Заміщені піридопіразини як інгібітори syk

Реферат: Представлені піридопіразинові сполуки формули (І), їх фармацевтичні композиції та способи їх 1 2 3 4 застосування, де R , R , R , R та m визначені в описі, R3 R4 N N N ( R1 )m N R2 I. 3 1 (R)m 4 R R N N N N (I) 2 R UA 111744 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Даний винахід стосується нових піридопіразинових сполук, їх фармацевтичних композицій та способів їх застосування. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Протеїнкінази, найбільше сімейство ферментів людини, охоплюють понад 500 білків. Селезінкова тирозинкіназа (Syk) є членом сімейства Syk тирозинкіназ і регулятором розвитку ранніх B-клітин, а також активації, передачі сигналу та виживання зрілих В-клітин. Syk є нерецепторною тирозинкіназою, яка відіграє важливу роль в опосередкованій імунорецепторами та інтегрином передачі сигналу в різних типах клітин, включаючи B-клітини, макрофаги, моноцити, тучні клітини, еозинофіли, базофіли, нейтрофіли, дендритні клітини, Tклітини, клітини-натуральні кілери, тромбоцити та остеокласти. Імунорецептори, описані в даному документі, включають класичні імунорецептори та подібні до імунорецепторів молекули. Класичні імунорецептори включають B-клітинні та T-клітинні антигенні рецептори, а також різноманітні імуноглобулінові рецептори (Fc-рецептори). Подібні до імунорецепторів молекули або структурно споріднені з імунорецепторами, або беруть участь у подібних шляхах передачі сигналу, і в основному залучені в ненабуті імунні функції, що включають, наприклад, активацію нейтрофілів, розпізнавання у клітин-натуральних кілерів та активність остеокластів. Інтегрини є рецепторами клітинної поверхні, які відіграють ключову роль у контролі адгезії та активації лейкоцитів як при вродженому, так і при набутому імунітеті. Зв'язування ліганду приводить до активації як імунорецепторів, так і інтегринів, внаслідок чого активуються кінази сімейства Src, і до фосфорилювання активаційних тирозинвмісних мотивів імунорецепторів (ITAM) на цитоплазматичному боці асоційованих з рецепторами трансмембранних адапторів. Зв'язування Syk з фосфорильованими мотивами ITAM адапторів приводить до активації Syk і подальших фосфорилювання та активації шляхів передачі сигналу нижче за каскадом. Syk необхідна для активації B-клітин шляхом передачі сигналу від рецепторів В-клітин (BCR). Syk активується при зв'язуванні з фосфорильованим BCR і, таким чином, ініціює події ранньої передачі сигналу після активації BCR. B-клітинна передача сигналу через BCR може привести до широкого діапазону біологічних результатів, які, у свою чергу, залежать від стадії розвитку B-клітини. Потужність і тривалість сигналів BCR повинна ретельно контролюватися. Порушена передача сигналу, опосередкована BCR, може викликати неконтрольовану активацію B-клітин та/або утворення патогенних аутоантитіл, що призводить до численних аутоімунних та/або запальних захворювань. У мишей з недостатністю Syk проявляються погіршене дозрівання B-клітин, зменшене продукування імуноглобулінів, порушені незалежні від T-клітин імунні відповіді та помітне ослаблення стійкого кальцієвого сигналу при стимуляції BCR. Велика кількість доказів підтверджує роль B-клітин і гуморальної імунної системи в патогенезі аутоімунних та/або запальних захворювань. Терапевтичні засоби на основі білка (такі як ритуксан), розроблені для виснаження B-клітин, представляють підхід для лікування ряду аутоімунних і запальних захворювань. Як відомо, аутоантитіла та отримані з ними імунні комплекси беруть участь у патогенезі аутоімунного захворювання та/або запального захворювання. Патогенна реакція на ці антитіла залежить від передачі сигналу через Fcрецептори, які, у свою чергу, залежать від Syk. З огляду на роль Syk в активації B-клітин, а також залежної від FcR передачі сигналу, інгібітори Syk можуть бути застосовні в якості інгібіторів опосередкованої B-клітинами патогенної активності, у тому числі продукування аутоантитіл. Отже, інгібування ферментативної активності Syk у клітинах пропонується в якості лікування аутоімунного захворювання через його вплив на продукування аутоантитіл. Також Syk відіграє ключову роль в опосередкованій FCεRI дегрануляції тучних клітин і активації еозинофілів. Таким чином, Syk бере участь в алергійних розладах, у тому числі в астмі. Syk зв'язується з фосфорильованим ланцюгом гама FCεRI за допомогою своїх доменів SH2 і є важливою для передачі сигналу нижче за каскадом. Позбавлені Syk тучні клітини демонструють дефектну дегрануляцію, а також секрецію арахідонової кислоти та цитокіну. Це також було показано для фармакологічних засобів, які інгібують активність Syk у тучних клітинах. Антисмислові олігонуклеотиди Syk інгібують індуковану антигеном інфільтрацію еозинофілів і нейтрофілів у тваринній моделі астми. Позбавлені Syk еозинофіли також проявляють погіршену активацію у відповідь на стимуляцію FCεRI. Отже, низькомолекулярні інгібітори Syk можуть бути застосовними в лікуванні індукованих алергією запальних захворювань, у тому числі астми. Syk також експресується в тучних клітинах і моноцитах і, як було показано, є важливою для функціонування цих клітин. Наприклад, дефіцит Syk у мишей асоційований з погіршеною опосередкованою IgE активацією тучних клітин, що викликає помітне зменшення вивільнення 1 UA 111744 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 TNF-альфа та інших запальних цитокінів. Крім того, інгібітори Syk, як було показано, інгібують індуковану антигеном пасивну шкірну анафілаксію, бронхоконстрикцію та набряк бронхів у пацюків. Таким чином, інгібування активності Syk може бути застосовне в лікуванні алергійних розладів, аутоімунних захворювань і запальних захворювань, таких як SLE, ревматоїдний артрит, множинний васкуліт, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ITP), міастенія гравіс, алергійний риніт, хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD), синдром дихальної недостатності у дорослих (ARD) і астма. Крім того, Syk, як повідомлялося, відіграє важливу роль у незалежній від ліганду тонічній передачі сигналу через B-клітинний рецептор, що, як відомо, є важливим сигналом виживання в B-клітинах. Таким чином, інгібування активності Syk може бути застосовне в лікуванні деяких типів раку, у тому числі B-клітинної лімфоми та лейкозу. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Представлена щонайменше одна сполука формули (I), R3 R4 N N N 1 (R )m N R2 (I), та/або її рацемічна суміш, енантіомери, діастереомери, таутомери, або суміші в довільному співвідношенні, або щонайменше одна її фармацевтично прийнятна сіль, де 1 R незалежно вибраний з водню, галогену, -CN, гідроксилу, необов'язково заміщеного C1C6алкілу, необов'язково заміщеного C3-C6циклоалкілу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного C1-C6алкоксі, 2 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 R являє собою -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)R , 5 8 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -S(O)nNR R , необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений алкеніл і необов'язково заміщений алкініл; або являє собою циклоалкіл, гетероцикл, арил, гетероарил, який необов'язково заміщений 5 6 7 8 9 однією або декількома групами, вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , 7 5 6 5 9 5 8 5 10 11 5 7 C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , 5 10 11 5 6 NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного алкенілу та необов'язково заміщеного алкінілу, 3 4 R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 вибраними з галогену, NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , 5 8 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного алкенілу та необов'язково заміщеного алкінілу, 3 4 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднуються, можуть утворювати 4-12-членне моноциклічне, злите біциклічне або спіроциклічне кільце, що необов'язково містить додаткові 13 гетероатоми, вибрані з N, O і S, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , 5 8 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного алкенілу та необов'язково заміщеного алкінілу, m дорівнює 0, 1 або 2, n дорівнює 1 або 2, 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду, 5 6 5 7 5 8 5 9 5 10 або R і R , R і R , R і R , R і R , а також R і R разом з атомом(ами), до якого вони приєднуються, можуть утворювати кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома 2 UA 111744 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду, де кожна вищезгадана необов'язково заміщена група, для якої замісник(и) конкретно не позначений, може бути незаміщеною або незалежно заміщеною, наприклад, одним або декількома, наприклад, одним, двома або трьома, замісниками, незалежно вибраними з C 1C4алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероциклу, гетероарилу, арил-C1-C4алкілу-, гетероарил-C1C4алкілу-, C1-C4галогеналкілу-, -OC1-C4алкілу, -OC1-C4алкілфенілу, -C1-C4алкіл-OH, -C1-C4алкілO-C1-C4алкілу, -OC1-C4галогеналкілу, галогену, -OH, -NH2, -C1-C4алкіл-NH2, -N(C1-C4алкіл)(C1C4алкілу), -NH(C1-C4алкілу), -N(C1-C4алкіл)(C1-C4алкілфенілу), -NH(C1-C4алкілфенілу), ціано, нітро, оксо, -CO2H, -C(O)OC1-C4алкілу, -CON(C1-C4алкіл)(C1-C4алкілу), -CONH(C1-C4алкілу), CONH2, -NHC(O)(C1-C4алкілу), -NHC(O)(фенілу), -N(C1-C4алкіл)C(O)(C1-C4алкілу), -N(C1C4алкіл)C(O)(фенілу), -C(O)C1-C4алкілу, -C(O)C1-C4фенілу, -C(O)C1-C4галогеналкілу, -OC(O)C1C4алкілу, -SO2(C1-C4алкілу), -SO2(фенілу), -SO2(C1-C4галогеналкілу), -SO2NH2, -SO2NH(C1C4алкілу), -SO2NH(фенілу), -NHSO2(C1-C4алкілу), -NHSO2(фенілу) та -NHSO2(C1C4галогеналкілу), у яких кожний з фенілу, арилу, гетероциклу та гетероарилу необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, циклоалкілу, гетероциклу, C 1C4алкілу, C1-C4галогеналкілу-, -OC1-C4алкілу, C1-C4алкіл-OH, -C1-C4алкіл-O-C1-C4алкілу, -OC1C4галогеналкілу, ціано, нітро, -NH2, -CO2H, -C(O)OC1-C4алкілу, -CON(C1-C4алкіл)(C1-C4алкілу), CONH(C1-C4алкілу), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4алкілу), -N(C1-C4алкіл)C(O)(C1-C4алкілу), -SO2(C1C4алкілу), -SO2(фенілу), -SO2(C1-C4галогеналкілу), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4алкілу), SO2NH(фенілу), -NHSO2(C1-C4алкілу), -NHSO2(фенілу) та -NHSO2(C1-C4галогеналкілу). Також представлена фармацевтична композиція, що містить щонайменше одну сполуку та/або щонайменше одну її фармацевтично прийнятну сіль, описану в даному документі, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Також представлений спосіб інгібування активності кінази Syk, що включає інгібування зазначеної активності за допомогою ефективної кількості щонайменше однієї сполуки та/або щонайменше однієї її фармацевтично прийнятної солі, описаних в даному документі. Також представлений спосіб лікування суб'єкта зі встановленим запальним захворюванням, що реагує на інгібування Syk, який передбачає введення зазначеному суб'єктові, при встановленій необхідності цього, ефективної для лікування зазначеного захворювання кількості щонайменше однієї сполуки та/або щонайменше однієї її фармацевтично прийнятної солі, описаних в даному документі. Використовувані в даному описі наступні слова, фрази та символи, як правило, призначені мати встановлені нижче значеннями, за винятком випадків, коли контекст, у якому вони використовуються, вказує на інше. Наступні абревіатури та терміни мають зазначеними нижче значення. Тире ("-"), яке розташоване не між двома буквами або символами, використовується для зазначення точки приєднання замісника. Наприклад, -CONH2 приєднується через атом вуглецю. Термін "алкіл" у даному документі стосується прямого або розгалуженого вуглеводню, що містить 1-18, переважно 1-12, більш переважно 1-6 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил і трет-бутил. "Нижчий алкіл" стосується прямого або розгалуженого вуглеводню, що містить 1-6, переважно 1-4 атоми вуглецю. "Алкоксі" означає пряму або розгалужену алкільну групу, що містить 1-18, переважно 1-12, більш переважно 1-6 атомів вуглецю, приєднаних через кисневий місток, таку як, наприклад, метоксі, етоксі, пропоксі, ізопропоксі, н-бутоксі, втор-бутоксі, трет-бутоксі, пентоксі, 2-пентилоксі, ізопентоксі, неопентоксі, гексоксі, 2-гексоксі, 3-гексоксі, 3-метилпентоксі та т. п. Алкоксигрупи, як правило, будуть містити від 1 до 6 атомів вуглецю, приєднаних через кисневий місток. "Нижчий алкоксі" стосується прямого або розгалуженого алкоксі, де алкільна частина містить 1-6, переважно 1-4 атоми вуглецю. Термін "алкеніл" у даному документі стосується прямого або розгалуженого вуглеводню, що містить один або декілька подвійних зв'язків C=C і 2-10, переважно 2-6 атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають без обмеження вініл, 2-пропеніл і 2-бутеніл. Термін "алкініл" у даному документі стосується прямого або розгалуженого вуглеводню, що містить один або декілька потрійних зв'язків C≡C і 2-10, переважно 2-6 атомів вуглецю. Приклади алкінільних груп включають без обмеження етиніл, 2-пропініл і 2-бутиніл. 3 UA 111744 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "циклоалкіл" стосується насичених і частково ненасичених циклічних вуглеводневих груп, що містять 3-12, переважно 3-8 атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних груп включають без обмеження циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил і циклооктил. Кільце може бути насиченим або може містити один або декілька подвійних зв'язків (тобто бути частково ненасиченим), але не повністю спряженим і не арилом, визначеним у даному документі. "Арил" охоплює 5- і 6-членні карбоциклічні ароматичні кільця, наприклад, бензол; біциклічні кільцеві системи, де щонайменше одне кільце є карбоциклічним і ароматичним, наприклад, нафталін, індан і 1,2,3,4-тетрагідрохінолін; і трициклічні кільцеві системи, де щонайменше одне кільце є карбоциклічним і ароматичним, наприклад, флуорен. Наприклад, арил включає 5- і 6-членні карбоциклічні ароматичні кільця, злиті з 5-7-членним гетероциклічним кільцем, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з N, O і S, за умови, що точка приєднання знаходиться на карбоциклічному ароматичному кільці. Двовалентні радикали, які утворені із заміщених бензольних похідних та мають вільні валентності на атомах кільця, називаються заміщеними феніленовими радикалами. Двовалентні радикали, що отримані з одновалентних поліциклічних вуглеводневих радикалів, назва яких закінчується на "іл", внаслідок відщеплення одного атома водню від атома вуглецю з вільною валентністю, називають із додаванням "-іден" до назви відповідного одновалентного радикала, наприклад, нафтильна група з двома точками приєднання називається нафтиліденом. Арил, однак, не охоплює або не перекривається будь-яким чином з гетероарилом, окремо визначеним нижче. Отже, якщо одне або декілька карбоциклічних ароматичних кілець зливаються з гетероциклічним ароматичним кільцем, отримана кільцева система є гетероарилом, а не арилом, визначеним у даному документі. Термін "галоген" включає фтор, хлор, бром і йод. Термін "гетероарил" стосується 5-8-членних ароматичних, моноциклічних кілець, що містять один або декілька, наприклад, від 1 до 4, або, в деяких варіантах здійснення, від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O і S, при цьому решта атомів кільця є вуглецем; 8-12-членних біциклічних кілець, що містять один або декілька, наприклад, від 1 до 4, або, в деяких варіантах здійснення, від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O і S, при цьому решта атомів кільця є вуглецем, і де щонайменше один гетероатом присутній в ароматичному кільці; і 11-14-членних трициклічних кілець, що містять один або декілька, наприклад, від 1 до 4, або, в деяких варіантах здійснення, від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O і S, при цьому решта атомів кільця є вуглецем, і де щонайменше один гетероатом присутній в ароматичному кільці. Наприклад, гетероарил включає 5-7-членне гетероциклічне ароматичне кільце, злите з 5-7членним циклоалкільним кільцем. Для таких злитих, біцикличних гетероарильних кільцевих систем, де тільки одне з кілець містить один або декілька гетероатомів, точка приєднання знаходиться на гетероароматичному кільці. Якщо загальне число атомів S і O у гетероарильній групі перевищує 1, то такі гетероатоми розташовані не поруч один з одним. У деяких варіантах здійснення загальне число атомів S і O у гетероарильній групі становить не більше 2. У деяких варіантах здійснення загальне число атомів S і O в ароматичному гетероциклі становить не більше 1. Приклади гетероарильних груп включають без обмеження (як пронумеровано від положення зв'язку, прийнятого за 1) 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2,3-піразиніл, 3,4-піразиніл, 2,4піримідиніл, 3,5-піримідиніл, 1-піразоліл, 2,3-піразоліл, 2,4-імідазолініл, ізоксазоліл, оксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, тієніл, бензотієніл, фурил, бензофурил, бензоімідазолініл, індолініл, піридизиніл, триазоліл, хінолініл, піразоліл і 5,6,7,8-тетрагідроізохінолін. Двовалентні радикали, отримані з одновалентних гетероарильних радикалів, назви яких закінчуються на "-іл", внаслідок відщепленя одного атома водню від атома з вільною валентністю, називають шляхом додавання "-іден" до назви відповідного одновалентного радикала, наприклад, піридильна група з двома точками приєднання є піридиліденом. Гетероарил не охоплює та не перекривається з арилом, визначеним вище. Заміщений гетероарил також включає кільцеві системи, заміщені одним або декількома оксидними (-O-) замісниками, такі як піридиніл-N-оксиди. "Гетероцикл" означає 4-12-членне моноциклічне, біциклічне або трициклічне насичене або частково ненасичене кільце, що містить щонайменше 2 атоми вуглецю додатково до 1-3 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки та азоту. "Гетероцикл" також стосується 5-7членного гетероциклічного кільця, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з N, O і 4 UA 111744 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 S, яке злите з 5-, 6- та/або 7-членним циклоалкільним, гетероциклічним, карбоциклічним ароматичним або гетероароматичним кільцем, за умови, що точка приєднання знаходиться на гетероциклічному кільці. "Гетероцикл" також стосується аліфатичного спіроциклічного кільця, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з N, O і S, за умови, що точка приєднання знаходиться на гетероциклічному кільці. Кільця можуть бути насиченими або можуть мати один або декілька подвійних зв'язків (тобто бути частково ненасиченими). Гетероцикл може бути заміщеним оксо. Точкою приєднання може бути вуглець або гетероатом у гетероциклічному кільці. Гетероцикл не є гетероарилом, визначеним у даному документі. Прийнятні гетероцикли включають, наприклад (як пронумеровано від положення зв'язку, прийнятого за 1), 1-піролідиніл, 2-піролідиніл, 2,4-імідазолідиніл, 2,3-піразолідиніл, 1піперидиніл, 2-піперидиніл, 3-піперидиніл, 4-піперидиніл і 2,5-піперазиніл. Також передбачаються морфолінільні групи, у тому числі 2-морфолініл і 3-морфолініл (як пронумеровано від кисню, прийнятого за 1). Заміщений гетероцикл також включає кільцеві системи, заміщені одним або декількома оксо фрагментами, такі як піперидиніл-N-оксид, морфолініл-N-оксид, 1-оксо-тіоморфолініл і 1,1-діоксо-тіоморфолініл. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що подія або факт, описані далі, можуть відбуватися або можуть не відбуватися, і що опис включає випадки, коли відбувається подія або факт, і випадки, коли це не відбувається. Наприклад, "необов'язково заміщений алкіл" охоплює як "незаміщений алкіл", так і "заміщений алкіл", визначені нижче. Передбачається, що фахівцям у даній галузі буде зрозуміло стосовно будь-якої групи, яка містить один або декілька замісників, що такі групи не включають будь-яке заміщення або патерни заміщення, які є стерично неможливими, синтетично нездійсненними та/або нестабільними за своєю природою. Термін "заміщений", як використовується в даному документі, означає, що будь-який один або декілька воднів на певних атомі або групі заміщені вибраними із зазначеної групи, за умови, що не перевищена нормальна валентність певного атома. Якщо замісником є оксо (тобто =O), то на атомі заміщаються 2 водні. Комбінації замісників та/або змінних є припустимими, тільки якщо такі комбінації дають стабільні сполуки або застосовні синтетичні проміжні сполуки. Стабільна сполука або стабільна структура означає сполуку, яка досить стійка, щоб витримати виділення з реакційної суміші та подальше складання в якості засобу, який має щонайменше практичну застосовність. Якщо не вказано інше, замісників називають в основній структурі. Наприклад, має бути зрозумілим, що якщо в якості можливого замісника згадується (циклоалкіл)алкіл, то точка приєднання цього замісника до основної структури знаходиться на алкільній частині. У деяких варіантах здійснення "заміщений однією або декількома групами" стосується двох воднів на певному атомі або групі, незалежно заміщених двома вибраними замісниками із зазначеної групи замісників. У деяких варіантах здійснення "заміщений однією або декількома групами" стосується трьох воднів на певному атомі або групі, незалежно заміщених трьома вибраними замісниками із зазначеної групи замісників. У деяких варіантах здійснення "заміщений однією або декількома групами" стосується чотирьох воднів на певному атомі або групі, незалежно заміщених чотирма вибраними замісниками із зазначеної групи замісників. Сполуки, описані в даному документі, включають без обмеження, коли це можливо, такі, які можуть бути отримані фахівцем у даній галузі без зайвого експерименту, їх регіоізомери, їх похідні N-оксиду, їх оптичні ізомери, такі як енантіомери та діастереомери, суміші енантіомерів, у тому числі рацемати, суміші діастереомерів та інші їх суміші, такі, які можуть бути отримані фахівцем у даній галузі шляхом стандартного експерименту. У таких ситуаціях окремі енантіомери або діастереомери, тобто оптично активні форми, можуть бути отримані асиметричним синтезом або розділенням рацематів або сумішей енантіомерів або діастереомерів. Розділення рацематів або сумішей діастереомерів, якщо можливо, може бути виконане, наприклад, загальноприйнятими способами, такими як кристалізація в присутності засобу, який розділяє, або хроматографія з використанням, наприклад, колонки для хіральної високоефективної рідинної хроматографії (HPLC). Крім того, якщо можливо, такі сполуки включають Z- і E- форми (або цис- і транс-форми) сполук із подвійними зв'язками вуглецьвуглець. Якщо сполуки, описані в даному документі, існують у різних таутомерних формах, термін "сполука" призначений включати всі таутомерні форми сполуки, які можуть бути отримані без зайвого експерименту. Такі сполуки також включають кристалічні форми, у тому числі поліморфи та клатрати, за умови, що вони можуть бути отримані фахівцем у даній галузі без зайвого експерименту. Подібним чином, термін "сіль" призначений включати всі ізомери, рацемати, інші суміші, Z- і E-форми, таутомерні форми та кристалічні форми солі сполуки, за умови, що вони можуть бути отримані фахівцем у даній галузі без зайвого експерименту. 5 UA 111744 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Фармацевтично прийнятні солі" включають без обмеження солі неорганічних кислот, такі як гідрохлорат, фосфат, дифосфат, гідробромат, сульфат, сульфінат, нітрат і подібні солі; а також солі органічної кислоти, такі як малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гідроксіетилсульфонат, бензоат, саліцилат, стеарат і алканоат, такий як ацетат, солі HOOC-(CH2)n-COOH, де n дорівнює 0-4, і подібні солі. Подібним чином, фармацевтично прийнятні катіони включають без обмеження катіони натрію, калію, кальцію, алюмінію, літію та амонію. Крім того, якщо сполуку, описану в даному документі, одержують у вигляді кислотноадитивної солі, вільну основу можна отримувати підвищенням основності розчину кислої солі. Навпаки, якщо продукт є вільною основою, адитивну сіль, зокрема фармацевтично прийнятну адитивну сіль, можна отримувати шляхом розчинення вільної основи в прийнятному органічному розчиннику та обробки розчину кислотою згідно з традиційними процедурами одержання кислотно-адитивних солей з основних сполук. Фахівці в даній галузі встановлять різні методи синтезу, які можуть бути застосовані без зайвого експерименту для одержання нетоксичних фармацевтично прийнятних адитивних солей. "Сольват", такий як "гідрат", утворюється шляхом взаємодії розчинника зі сполукою. Термін "сполука" призначений включати сольвати, у тому числі гідрати, сполук, за умови, що вони можуть бути отримані фахівцем у даній галузі шляхом стандартного експерименту. Подібним чином "солі" включають сольвати, такі як гідрати, солей, за умови, що вони можуть бути отримані фахівцем у даній галузі шляхом стандартного експерименту. Прийнятними сольватами є фармацевтично прийнятні сольвати, такі як гідрати, у тому числі моногідрати та напівгідрати, за умови, що вони можуть бути отримані фахівцем у даній галузі шляхом стандартного експерименту. "Хелат" утворюється шляхом координації сполуки з іоном металу за двома (або більшою кількістю) точками. Термін "сполука" призначений включати хелати сполук, за умови, що вони можуть бути отримані фахівцем у даній галузі шляхом стандартного експерименту. Подібним чином, "солі" включають хелати солей. "Нековалентний комплекс" утворюється шляхом взаємодії сполуки з іншою молекулою, при цьому між сполукою і молекулою не утворюється ковалентний зв'язок. Наприклад, комплексоутворення може відбуватися за допомогою ван-дер-ваальсових взаємодій, водневого зв'язку і електростатичних взаємодій (які також називають іонним зв'язком). Такі нековалентні комплекси передбачені терміном "сполука", за умови, що вони можуть бути отримані фахівцем у даній галузі шляхом стандартного експерименту. Термін "водневий зв'язок" стосується утворення асоціації між електронегативним атомом (також відомим як акцептор водневого зв'язку) і атомом водню, приєднаним до другого відносно електронегативного атома (також відомого як донор водневого зв'язку). Прийнятні донор і акцептори водневого зв'язку добре відомі в медичній хімії (G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)). Передбачається, що використані в даному документі терміни "група", "радикал" або "фрагмент" є синонімами та включають функціональні групи або фрагменти молекул, що можуть приєднуватися по зв'язку або до інших фрагментів молекул. Термін "активний засіб" використовується для позначення хімічної речовини, що характеризується біологічною активністю. У деяких варіантах здійснення "активним засобом" виступає хімічна речовина, що є фармацевтично корисною. "Терапія", "лікування", або "обробка", або "полегшення" стосується введення щонайменше однієї сполуки та/або щонайменше однієї її фармацевтично прийнятної солі, описаних у даному документі, суб'єктові, який страждає від захворювання або порушення, або, який проявляє симптом захворювання або порушення, або схильному до захворювання або порушення, з метою виліковування, підліковування, полегшення, ослаблення, зміни, лікування, усунення, досягнення позитивної динаміки або впливу щодо раку, симптомів захворювання або порушення, або схильності до захворювання або порушення. У деяких варіантах здійснення захворюванням або порушенням може бути рак. У деяких варіантах здійснення захворюванням або порушенням може бути запальне захворювання. Термін "ефективна кількість" стосується кількості щонайменше однієї сполуки та/або щонайменше однієї її фармацевтично прийнятної солі, описаних у даному документі, ефективної для "лікування", як визначено вище, захворювання або порушення у суб'єкта, що реагує на інгібування Syk. Ефективна кількість може викликати будь-яку зі змін, які можна спостерігати або вимірювати у суб'єкта, як описано вище у визначенні "терапії", "лікування", "обробки" і "полегшення". Наприклад, у випадку раку ефективна кількість може зменшувати 6 UA 111744 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 число ракових або пухлинних клітин; зменшувати розмір пухлини; інгібувати або зупиняти інфільтрацію пухлинних клітин у периферичні органі, у тому числі, наприклад, поширення пухлини в м'яку тканину та кістку; інгібувати та зупиняти метастазування пухлини; інгібувати та зупиняти ріст пухлини; послабляти певною мірою один або декілька симптомів, асоційованих з раком, зменшувати захворюваність і смертність; покращувати якість життя або характеризуватися комбінацією таких ефектів. Ефективною кількістю може бути кількість, достатня для пом'якшення симптомів захворювання, що реагує на інгібування кінази Syk. Термін "ефективна кількість" також може стосуватися кількості щонайменше однієї сполуки та/або щонайменше однієї фармацевтично прийнятної солі, описаних у даному документі, ефективної для інгібування активності Syk у суб'єкта, що реагує на інгібування Syk. Термін "інгібування" означає зниження вихідної активності біологічної активності або процесу. "Інгібування Syk" стосується зниження активності кінази Syk як прямої або опосередкованої відповіді на присутність щонайменше однієї сполуки та/або щонайменше однієї її фармацевтично прийнятної солі, описаних у даному документі, відносно активності кінази Syk за відсутності щонайменше однієї сполуки та/або щонайменше однієї її фармацевтично прийнятної солі. Зниження активності може бути викликане прямою взаємодією щонайменше однієї сполуки та/або щонайменше однієї її фармацевтично прийнятної солі, описаних у даному документі, з кіназою Syk або викликане взаємодією щонайменше однієї сполуки та/або щонайменше однієї її фармацевтично прийнятної солі, описаних у даному документі, з одним або декількома іншими факторами, які у свою чергу впливають на активність щонайменше однієї кінази. Наприклад, присутність щонайменше однієї сполуки та/або щонайменше однієї її фармацевтично прийнятної солі, описаних у даному документі, може знижувати активність щонайменше однієї кінази шляхом прямого зв'язування з кіназою Syk, шляхом забезпечення (прямо або опосередковано) іншого фактора для зниження активності щонайменше однієї кінази або шляхом (прямо або опосередковано) зниження кількості щонайменше однієї кінази, присутньої у клітині або організмі. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Представлена щонайменше одна сполука формули (I), R3 R4 N N N 1 (R )m N R2 (I), та/або її рацемічна суміш, енантіомери, діастереомери, таутомери, або суміші в довільному співвідношенні, або щонайменше одна її фармацевтично прийнятна сіль, де 1 R незалежно вибраний з водню, галогену, -CN, гідроксилу, необов'язково заміщеного C1C6алкілу, необов'язково заміщеного C3-C6циклоалкілу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного C1-C6алкоксі, 2 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 R являє собою -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)R , 5 8 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -S(O)nNR R , необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений алкеніл і необов'язково заміщений алкініл; або являє собою циклоалкіл, гетероцикл, арил, гетероарил, який необов'язково заміщений 5 6 7 8 9 однією або декількома групами, вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , 7 5 6 5 9 5 8 5 10 11 5 7 C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , 5 10 11 5 6 NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного алкенілу та необов'язково заміщеного алкінілу, 3 4 R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , 5 8 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного алкенілу та необов'язково заміщеного алкінілу, 3 4 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднуються, можуть утворювати 4-12-членне моноциклічне, злите біциклічне або спіроциклічне кільце, що необов'язково містить додаткові 13 гетероатоми, вибрані з N, O і S, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , 7 UA 111744 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного алкенілу та необов'язково заміщеного алкінілу, m дорівнює 0, 1 або 2, n дорівнює 1 або 2, 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду, 5 6 5 7 5 8 5 9 5 10 або R і R , R і R , R і R , R і R , а також R і R разом з атомом(ами), до якого вони приєднуються, можуть утворювати кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду; де кожна вищезгадана необов'язково заміщена група, для якої замісник(и) конкретно не позначений, може бути незаміщеною або незалежно заміщеною, наприклад, одним або декількома, наприклад, одним, двома або трьома, замісниками, незалежно вибраними з C 1C4алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероциклу, гетероарилу, арил-C1-C4алкілу-, гетероарил-C1C4алкілу-, C1-C4галогеналкілу-, -OC1-C4алкілу, -OC1-C4алкілфенілу, -C1-C4алкіл-OH, -C1-C4алкілO-C1-C4алкілу, -OC1-C4галогеналкілу, галогену, -OH, -NH2, -C1-C4алкіл-NH2, -N(C1-C4алкіл)(C1C4алкілу), -NH(C1-C4алкілу), -N(C1-C4алкіл)(C1-C4алкілфенілу), -NH(C1-C4алкілфенілу), ціано, нітро, оксо, -CO2H, -C(O)OC1-C4алкілу, -CON(C1-C4алкіл)(C1-C4алкілу), -CONH(C1-C4алкілу), CONH2, -NHC(O)(C1-C4алкілу), -NHC(O)(фенілу), -N(C1-C4алкіл)C(O)(C1-C4алкілу), -N(C1C4алкіл)C(O)(фенілу), -C(O)C1-C4алкілу, -C(O)C1-C4фенілу, -C(O)C1-C4галогеналкілу, -OC(O)C1C4алкілу, -SO2(C1-C4алкілу), -SO2(фенілу), -SO2(C1-C4галогеналкілу), -SO2NH2, -SO2NH(C1C4алкілу), -SO2NH(фенілу), -NHSO2(C1-C4алкілу), -NHSO2(фенілу) та -NHSO2(C1C4галогеналкілу), у яких кожний з фенілу, арилу, гетероциклу та гетероарилу необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, циклоалкілу, гетероциклу, C 1C4алкілу, C1-C4галогеналкілу-, -OC1-C4алкілу, C1-C4алкіл-OH, -C1-C4алкіл-O-C1-C4алкілу, -OC1C4галогеналкілу, ціано, нітро, -NH2, -CO2H, -C(O)OC1-C4алкілу, -CON(C1-C4алкіл)(C1-C4алкілу), CONH(C1-C4алкілу), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4алкілу), -N(C1-C4алкіл)C(O)(C1-C4алкілу), -SO2(C1C4алкілу), -SO2(фенілу), -SO2(C1-C4галогеналкілу), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4алкілу), SO2NH(фенілу), -NHSO2(C1-C4алкілу), -NHSO2(фенілу) та -NHSO2(C1-C4галогеналкілу). 1 У деяких варіантах здійснення R незалежно вибраний з водню, галогену, гідроксилу, -CN, необов'язково заміщеного C1-C6алкілу, необов'язково заміщеного C3-C6циклоалкілу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного C1-C6алкоксі. 1 У деяких варіантах здійснення R незалежно вибраний з водню, галогену, -CN, гідроксилу або вибраний з метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, N-метиламіно, N-етиламіно, N-н-пропіламіно, N-ізо-пропіламіно, метоксі, етоксі, пропоксі, ізопропоксі, кожний з яких необов'язково заміщений. 1 У деяких варіантах здійснення R незалежно вибраний з водню, гідроксилу та алкілу. У деяких варіантах здійснення m дорівнює 1. 2 У деяких варіантах здійснення R являє собою C5-C10арил, 3-8-членний гетероцикл або 5-10членний гетероарил, який необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , 5 8 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного C1-C6алкілу, необов'язково заміщеного C3-C8циклоалкілу, необов'язково заміщеного 3-8-членного гетероциклу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного C5-C10арилу, необов'язково заміщеного C 2-C6алкенілу та необов'язково заміщеного C2-C6алкінілу, 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково 8 UA 111744 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду, 5 6 5 7 5 8 5 9 5 10 або R і R , R і R , R і R , R і R , а також R і R разом з атомом(ами), до якого вони приєднуються, можуть утворювати кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду. 2 У деяких варіантах здійснення R незалежно вибраний з фенілу, нафтилу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, піразолілу, імідазолінілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тієнілу, фурилу, бензофурилу, бензотієнілу, бензоімідазолінілу, індолілу, хінолінілу, піролідинілу, тетрагідрофурилу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, гомоморфолінілу, тіоморфолінілу, діазепанілу, оксазепанілу, який необов'язково заміщений однією або декількома 5 6 7 8 9 7 5 6 групами, вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , 5 9 5 8 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 NR C(O)R , -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , або вибраний з метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, ізо-бутилу та трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, циклогексенілу, піролідинілу, тетрагідрофурилу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, гомоморфолінілу, тіоморфолінілу, діазепанілу, оксазепанілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, піразолілу, імідазолінілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тієнілу, фурилу, бензофурилу, бензотієнілу, бензоімідазолінілу, індолілу, хінолінілу, фенілу, нафтилу, кожний з яких 5 6 7 необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, -NR R , -OR , 8 9 7 5 6 5 9 5 8 5 10 11 S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , 5 7 5 10 11 5 6 NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного алкенілу та необов'язково заміщеного алкінілу. 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду, 5 6 5 7 5 8 5 9 5 10 або R і R , R і R , R і R , R і R , а також R і R разом з атомом(ами), до якого вони приєднуються, можуть утворювати кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду. 2 У деяких варіантах здійснення R вибраний з 9 UA 111744 C2 5 10 15 який необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 5 8 NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)nR , 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , або вибраний з метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, ізо-бутилу та трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, циклогексенілу, піролідинілу, тетрагідрофурилу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, гомоморфолінілу, тіоморфолінілу, діазепанілу, оксазепанілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, піразолілу, імідазолінілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тієнілу, фурилу, бензофурилу, бензотієнілу, бензоімідазолінілу, індолілу, хінолінілу, фенілу, нафтилу, кожний з яких необов'язково 5 6 7 8 заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , 9 7 5 6 5 9 5 8 5 10 11 5 7 C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , 5 10 11 5 6 NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного алкенілу та необов'язково заміщеного алкінілу. 10 UA 111744 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду, 5 6 5 7 5 8 5 9 5 10 або R і R , R і R , R і R , R і R , а також R і R разом з атомом(ами), до якого вони приєднуються, можуть утворювати кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду. 2 У деяких варіантах здійснення R вибраний з , який необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 5 8 NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)nR , 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , або вибраний з метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, ізо-бутилу та трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, циклогексенілу, піролідинілу, тетрагідрофурилу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, гомоморфолінілу, тіоморфолінілу, діазепанілу, оксазепанілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, піразолілу, імідазолінілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тієнілу, фурилу, бензофурилу, бензотієнілу, бензоімідазолінілу, індолілу, хінолінілу, фенілу, нафтилу, кожний з яких необов'язково 5 6 7 8 заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , 9 7 5 6 5 9 5 8 5 10 11 5 7 C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , 5 10 11 5 6 NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного алкенілу та необов'язково заміщеного алкінілу. 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду, 5 6 5 7 5 8 5 9 5 10 або R і R , R і R , R і R , R і R , а також R і R разом з атомом(ами), до якого вони приєднуються, можуть утворювати кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду. 2 У деяких варіантах здійснення R являє собою , який необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 5 8 NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)nR , 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , або вибраний з метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, ізо-бутилу та трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, 11 UA 111744 C2 5 10 15 20 25 циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, циклогексенілу, піролідинілу, тетрагідрофурилу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, гомоморфолінілу, тіоморфолінілу, діазепанілу, оксазепанілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, піразолілу, імідазолінілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тієнілу, фурилу, бензофурилу, бензотієнілу, бензоімідазолінілу, індолілу, хінолінілу, фенілу, нафтилу, кожний з яких необов'язково 5 6 7 8 заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , 9 7 5 6 5 9 5 8 5 10 11 5 7 C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , 5 10 11 5 6 NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного алкенілу та необов'язково заміщеного алкінілу. 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду, 5 6 5 7 5 8 5 9 5 10 або R і R , R і R , R і R , R і R , а також R і R разом з атомом(ами), до якого вони приєднуються, можуть утворювати кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду. 2 У деяких варіантах здійснення R являє собою N 30 35 40 45 50 55 , який необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 5 8 NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)nR , 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , або вибраний з метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, ізо-бутилу та трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, циклогексенілу, піролідинілу, тетрагідрофурилу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, гомоморфолінілу, тіоморфолінілу, діазепанілу, оксазепанілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, піразолілу, імідазолінілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тієнілу, фурилу, бензофурилу, бензотієнілу, бензоімідазолінілу, індолілу, хінолінілу, фенілу, нафтилу, кожний з яких необов'язково 5 6 7 8 заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , 9 7 5 6 5 9 5 8 5 10 11 5 7 C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , 5 10 11 5 6 -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного алкенілу та необов'язково заміщеного алкінілу. 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду, 5 6 5 7 5 8 5 9 5 10 або R і R , R і R , R і R , R і R , а також R і R разом з атомом(ами), до якого вони приєднуються, можуть утворювати кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду. 3 4 У деяких варіантах здійснення R і R незалежно вибрані з водню, C1-C6алкілу, C3C8циклоалкілу, C5-C10арилу, 5-10-членного гетероарилу та 3-8-членного гетероциклу, кожний з 12 UA 111744 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 5 8 галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)nR , 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного C1-C6алкілу, необов'язково заміщеного C3-C8циклоалкілу, необов'язково заміщеного 3-8членного гетероциклу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного C5-C10арилу, необов'язково заміщеного C2-C6алкенілу та необов'язково заміщеного C2-C6алкінілу, 3 4 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднуються, можуть утворювати 4-12-членне моноциклічне, злите біциклічне або спіроциклічне кільце, що необов'язково містить додаткові 13 гетероатоми, вибрані з N, O і S, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , 5 8 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного C1-C6алкілу, необов'язково заміщеного C3-C8циклоалкілу, необов'язково заміщеного 3-8-членного гетероциклу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного C5-C10арилу, необов'язково заміщеного C 2-C6алкенілу та необов'язково заміщеного C2-C6алкінілу, 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду, 5 6 5 7 5 8 5 9 5 10 або R і R , R і R , R і R , R і R , а також R і R разом з атомом(ами), до якого вони приєднуються, можуть утворювати кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду. 3 4 У деяких варіантах здійснення R і R незалежно вибрані з водню, метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, ізо-бутилу та трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, циклогексенілу, фенілу, нафтилу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, піразолілу, імідазолінілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тієнілу, фурилу, бензофурилу, бензотієнілу, бензоімідазолінілу, індолілу, хінолінілу та піролідинілу, тетрагідрофурилу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, гомоморфолінілу, тіоморфолінілу, діазепанілу, оксазепанілу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією 5 6 7 8 9 7 або декількома групами, вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, 5 6 5 9 5 8 5 10 11 5 7 5 10 11 C(O)NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, 5 6 -S(O)nNR R , або вибрані з метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, ізо-бутилу та третбутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, циклогексенілу, піролідинілу, тетрагідрофурилу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, гомоморфолінілу, тіоморфолінілу, діазепанілу, оксазепанілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, піразолілу, імідазолінілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тієнілу, фурилу, бензофурилу, бензотієнілу, бензоімідазолінілу, індолілу, хінолінілу, фенілу, нафтилу, C2-C6алкенілу, C2-C6алкінілу, кожний з яких є необов'язково заміщеним, 3 4 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднуються, можуть утворювати 4-12-членне моноциклічне, злите біциклічне або спіроциклічне кільце, що необов'язково містить додаткові 13 гетероатоми, вибрані з N, O і S, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , 5 8 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , або вибрані з метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, ізо-бутилу та трет-бутилу, необов'язково заміщеного циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, циклогексенілу, необов'язково заміщеного піролідинілу, тетрагідрофурилу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, гомоморфолінілу, тіоморфолінілу, діазепанілу, оксазепанілу, необов'язково заміщеного піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, піразолілу, імідазолінілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тієнілу, фурилу, бензофурилу, бензотієнілу, бензоімідазолінілу, індолілу, хінолінілу, необов'язково заміщеного фенілу, нафтилу, необов'язково заміщеного C2-C6алкенілу та необов'язково заміщеного C2-C6алкінілу, кожний з яких є необов'язково заміщеним, 13 UA 111744 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду, 5 6 5 7 5 8 5 9 5 10 або R і R , R і R , R і R , R і R , а також R і R разом з атомом(ами), до якого вони приєднуються, можуть утворювати кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду. 4 3 У деяких варіантах здійснення R являє собою H, а R являє собою нижчий алкіл, який необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з алкілу, циклоалкілу, гетероциклу та гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або декількома 5 6 7 8 9 7 5 6 групами, вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , 5 9 5 8 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 NR C(O)R , -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного алкенілу та необов'язково заміщеного алкінілу, 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду, 5 6 5 7 5 8 5 9 5 10 або R і R , R і R , R і R , R і R , а також R і R разом з атомом(ами), до якого вони приєднуються, можуть утворювати кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду. 3 4 У деяких варіантах здійснення R і R разом з атомом N, до якого вони приєднуються, можуть утворювати 4-12-членне моноциклічне кільце, що необов'язково містить додаткові 1-3 гетероатоми, вибрані з N, O і N, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , 5 8 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного алкенілу та необов'язково заміщеного алкінілу, 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду, 5 6 5 7 5 8 5 9 5 10 або R і R , R і R , R і R , R і R , а також R і R разом з атомом(ами), до якого вони приєднуються, можуть утворювати кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду. 3 4 У деяких варіантах здійснення R і R разом з атомом N, до якого вони приєднуються, можуть утворювати 7-14-членне злите біциклічне кільце, що необов'язково містить додаткові 1-3 14 UA 111744 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 гетероатоми, вибрані з N, O і N, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , 5 8 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного алкенілу та необов'язково заміщеного алкінілу, 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду, 5 6 5 7 5 8 5 9 5 10 або R і R , R і R , R і R , R і R , а також R і R разом з атомом(ами), до якого вони приєднуються, можуть утворювати кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду. 3 4 У деяких варіантах здійснення R і R разом з атомом N, до якого вони приєднуються, можуть утворювати 7-14-членне спіроциклічне кільце, що необов'язково містить додаткові 1-3 гетероатоми, вибрані з N, O і N, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, 5 6 7 8 9 7 5 6 5 9 вибраними з галогену, -NR R , -OR , -S(O)nR , -C(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -NR C(O)R , 5 8 5 10 11 5 7 5 10 11 5 6 -NR S(O)nR , -NR S(O)nNR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NO2, -S(O)nNR R , необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного алкенілу та необов'язково заміщеного алкінілу, 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, кожний з яких, за винятком водню, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду, 5 6 5 7 5 8 5 9 5 10 або R і R , R і R , R і R , R і R , а також R і R разом з атомом(ами), до якого вони приєднуються, можуть утворювати кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, необов'язково заміщеного нижчого алкоксилу, необов'язково заміщеного нижчого алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного нижчого алкілацилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного аміно та необов'язково заміщеного аміду, необов'язково заміщеного сульфонаміду. У деяких варіантах здійснення необов'язково заміщений нижчий алкіл вибраний з CF3, CF2H, аміноалкілу, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу та галогеналкілу. Також представлена щонайменше одна сполука, вибрана зі сполук 1-516 та/або щонайменше одна її фармацевтично прийнятна сіль. Сполуки, описані в даному документі, та/або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути синтезовані з комерційно доступних вихідних матеріалів за допомогою способів, добре відомих в даній галузі, разом з розкриттям даної патентної заявки. Наступні схеми ілюструють способи одержання більшості сполук, розкритих у даному документі. 15 UA 111744 C2 Схема I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Як показано на схемі I, сполуки формули (1) можуть реагувати зі сполуками формули (2), де 1 2 3 1 2 n, R , R і R визначені в даному документі, X і X являють собою галоген, вибраний з Cl, Br або I, у присутності основи, такої як без обмеження K2CO3, Na2CO3, NaH, Et3N або діізопропілетиламін (DIPEA), з утворенням сполук формули (3), які можуть реагувати зі 2 сполуками формули (4), де R визначений у даному документі, M вибраний з боронової кислоти/складного ефіру або олова, заміщених C1-C4алкільними групами, при каталізі паладієвим реагентом, таким як без обмеження PdCl2, Pd(OAc)2 Pd2(dba)3 або Pd(PPh3)4, і t лігандом, таким як без обмеження Ph3P, Bu3P, 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтален (BINAP), 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен (dppf) або 1,3-біс(2,6-дипропілфеніл)-1H-імідазол-3ію хлорид, у присутності основи, такої як без обмеження K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaH, t-BuONa, t-BuOK, Et3N або діізопропілетиламін (DIPEA), з утворенням сполуки формули (I). Отримані таким чином сполуки далі можуть бути модифіковані за їхніми периферичними положеннями з отриманням бажаних сполук. Синтетичні хімічні трансформації описані, наприклад, в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е вид., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); і L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) і в подальших їх виданнях. Перед застосуванням щонайменше одну сполуку та/або щонайменше одну фармацевтично прийнятну сіль, описаних в даному документі, можна очищати за допомогою колонкової хроматографії, високоефективної рідинної хроматографії, кристалізації або інших прийнятних способів. Також представлена композиція, що містить щонайменше одну сполуку та/або щонайменше одну фармацевтично прийнятну сіль, описані в даному документі, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Композиція, що містить щонайменше одну сполуку та/або щонайменше одну фармацевтично прийнятну сіль, описані в даному документі, може бути введена різними відомими шляхами, такими як пероральний, парентеральний, за допомогою інгаляційного розпилення або через імплантований резервуар. Термін "парентеральний", як використовується в даному документі, включає техніки підшкірної, внутрішньошкірної, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, внутрішньосуглобової, внутрішньоартеріальної, внутрішньосиновіальної, інтрастернальної, інтратекальної, внутрішньовогнищевої та внутрішньочерепної ін'єкції або інфузії. Пероральна композиція може являти собою будь-яку лікарську форму, прийнятну для перорального введення, включаючи без обмеження таблетки, капсули, емульсії та водні суспензії, дисперсії та розчини. Традиційно застосовувані носії для таблеток включають лактозу та кукурудзяний крохмаль. Як правило, у таблетки також додають змащувальні засоби, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсул придатні розріджувачі включають лактозу та сухий кукурудзяний крохмаль. Якщо водні суспензії або емульсії вводяться перорально, то активний інгредієнт може бути суспендованим або розчиненим у масляній фазі, комбінованій з емульгуючими або суспендуючими засобами. За необхідності можуть бути додані певні підсолоджувачі, ароматизатори або барвники. Стерильна композиція для ін'єкції (наприклад, водна суспензія або суспензія, яка містить масло) може бути складена згідно з техніками, відомими в даній галузі, з використанням прийнятних диспергуючих або змочувальних засобів (таких як, наприклад, Tween 80) і 16 UA 111744 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 суспендуючих засобів. Стерильна проміжна сполука для ін'єкції також може являти собою стерильний розчин або суспензію для ін'єкції в нетоксичному розріджувачі або розчиннику, прийнятних для парентерального введення, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. В якості фармацевтично прийнятних середовищ та розчинників можна застосовувати маніт, воду, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі масла традиційно використовуються в якості розчинника або суспендуючого середовища (наприклад, синтетичні моно- або дигліцериди). Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота та її гліцеридні похідні, застосовні у проміжних сполуках ін'єкційних препаратів, так само як і природні фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова олія або рицинова олія, особливо в їх поліоксиетильованих формах. Такі масляні розчини або суспензії також можуть містити довголанцюговий спиртовий розріджувач або дисперсант, або карбоксиметилцелюлозу, або подібні диспергуючі засоби. Інгаляційна композиція може бути отримана згідно з техніками, добре відомими в галузі одержання фармацевтичних препаратів, і може бути отримана у вигляді розчинів у фізіологічному розчині з використанням бензилового спирту або інших прийнятних консервантів, стимуляторів абсорбції для посилення біодоступності, фторвуглеців та/або інших засобів, що розчиняють, або диспергуючих засобів, відомих у даній галузі техніки. Місцеводіюча композиція може бути складена у формі масла, крему, лосьйону, мазі та т. п. Прийнятні носії для композиції включають рослинні або мінеральні масла, медичний вазелін (білий м'який парафін), жири або масла з розгалуженим ланцюгом, тваринні жири та високомолекулярні спирти (більше C12). У деяких варіантах здійснення фармацевтично прийнятним носієм є носій, у якому розчиняється активний інгредієнт. Також можуть бути включені емульгатори, стабілізатори, зволожувальні засоби та антиоксиданти, а також засоби, що надають колір або аромат, за необхідності. Крім того, у таких місцеводіючих складах можуть бути використані підсилювачі проникності через шкіру. Приклади таких підсилювачів можна знайти в патентах США №№ 3989816 і 4444762. Креми можуть бути складені із суміші мінерального масла, самоемульгуючого бджолиного воску та води, у яку підмішана суміш активного інгредієнта, розчиненого в невеликій кількості олії, такої як мигдальна олія. Приклад такого крему включає приблизно 40 частин води, приблизно 20 частин бджолиного воску, приблизно 40 частин мінерального масла та приблизно 1 частину мигдальної олії. Мазі можуть бути складені шляхом змішування розчину активного інгредієнта в рослинній олії, такій як мигдальна олія, з теплим м'яким парафіном і забезпечення охолодження суміші. Приклад такої мазі включає приблизно 30 ваг. % мигдальної олії та приблизно 70 ваг. % білого м'якого парафіну. Фармацевтично прийнятний носій стосується носія, який є сумісним з активними інгредієнтами композиції (а в деяких варіантах здійснення, здатним стабілізувати активні інгредієнти) і нешкідливим для суб'єкта, що підлягає лікуванню. Наприклад, засоби, що розчиняють, такі як циклодекстрини (які утворюють специфічні, більш розчинні комплекси зі щонайменше однією сполукою та/або щонайменше однією фармацевтично прийнятною сіллю, описаних в даному документі), можуть бути використані в якості фармацевтичних наповнювачів для доставки активних інгредієнтів. Приклади інших носіїв включають колоїдний діоксид кремнію, стеарат магнію, целюлозу, лаурилсульфат натрію та барвники, такі як D&C Yellow № 10. Прийнятні in vitro аналізи можуть використовуватися для попередньої оцінки ефективності щонайменше однієї сполуки та/або щонайменше однієї фармацевтично прийнятної солі, описаних у даному документі, щодо інгібування активності кінази Syk. Щонайменше одну сполуку та/або щонайменше одну фармацевтично прийнятну сіль, описані в даному документі, можна додатково перевірити на ефективність лікування запального захворювання за допомогою in vivo аналізів. Наприклад, сполуки, описані в даному документі, та/або їх фармацевтично прийнятні солі можна ввести тварині (наприклад, мишачій моделі), що страждає запальним захворюванням, та оцінити їх терапевтичні ефекти. На основі результатів також можна визначити належний діапазон дозування та шлях уведення для тварин, таких як люди. Також представлений спосіб інгібування активності кінази Syk. Спосіб передбачає контакт щонайменше однієї кінази з деякою кількістю щонайменше однієї сполуки та/або щонайменше однієї фармацевтично прийнятної солі, описаних у даному документі, ефективною для інгібування активності кінази Syk. Для досягнення сприятливого терапевтичного або профілактичного ефекту, наприклад у суб'єктів із запальним захворюванням або запальним розладом, можна використовувати щонайменше одну сполуку та/або щонайменше одну фармацевтично прийнятну сіль, описані в 17 UA 111744 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 даному документі. Термін "запальне захворювання" або "запальний розлад" стосується патологічних станів, що призводять до запалення, як правило, викликаних хемотаксисом нейтрофілів. Приклади таких порушень включають запальні захворювання шкіри, у тому числі псоріаз і атопічний дерматит; системну склеродермію та склероз; реакції, асоційовані із запальним захворюванням кишечнику (IBD) (такі як хвороба Крона та виразковий коліт); ішемічно-реперфузійні порушення, у тому числі хірургічне реперфузійне ушкодження тканини, міокардіальні ішемічні стани, такі як інфаркт міокарда, зупинка серця, реперфузія після хірургічного втручання на серці та звуження після черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики, удар і аневризми черевної аорти; набряк мозку на фоні удару; травму черепа, гіповолемічний шок; асфіксію; синдром дихальної недостатності у дорослих; гостре легеневе ушкодження; хворобу Бехчета; дерматоміозит; поліміозит; розсіяний склероз (MS); дерматит; менінгіт; енцефаліт; увеїт; остеоартрит; вовчаковий нефрит; аутоімунні захворювання, такі як ревматоїдний артрит (RA), синдром Шегрена, васкуліт; захворювання, що включають діапедез лейкоцитів; запалення центральної нервової системи (CNS), синдром ушкодження декількох органів на фоні сепсису або травми; алкогольний гепатит; бактеріальну пневмонію; захворювання, опосередковані комплексами антиген-антитіло, у тому числі гломерулонефрит; сепсис; саркоїдоз; імунопатологічні реакції на трансплантацію тканини/органа; запалення у легенях, у тому числі плеврит, альвеоліт, васкуліт, пневмонія, хронічний бронхіт, бронхоектаз, дифузійний панбронхіоліт, гіперчутливий пневмоніт, ідіопатичний легеневий фіброз (IPF), кістозний фіброз і т. п. Переважні показання включають без обмеження хронічне запалення, аутоімунний діабет, ревматоїдний артрит (RA), ревматоїдний спондиліт, подагричний артрит та інші стани, пов'язані з артритом, розсіяний склероз (MS), астму, системний червоний вовчак, синдром дихальної недостатності у дорослих, хворобу Бехчета, псоріаз, хронічне легеневе запальне захворювання, реакцію "трансплантат проти хазяїна", хворобу Крона, виразковий коліт, запальне захворювання кишечнику (IBD), хворобу Альцгеймера та лихоманку, разом з будь-яким захворюванням або порушенням, які пов'язані з запаленням та споріднених порушень. Щонайменше одну сполуку та/або щонайменше одну фармацевтично прийнятну сіль, описані в даному документі, можна використовувати для досягнення сприятливого терапевтичного або профілактичного ефекту, наприклад у суб'єктів з аутоімунним захворюванням. Термін "аутоімунне захворювання" стосується захворювання або порушення, що зумовлено власними тканинами або органами індивідуума та/або направлене проти них, або їх косегрегації або прояву, або стану, обумовленого ними. Приклади аутоімунних захворювань включають без обмеження вовчак, міастенію гравіс, розсіяний склероз (MS), ревматоїдний артрит (RA), псоріаз, запальне захворювання кишечнику, астму та ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, а також мієлоїдне проліферативне порушення, таке як мієлофіброз, PV/ET (мієлофіброз на фоні істинної поліцитемії або есенційної тромбоцитемії). У деяких варіантах здійснення щонайменше одну сполуку та/або щонайменше одну фармацевтично прийнятну сіль, описані в даному документі, вводять у комбінації з іншим терапевтичним засобом. У деяких варіантах здійснення іншим терапевтичним засобом є засіб, який зазвичай вводять пацієнтам із захворюванням або станом, який лікують. Наприклад, іншим терапевтичним засобом може бути протизапальний засіб або протипухлинний засіб залежно від захворювання або стану, який лікують. Щонайменше одну сполуку та/або щонайменше одну фармацевтично прийнятну сіль, описані в даному документі, можна вводити з іншим терапевтичним засобом в одній лікарській формі або у вигляді окремої лікарської форми. При введенні у вигляді окремої лікарської форми, інший терапевтичний засіб можна вводити перед, одночасно або після введення щонайменше однієї сполуки та/або щонайменше однієї фармацевтично прийнятної солі, описаних у даному документі. У деяких варіантах здійснення щонайменше одну сполуку та/або щонайменше одну фармацевтично прийнятну сіль, описані в даному документі, вводять у комбінації з протизапальним засобом. Необмежуючі приклади протизапальних засобів включають кортикостероїди (наприклад, флутиказону пропіонат, беклометазону дипропіонат, мометазону фуроат, триамцинолону ацетонід або будезонід), засоби, які модифікують перебіг захворювання (наприклад, протималярійні засоби, метотрексат, сульфасалазин, мезаламін, азатіоприн, 6меркаптопурин, метронідазол, золото для ін'єкції та перорального прийому або D-пеніциламін), нестероїдні протизапальні лікарські засоби (наприклад, ацетомінофен, аспірин, саліцилат натрію, кромоглікат натрію, саліцилат магнію, холінмагній саліцилат, саліцилсаліцилову кислоту, ібупрофен, напроксен, диклофенак, дифлунісал, етодолак, фенопрофен кальцію, флурипрофен, піроксикам, індометацин, кетопрофен, кеторолаку трометамін, меклофенамат, меклофенамат натрію, мефенамову кислоту, набуметон, оксапрозин, фенілбутилнітрон (PBN), 18 UA 111744 C2 5 10 15 20 25 30 35 суліндак або толметин), інгібітори COX-2, інгібітори синтезу/вивільнення цитокінів (наприклад, антитіла проти цитокінів, антитіла проти цитокінового рецептора та т. п.). ПРИКЛАДИ Нижченаведені приклади призначені виключно для ілюстрації та не повинні розглядатися як обмежуючі будь-яким чином. Були докладені зусилля для забезпечення точності щодо застосовуваних чисел (наприклад, кількостей, температури та т. п.), але повинні враховуватися деякі експериментальні помилки та відхилення. Якщо не зазначене інше, частини є ваговими частинами, температура дана в градусах Цельсію, а тиск є атмосферним або близьким до такого. Усі дані MS перевірялися за допомогою Agilent 6120 та/або Agilent 1100. Усі реагенти, за винятком проміжних сполук, застосовані у даному винаході, є комерційно доступними. Усі назви сполук, за винятком реагентів, складені за допомогою Chemdraw 8.0. У наступних прикладах застосовуються нижченаведені абревіатури Boc трет-бутоксикарбоніл, Boc2O ди-трет-бутил-дикарбонат, CDI N,N'-карбонілдіімідазол, DAST діетиламіносірки трифторид, DCM дихлорметан, DMF N,N-диметилформамід, DMAP 4-диметиламінопіридин, DIPEA N,N-діізопропілетиламін, EDCI 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид, EtOAc/EA етилацетат, Et3N триетиламін, HATU O-(7-азабензотріазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетра-метилуронію гексафторфосфат, HOAc оцтова кислота, HOBt гідроксибензотриазол, мл мілілітр(и), хв. хвилина(и), MeOH метанол, MsCl метансульфонілхлорид, NaH гідрид натрію, PE петролейний ефір, Pd(dppf)Cl2 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен-паладію(II) дихлорид, Pd2(dba)3 трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), Pd(PPh3)4 тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), PPh3 трифенілфосфін, TBDMSCl трет-бутилдиметилсилілхлорид, TMSNCO триметилсилілізоціанат, THF тетрагідрофуран. 40 Проміжна сполука 1 5,7-Дихлорпіридо[4,3-b]піразин 45 (A) N-(2,6-Дихлорпіридин-4-іл)нітрамід 2,6-Дихлорпіридин-4-іламін (10,0 г, 61 ммоль) повільно додавали до концентрованої сірчаної кислоти (64 мл) зі швидкістю, що підтримувала внутрішню температуру реакції