Похідні 6-циклоалкіл-1,5-дигідропіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону і їх застосування як інгібіторів pde9a

Реферат: 1 Даний винахід стосується нових 6-циклоалкілпіразолопіримідинонів формули (І), де R означає 2 5- або 6-членну ароматичну гетероарильну групу, R означає необов'язковий замісник, D означає необов'язково заміщений циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або 2-, 3- або 4-піридил, m=1 або 2 і n дорівнює 0, 1 або 2. Ці нові сполуки придатні для застосування як активного компонента лікарських засобів або для приготування лікарських засобів, відповідно, зокрема лікарських засобів, призначених для лікування патологічних станів, пов'язаних з недостатністю сприйняття, зосередженості, здатності до навчання або пам'яті. Такі патологічні стани можуть бути пов'язані, наприклад, з хворобою Альцгеймера, шизофренією і іншими захворюваннями. Ці нові сполуки також застосовні, наприклад, для приготування лікарських засобів і/або для застосування для лікування цих захворювань, зокрема порушення пізнавальної здатності, пов'язаного з таким захворюванням. Сполуки, пропоновані в даному винаході, є інгібіторами PDE9. UA 110347 C2 (12) UA 110347 C2 O H R1 N N H N (R2)n N D m (I) O H N HN 1 R N N 2 ( R D ) n [ ] m UA 110347 C2 Даний винахід стосується нових піразолопіримідинонів формули (I) O H R H 1 (R2)n N N N [ ]m N D (I), 2 в якій R означає 5- або 6-членну ароматичну гетероарильну групу, R означає необов'язковий замісник, D означає необов'язково заміщений циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або 2-, 3- або 4-піридил, m=1 або 2 і n дорівнює 0, 1 або 2. Ці нові сполуки призначені для застосування як лікарські засоби або для приготування лікарських засобів, переважно лікарських засобів, призначених для лікування патологічних станів, пов'язаних з недостатністю сприйняття, зосередженості, здатності до навчання або пам'яті. Такі патологічні стани можуть бути пов'язані, наприклад, з хворобою Альцгеймера, шизофренією і іншими захворюваннями. Ці нові сполуки також застосовні, наприклад, для приготування лікарських засобів і/або для застосування для лікування цих захворювань, наприклад, порушення пізнавальної здатності, пов'язаного з таким захворюванням. Сполуки, пропоновані в даному винаході, є інгібіторами PDE9. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Інгібування фосфодіестерази 9A (PDE9A) є одним із сучасних підходів до пошуку нових шляхів лікування порушень пізнавальної здатності, викликаних порушеннями ЦНС (центральна нервова система), такими як хвороба Альцгеймера, або викликаних будь-яким іншим нейродегенеративним процесом в головному мозку. В даному винаході запропоновані нові сполуки, які відповідають цьому підходу. Фосфодіестераза 9A є одним представником великого сімейства фосфодіестераз. Ці типи ферментів модулюють вміст циклічних нуклеотидів - циклічного 5'-3'-аденозинмонофосфату (cAMP) і циклічного 5'-3'-гуанозинмонофосфату (cGMP). Ці циклічні нуклеотиди (cAMP і cGMP) є важливими другими месенджерами і тому відіграють головну роль в каскадах передачі сигналів клітин. Кожний із них реактивує, зокрема, але не виключно, протеїнкінази. Протеїнкіназа, активована за допомогою cAMP, називається протеїнкіназою A (PKA), і протеїнкіназа, активована за допомогою cGMP, називається протеїнкіназою G (PKG). В свою чергу, активовані PKA і PKG здатні фосфорилювати цілий ряд ефекторних клітинних білків (наприклад, іонні канали, зв'язані з білком G рецептори, структурні білки, фактори транскрипції). Таким шляхом другі месенджери cAMP і cGMP можуть регулювати множину фізіологічних процесів у багатьох органах. Однак циклічні нуклеотиди також можуть безпосередньо впливати на ефекторні молекули. Так, наприклад, відомо, що cGMP може безпосередньо впливати на іонні канали і тим самим може впливати на концентрацію іона в клітині (див. огляд: Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56, 37-64). Фосфодіестерази (PDE) є засобами регулювання активності cAMP і cGMP і таким чином регулюють відповідні фізіологічні процеси. PDE гідролізують циклічні монофосфати з утворенням неактивних монофосфатів AMP і GMP. В даний час на основі гомології послідовностей відповідних генів ідентифіковані 11 сімейств PDE. Окремі гени PDE в сімействі позначають літерами (наприклад, PDE1A і PDE1B). Якщо в гені також виникають різні варіанти сплайсингу, то їх зазначають додатковими цифрами після літер (наприклад, PDE1A1). PDE9A людини клонували і секвенували в 1998 р. Збіг амінокислотних послідовностей з послідовностями в інших PDE не перевищує 34 % (PDE8A) і ніколи не є меншим 28 % (PDE5A). При константі Міхаеліса-Ментена (Km), що дорівнює 170 нМ, PDE9A має високу спорідненість до cGMP. Крім того, PDE9A селективна по відношенню до cGMP (Km для cAMP=230 мікромоль (мкМ)). PDE9A не містить домен зв'язування з cGMP і це показує, що cGMP не регулює активність цього ферменту. За допомогою вестерн-блотингу показано, що у людей PDE9A експресується, зокрема, в яєчках, головному мозку, тонкому кишечнику, кістякових м'язах, серці, легенях, вилочковій залозі і селезінці. Найбільше експресування виявлено в головному мозку, тонкому кишечнику, нирках, передміхуровій залозі, товстій кишці і селезінці (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564; Wang et al., Gene, 2003, 314, 15-27). Ген PDE9A людини розташований в хромосомі 21q22.3 і містить 21 екзон. Виявлені 4 альтернативних варіанту сплайсингу PDE9A (Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103, 386-392). Класичні інгібітори PDE не інгібують PDE9A людини. Так, IBMX, дипіридамол, SKF94120, роліпрам і вінпоцетин не інгібують ізольований фермент при концентраціях, що дорівнюють до 100 мікромоль (мкМ). Значення IC 50 для запринасту знайдено рівним 35 мікромоль (мкМ) (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1 UA 110347 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15559-15564). PDE9A мишей клонували і секвенували в 1998 р. Soderling et al. (J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558). Вона, як і PDE9A людини, має високу спорідненість до cGMP при Km, що дорівнює 70 наномоль (нМ). Особливо високе експресування виявлено в нирках, головному мозку, легенях і печінці мишей. IBMX не інгібує PDE9A мишей при концентраціях, що дорівнюють менше 200 мкМ; IC50 для запринасту дорівнює 29 мкМ (Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558). Встановлено, що PDE9A сильно експресується в деяких ділянках головного мозку щурів. До них належать нюхові цибулини, гіпокамп, кора, базальне ядро і базальні відділи переднього мозку (Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22), 9068-9076). Зокрема, гіпокамп, кора і базальні відділи переднього мозку відіграють важливу роль в процесах навчання і запам'ятовування. Як вже зазначено вище, PDE9A відрізняється особливо високою спорідненістю до cGMP. Тому PDE9A активна навіть при низьких фізіологічних концентраціях, на відміну від PDE2A (Km=10 мікромоль (мкМ); Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979), PDE5A (Km=4 мікромоль (мкМ); Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255, 620-626), PDE6A (Km=17 мікромоль (мкМ); Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17), 8133-8141) і PDE11A (Km=0,52 мкМ; Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7), 3702-3707). На відміну від PDE2A (Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29, 5285-5292), каталітична активність PDE9A не збільшується під впливом cGMP, оскільки вона не містить домену GAF (домен зв'язування з cGMP, за допомогою якого алостерично підвищується активність PDE) (Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12, 174-179). Тому інгібітори PDE9A можуть привести до підвищення базової концентрації cGMP. Із цього загального опису випливає, що PDE9A бере участь в специфічних фізіологічних процесах характерним і особливим чином, що чітко відрізняє роль PDE9A від ролі будь-яких інших представників сімейства PDE. В WO2004/099210 розкриті 6-арилметилзаміщені піразолопіримідинони, які є інгібіторами PDE9. В WO2004/099211 розкриті 6-циклілметил- і 6-алкілметилзаміщені піразолопіримідини і їх застосування для покращення пізнавальної здатності, зосередженості і т.п. В DE10238722 розкрито застосування інгібіторів PDE9A для покращення пізнавальної здатності, зосередженості. WO2004/018474 розкриті фенілзаміщені піразолопіримідини і їх застосування для покращення сприйняття, зосередженості, здатності до навчання і/або пам'яті. В WO2004/026876 розкриті алкілзаміщені піразолопіримідини і їх застосування для покращення сприйняття, зосередженості, здатності до навчання і/або роботи пам'яті. В WO2004/096811 розкриті гетероциклічні біциклічні системи, як інгібітори PDE9, призначені для лікування діабету, включаючи діабет типу 1 і типу 2, гіперглікемії, дисліпідемії, порушеної переносимості глюкози, метаболічного синдрому і/або серцево-судинного захворювання. В WO2009068617 розкриті інгібуючі PDE9 сполуки, одержані із піразолопіримідинонів, з заміщеною фенілметил- або піридилметильною групою в положенні 6. В WO2010112437 розкриті інгібуючі PDE9 сполуки, одержані із піразолопіримідинонів, з феніл- або гетероарилзаміщеною арилметил- або гетероарилметильною групою в положенні 6. В WO2009/121919 розкриті інгібітори PDE9, одержані із піразолопіримідинонів, з неароматичною гетероциклільною групою в положенні 1, до числа яких входить тетрагідропіраніл. В WO2010/026214 розкриті інгібітори PDE9, одержані із піразолопіримідинонів, з циклоалкільною або циклоалкенільною групою в положенні 1, до числа яких входить 4,4дифторциклогексил. Деякі дані попереднього рівня техніки відносяться до хімічно подібним похідних нуклеозидів. Як приклад можна відзначити WO2002/057425, де розкриті похідні нуклеозидів, які є інгібіторами РНК-залежної вірусної РНК полімерази, або WO2001/060315, де розкриті похідні нуклеозидів, призначені для лікування інфікування гепатитом C, або EP679657, де розкриті сполуки, які служать аналогами рибонуклеозидів, або US2002058635, де розкриті пуринові L-нуклеозиди, в яких і пуринові кільця, і вуглеводне кільце (пентозне кільце) модифіковані, забезпечені функціональними групами, або піддані обом операціям. Так, наприклад, цукор повинен містити принаймні одну групу OH, що утворила складний ефір. В WO2005/051944 розкриті нуклеозиди, які містять оксетан, призначені для лікування порушень, пов'язаних з аналогами нуклеозидів, таких як порушення, що включають проліферацію клітин і інфікування. В WO2006/084281 розкриті інгібітори активуючого ферменту E1, які містять сульфонамідний 2 UA 110347 C2 5 10 15 20 25 30 35 фрагмент. В WO1998/40384 розкриті піразолопіримідинони, які є інгібіторами PDE1, 2 і 5, і можуть використовуватися для лікування серцево-судинних і цереброваскулярних порушень і порушень сечостатевої системи. В CH396 924, CH396 925, CH396 926, CH396 927, DE1147234, DE1149013 описані піразолопіримідини, які розширюють коронарні судини і які можна використовувати для лікування порушень кровотоку в міокарді. В US3732225 описані піразолопіримідини, які мають протизапальною здатністю і здатністю знижувати вміст глюкози в крові. В DE2408906 описані стирилпіразолопіримідинони, які можна використовувати як протимікробні і протизапальні засоби для лікування, наприклад набряку. ЗАДАЧІ ВИНАХОДУ Зміни схеми заміщення піразолопіримідинонів приводять до змін біологічної активності, що являють інтерес, і відповідно, до змін спорідненості до різних ферментів-мішеней. Тому задачею даного винаходу є одержання сполук, які описані тут, особливо в формулі винаходу, які ефективно модулюють PDE9A, з метою розробки лікарського засобу, зокрема в зв'язку з захворюваннями, лікування яких можливо шляхом модулювання PDE9A. Другою задачею даного винаходу є одержання сполук, які застосовні для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування порушень ЦНС. Ще однією задачею даного винаходу є одержання сполук, які мають сприятливий профіль безпеки. Другою задачею даного винаходу є одержання сполук, які мають сприятливий більш селективний профіль інгібування PDE9A у порівнянні із профілем інгібування інших представників сімейства PDE і інших фармакологічних мішеней і внаслідок цього можуть забезпечити терапевтичні переваги. Ще однією задачею даного винаходу є одержання такого лікарського засобу, який застосовний не тільки для лікування, а і для попередження або модифікації відповідної захворювання або патологічного стану. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка включає сполуку, описану в даному винаході, особливо в формулі винаходу, і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також стосується способу лікування будь-якого із патологічних станів, описаних в даному винаході, у ссавця, що потребує такого лікування, переважно у людини, що включає введення ссавцю сполуки, описаної в даному винаході, особливо в формулі винаходу, в терапевтично ефективній кількості. Даний винахід також стосується сполуки, описаної в даному винаході, особливо в формулі винаходу, призначеної для застосування в способі лікування організму людини або тварини за допомогою терапії. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ Сполуки, пропоновані в даному винаході, характеризуються загальною формулою (I): O H 1 R (R2)n 40 45 50 H N N N [ ]m N D (I), в якій 1 R означає 5- або 6-членну гетероарильну групу, в якій 1, 2, 3 або 4, переважно 1, 2 або 3 із кільцевих атомів є гетероатомами, які незалежно один від одного вибрані із N, O або S, де зазначена 5- або 6-членна ароматична гетероарильна група необов'язково може містити 1, 2, 3 або 4, переважно 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, HO-, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, метил, H2N- і (CH3)2N-; 2 R вибраний із групи, яка включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- і метил, переважно фтор, NC-, F3C- і метил; D вибраний із групи, яка включає циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 2-, 3- і 4-піридил, де циклопентил і циклогексил необов'язково можуть містити 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, NC-, F3C-, 3 UA 110347 C2 5 10 HF2C- і FH2C-; де тетрагідрофураніл і тетрагідропіраніл необов'язково можуть містити 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, NC-, F3C-, HF2C- і FH2C-; де піридил необов'язково може містити 1, 2, 3 або 4 замісники, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл- і C3-C7-циклоалкіл; m вибраний із 1 або 2, переважно 1; n вибраний із 0, 1 або 2, переважно, 0 або 1, більш краще 0, 2 де якщо n=2, то ці дві групи R вибрані незалежно одна від одної; і їх солі, переважно фармацевтично прийнятні солі, їх сольвати і сольвати зазначених вище солей; за умови, що сполука не є наступною похідною оксадіазолілу O N O HN N N N N F F 15 чи знаходиться вона в формі будь-якого можливого стереоізомеру або суміші всіх або деяких із них, або його сольвату або сольвату його солі. Цей варіант здійснення є варіантом здійснення 1 даного винаходу. Щодо визначеної вище умови слід розуміти, що хоча цей опис є визначенням сполуки, а саме "наступна похідна оксадіазолілу O N O HN N N N N 20 F F чи знаходиться вона в формі будь-якого можливого стереоізомеру або суміші всіх або деяких із них" включає наступні стереоізомери крім сумішей цих сполук: O N O N O N O HN N N N N HN N N F F N F , 4 F , UA 110347 C2 O N O HN N N N 10 15 20 25 HN N N N N F 5 O N O F N F F , . Варіант здійснення 2 даного винаходу: інший варіант здійснення даного винаходу стосується сполуки загальної формули (I), в якій 1 R означає 5- або 6-членну гетероарильну групу, в якій 1, 2, 3 або 4, переважно 1, 2 або 3 із кільцевих атомів є гетероатомами, які незалежно один від одного вибрані із N, O або S, де зазначена 5- або 6-членна ароматична гетероарильна група необов'язково може містити 1, 2, 3 або 4, переважно 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, метил, H2N- і (CH3)2N-; 2 R вибраний із групи, яка включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- і метил, переважно фтор, NC-, F3C- і метил; D вибраний із групи, яка включає циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 2-, 3- і 4-піридил, де циклопентил і циклогексил необов'язково можуть містити 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, F3C-, HF2C- і FH2C-; де тетрагідрофураніл і тетрагідропіраніл необов'язково можуть містити 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, F3C-, HF2C- і FH2C-; де піридил необов'язково може містити 1, 2, 3 або 4, переважно 1, 2 або 3, більш краще 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл- і C3-C7циклоалкіл; m вибраний із 1 або 2, переважно m дорівнює 1; n вибраний із 0, 1 або 2, переважно n дорівнює 0 або 1, більш краще n дорівнює 0, 2 де якщо n=2, то ці дві групи R вибрані незалежно одна від одної; і його солям, переважно фармацевтично прийнятних солей, її сольватів і сольватів зазначених вище солей; за умови, що сполука не є наступною похідною оксадіазолілу O N O N HN N N 30 35 40 N F F чи знаходиться вона в формі будь-якого можливого стереоізомеру або суміші всіх або деяких із них, або його сольвату або сольвату його солі. Варіант здійснення 3 даного винаходу: інший варіант здійснення даного винаходу стосується сполуки загальної формули (I), в якій 1 R означає 5-членну гетероарильну групу, в якій 1, 2, 3 або 4, переважно 1, 2 або 3, більш краще 2 або 3 із кільцевих атомів є гетероатомами, які незалежно один від одного вибрані із N, O або S, де зазначена 5-членна ароматична гетероарильна група необов'язково може містити 1, 2, 3 або 4, переважно 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, метил, H2N- і (CH3)2N-; 2 R вибраний із групи, яка включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- і метил, переважно фтор, 5 UA 110347 C2 5 10 15 NC-, F3C- і метил; D вибраний із групи, яка включає циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 2-, 3- і 4-піридил, де циклопентил і циклогексил необов'язково можуть містити 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, F3C-, HF2C- і FH2C-; де тетрагідрофураніл і тетрагідропіраніл необов'язково можуть містити 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, F3C-, HF2C- і FH2C-; де піридил необов'язково може містити 1, 2, 3 або 4, переважно 1, 2 або 3, більш краще 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл- і C3-C7циклоалкіл; m вибраний із 1 або 2, переважно m дорівнює 1; n вибраний із 0, 1 або 2, переважно n дорівнює 0 або 1, більш краще n дорівнює 0, 2 де якщо n=2, то ці дві групи R вибрані незалежно одна від одної; і її солям, переважно фармацевтично прийнятних солей, її сольватів і сольватів зазначених вище солей; за умови, що сполука не є наступною похідною оксадіазолілу O N O N HN N N 20 25 30 35 40 45 50 N F F чи знаходиться вона в формі будь-якого можливого стереоізомеру або суміші всіх або деяких із них, або його сольвату або сольвату його солі. Варіант здійснення 4 даного винаходу: інший варіант здійснення даного винаходу стосується сполуки загальної формули (I), в якій 1 R означає 6-членну гетероарильну групу, в якій 1, 2, 3 або 4, переважно 1, 2 або 3, більш краще 2 або 3 із кільцевих атомів є гетероатомами, які незалежно один від одного вибрані із N, O або S, де зазначена 6-членна ароматична гетероарильна група необов'язково може містити 1, 2, 3 або 4, переважно 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, метил, H2N- і (CH3)2N-; 2 R вибраний із групи, яка включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- і метил, переважно фтор, NC-, F3C- і метил; D вибраний із групи, яка включає циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 2-, 3- і 4-піридил, де циклопентил і циклогексил необов'язково можуть містити 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, F 3C-, HF2C- і FH2C-; де тетрагідрофураніл і тетрагідропіраніл необов'язково можуть містити 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, F3C-, HF2C- і FH2C-; де піридил необов'язково може містити 1, 2, 3 або 4, переважно 1, 2 або 3, більш краще 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл- і C3-C7циклоалкіл; m вибраний із 1 або 2, переважно m дорівнює 1; n вибраний із 0, 1 або 2, переважно n дорівнює 0 або 1, більш краще n дорівнює 0, 2 де якщо n=2, то ці дві групи R вибрані незалежно одна від одної; і її солей, переважно фармацевтично прийнятних солей, її сольватів і сольватів зазначених вище солей. 6 UA 110347 C2 5 10 15 20 25 Варіант здійснення 5 даного винаходу: інший варіант здійснення даного винаходу стосується сполуки загальної формули (I), в якій 1 R означає гетероарильну групу, вибрану із групи, яка включає тіадіазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піридил і піримідиніл, переважно якщо зазначена гетероарильна група вибрана із групи, яка включає тіадіазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл і піримідиніл, де зазначена гетероарильна група необов'язково може містити 1, 2, 3 або 4, переважно 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, метил, H2N- і (CH3)2N-; 2 R вибраний із групи, яка включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- і метил, переважно фтор, NC-, F3C- і метил; D вибраний із групи, яка включає циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 2-, 3- і 4-піридил, де циклопентил і циклогексил необов'язково можуть містити 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, F 3C-, HF2C- і FH2C-; де тетрагідрофураніл і тетрагідропіраніл необов'язково можуть містити 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, F3C-, HF2C- і FH2C-; де піридил необов'язково може містити 1, 2, 3 або 4, переважно 1, 2 або 3, більш краще 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл- і C3-C7циклоалкіл; m вибраний із 1 або 2, переважно m дорівнює 1; n вибраний із 0, 1 або 2, переважно n дорівнює 0 або 1, більш краще n дорівнює 0, 2 де якщо n=2, то ці дві групи R вибрані незалежно одна від одної; і її солей, переважно фармацевтично прийнятних солей, її сольватів і сольватів зазначених вище солей; за умови, що сполука не є наступною похідною оксадіазолілу O N O N HN N N 30 35 40 45 N F F чи знаходиться вона в формі будь-якого можливого стереоізомеру або суміші всіх або деяких із них, або його сольвату або сольвату його солі. Варіант здійснення 6 даного винаходу: інший варіант здійснення даного винаходу стосується сполуки загальної формули (I), в якій 1 R означає гетероарильну групу, вибрану із групи, яка включає тіадіазоліл, 1,2,3оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піридил і піримідиніл, переважно якщо зазначена гетероарильна група вибрана із групи, яка включає тіадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піридил і піримідиніл, де зазначена гетероарильна група необов'язково може містити 1, 2, 3 або 4, переважно 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, метил, H2N- і (CH3)2N-; 2 R вибраний із групи, яка включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- і метил, переважно фтор, NC-, F3C- і метил; D вибраний із групи, яка включає циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 2-, 3- і 4-піридил, де циклопентил і циклогексил необов'язково можуть містити 1 або 2 замісника, вибраних із групи, яка включає фтор, F3C-, HF2C- і FH2C-; де тетрагідрофураніл і тетрагідропіраніл необов'язково незалежно один від одного можуть містити 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного 7 UA 110347 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 вибрані із групи, яка включає фтор, F3C-, HF2C- і FH2C-; де піридил необов'язково може містити 1, 2, 3 або 4, переважно 1, 2 або 3, більш краще 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, C1-C6-алкіл- і C3-C7циклоалкіл; m вибраний із 1 або 2, переважно m дорівнює 1; n вибраний із 0, 1 або 2, переважно n дорівнює 0 або 1, більш краще n дорівнює 0, 2 де якщо n=2, то ці дві групи R вибрані незалежно одна від одної; і її солей, переважно фармацевтично прийнятних солей, її сольватів і сольватів зазначених вище солей. Варіант здійснення 7 даного винаходу стосується сполуки, яка за всіма параметрами відповідає варіанту здійснення 6, з тією відмінністю, що 1 R означає гетероарильну групу, вибрану із групи, яка включає тіадіазоліл, 1,2,3оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл і піримідиніл, переважно якщо зазначена гетероарильна група вибрана із групи, яка включає тіадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл і піримідиніл, де зазначена гетероарильна група необов'язково може містити 1, 2, 3 або 4, переважно 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, метил, H2N- і (CH3)2N-. Варіант здійснення 8 даного винаходу: інший варіант здійснення даного винаходу стосується сполуки загальної формули (I), в якій 1 R означає гетероарильну групу, вибрану із групи, яка включає [1,3,4]тіадіазол-2-іл, ізоксазол-5-іл, тіазол-5-іл-, оксазол-2-іл, піридин-2-іл і піримідин-2-іл, переважно якщо зазначена гетероарильна група вибрана із групи, яка включає [1,3,4]тіадіазол-2-іл, ізоксазол-5-іл, тіазол-5іл-, оксазол-2-іл і піримідин-2-іл, де зазначена гетероарильна група необов'язково може містити 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, CN-, метил і H2N-; 2 R вибраний із групи, яка включає фтор, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- і метил, переважно фтор, NC-, F3C- і метил; D вибраний із групи, яка включає циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 2-, 3- і 4-піридил, де циклопентил і циклогексил необов'язково можуть містити 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, F 3C-, HF2C- і FH2C-; переважно фтор; де тетрагідрофураніл і тетрагідропіраніл необов'язково можуть містити 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, F3C-, HF2C- і FH2C-; де піридил необов'язково може містити 1, 2, 3 або 4, переважно 1, 2 або 3, більш краще 1 або 2 замісника, де зазначені замісники можуть бути незалежно один від одного вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2- і метил; де переважно, якщо D вибраний із групи, яка включає 4,4-дифторциклогекс-1-ил, тетрагідропіраніл, переважно тетрагідропіран-4-іл і 4-метил-3-піридил; m вибраний із 1 або 2, переважно m дорівнює 1; n вибраний із 0, 1 або 2, переважно n дорівнює 0 або 1, більш краще n дорівнює 0, 2 де якщо n=2, то ці дві групи R вибрані незалежно одна від одної; і її солей, переважно фармацевтично прийнятних солей, її сольватів і сольватів зазначених вище солей. Варіанти здійснення 9-16 даного винаходу: В будь-якому із наведених вище варіантів здійснення 1-8 кращі сполуки описуються формулою (II): O H R 1 H N N N N D (II), в якій 1 R є таким, як визначено в будь-якому із наведених вище варіантів здійснення 1-8; 8 UA 110347 C2 5 D означає 4,4-дифторциклогексил або тетрагідропіран-4-іл або 4-метил-3-піридил і не одна із цих двох груп не містить додаткових замісників; і їх солі, переважно фармацевтично прийнятні солі, їх сольвати і сольвати зазначених вище солей; за умови, що сполука не є наступною похідною оксадіазолілу O N O HN N N N N F 10 15 20 25 F чи знаходиться вона в формі будь-якого можливого стереоізомеру або суміші всіх або деяких із них, або його сольвату або сольвату його солі. Кращі варіанти здійснення 9-16 формули (II) утворені із варіантів здійснення формули (I), в яких: m в формулі (I) дорівнює 1, так що відповідною циклоалкільною групою є циклобутил; n в формулі (I) дорівнює 0; D в формулі (I) вибраний із групи, яка включає 4,4-дифторциклогексил (без додаткових замісників, тобто незаміщений) і тетрагідропіран-4-іл (без додаткових замісників, тобто незаміщений), і 4-метил-3-піридил; 1 R в формулі (I) приєднаний до зазначеного вище циклобутилу (m=1) в положенні 2, а положення 1 зазначеного циклобутилу є положенням приєднання до положення 6 D-заміщеного піразолопіримідинону. Відповідні варіанти здійснення позначені як варіанти здійснення 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 і 16 відповідно. Варіант здійснення 9 утворений із варіанту здійснення 1, варіант здійснення 10 із варіанту здійснення 2, варіант здійснення 11 із варіанту здійснення 3, варіант здійснення 12 із варіанту здійснення 4, варіант здійснення 13 із варіанту здійснення 6, варіант здійснення 14 із варіанту здійснення 6, варіант здійснення 15 із варіанту здійснення 7, варіант здійснення 16 із варіанту здійснення 7. Варіанти здійснення 17-24 даного винаходу: В кожному із зазначених вище варіантів здійснення 1-16 більш кращі сполуки описуються формулою (II): O H R 1 H N N N N D 30 35 (II), в якій 1 R є таким, як визначено в будь-якому із наведених вище варіантів здійснення 1-8; D означає 4,4-дифторциклогексил або тетрагідропіран-4-іл і не одна із цих двох груп не містить додаткових замісників; і їх солі, переважно фармацевтично прийнятні солі, їх сольвати і сольвати зазначених вище солей, за умови, що сполука не є наступною похідною оксадіазолілу 9 UA 110347 C2 O N O HN N N N N F F 5 чи знаходиться вона в формі будь-якого можливого стереоізомеру або суміші всіх або деяких із них, або його сольвату або сольвату його солі. У всіх варіантах здійснення 1-24 конфігурація циклоалкільної групи в положенні 6 піразолопіримідинонівої групи по відношенню до зазначеної піразолопіримідинонівої групи і 1 замісника R може бути цис або транс. У зв'язку з цим сполуки, пропоновані в даному винаході, можуть мати наступні конфігурації: транс-конфігурація 1 транс-конфігурація 2 O H R H 1 O H N N N R D (R2)n N (R2)n 1 [ ]m цис-конфігурація 1 H N N R H 1 цис-конфігурація 2 10 15 20 [ ]m 1 O H N N N (R2)n N D [ ]m O H N N D R 1 (R2)n H N N N [ ]m N D 2 де R , R , m, n і D є такими, як визначено в будь-якому із варіантів здійснення 1-8. Ці стереохімічні визначені варіанти здійснення є іншим об'єктом даного винаходу. Варіант здійснення 25 даного винаходу: В контексті даного винаходу є кращими одна або більша кількість сполук, які вибрані із групи, спеціально визначених сполук, наведених в представленій нижче таблиці. В лівому стовпчику вказаний буквений код для ідентифікації сімейства сполук, яким є група сполук, які мають одну загальну хімічну структурну формулу, якщо не розглядати стереохімічні характеристики. Представники цих сімейств сполук наведені як приклад в розділі "Типові варіанти здійснення". Таблиця сполук: 10 UA 110347 C2 O HN N N N A O N F F Сімейство сполук A, яке використовується в прикладі 1 O HN N N N Aa O N F F O HN N N N Ab O N F F O HN N N N Ac O N F F 11 UA 110347 C2 O HN N N N Ad O N F F O O HN N N N B N O Сімейство сполук B, використовується в прикладі 2 яке O O HN N N Ba N N O O O HN N N Bb N N O O O N HN N Bc N N O 12 UA 110347 C2 O O HN N N Bd N N O O O HN N N N N C O Сімейство сполук C, використовується в прикладі 3 яке Ca Cb O O N Cc HN N N N O 13 UA 110347 C2 O O HN N N Cd N N O O N O HN N N N N D F F Сімейство сполук D, використовується в прикладі 4 яке O N O HN N N Da N N F F O N N Db O HN N N N F F 14 UA 110347 C2 O N O HN N N Dc N N F F O N O HN N N Dd N N F F O HN N N N E O N F F Сімейство сполук E, використовується в прикладі 5 яке O HN N N N Ea O N F F 15 UA 110347 C2 O HN N N N Eb O N F F O HN N N N Ec O N F F O HN N N N Ed O N F F O HN N N N F O N F F Сімейство сполук F, використовується в прикладі 6 яке 16 UA 110347 C2 O HN N N Fa N O N F F O HN N N Fb N O N F F O HN N N Fc N O N F F O HN N N Fd N O N F F O HN N N N G1 O N F F 17 UA 110347 C2 Сімейство сполук G1, використовується в прикладі 7 яке O HN N N N G1a O N F F O HN N N N G1b O N F F O HN N N N G1c O N F F O HN N N N G1d O N F F 18 UA 110347 C2 O HN N N N G2 O N N Сімейство сполук G2, використовується в прикладі 8 яке O HN N N N G2a O N N O HN N N N G2b O N N O HN N N N G2c O N N 19 UA 110347 C2 O HN N N N G2d O N N O HN N N N H1 N F S F Сімейство сполук H1, використовується в прикладах 9 яке O HN N N H1a N N F S F O HN N N H1b N N S F F 20 UA 110347 C2 O HN N N H1c N N F S F O HN N N H1d N N F S F O HN N N N H2 N O S Сімейство сполук H2, використовується в прикладах 10 яке O HN N N H2a N N O S O HN N N H2b N N O S 21 UA 110347 C2 O HN N N N H2c N O S O HN N H2 d N N N O S O HN N N N I N F N S F Сімейство сполук I, використовується в прикладі 11 яке O HN N N N Ia N F S N F 22 UA 110347 C2 O HN N N N Ib N F N S F O HN N N N Ic N F N S F O HN N N N Id N F N S F O HN N N N J N F S NH2 F Сімейство сполук J, використовується в прикладі 12 яке 23 UA 110347 C2 O HN N N N Ja N F NH2 S F O HN N N N Jb N F NH2 S F O HN N N N Jc N F NH2 S F O HN N N N Jd N F NH2 S F O HN N N N K N N F Сімейство сполук F K, яке 24 UA 110347 C2 використовується в прикладах 13, 14 і 15 O HN N N Ka N N N F F O HN N N Kb N N N F F O HN N N Kc N N N F F O HN N N Kd N N N F F 25 UA 110347 C2 O HN N N N L N N F F Сімейство сполук L, використовується в прикладі 16 яке O HN N N N La N N F F O HN N N N Lb N N F F O HN N N N Lc N N F F 26 UA 110347 C2 O HN N N N Ld N N F F O N N HN S N N N M F F Сімейство сполук M яке використовується в прикладах 17, 18 і 19 O N N HN S N N Ma N F F O N N S Mb HN N N N F F 27 UA 110347 C2 O N N HN S N N Mc N F F O N N HN S N N Md N F F O N HN S N N N N N Сімейство сполук N, використовується в прикладі 20 яке O N HN S N Na N N N O N S HN N Nb N N N 28