaceutical Sciences, 18 edition, A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 і в Remington-The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005. Склади сполук, описаних Формулою I, Формулою Ia, Формулою Ib, Формулою Ic або Формулою Id, що приводять до пересичення і/або швидкого розчинення лікарського засобу, можуть використовуватися для полегшення пероральної абсорбції лікарського засобу. Підходи до складання, що дозволяють викликати пересичення і/або швидке розчинення лікарського засобу, включають, але не обмежені ними, системи наночастинок, аморфні системи, тверді розчини, тверді дисперсії і ліпідні системи. Такі підходи до складання і методики їхнього одержання відомі в даній галузі техніки. Наприклад, тверда дисперсія може бути отримана з використанням ексципієнтів і способів, описаних в оглядах (наприклад, A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10, pp. 1058-1066 (1999)). Системи наночастинок, основані як на стиранні, так і на прямому синтезі, були також описані в оглядах, таких як Wu et al (F. Kesisoglou, S. PaнМai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp 631-644 (2007)). Сполуки Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id можуть вводитися перорально в діапазоні доз від 0,001 до 1000 мг/кг маси тіла ссавця (наприклад, людини) на добу в єдиній дозі або в розділених дозах. Один діапазон доз складає від 0,01 до 500 мг/кг маси тіла на добу перорально в єдиній дозі або в розділених дозах. Інший діапазон доз складає від 0,1 до 100 мг/кг маси тіла на добу перорально в єдиній або розділеній дозах. Для перорального введення композиції можна використовувати у формі таблеток або капсул, що містять від 1,0 до 500 міліграмів активного інгредієнта, особливо 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 і 500 міліграмів активного інгредієнта для симптоматичного регулювання дозування для пацієнта, який одержує лікування. Визначений рівень доз і частота введення для будь-якого конкретного пацієнта можуть варіювати і залежать від різних факторів, включаючи активність конкретноъ використовуваної сполуки, метаболічну стабільність і тривалість дії цієї сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, спосіб і час введення, швидкість екскреції, комбінації лікарських засобів, серйозність специфічного стану і хазяїна, що переносить терапію. Сполуки за винаходом можуть вводитися як єдина доза один раз на добу або рідше. Як відзначено вище, даний винахід також стосується застосування сполуки Формули I, Формули Ia, Формули Ib, Формули Ic або Формули Id з одним або більше засобами проти ВІЛ. "Засіб проти ВІЛ" є будь-яким засобом, що є прямо або побічно ефективним в інгібуванні зворотної транскриптази ВІЛ або іншого ферменту, необхідного для реплікації або інфекції ВІЛ, лікування або профілактики інфекції ВІЛ і/або лікування, профілактики або затримки початку або прогресії СНІДу. Варто розуміти, що засіб проти ВІЛ ефективний в лікуванні, профілактиці або затримці початку або прогресії інфекції ВІЛ або СНІДу і/або захворювань або станів, що виникають у результаті їх або пов'язаних з ними. Наприклад, сполуки за винаходом можуть ефективно вводитися, у періоди передекспонування і/або постекспонування, у комбінації з ефективними кількостями одного або більше засобів проти ВІЛ з числа противірусних агентів проти ВІЛ, імуномодуляторів, протиінфекційних засобів або вакцин, придатних для лікування інфекції ВІЛ або СНІДу. Придатні противірусні засоби проти ВІЛ для використання в комбінації зі сполуками згідно із даним винаходом включають, наприклад, перераховані в наступній Таблиці А: 21 UA 114006 C2 Таблиця А Противірусні засоби для лікування інфекції ВІЛ або СНІДу Назва абакавір, ABC, Ziagen® абакавір + ламівудин, Epzicom® абакавір + ламівудин + зидовудин, Trizivir® ампренавір, Agenerase® атазанавір, Reyataz® AZT, зидовудин, азидотимідин, Retrovir® Каправірин дарунавір, Prezista® ddC, залцитабін, дидезоксицитидин, Hivid® ddI, диданозин, дидезоксіінозин, Videx® ddI (з ентеросолюбільним покриттям), Videx EC® делавірдин, DLV, Rescriptor® ефавіренц, EFV, Sustiva®, Stocrin® ефавіренц + емтрицитабін + тенофовір DF, Atripla® EFdA (4'-етиніл-2-фтор-2'-дезоксіаденозин) емтрицитабін, FTC, Emtriva® емтрицитабін + тенофовір DF, Truvada® емвірин, Coactinon® енфувіртид, Fuzeon® диданозин з ентеросолюбільним покриттям, Videx EC® етравірин, TMC-125 фосампренавір кальцій, Lexiva® індинавір, Crixivan® ламівудин, 3TC, Epivir® ламівудин + зидовудин, Combivir® Лопінавір лопінавір + ритонавір, Kaletra® маравірок, Selzentry® нелфінавір, Viracept® невірапін, NVP, Viramune® PPL-100 (також відомий як PL-462) (Ambrilia) ралтегравір, MK-0518, Isentress ритонавір, Norvir® саквінавір, Invirase®, Fortovase® ставудин, d4T, дидегідродезокситимідин, Zerit® тенофовір DF (DF = дисопроксил фумарат), TDF, Viread® тенофовір, гексадецилоксипропіл (CMX-157) типранавір, Aptivus® 5 10 15 Тип nRTI nRTI nRTI PI PI nRTI nnRTI PI nRTI nRTI nRTI nnRTI nnRTI nnRTI+nRTI nRTI nRTI nRTI nnRTI FI nRTI nnRTI PI PI nRTI nRTI PI PI EI PI nnRTI PI InI PI PI nRTI nRTI nRTI PI EI = інгібітор проникнення; FI = інгібітор злиття; InІ = інгібітор інтегрази; PI = інгібітор протеази; nRTI = нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази; nnRTI = ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази. Деякі з лікарських засобів, перерахованих у таблиці, використовуються у формі солі; наприклад, абакавір сульфат, делавірдин мезилат, індинавір сульфат, атазанавір сульфат, нелфінавір мезилат, саквінавір мезилат. Варто розуміти, що діапазон комбінацій сполук за винаходом із засобами проти ВІЛ не обмежений противірусними засобами проти ВІЛ, перерахованими в Таблиці A, але включає в принципі будь-яку комбінацію з будь-якою фармацевтичною композицією, придатною для лікування або профілактики СНІДу. Противірусні агенти проти ВІЛ і інші засоби звичайно використовують у цих комбінаціях у їхніх звичайних діапазонах дозування і режимах, відомих у даній галузі техніки, включаючи, наприклад, дозування, описані у виданнях Physicians' Desk Reference, таких як 63-є видання (2009) і більш ранні видання. Діапазони дозування для сполуки за винаходом в цих комбінаціях можуть бути тими ж самими, як описано вище. Сполуки за винаходом також можуть бути використані в одержанні і здійсненні тестів 22 UA 114006 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 скринінгу противірусних сполук. Наприклад, сполуки за винаходом можуть бути використані для виділення мутантів ферментів, які є чудовими інструментами скринінгу більш потужніх противірусних сполук. Крім того, сполуки за винаходом можуть бути використані у встановленні або визначенні зв'язувальної ділянки інших противірусних засобів зі зворотною транскриптазою ВІЛ, наприклад, шляхом конкурентного інгібування. Сполуки за винаходом можуть бути отримані способами, відомими в галузі органічної хімії. th Див., наприклад, J. March, "Advanced Organic Chemistry" 6 Edition, John Wiley and Sons. У ході послідовностей синтезу може бути необхідним і/або бажаним захистити чутливі або реактивні групи на будь-якій з використовуваних молекул. Це досягається за допомогою звичайних захисних груп, таких як описані в T.W. Greene and P.G.M. Wutts "Protective Groups in Organic Synthesis" 4th Edition, John Wiley and Sons. Захисні групи можуть бути вилучені на зручній наступній стадії з використанням способів, відомих у даній галузі техніки. Сполуки згідно із даним винаходом можуть бути легко отримані відповідно до наступних схем реакції і прикладів, або їх модифікацій, з використанням легко доступних вихідних матеріалів, реагентів і звичайних процедур синтезу. У цих реакціях також можливо використовувати варіанти, що самі по собі відомі фахівцю в даній галузі техніки, але не згадані у більших подробицях. Крім того, інші способи одержання сполук за винаходом будуть очевидні для фахівця в даній галузі техніки у світлі наступних реакційних схем і прикладів. Якщо не зазначено інше, усі змінні мають визначення, зазначені вище. На Схемі I показаний спосіб одержання сполук Формули I, у якій заміщений піримідинон I-1 заміщений галогеном з одержанням I-2, у якому J позначає галоген, звичайно бром або хлор. Піримідинон може бути захищений, наприклад, 4-метоксибензильною групою з одержанням I-3, у якому PG позначає захисну групу. I-3 може бути перетворений у I-4 через реакцію нуклеофільного ароматичного заміщення (SNAr) з використанням придатного фенолу і придатної основи, такої як карбонат калію. Видалення захисної групи дає I-5, що може бути алкілований з одержанням бажаного I-6 з використанням придатної основи й алкілуючого агента X-M-Z, у якому X є придатною відхідною групою, такою як хлор, бром, йод, метилсульфоніл або тозил, і М звичайно позначає CH2. Альтернативно, це перетворення може бути здійснене в умовах Міцунобу з придатним спиртом HO-M-Z, де М звичайно позначає CH2. Схема I На Схемі II показаний інший спосіб одержання сполук Формули I. Фторований піримідинон II1 може бути отриманий з використанням відомої методології (див. Organic Process Research & Development, 2001, 5, 28-36 and Tetrahedron Letters, Vol.30, No.45, pp 6113-6116, 1989) і може бути алкілований з одержанням II-2 реакцією нуклеофільного заміщення з алкілуючим агентом X-M-Z, у якому X є відхідною групою, такою як хлор, бром, йод, метилсульфоніл або тозил, і М звичайно позначає CH2. За аналогією зі Схемою I, це перетворення може також бути здійснено реакцією Міцунобу з придатним спиртом HO-M-Z, у якому М звичайно позначає CH2. II-2 може бути перетворений у бажаний II-3 реакцією нуклеофільного ароматичного заміщення (SNAr) з використанням придатного фенолу і придатної основи, наприклад, карбонату калію. Схема II 23 UA 114006 C2 5 10 15 На Схемі III показаний інший спосіб одержання сполук Формули I з комерційно доступного βкетоефіру III-1, у якому L позначає галоген, звичайно бром або хлор. III-1 може бути перетворений реакцією нуклеофільного заміщення з придатним фенолом у присутності основи, такої як карбонат калію, з одержанням III-2. Конденсація III-2 з формамідином при підвищеній температурі дає піримідинон III-3, який може бути перетворений у сполуки згідно із даним винаходом з використанням або стандартного алкілування, або методології Міцунобу, як описано в Схемі I. Схема III На Схемі IV показаний інший спосіб одержання сполук Формули I, у якому IV-1 може бути алкілований придатним алкілуючим агентом IV-2, у якому L позначає придатну відхідну групу, наприклад, хлор, бром, йод, метилсульфоніл або тозил, у присутності основи, такої як карбонат калію або N, N-діізопропілетиламін, або в якому L позначає гідроксил, реакцією Міцунобу з одержанням захищеної метилом проміжної сполуки IV-3. Видалення метильної захисної групи з використанням, наприклад, TMSCl і KI, дає бажаний IV-4. Методологія, зображена на Схемі IV, не обмежена одержанням сполук Формули I, у якій Z позначає піридазинон, але прості зміни можуть також використовуватися для одержання прикладів, у яких Z позначає альтернативний гетероцикл як визначено вище. 20 24 UA 114006 C2 Схема IV 5 10 15 20 На Схемі V показаний інший спосіб одержання сполук Формули I, у якій Z позначає заміщений піридазинон. Складний ефір V-1 може бути бромований у нормальних умовах з одержанням V-2, що може бути захищений, наприклад, 4-метоксибензильною групою з одержанням V-3, у якому PG позначає захисну групу. Відновлення складного ефіру з використанням відновника, такого як боргідрид натрію або літій-алюмінійгідрид, що приводить до спирту V-4, що може використовуватися безпосередньо для одержання V-6 реакцією Міцунобу. Альтернативно, V-4 може бути перетворений у V-5, у якому L позначає придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, метилсульфоніл або тозил, і V-5 може використовуватися для алкілування I-5 в основних умовах з одержанням ключової проміжної сполуки V-6, що може використовуватися для одержання різних цільових сполук. Наприклад, бромпіридазинон V-6 5 може бути перетворений у V-7, у якому R позначає арил або гетероарил, через каталізоване паладієм перетворення, таке як реакція Судзукі з придатною арил- або гетероарил-бороновою кислотою або складним ефіром, або сполучення Стіла з придатним похідним арил- або гетероарил-станану. Бромпіридазинон V-6 може також бути підданий множині інших каталізованих паладієм реакцій і перетворень, включаючи ціанування з використанням ZnCN2, карбонілування з використанням СО і спирту, такого як метанол, амінування Бухвальда і 5 реакцію Хека з одержанням V-7, у якому R позначає замісник, що являє собою ціано, амін, складний ефір або алкен, відповідно. Бромпіридазинон V-6 може також бути перетворений у V-7 реакцією нуклеофільного ароматичного заміщення (SNAr) із придатним нуклеофілом, включаючи, наприклад, тіол, спирт, амін або гетероарил, такий як піразол або триазол, у присутності придатної основи. Нарешті, V-7 може бути підданий видаленню захисної групи з одержанням бажаного V-8. 25 25 UA 114006 C2 Схема V 5 10 На Схемі VI показаний спосіб одержання сполук Формули I, у якій Z позначає ізомер піридазинонів, описаних у Схемі V. Галогензаміщена проміжна сполука піридазинону VI-1 може бути перетворена в VI-2 з використанням методології, подібної описаній у Схемі V. Наприклад, 5 сполуки згідно із даним винаходом, у яких R позначає арил або гетероарил, можуть бути отримані реакцією Судзукі з придатною арил- або гетероарил-бороновою кислотою або складним ефіром, або сполученням Стіла з придатним арил- або гетероарил-стананом у присутності придатного каталізатора на основі паладію. Галогенпіридазинон VI-1 може також бути підданий множині інших каталізованих паладієм реакцій і перетворень, включаючи ціанування з використанням ZnCN2, карбонілування з використанням СО і спирту, такого як 5 метанол, амінування Бухвальда і реакцію Хека з одержанням VI-3, у якому R позначає замісник, що являє собою ціано, амін, складний ефір або алкен, відповідно. Видалення захисної групи з використанням, наприклад, TMSCl і KI, може дати бажаний продукт VI-3. 15 26 UA 114006 C2 Схема VI 5 10 На Схемі VII показаний спосіб одержання сполук Формули I, які несуть дифторалкільний замісник. Відповідним чином захищений кетон VII-3 може бути отриманий з VII-1 сполученням Стіла з наступним гідролізом VII-2. VII-3 може бути фторований фторуючим агентом, таким як DAST, з одержанням дифторетильного похідного VII-4. Захисна група PG може бути вилучена з одержанням спирту VII-5, що може бути перетворений у бажаний VII-7 реакцією Мітцунобу з придатним піримідиноном (I-5) з наступним видаленням метильної захисної групи. Альтернативно VII-5 може бути перетворений у VII-6, у якому L позначає придатну відхідну групу, таку як галоген, метилсульфоніл або тозил. VII-6 може використовуватися для алкілування I-5 у присутності придатної основи з одержанням, після видалення захисної групи, VII-7. 27 UA 114006 C2 Схема VII 5 10 15 20 Схема VIII ілюструє способи, що можуть використовуватися для одержання сполук Формули I, у яких Z несе замісник, такий як гідроксіалкіл, форміл, кетон, фторалкіл або дифторалкіл. Сполучення піримідинону VIII-1 з відповідним чином функціоналізованим і захищеним піридазиноном VIII-2, у якому L є відхідною групою, такою як хлор, бром або метилсульфоніл, дає VIII-3, що може бути підданий видаленню захисної групи з одержанням гідроксиметильного похідного VIII-4. Спирт VIII-4 може бути підданий видаленню захисної групи з одержанням бажаного гідроксіалкільного похідного або підданий множині перетворень функціональної групи, таких як фторування з використанням DAST з одержанням VIII-6 і окислювання з, наприклад, перйодинану Деса-Мартіна з одержанням VIII-5. Альдегід VIII-5 може також бути фторований з використанням, наприклад, DAST з одержанням VIII-7 або перетворений у спирт VIII-8, у якому A позначає алкільний замісник, реакцією Гриньяра з алкілмагнійбромідним реактивом. Вторинний спирт VIII-8 може бути підданий видаленню захисної групи з одержанням бажаного вторинного спирту або оброблений DAST і підданий видаленню захисної групи з одержанням відповідного фториду VIII-9. Альтернативно, VIII-8 може бути окислений з одержанням кетону VIII-10, що може бути фторований, потім підданий видаленню захисної групи з одержанням VIII11, як описано раніше. Варіації способів і перетворень функціональних груп, проілюстрованих у Схемі VIII, можуть використовуватися для одержання інших сполук Формули I, у якій Z є гетероарильним кільцем, відмінним від показаного піридазинону. Додатково, може бути вигідно здійснювати деякі з перетворень функціональних груп раніше у ході синтезу, щоб одержати відповідним чином функціоналізовані проміжні сполуки, такі як HO-M-Z або X-M-Z, як описано вище на Схемах I-III. 28