Похідні бензимідазолу та їх використання для модулювання рецепторного комплексу гамка

1. Сполука загальної формули (І): 2 (19) 1 3 91998 4 N-[1-(3-тіазол-2-ілфеніл)-1Н-бензоімідазол-5ілметил]-ацетамід; N-[1-(3-піридин-2-ілфеніл)-1Н-бензоімідазол-5ілметил]-ацетамід; N-(1-{1-[3-(2-флуоропіридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етил)-формамід; N-(1-{1-[3-(2-метоксипіридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етил)-формамід; N-(1-{1-[3-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етил)-формамід; 1-{1-[3-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін; 1-{1-[3-(2-метоксипіридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін; 1-{1-[3-(2-флуоропіридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін; метил-[1-(3-піридин-3-ілфеніл)-1Н-бензоімідазол5-ілметил]-амін; диметил-[1-(3-піридин-3-ілфеніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-амін; бензил-{1-[1-(3-піридин-3-ілфеніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етил}-амін; дибензил-{1-[1-(3-піридин-3-ілфеніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етил}-амін; метил-[1-(3-тіазол-2-ілфеніл)-1Н-бензоімідазол-5ілметил]-амін; диметил-[1-(3-тіазол-2-ілфеніл)-1Н-бензоімідазол5-ілметил]-амін; етил-[1-(3-тіазол-2-ілфеніл)-1Н-бензоімідазол-5ілметил]-амін; діетил-[1-(3-тіазол-2-ілфеніл)-1Н-бензоімідазол-5ілметил]-амін; бензил-[1-(3-тіазол-2-ілфеніл)-1Н-бензоімідазол-5ілметил]-амін; дибензил-[1-(3-тіазол-2-ілфеніл)-1Н-бензоімідазол5-ілметил]-амін; О-метил-N-{1-[1-(3-піридин-3-ілфеніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етил}-гідроксиламін; N-{1-[3-(тіазол-2-іл)-феніл]-1Н-бензоімідазол-5ілметил}-формамід; 1-{1-[3-(5-хлортіазол-2-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін; її N-оксид, будь-який ізомер, будь-яка суміш її ізомерів чи фармацевтично прийнятна сіль. 7. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп.1-6 чи її N-оксид, будь-який ізомер, будь-яку суміш її ізомерів чи фармацевтично прийнятну сіль разом з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, ексципієнтом чи розріджувачем. 8. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-6, її N-оксиду, будь-якого ізомеру, будь-якої суміші її ізомерів чи фармацевтично прийнятної солі для виробництва медикаментів. 9. Застосування за п.8 для виробництва фармацевтичної композиції для лікування, попередження чи полегшення хвороби, розладу чи стану ссавця, у тому числі людини, чия хвороба, розлад чи стан чутливі до модуляції рецепторного комплексу ГАМКA у центральній нервовій системі. 10. Застосування за п.9, де хвороба, розлад чи стан є розладами з компонентом тривоги, панічними розладами з агорафобією чи без неї, агорафобією без панічних розладів в анамнезі, тваринота іншими фобіями, соціальними фобіями, обсесивно-компульсивними розладами та генералізованими чи індукованими речовинами розладами з компонентом тривоги; стресовими розладами, посттравматичними та гострими стресовими розладами, розладами сну, розладами пам'яті, неврозами, конвульсивними розладами, епілепсією, апоплектичним ударом, конвульсіями, гарячковими конвульсіями у дітей, мігренню, розладами настрою, депресивними чи біполярними розладами, депресією, поодинокими чи періодичними великими депресивними розладами, дистимічними розладами, біполярними розладами, біполярним І та біполярним II маніакальними розладами, циклотимічними розладами, психотичними розладами, у тому числі шизофренією, нейродегенеративними наслідками після церебральної ішемії, дефіцитом уваги, гіперактивністю, болем та больовою чутливістю, як-то невропатичний біль, блюванням, у тому числі гострим, відстроченим та передчасним блюванням, особливо блюванням, що викликане хіміотерапією та радіацією, нудотою при русі, післяопераційною нудотою та блюванням, розладами травлення у тому числі анорексією невротичного походження та булімією невротичного походження, особливо нудотою, індукованою хіміотерапією чи радіацією, розладами руху, передменструальним синдромом, невралгією, наприклад трійчастого нерва, м'язовими судомами чи еластичністю, наприклад у параплегічних хворих, результатом зловживання деякими речовинами чи залежністю, у тому числі абстинентним синдромом, когнітивними розладами, як-то хвороба Альцгеймера, церебральною ішемією, нападом, травмою голови, дзвоном у вухах, розладами циркадних ритмів, наприклад, якщо суб'єкт страждає від розладів циркадних ритмів в зв'язку з перельотом через декілька годинних поясів чи змінній роботі. 11. Спосіб лікування, попередження чи полегшення хвороби, розладу чи стану ссавця, у тому числі людини, чия хвороба, розлад чи стан чутливі до модуляції рецепторного комплексу ГАМКA у центральній нервовій системі, в якому призначають тварині при необхідності терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп.1-6, її Nоксиду, будь-якого ізомеру, будь-якої суміші її ізомерів чи фармацевтично прийнятної солі. Цей винахід стосується нових похідних бензоімідазолу, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки а також способів лікування. Сполуки винаходу корисні в лікуванні хвороб та розладів центральної нервової системи, які реа гують на модуляцію рецепторного комплексу ГАМКА, а особливо для боротьби з тривожними станами та пов'язаними захворюваннями. Модуляторна ділянка на рецепторному комплексі ГАМКА, наприклад зв'язувальна ділянка 5 91998 бензодіазепіну, є цільовою для таких анксіолітиків, як класичний анксіолітик бензодіазепін.. Однак, вони пов'язані із деякими небажаними особливостями. Існує багато ізоформ рецептору ГАМКА; кожний рецептор є пентамерним комплексом, що складається з субодиниць, вибраних з ізоформ субодиниць α1-6, β1-3, 1-3, , ε, та θ. Класичний анксіолітик бензодіазепін не виявляє підтипову селективність. Було припущено, що один з ключових елементів недоліків класичних бензодіазепінів (якто седативний ефект, залежність та розлади сприйняття) відноситься до субодиниці α1 рецепторів ГАМКA. Таким чином очікується, що сполука із селективністю для субодиниць α2 та/чи α3 більше субодиниці α1 буде виявляти покращений результат. Таким чином, все ще є значна необхідність в сполуках з оптимізованим фармакологічним профілем. До того ж існує значна необхідність в пошуку ефективних сполук, які не мають небажаних ефектів, що властиві більш старим сполукам. Згідно з першим аспектом винахід стосується сполуки формули І: (I) або її N-оксиду, будь-якого з ізомерів, будьякої суміші ізомерів чи фармацевтично прийнятної солі. де Ra, Rb, Rc та Rd визначені далі. Згідно з другим аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом, чи її N-оксиду, будь-якого ізомеру, будь-якої суміші ізомерів чи фармацевтично прийнятної солі разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем чи розчинником. Далі, винахід забезпечує використання композицій згідно з винаходом, її N-оксиду, будь-якого ізомеру, будь-якої суміші її ізомерів, чи фармацевтично прийнятної солі, для виробництва фармацевтичної композиції для лікування, попередження чи полегшення хвороби, розладу або стану ссавця, у тому числі людину, чия хвороба, розлад чи стан реагує на модуляцію рецепторного комплексу ГАМКА в центральній нервовій системі. В наступному аспекті, винахід стосується способу лікування, попередження, полегшення хвороби, розладу або стану організму тварини, у тому числі людину, хвороба, розлад чи стан якої реагує на модуляцію рецепторного комплексу ГАМКА в центральній нервовій системі, спосіб має етап призначення організму тварини при необхідності цього терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з винаходом чи її N-оксиду, будь-якого ізомеру, чи будь-якої суміші ізомерів чи фармацевтично прийнятної солі. 6 Інша мета винаходу буде очевидною для спеціаліста з наступного детального описання та прикладів. Заміщені бензоімідазольні похідні Згідно з першим аспектом даний винахід стосується сполуки загальної формули (І): (I) чи її N-оксиду, будь-якого ізомеру, чи будь-якої суміші ізомерів, чи фармацевтично прийнятної солі, де Ra, Rb та Rc, незалежно один від одного, - гідроген, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, гідроксил, алкоксил, алкоксіалкіл, арилалкіл, форміл, алкілкарбоніл чи алкоксіалкілкарбоніл; Rd - гетероарильна група; Ця гетероарильна група необов'язково заміщена одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, R'R"N-, R'R'N-алкіл, ціано, нітро, трифлуорметил, трифлуорметилокси, гідразин, алкокси, циклоалкокси, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл та алкініл; де R' та R"нeзaлeжнo один від одного, - гідроген чи алкіл. В одному аспекті Ra - гідроген, алкіл чи арилалкіл. В наступному аспекті, Ra -гідроген чи алкіл. В певному аспекті Ra - гідроген. В наступному аспекті, Ra - алкіл, як-то метил чи етил. Далі, в іншому аспекті, Ra - арилалкіл, як-то фенілалкіл, як-то бензил. В іншому аспекті Rb - гідроген, алкіл, алкокси, арилалкіл, форміл чи алкілкарбоніл. В іншому аспекті Rb - гідроген, алкіл, форміл чи алкілкарбоніл. В певному аспекті Rb - гідроген. В наступному аспекті Rb - алкіл, як-то метил чи етил. Далі, в іншому аспекті, Rb - арилалкіл, як-то фенілалкіл, як-то бензил. В наступному аспекті, Rb - форміл чи алкілкарбоніл, як-то ацетил. В іншому аспекті Rb - алкокси, як-то метокси. Згідно з наступним аспектом Rc - гідроген чи алкіл. В певному аспекті, Rc -гідроген. В наступному аспекті, Rc - алкіл, як-то метил. В наступному аспекті, Rd - гетероарильна група, вибрана з тіазолілу, піридилу, піримідилу або піразинілу; ця гетероарильна група необов'язково заміщена одним чи більше замісниками, вибраними незалежно з групи, що складається з галогену, гідразину та алкоксиду. Згідно з наступним аспектом Rd - необов'язково заміщений тіазоліл. В наступному аспекті Rd d тіазоліл, як-то тіазол-2-іл. В наступному аспекті R - галоген-тіазоліл, як-то хлор-тіазоліл, як-то 5хлор-тіазол-2-іл В наступному аспекті Rd - необов'язково заміщений піридил. В наступному аспекті Rd - піридил, як-то піридин-2-іл чи піридин-3-іл. В наступному аспекті Rd -галогенпіридил, як-то флуорпіридил, 7 як-то 6-флуор-піридин-3-іл чи 2-флуор-піридин-3іл. В наступному аспекті Rd - гідразинопіридил, якто 6-гідразино-піридин-3-іл. В наступному аспекті Rd - алкоксипірідил, як-то метоксипіридил, як-то 2метокси-піридин-3-іл. В наступному аспекті Rd - необов'язково заміщений піримідил. В наступному аспекті Rd - піримідил, як-то піримідин-5-іл. В наступному аспекті Rd діалкоксипіримідил, як-то диметоксипіримідил, якто 2,4-диметоксипіримідин-5-іл. В наступному аспекті Rd - необов'язково заміщений піразиніл. В наступному аспекті Rd - піразиніл, як-то піразин-2-іл. В наступному аспекті Ra, Rb та Rc незалежно один від одного представляють гідроген, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, гідроксил, алкокси, алкоксіалкіл, форміл, алкілкарбоніл чи алкоксіалкілкарбоніл. В наступному аспекті Rd - гетероарильна група; де гетероарильна група необов'язково заміщена одним чи більше замісниками, вибраними незалежно з групи що складається з галогену, гідроксилу, R'R"N-, R'R''N-алкілу, ціано, нітро, трифлуорметилу, трифлуорметокси, алкокси, циклоалкокси, алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, алкенілу, та алкінілу; де R' та R"нeзaлeжнo один від одного, - гідроген чи алкіл. Згідно з ще одним аспектом сполуками винаходу є: С-[1-(3-Тіазол-2-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол-5іл]-метиламін; С-[1-(3-Піридин-3-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол5-іл]-метиламін; С-[1-(3-[6-Флуор-піридин-3-іл]-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-метиламін; С-[1-(3-[Піридин-2-іл]-феніл)-1Н-бензоімідазол5-іл]-метиламін; С-[1-(3-Піразин-2-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол5-іл]-метиламін; 1-[1-(3-Піразин-2-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол5-іл]-етиламін; 1-[1-(3-Піридин-3-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол5-іл]-етиламін; 1-{1-[3-(6-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін; 1-{1-[3-(6-Гідразино-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін; 1-[1-(3-Піримідин-5-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етиламін; N-[1-(3-Тіазол-2-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол-5ілметил]-ацетамід; N-[1-(3-Піридин-2-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол5-ілметил]-ацетамід; N-(1-{1-[3-(2-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етил)-формамід; N-(1-{1-[3-(2-Метокси-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етил)-формамід; N-(1-{1-[3-(2,4-Диметокси-піримідин-5-іл)феніл]-1Н-бензоімідазол-5-іл}-етил)-формамід; 1-{1-[3-(2,4-Диметокси-піримідин-5-іл)-феніл]1Н-бензоімідазол-5-іл}-етиламін; 1-{1-[3-(2-Метокси-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін; 1-{1-[3-(2-Флуор-тридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін; 91998 8 Метил-[1-(3-піридин-3-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-амін; Диметил-[1-(3-піридин-3-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-амін; Бензил-{1-[1-(3-піридин-3-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етил}-амін; Дибензил-{1-[1-(3-піридин-3-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етил}-амін; Метил-[1-(3-тіазол-2-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-амін; Диметил-[1-(3-тіазол-2-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-амін; Етил-[1-(3-тіазол-2-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-амін; Діетил-[1-(3-тіазол-2-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-амін; Бензил-[1-(3-тіазол-2-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-амін; Дибензил-[1-(3-тіазол-2-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-амін; О-Метил-N-{1-[1-(3-піридин-3-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етил}-гідроксиламін; N-{1-[3-Тіазол-2-іл-феніл]-1Н-бензоімідазол-5ілметил}-формамід; 1-{1-[3-(5-хлор-тіазол-2-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін; чи її N-оксид, будь-який ізомер чи будь-яка суміш ізомерів чи фармацевтично прийнятна сіль. Згідно з наступним аспектом сполукою винаходу є 1-{1-[3-(5-хлор-тіазол-2-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етанол; чи її N-оксид, будь-який ізомер чи будь-яка суміш ізомерів чи фармацевтично прийнятна сіль. Будь-яка комбінація двох чи більше аспектів, як зображено вище розглядається в рамках даного винаходу. Визначення замісників. В контексті даного винаходу галоген означає флуор, хлор, бром чи йод. В контексті даного винаходу алкільна група визначає одновалентний насичений, прямий чи розгалужений вуглеводний ланцюг. Вуглеводний ланцюг краще має в своєму складі від одного до шести атомів карбону(C1-6-алкіл), у тому числі пентил, ізопентил, неопентил, третинний пентил, гексил та ізогексил. В переважному аспекті алкіл - С14-алкільна група, у тому числі бутил, ізобутил, вторинний бутил та третинний бутил. Згідно з наступним важливим аспектом даного винаходу алкіл С1-3-алкільна група, якою зокрема може бути метил, етил, пропіл чи ізопропіл. В контексті даного винаходу алкенільна група означає карбоновий ланцюг, що містить один чи більше подвійних зв'язків, у тому числі дієни, триєни, полієни. У кращому втіленні алкенільна група винаходу містить від двох до шести атомів карбону (С2-6-алкеніл), у тому числі принаймні один подвійний зв'язок. У найкращому втіленні алкенільна група винаходу - етеніл; 1- чи 2-пропеніл; 1-, 2- чи 3-бутеніл, 1,3-бутадієніліл; 1-, 2-, 3-, 4- чи 5гексеніл, 1,3-гексадієніл, чи 1,3,5-гексатрієніл. В контексті даного винаходу алкінільна група означає карбоновий ланцюг, що містить один чи більше подвійних зв'язків,у тому числі дієни, триєни, полієни. У найкращому втіленні алкінільна гру 9 па винаходу містить від двох до шести атомів карбону (С2-6-алкініл), у тому числі принаймні один потрійний зв'язок. У найкращому втіленні алкінільна група винаходу етиніл; 1- чи 2-пропініл; 1-, 2- чи 3-бутиніл, чи 1,3-бутадіїніл; 1-, 2-, 3-, 4-пентиніл, чи 1,3-пентадіїніл; 1-, 2-, 3-, 4- чи 5-гексиніл, чи 1,3гексадіїніл, чи 1,3,5-гексатріїніл. В контексті даного винаходу циклоалкільна група визначає циклічну алкільну групу, що переважно містить від трьох до семи атомів карбону (С3-7-циклоалкіл), у тому числі циклопропіл, циклобутіл, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Алкокси означає О-алкіл, де алкіл визначено вище. Алкоксіалкіл означає алкокси, як зазначено вище, та алкіл як зазначено вище, по суті наприклад, метоксиметил. Циклоалкокси означає О-циклоалкіл, де циклоалкіл визначено вище. Циклоалкілалкіл означає циклоалкіл, як зазначено вище, та алкіл, як зазначено вище, по суті наприклад, циклопропілметил. В контексті даного винаходу гетероарильна група визначає ароматичну моно- чи двоциклічну гетероциклічну групу, що має один чи більше гетероатомів в своїй кільцевій структурі. Кращі гетероатоми включають нітроген (N), оксиген (О), та сульфур(S). Кращі моноциклічні гетероарильні групи винаходу включають ароматичні 5- та 6-членні гетероциклічні моноциклічні групи, наприклад, але без обмеження цим, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тридіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,2,5-тридіазоліл, імідіазоліл, піроліл, піразоліл, фураніл, тієніл, піридил, піримідил, піридазиніл чи піразиніл. Кращі двоциклічні гетероарильні групи винаходу включають, наприклад, але без обмеження цим, індолізиніл. індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензофураніл, бензо[b] тієніл, бензімідіазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензо[d]ізотіазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, фталазиніл, хіназоліл, хіноксалініл, 8-нафтирідиніл, птеридиніл та інденіл. Фармацевтично прийнятні солі Хімічні сполуки винаходу можуть бути надані в будь-якій формі, придатній для цілеспрямованого застосування. Придатні форми включають фармацевтично (тобто фізіологічно) прийнятні солі, та пре- чи про лікарські форми хімічних сполук винаходу. Приклади фармацевтично прийнятних адитивних солей включають, без обмеження, нетоксичні неорганічні та органічні кислотно-адитивні солі, якто гідрохлорид, гідробромід, нітрат, перхлорат, фосфат, сульфат, форміат, ацетат, аконат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, цинамат, цитрат, ембонат, енантат, фумарат, глутамат, гліколят, лактат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, похідні нафталін-2-сульфонату, фталат, саліцилат, сорбат, стеарат, сукцинат, тартрат, толуол-n-сульфонат, та інші. Такі солі можна утворювати за допомогою технологічного процесу, що добре відомий у рівні техніки. 91998 10 Інші кислоти, такі як щавлева кислота, яка може не вважатися фармацевтично прийнятною, можуть бути корисними в отриманні солей, корисних як інтермедіати в отриманні хімічних сполук винаходу та їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Приклади фармацевтично прийнятних катіонних солей хімічних сполук винаходу включають, без обмеження, солі натрію, калію, кальцию, магнію, цинку, алюмінію, літію, холіну, лізину, амонію, тощо, хімічних сполук винаходу, що містять аніонну групу. Такі катіонні солі можна утворювати за допомогою технологічного процесу., що добре відомий у рівні техніки. В контексті даного винаходу "онієві солі" Nвмісних сполук також розглядають, як фармацевтично прийнятні солі. Переважно "онієві солі" включають алкіл-онієві солі, циклоалкіл-онієві солі та циклоалкілалкіл-онієві солі. Приклади пре- чи пролікарських форм хімічних сполук винаходу включають приклади придатних проліків речовин згідно з винаходом, у тому числі сполуки, модифіковані одною чи більше реакційними чи придатними для дериватизації групами вихідних сполук. Особливий інтерес представляють сполуки, модифіковані карбоксильною групою, гідроксильною групою чи аміногрупою. Прикладами придатних похідних є естери чи аміди. Хімічні сполуки винаходу можуть бути представлені розчинними чи нерозчинними формами разом із фармацевтично прийнятним розчинником, як-то вода, етанол тощо. Нерозчинні форми можуть також включати гідратовані форми, як-то моногідрат, дигідрат, гемігідрат, тетрагідрат тощо. Взагалі, розчинні форми вважаються еквівалентними нерозчинним формам для даного винаходу. Стереоізомери Те, що сполуки даного винаходу можуть містити один чи більше хіральних центрів, та що такі сполуки можуть існувати в різних стереоізомерних формах - у тому числі енантіомери, діастереомери та цис-транс-ізомери. Винахід включає всі такі ізомери та будь-які їх суміші, у тому числі рацемічні суміші. Можна застосовувати способи розділення оптичних ізомерів, відомі спеціалістам, вони повинні бути зрозумілими фахівцям. Такі способи включають способи, обговорені J. Jaques, A. Collet, та S. Wilen в "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley та Sons, New York (1981). Оптично активні сполуки можна отримувати з оптично активних вихідних матеріалів. N-оксиди В контексті даного винаходу N-оксид визначає оксидне похідне нітрогено-вмісної сполуки, тобто N-вмісних гетероциклічних сполук, що здатні утворювати такий N-оксид, та сполук, що мають одну чи більше аміногруп.Наприклад N-оксид сполуки, що містить піридил, може бути 1-окси-піридин-2, -3 чи -4-іл-похідним. N-оксиди сполук винаходу можна отримувати окисненням відповідної нітроген-основи, використовуючи стандартний окисник, як-то гідроген пероксид, в присутності кислоти, як-то оцтова кислота при підвищеній температурі, чи реакцією з перкис 11 лотою, як-то пероцтова кислота, в прийнятному розчиннику, наприклад дихлорметан, етилацетат, метилацетат, хлороформ чи дихлорметан з 3хлоропероксибензойною кислотою. Мічені сполуки Сполуки винаходу можуть бути використані в міченій чи неміченій формах. В контексті даного винаходу мічені сполуки мають один чи більше атомів, заміщених атомом з атомною масою чи масовим числом, що відрізняється від атомної маси чи атомного числа, які зазвичай зустрічаються в природі. Мічення дозволить легке кількісне виявлення вищезгаданих сполук. Мічені сполуки винаходу можуть бути корисними як діагностичні інструменти, радіомітки, засоби моніторингу в багатьох діагностичних способах, та для in vivo рецепторного відображення. Мічені ізомери винаходу переважно містять принаймні один радіонуклід як маркер. Радіонукліди, що випромінюють позитрони, є кандидатами для використання. В контексті даного винаходу радіонуклід переважно вибраний з 2Н (дейтерій), 3 Н (трітій), 13С, 14С, 131I, 125I, 123I, та 18F. Фізичний спосіб виявлення мічених ізомерів для даного винаходу може бути вибраний з позитронно-емісійної томографії (PET), однофотонної емісійної комп'ютерної томографії (SPECT), магнітно-резонансної спектрографії (MRS), магнітнорезонансної томографії (MRI), та рентгенокомп'ютерної томографії (CAT), чи їх комбінацій. Способи отримання Хімічні сполуки винаходу можна отримувати стандартними способами хімічного синтезу, наприклад, відображеними у робочих прикладах. Вихідні сполуки для способів, описаних в даній заявці, відомі чи їх можна легко отримати стандартними способами з комерційно доступних хімікатів. Також одну сполуку винаходу можливо перетворити на іншу сполуку винаходу використовуючи стандартні способи. Кінцеві продукти реакцій, що тут описані, можуть бути виділені стандартними способами, наприклад екстракцією, кристалізацією, дистиляцією, хроматографією, тощо. Сполуки даного винаходу можуть існувати як в нерозчинному стані, так і в розчинному стані з фармацевтично прийнятними розчинниками, як-то вода, етанол та подібними. Взагалі, розчинні форми вважаються еквівалентними нерозчинним формам в цілях даного винаходу. Біологічна активність Сполуки винаходу здатні модулювати рецепторний комплекс ГАМКА. Вони можуть бути перевірені на їхню здатність зв'язувати рецепторний комплекс ГАМКА, включаючи їхні специфічні субодиниці. Сполуки даного винаходу є лігандами для ділянки зв'язування з бензодіазепіном на рецепторах ГАМКА, а тому їх використовують у лікуванні та/чи попередженні різних розладів центральної нервової системи. Згідно з наступним аспектом сполуки винаходу вважають корисними для лікування, попередження чи полегшення захворювання, розладу чи стану, чутливого до модуляції ре 91998 12 цепторного комплексу ГАМКA в центральній нервовій системі. Згідно с особливим аспектом, сполуки винаходу вважають корисними в лікуванні, попередженні чи полегшенні: Розладів з компонентом тривоги, як-то панічні розлади з агорафобією чи без неї, агорафобія без панічних розладів в анамнезі, тварино- та інших фобій, включаючи соціофобії, обсесивнокомпульсивні розлади, та генералізовані чи індуковані речовинами розлади з компонентом тривоги; Стрессові розлади, включаючи посттравматичні та гострі стрессові розлади; Розлади сну; Розлади пам'яті; неврози; конвульсивні розлади наприклад епілепсія, апоплексичні удари, судоми чи гарячкові судоми у дітей; мігрень; розлади настрою; Депресивні чи біполярні розлади, наприклад депресія, окремі епізоди чи рецидивні великі депресивні розлади, дистимічні розлади, біполярні розлади, біполярні І та біполярні II манічні розлади, та циклотимічні розлади; Психотичні розлади, включаючи шизофренію; Нейровегетативні наслідки церебральної ішемії; Дефіцит уваги, гіперактивність; Біль та больова чутливість, наприклад невропатичний біль; Блювота, включаючи гостру, відстрочену та передчасну блювоту, в особливості блювоту, що викликана хіміотерапією та радіацією; Нудота при руху, післяопераційна нудота та блювота; розлади травлення, включаючи анорексію невротичного походження та булемію невротичного походження; передменструальний синдром; невралгія, наприклад трійчастого нерва; м'язові судоми чи еластичність, наприклад у параплегічних хворих; результат зловживання деякими речовинами чи залежність, включаючи абстинентний синдром; когнітивні розлади, як-то хвороба Альцгеймера; церебральна ішемія, напад, травма голови; дзвін у вухах; розлади циркадних ритмів, наприклад, якщо суб'єкт страждає від розладів циркадних ритмів в зв'язку із перельотом через декілька годинних поясів чи змінній роботі. Переважно сполуки винаходу вважають корисними для лікування, попередження чи полегшення розладів з компонентом тривоги, як-то панічні розлади з чи без агорафобії, агорафобія без панічних розладів в анамнезі тварино- та інших фобій, включаючи соціофобії, обсесивно-компульсивні розлади, та генералізовані чи індуковані речовинами розлади з компонентом тривоги; Далі, сполуки винаходу можуть бути корисними як радіоліганди у випробуваннях для виявлен 13 ня сполук, здатних зв'язуватись з рецептором ГАМКА людини. В даний час вважають, що прийнятне дозування активного фармацевтичного інгредієнту (АФІ) коливається в діапазоні від приблизно 0.1 до приблизно 1000мг АФІ в день, найкраще від приблизно 10 до приблизно 500мг АФІ в день, бажано від приблизно 30 до приблизно 100мг АФІ в день, в залежності, однак, від конкретного способу призначення, від того, в якій формі воно призначено, зважаючи на показання, об'єкт призначення, особливо вагу тіла дослідного суб'єкта, а також преференцію та досвід лікаря чи ветеринара. Переважно сполуки винаходу проявляють біологічну активність в субмікромолярному та мікромолярному діапазоні, наприклад від 1 до приблизно 100мкМ. Фармацевтичні Композиції Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано нові фармацевтичні композиції, що містять терапевтично ефективну кількість хімічної сполуки винаходу. Тоді як хімічні сполуки винаходу для застосування в терапії можуть бути призначені у формі необроблених хімічних сполук, можливо впровадити активний інгредієнт, необов'язково у вигляді фізіологічно прийнятної солі, у фармацевтичній композиції разом із однією чи більше додатковими речовинами, ексціпієнтами, носіями, буферами, розчинниками, та/чи іншими звичайними допоміжними засобам. Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано фармацевтичні композиції, що містять хімічну сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль чи похідне разом із одним чи більше фармацевтично прийнятним носієм, та, необов'язково, іншим лікувальним та/чи профілактичним інгредієнтом, відомим та вживаним у рівні техніки. Носії повинні бути "прийнятні" в розумінні сумісності з іншими інгредієнтами сполуки та не бути шкідливими. Фармацевтичними композиціями винаходу можуть бути композиції, прийнятні для перорального, ректального, пульмонального, місцевого (включаючи закладання за щоку та сублінгвальний прийом), крізьшкірного, вагінального чи парентерального (включаючи нашкірні, підшкірні, внутрішньом'язеві, інтраперитонеальні, внутрішньовенні, внутрішньоартеріальні, інтрацеребральні, внутрішньоочні ін'єкції чи інфузії) призначення, чи можуть бути в формі, прийнятній для призначення у вигляді вдихання чи вдування, включаючи призначення пудр та рідких аерозолей, чи за допомогою систем із повільним вивільненням. Прийнятні приклади систем із повільним вивільненням включають напівпроникні матриці твердих гідрофобних полімерів, що містять сполуки винаходу, матриці яких можуть бути у певній формі, наприклад облаток чи мікрокапсул. Хімічні сполуки винаходу, разом із допоміжним засобом, носієм, розчинником, можуть бути упаковані у формі фармацевтичної композиції та разових доз з них. Такі форми включають тверді форми, особливо таблетки, наповнені капсули, пудри та кулькові форми, рідини, особливо водні чи без 91998 14 водні розчини, суспензії, емульсії, еліксири та капсули, заповнені тим самим, все для перорального прийому, свічки для ректального призначення, та стерильні розчини для ін'єкцій. Такі фармацевтичні композиції та окремі дозовані форми можуть містити традиційні інгредієнти в традиційних пропорціях, з домішками чи без них активних сполук чи складових, а також окремі дозовані форми можуть вміщувати будь-яку прийнятну кількість активних інгредієнтів, що відповідає дозі, призначеній на щоденний прийом. Хімічні сполуки даного винаходу можуть бути призначені у вигляді широкого вибору дозованих форм для перорального та парентерального застосування. Для фахівців очевидно, що наступні дозовані форми можуть містити як активні компоненти хімічну сполуку винаходу чи фармацевтично прийнятну сіль хімічної сполуки винаходу. Для отримання фармацевтичної композиції з хімічної сполуки даного винаходу, фармацевтично прийнятний носій може бути як твердою речовиною, так і рідиною. Тверді форми препаратів включають пудри, таблетки, пігулки, капсули, свічки та розчинні гранули. Твердий носій може бути однією чи більше речовиною, які можуть діяти як розчинники, ароматизатори, лубриканти, зв'язувальні засоби, суспендувальні агенти, консерванти, подрібнювачі таблеток чи матеріали для капсуляції. В пудрах носій є мілко подрібненою твердою речовиною, що знаходиться у суміші з мілко подрібненим активним компонентом. В таблетках активний компонент змішаний з носієм, що має необхідну зв'язувальну здатність, в прийнятних пропорціях та спресований до потрібної форми та розміру. Пудри та таблетки переважно містять від п'яти чи десяти до приблизно семидесяти процентів активних сполук. Прийнятними носіями є магній карбонат, магній стеарат, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій-карбоксицелюлоза, низькоплавкий віск, кокосове масло, тощо. Термін «препарат» стосується рецептури активної сполуки з інкапсулюючим матеріалом як носієм, що представляє капсулу, де активний компонент з носіями чи без них, оточений носієм, з яким він знаходиться у асоціації. Так само це стосується капсул та таблеток. Таблетки, пудри, капсули, пігулки та пілюлі можуть бути використані як тверді форми, прийнятні для перорального прийому. Для приготування свічки, низькоплавкий віск, як-то суміш гліцериду жирних кислот чи кокосового масла, легкоплавкий та активний компонент розмішаний в ньому шляхом збовтування до гомогенного стану спершу плавлять та активний компонент гомогенно диспергують у ньому при перемішуванні. Розтоплену гомогенну суміш потім вливають у відповідного розміру форми, дають охолонути і таким чином затверднути. Композиції, прийнятні для вагінального призначення можуть бути представлені матковими кільцями, тампонами, кремами, гелями, пастами, пінами, спреями, які містять як домішки до актив 15 них інгредієнтів такі носії, які доречні у рівні техніки. Рідкі препарати включають розчини, суспензії та емульсії, наприклад воду чи водний розчин пропіленгліколю. Наприклад рідкі препарати для парентеральних ін'єкцій можуть бути сформовані як розчини у водному розчині поліетиленгліколю. Хімічні сполуки згідно з винаходом можуть бути представлені для парентерального призначення (наприклад ін'єкції: болюсне введення чи тривала інфузія) та можуть бути представлені у вигляді окремих дозованих форм в ампулах, попередньо заповнених шприцах, малооб'ємних інфузій чи багатодозових контейнерах з додатковим запобіжним засобом. Композиції можуть мати таку форму як суспензії, розчини чи емульсії в масляних чи водних розчинниках, та можуть містити формувальні засоби, як-то суспендувальні засоби, стабілізатори та/чи диспергувальні засоби. Як альтернатива, активний інгредієнт може бути у формі пудри, що отримана шляхом асептичного відокремлення стерильної твердої сполуки чи шляхом ліофілізації з розчину, для об'єднання з прийнятним розчинником, як-то стерильна, апірогенна вода, перед використанням. Водні розчини, прийнятні для перорального застосування можна отримувати шляхом розчинення активного компонента у воді та додавання прийнятних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів та згущуючих речовин за вимогою. Водні суспензії, прийнятні для орального прийому можна отримувати шляхом дисперсії остаточно поділеного активного компоненту у воді із загусником, як-то натуральні чи синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, чи інші добре відомі суспендувальні агенти. Також включені тверді форми препаратів, призначені для перетворення безпосередньо перед використанням на рідку форму препаратів для перорального застосування. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії та емульсії. На додаток до активного компоненту такі препарати можуть містити барвники, ароматизатори, стабілізатори, буфери, штучні та натуральні підсолоджувачі, диспергатори, загусники, солюбілізатори тощо. Для локального призначення для епідермісу хімічні сполуки винаходу можуть бути сформовані як мазі, креми чи лосьйони, чи як трансдермальна пов'язка. Мазі та креми можна, наприклад, отримувати на водній чи масляній основі з домішками прийнятного загуснику та/чи утворювача гелю. Лосьйони можна отримувати на водній чи масляній основі та вони взагалі вміщують один чи більше агентів, що утворюють емульсію, стабілізуючі агенти, агенти, що утворюють дисперсію, суспендувальні агенти, загусники, чи барвники. Композиції прийнятні для локального призначення в ротовій порожнині включають таблетки, що містять активну речовину в ароматизованій основі, зазвичай це сахароза та акація аравійська чи трагакант; пастилки, що містять активний інгредієнт в інертній основі, як-то желатин та гліцерин чи сахароза та акація аравійська; та ополіскувані 91998 16 для рота, що містять активний інгредієнт у прийнятному рідкому носії. Розчини та суспензії застосовують безпосередньо для носової порожнини звичайним шляхом, наприклад за допомогою крапель, піпетки чи спрея. Композиції можуть бути представлені в однократній чи баатодозовій формі. Призначення через респіраторний тракт може бути досягнено шляхом використання аерозолю, в якому активний інгредієнт знаходиться в ємкості, що знаходиться під високим тиском, з прийнятним пропелентом, як-то а хлорофлуоркарбон (ХФК), наприклад дихлордифлуорметан, трихлорофлуорметан, чи дихлоротетрафлуоретан, карбон диоксид, чи інший прийнятний газ. Аерозоль може також містити сурфактант, як-то лецитин. Дозу препарату можна контролювати за допомогою дозувального клапана. Як альтернатива, активні інгредієнти можуть постачатись у формі сухого порошку, наприклад суміші порошків сполук у прийнятній порошковій основі такій як лактоза, крохмаль, похідні крохмалю гідроксипропілметил целюлоза та полівінілпіролідон (ПВП). Зручно, що порошковий носій утворює гель в носовій порожнині. Сполука порошку може бути представлена у вигляді окремої дози, наприклад в капсулах чи ампулах, наприклад желатинових чи блістерах, з яких можна застосувати порошок за допомогою інгалятора. У композиції призначеній для застосування у дихальній системі, враховуючи інтраназальні композиції, сполуки взагалі мають малий розмір частки, наприклад порядка 5 мікрон і менше. Такий розмір частки може бути отриманий способом, відомим у рівні техніки, наприклад шляхом мікронізації. За бажанням, композиції пристосовані до безперервного вироблення активного інгредієнта, що може використовуватись. Фармацевтичні препарати випускають переважно в окремих дозах. В такій формі препарати розділені на окремі дози, які містять відповідну кількість активного компонента. Окремі дозовані форми можуть бути упаковкою препарата, упаковкою, що містить окремі кількості препарату, як-то упаковка таблеток, капсул, порошків у флаконах чи ампулах. Також окремою дозованою формою може бути капсула, таблетка, облатка, пластинка, чи може бути відповідна кількість будь-яких з цих форм в упаковках. Композиціями, яким віддається перевага, є таблетки чи капсули для перорального призначення та рідини для внутрішньовенного призначення та тривалої інфузії. Крім того деталі для виробництва та призначення можуть бути знайдені в останньому виданні Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA). Терапевтично ефективна доза стосується тієї кількості активного інгредієнта, яка полегшує симптоми чи стан організму. Терапевтична ефективність та токсичність, наприклад ЕД50 та ЛД5о, може бути визначена стандартними фармакологічними процедурами в культурі клітин чи наекспериментальних тваринах. Співвідношення терапевтичного 17 та токсичного ефектів є терапевтичним індексом та може бути виражено за допомогою співвідношення ЛД50/ЕД50. Найкраще, коли фармацевтичні композиції виявляють великий терапевтичний індекс. Призначена доза має обов'язково встановлюватись враховуючи вік, вагу та обставини лікування, так само як шлях призначення, дози, режим, бажані результати, та конкретна доза звичайно має бути призначена лікарем. Фактично дозування залежить від природи та важкості захворювання, а також враховуючи розважливість лікаря, може змінюватись шляхом титрування дози в особливих умовах даного винаходу для створення бажаного терапевтичного ефекту. Проте, на даний момент обмірковується, що фармацевтичні композиції, які містять від приблизно 0.1 до приблизно 500мг активного інгредієнта в окремій дозі, краще від приблизно 1 до приблизно 100мг, найкраще від приблизно 1 до приблизно 10мг, є прийнятними для терапевтичного процесу. Активний інгредієнт може бути призначений по одіній чи декілька доз на день. Задовільний результат може, за певних умов, бути отриманий при такій низькій дозі як 0.1мг/кг(в/в) та 1мг/кг(п.о.) В теперішній час вважається, що максимальна доза складає приблизно 10мг/кг (в/в) та 100мг/кг (п.о.) Найкраще від приблизно 0.1мг/кг до приблизно 10мг/кг/день (в/в), та від приблизно 1мг/кг до приблизно 100мг/кг/день(п.о.) Способи терапії. Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування, попередження чи полегшення хвороби, розладу чи стану організму тварини, включаючи людину, чиї хвороба, розлад чи стан чутливі до модуляції рецепторного комплексу ГАМКА в центральній нервовій системі, спосіб полягає у призначенні такому організму тварини, включаючи людину, за необхідністю, ефективної кількості хімічної сполуки винаходу. На даний момент вважають, що прийнятне дозування коливається в межах 0.1-1000мг щоденно, 10-500мг щоденно, а зокрема 30-100мг щоденно, в залежності від певного способу призначення, форми в якій призначено, симптома, на який спрямовано призначення, конкретної людини, ваги тіла конкретної людини, а також преференції та досвіду лікаря чи ветеринара. Приклади Винахід в подальшому пояснюється із посиланням на наступні приклади, які не обмежують рамок винаходу. Загальне: Всі реакції, що включають чутливі до повітря реагенти чи посередники, проводять під азотом у безводних розчинниках. Магній сульфат чи натрій сульфат використовували як сушильні засоби у процесах обробки, а розчинники випарювали під зменшеним тиском. Приклад 1 91998 18 3-Нітро-4-(3-тіазол-2-іл-феніламіно)бензойна кислота До розчину 3-тіазол-2-іл-феніламіну (14.0г, 79ммоль) у безводному ΝΤΠ (50мл) додали 4флуор-3-нітробензойну кислоту (15.0г, 127ммоль). Отримана суміш була струшена при температурі 90°С протягом ночі. Охолоджена композиція була суспендована у воді та тверда частина профільтрована, промита водою та висушена на повітрі для отримання необхідного продукту. (22.5г, 83%). 3-Нітро-4-(3-бромфеніламіно)бензойна кислота Це було отримано аналогічно з 4-флуор-3нітробензойної кислоти та 3-броманіліну. [3-Нітро-4-(3-тіазол-2-іл-феніламіно)-феніл]метанол Вищезгаданий продукт був розчинений у безводному ТГФ (15мл) у атмосфері азоту. Розчин був охолоджений до 0°С та 1М розчин комплексу боран-ТГФ у ТГФ (132мл) додавали краплями при перемішуванні. Після додавання реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник видаляли у вакуумі та залишок був розділений між водою та дихлорметаном. Органічний шар був висушений магній сульфатом та випарований до висушування для отримання необхідного продукту (23.3г, 77%). [3-Нітро-4-(3-бромфеніламіно)феніл]метанол Дана сполука була отримана аналогічно з 3нітро-4-(3-бромфеніламіно)бензойної кислоти. [3-Аміно-4-(3-тіазол-2-іл-феніламіно)-феніл]метанол До розчину вищезгаданого продукта (17.8г, 54.0ммоль) у суміші ТГФ (100мл) та етанолу (50мл) додали гідразин-гідрат (11мл, 217ммоль) та каталітичну кількість нікелю Рені. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі та потім профільтрували крізь целіт. Фільтрат був випарований до сухого стану для отримання бажаного продукту (15.8г, 86%). [3-Аміно-4-(3-бромфеніламіно)феніл]метанол 19 Дана сполука була отримана аналогічно з [3нітро-4-(3-бромфеніламіно)феніл]-метанолу. [1-(3-Тіазол-2-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]метанол До розчину вищезгаданого продукту (15.8г, 53.1ммоль) у безводному ТГФ (100мл) додали триетил ортоформіат (18мл, 0.11моль) та каталі 91998 20 тичну кількість пара-толуол сульфонової кислоти. Отриманий розчин струшувався під дефлегматором протягом трьох годин, а потім розчинник видаляли у вакуумі. Залишок був розділений між водним натрій карбонатом та сумішшю етилацетату та метанолу. Органічний шар був висушений натрій сульфатом та сгущений у вакуумі. Обробка концентрату на хроматографічній колонці у силікагелі, елювання з сумішшю хлорметану та метанолу дозволило отримати бажаний продукт (6.5г, 40%). [1-(3-Бромфеніл)-1Н-бенімідазол-5-іл]метанол Дана сполука була отримана аналогічно з [3Аміно-4-(3-бромфеніламіно)феніл]-метанолу. 2-[1-(3-Тіазол-2-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол-5ілметил]-ізоіндол-1,3-діон До охолодженої льодом суміші вищезгаданого продукту (6.5г, 21.1ммоль), фталіміду (3.7г, 25.4ммоль) та трифенілфосфіну у безводному ТГФ (150мл) додали діетилазодикарбоксилат (4.2г, 25.4ммоль) краплями при перемішуванні протягом 15хв. Перемішування тривало протягом 30хв. Після чого розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розтирали на порошок з етилацетатом та отриманий осад був профільтрований, ельований етила цетатом та висушений на повітрі для отримання бажаного продукту (7.5г, 81%). 2-[1-(3-бром-феніл)1Н-бензоімідазол-5ілметил]-ізоіндол-1,3-діон Дана сполука була отримана аналогічно з [1(3-бром-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]метанолу. 2-{1-[1-(3-6ром-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]етил}-ізоіндол-1,3-діон Дана сполука була отримана аналогічно з 1-[1(3-бром-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]-етанолу. С-[1-(3-Тіазол-2-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол-5іл]-метиламін До суспензії вищезгаданого продукту (7.5г, 17.2ммоль) в абс. етанолі (100мл) додали гідразин-гідрат (3.5мл 68.7ммоль). Суміш перемішували під дефлегматором протягом 1 години а потім залишили при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляли у вакуумі та залишок розтирали на порошок з водою до отримання твердої сполуки, що була очищена на хроматографічній колонці з силікагелем, використовуючи суміш дихлорметану та метанолу (9:1об.%) як елюент. Це дозволило отримати бажаний продукт як прозору, кристалічну тверду речовину (3.8г, 71%). Тп.99.7°С. С-[1-(3-Піридин-3-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол5-іл]-метиламін Дана сполука була отримана аналогічно з 2-[1(3-(піридин-3-іл)-феніл)-1Н-бензоімідазол-5ілметил]-ізоіндол-1,3-діону з виходом 26%. Тп.107110°С. С-[1-(3-[6-Флуор-піридин-3-іл]-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-метиламін Дана сполука була отримана аналогічно з 2-[1(3-(6-флуор-піридин-3-іл)-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-ізоіндол-1,3-діону з виходом 25%. Тп.141-143°С. С-[1-(3-Піридин-2-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол5-іл]-метиламін Дана сполука була отримана аналогічно з 2-[1(3-піридин-2-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол-5ілметил]-ізоіндол-1,3-діону з виходом 18%. Тп.224229°С. 21 91998 22 С-[1-(3-Піразин-2-іл}-феніл)-1Н-бензоімідазол5-іл]-метиламін Дана сполука була отримана аналогічно з 2-[1(3-(піразин-2-іл)-феніл)-1Н-бензоімідазол-5ілметил]-ізоіндол-1,3-діону з виходом 22%. Тп.163165°С. 1-[1-(3-Піразин-2-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол5-іл]-етиламін Дана сполука отримана аналогічно з 2-[1-[1-(3(піразин-2-іл)-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]-етил]ізоіндол-1,3-діону. (РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 316.155 Да. Розрах. 316.15622 Да, пох. -3.9млн-1.) 1-[1-(3-Піридин-3-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол5-іл]-етиламін Дана сполука була отримана аналогічно з 2-{1[1-(3-піридин-3-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]етил}-ізоіндол-1,3-діону з виходом 10%. РХ-ІЕР МСВР [М+Н]+ показує 315.1604 Да. Розрах. 315.160971 Да, пох. -1.8млн-1. 1-{1-[3-(6-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін Дана сполука була отримана аналогічно з 2-(1{1-[3-(6-флуор-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етил)-ізоіндол-1,3-діону з виходом 15%. РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 333.1501 Да. Розрах. 333.151549 Да, пох. -4.3млн1 . Найбільший продукт (24%) від цієї реакції був 1-{1-[3-(6-Гідразино-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін 1-[1-(3-Піримідин-5-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етиламін Дана сполука отримана аналогічно з 2-{1-[1-(3Піримідин-5-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]етил}-ізоіндол-1,3-діону. №[1-(3-Тіазол-2-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол-5ілметил]-ацетамід До суспензії С-[1-(3-тіазол-2-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-метиламіну (0.70г, 2.3ммоль) у дихлорметані (30мл) додали оцтовий ангідрид (2.4мл, 2.5ммоль) краплями при перемішуванні. Після додавання, перемішування продовжували протягом 30хв. та реакційна суміш була промита двічи з насиченим водним натрій гідрокарбонатом та один раз водою. Органічна фаза була висушена сульфатом натрію та концентрована у вакуумі. Концентрат був очищений на хроматографічній колонці у силікагелі, промитий сумішшю дихлорметану, метанолу та аміаку (9:1:0.1об.%). Це дозволило отримати бажаний продукт (0.52г, 65%).(Тп.156.4°С) N-[1-(3-Піридин-2-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол5-ілметил]-ацетамід Дана сполука була отримана аналогічно з С[1-(3-[піридин-2-іл]-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]метиламіну (0.06г, 54%).(РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 343.1544 Да. Розрах. 343.155886 Да, пох. 4.3млн-1.) Приклад 2 2-[1-(3-(Піридин-3-іл)-феніл)-1Н-бензоімідазол5-ілметил]-ізоіндол-1,3-діон Суміш 2-[1-(3-бромфеніл)-1Н-бензоімідазол-5ілметил]-ізоіндол-1,3-діону (1.10г, 2.54ммоль), 3піридинборонової кислоти (0.47г, 3.82ммоль), калію карбонату (1.06г, 7.63ммоль), 1,3-пропандіолу (0.92мл, 12.72ммоль) та дихлоробіс(трифенілфосфін)-паладію(ІІ) (0.1г) у суміші диметоксіетану (20мл) та води (10мл) перемішувалась під дефлегматором у атмосфері азоту протягом 20хв. Отримана суміш була охолоджена та летка речовина видаляли у вакуумі. Продукт був відділений від залишку розчиннику та був профільтрований, промитий водою та висушений на повітрі для отримання 0.56г. 2-[1-(3-(6-Флуорпіридин-3-іл)-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-ізоіндол-1,3-діон Дана сполука була отримана аналогічно з 2-[1(3-бромфеніл)-1Н-бензоімідазол-5-ілметил]ізоіндол-1,3-діону та (6-флуор-3-піридин) борної кислоти 2-{1-[1-(3-Піридин-3-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етил}-ізоіндол-1,3-діон 23 91998 24 Дана сполука була отримана аналогічно з 2-{1[1-(3-бром-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]-етил}ізоіндол-1,3-діону та 3-піридинборонової кислоти 2-(1-{1-[3-(6-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етил)-ізоіндол-1,3-діон Дана сполука була отримана аналогічно з 2-{1[1-(3-бром-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]-етил}ізоіндол-1,3-діону та (6-флуор-3-піридин)боронової кислоти 2-{1-[1-(3-Піримідин-5-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етил}-ізоіндол-1,3-діон Дана сполука була отримана аналогічно з 2-{1[1-(3-бром-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]-етил}ізоіндол-1,3-діону та 5-піримідинборонової кислоти. 2-[1-(3-(Піридин-2-іл)-феніл)-1Н-бензоімідазол5-ілметил]-ізоіндол-1,3-діон До розчину 2-[1-(3-бром-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-ізоіндол-1,3-діону (1.0г, 2.31ммоль) у безводному ТГФ (20мл) додали 2трибутилстанілпіридин (0.82мл, 2.54ммоль) та каталітичну кількість тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (60мг) та отриману суміш перемішували під дефлегматором у атмосфері азоту протягом 3 днів. Реакційна суміш була погашена водним розчином аміаку та екстрагована етилацетатом. Органічний екстракт був висушений магній сульфатом та концентрований у вакуумі. Концентрат був промитий через силікагель етилацетатом для отримання бажаного продукту. 0.24г (24%). 2-[1-(3-(Піразин-2-іл)-феніл)-1Н-бензоімідазол5-ілметил]-ізоіндол-1,3-діон Дана сполука була отримана аналогічно з 2-[1(3-бром феніл)-1 Н-бензоімідазол-5-ілметил]ізоіндол-1,3-діону та (2-трибутилстанілпіразин.) 2-[1-[1-(3-(Піразин-2-іл)-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етил]-ізоіндол-1,3-діон Дана сполука була отримана аналогічно з 2-{1[1-(3-бром-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]-етил}ізоіндол-1,3-діону та(2-трибутилстанілпіразин.) Приклад 3 1-[4-(3-бром-феніламіно)-3-нітрофеніл]-етанон До розчину 4-флуор-3-нітроацетофенону (165г, 0.9моль) у NMP (350мл) додали 3броманілін (98мл, 0.9моль) та триетиламін (125.4мл, 0.9моль) та перемішували реакційну суміш при t 80°С протягом 6 годин а потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Отримана суспензія була влита у льодяну воду та осад був профільтрований та промитий водою та діетиловим естером, послідовно. Висушування на повітрі дозволило отримати бажаний продукт (262г, 87%). 1-{4-[3-(5-хлор-тіазол-2-іл)-феніламіно]-3нітро-феніл}-етанон Дана сполука була отримана аналогічно з 4флуор-3-нітроацетофенону та 3-тіазол-2-ілфеніламіну з виходом 76%. 1-[3-Аміно-4-(3-бром-феніламіно)-феніл]етанон 1-[4-(3-6ром-феніламіно)-3-нітро-феніл]етанон (75г, 0.22моль) був розчинений у ТГФ (350мл) та гідрогенований стандартними способами, використовуючи нікель Рені як каталізатор для отримання бажаного діаміну, який був використаний на наступному етапі без подальшого очищення. 1-{3-Аміно-4-[3-(5-хлор-тіазол-2-іл)феніламіно]-феніл}-етанон Дана сполука була отримана аналогічно з 1-{4[3-(5-хлор-тіазол-2-іл)-феніламіно]-3-нітро-феніл}етанону. 1-[1-(3-бром-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]етанон Дана сполука була отримана з 1-[3-аміно-4-(3бром-феніламіно)-феніл]-етанону (86.5г, 0.28моль) шляхом обробки триетилортоформіатом у ТГФ в присутності пара-толуолсульфонової кислоти, як описано у Прикладі 1. 1-{1-[3-(5-хлор-тіазол-2-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етанон Дана сполука була отримана аналогічно з 1-{3аміно-4-[3-(5-хлор-тіазол-2-іл)-феніламіно]-феніл}етанону 25 1-{1-[3-(5-хлор-тіазол-2-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етанол До розчину 1-{1-[3-(5-хлор-тіазол-2-іл)-феніл]1Н-бензоімідазол-5-іл}-етанону (6.3г, 17.8ммоль) у метанолі (75мл) додали натрій борогідрид (0.91г, 23.9ммоль) та одержану суміш перемішували при N-{1-[1-(3-бром-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]етил}-формамід Суміш 1-[1-(3-бром-феніл)-1Н-бензоімідазол-5іл]-етанону (7.5г,23.8ммоль), формаміду (9.5мл, 23.8ммоль) та мурашиної кислоти (22.4мл, 595ммоль) перемішували при температурі 190°С протягом 7 годин. Охолоджена суміш була профільтрована. Залишок підлужували додаванням насиченого водного розчину натрію карбонату та екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт був висушений магній сульфатом та концентрований у вакуумі. Концентрат був промитий через силікагель сумішшю дихлорметану, метанолу та водним розчином аміаку (9:1:0.1об.%) для отримання бажаного продукту (60%). N-(1-{1-[3-(2-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етил)-формамід До розчину N-{1-[1-(3-бром-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етил}-формаміду (0.2г, 0.65ммоль) у суміші диметоксіетану, води та етанолу (4мл, 7:3:2об.%) додали 2-флуорпіридин-3боронову кислоту (0.09г, 0.65ммоль), біс(трифенілфосфін)-паладій(ІІ) хлорид (5мг) та натрій карбонат (0.07г, 0.65ммоль) та одержану суміш підігріли до 160°С шляхом мікрохвильового випромінення протягом 4хв. Охолоджену суміш 91998 26 кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 7 днів. Реакційна суміш була розведена чотирма об'ємами води та екстрагована етилацетатом. Органічний екстракт був промитий розсолом, висушений магній сульфатом та випарований у вакуумі для отримання бажаного продукту (4.95г, 78%).(РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 356.0635 Да. Розрах. 356.062436 Да, пох. 3млн-1.) 1-[1-(3-бром-феніл)-1Н-6ензоімідазол-5-іл]етанол Дана сполука була отримана аналогічно з 1-[4(3-бром-феніламіно)-3-нітро-феніл]-етанону. Приклад 4 розвели етилацетатом та промили водою. Висушування магній сульфатом та обробка на хроматографічній колонці дали бажаний продукт (150мг, 67%). РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 361.1451 Да. Розрах. 361.146464 Да, пох. -3.8млн-1. N-(1-{1-[3-(2-Метокси-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етил)-формамід Дана сполука була отримана аналогічно з N{1-[1-(3-бром-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]-етил}формаміду та 2-метоксипіридин-3-боронової кислоти з виходом 77%. РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 373.1666 Да. Розрах. 373.166451 Да, пох. 0.4млн-1. N-(1-{1-[3-(2,4-Диметокси-піримідин-5-іл)феніл]-1Н-бензоімідазол-5-іл}-етил)-формамід Дана сполука була отримана аналогічно з N{1-[1-(3-бром-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]-етил}формаміду та 2,4-диметоксипіримідин-5-боронової кислоти з виходом 81%. РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 404.1729 Да. Розрах. 404.172265 Да, пох. -1 1.6млн . 1-{1-[3-(2,4-Диметокси-піримідин-5-іл)-феніл]1Н-бензоімідазол-5-іл}-етиламін Розчин N-(1-{1-[3-(2,4-диметокси-піримідин-5іл)-феніл]-1Н-бензоімідазол-5-іл}-етил)-формаміду (0.53г, 1.31ммоль) у гідрохлоридній кислоті (2.2мл, 6М) перемішували при 60°С протягом 3 годин. До 27 охолодженого розчину додали етилацетат та водний натрій карбонат до лужної реакції. Шари були розділені та органічний шар був висушений магній сульфатом та концентрований у вакуумі. Концентрат був промитий крізь силікагель зі сумішшю дихлорметану, метанолу та водним аміаком (9:1:0.1об.%) для отримання бажаного продукту (0.12г, 25%). РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 376.1794 Да. Розрах. 376.17735 Да, пох. 5.4млн-1. 1-{1-[3-(2-Метокси-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін Дана сполука була отримана аналогічно з І\І(1-{1-[3-(2-метокси-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етил)-формаміду з виходом 31%. РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 345.1733 Да. Розрах. 345.171536 Да, пох. 5.1млн-1. 1-{1-[3-(2-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]-1Н6ензоімідазол-5-іл}-етиламін Дана сполука отримана аналогічно з N-(1-{1-[3(2-флуор-піридин-3-іл)-феніл]-1Н-бензоімідазол-5іл}-етил)-формаміду. Приклад 5 5-хлор-2-(3-нітро-феніл)-тіазол При перемішуванні до розчину 2-(3-нітрофеніл)-тіазолу (18.5г, 89.7ммоль) у суміші хлороформу (150мл) та безводного ДМФ (40мл) повіль Загальний спосіб: До розчину аміну у безводному ДМФ (10-20мл на г аміну) додали 1.1 еквівалентів триетиламіну та 1.5 еквівалентів прийнятного алкілуючого агента. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі до повного споживання вихідного матеріалу (ТШХ чи РХ-МС). Суміш була розведена чотирма об'ємами води та екстрагована етилацетатом. Обробка екстракту концентрата на хроматографічній колонці дозволило отримати бажані продукти. За допомогою цієї процедури, були отримані наступні сполуки: Метил-[1-(3-піридин-3-іл-феніл)1Н-бензоімідазол-5-ілметил]-амін та Диметил-[1(3-піридин-3-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол-5ілметил]-амін Тп: 235°С (як у гідрохлорида) з С-[1-(3-піридин3-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]-метиламіну та йодометану. Бензил-{1-[1-(3-піридин-3-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етил}-амін РХ-ІЕР-МСВР 91998 28 но додали сульфурилхлорид (28.2мл, 359ммоль). Після додавання, одержану суміш перемішували під дефлегматором протягом 3 годин. Охолоджена суміш була сконцентрована під низьким тиском та залишок був розділений між водним кальцій хлоридом (3М) та етилацетатом. Органічний шар був промитий водним натрій карбонатом, висушений магній сульфатом та випарований до висушування для отримання бажаного продукту. 20.6г (80%). 3-Тіазол-2-іл-феніламін До розчину 5-хлор-2-(3-нітро-феніл)-тіазолу (20.0г, 69.6ммоль) у ТГФ (260мл) додали гідразину моногідрат (13.5мл, 278ммоль) та нікель Рені (2г). Одержану суміш перемішували в умовах навколишнього середовища протягом 1 години та потім профільтрували крізь целіт. Фільтрат був випарований до висушування та розподілений між етилацетатом та насиченим водним натрій карбонатом. Органічний шар був висушений натрій сульфатом та сконцентрований у вакуумі. Концентрат був промитий крізь силікагель сумішшю етилацетату та петролейного етеру (1:3об.%) для отримання бажаного продукту (10.6г, 72%). Приклад 6 [М+Н]+ показує 405.2069 Да. Розрах. 405.207921 Да, пох. -2.5млн-1, та Дибензил-{1-[1-(3-піридин-3-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етил}-амін з 1-[1-(3-Піридин-3іл-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]-етиламіну. Метил-[1-(3-тіазол-2-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-амін та Диметил-[1-(3-тіазол-2-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-амін РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 335.1313 Да. Розрах. 335.133042 Да, пох. -5.2млн-1. Отримано з С-[1-(3-Тіазол-2-іл-феніл)-1 /7бензоімідазол-5-іл]-метиламіну. Етил-[1-(3-тіазол-2-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-амін. Тп 224°С (як у гідрохлориду). та Діетил-[1-(3-тіазол-2-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-амін Тп.152°С (як у гідрохлорида). 29 Бензил-[1-(3-тіазол-2-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-ілметил]-амін РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 397.1492 Да. Розрах. 397.148692 Да, пох. 1.3млн-1. та Дибензил-[1-(3-тіазол-2-іл-феніл)-1Н6ензоімідазол-5-ілметил]-амін Тп.126°С. Приклад 7 О-Метил-N-{1-[1-(3-піридин-3-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етил}-гідроксиламін До розчину 1-[1-(3-піридин-3-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етанону О-метил-оксиму (отримано як зображено у WO 96/33191) (0.88г, 2.57ммоль) у дихлорметані (10мл) поступово додали комплекс піридин-боран (0.87мл, 8.57ммоль) та льодяну оцтову кислоту (2.5мл). Отриманий розчин перемішували під дефлегматором у атмосфері азоту протягом 4 днів. Гідрохлоридну кислоту (5мл, 1М) додали до охолодженого розчину та перемішували протягом 30хв. та отриману суміш сконцентрували у вакуумі. Концентрат був розділений між етилацетатом та водним натрій гідрока 1-{1-[3-(5-хлор-тіазол-2-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін При перемішуванні суспензія 1-{1-[3-(5-хлортіазол-2-іл)-феніл]-1Н-бензоімідазол-5-іл}-етанолу (1.0г, 2.80ммоль) у суміші безводного толуола (60мл) та ТГФ (10мл) була охолоджена до 10°С та до неї послідовно додали 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (0.5мл, 3.36ммоль) та дифенілфосфорилазид (0.95г, 3.36ммоль). Перемішування продовжували протягом 45хв. при 10°С, після цього температуру підняли та суміш перемішували під дефлегматором протягом двох днів. Охолоджену суміш сконцентрували у вакуумі та концентрат був розділений між етилацетатом та насиченим водним натрій карбонатом. Органічний 91998 30 рбонатом. Органічний шар був висушений натрій сульфатом та промитий крізь силікагель сумішшю етилацетату та метанолу (9:1об.%). Це дозволило отримати 27мг бажаного продукту. РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 345.1717 Да. Розрах. 345.171536 Да, пох. 0.5млн-1. Приклад 8 N-{1-[3-(Тіазол-2-іл)-феніл]-1Н-бензоімідазол5-ілметил}-формамід Розчин С-[1-(3-тіазол-2-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-метиламіну (1.4г, 4.57ммоль) у мурашиній кислоті (20мл) перемішували під дефлегматором протягом 3 годин. Суміш випарували у вакуумі та залишок розподілили між етилацетатом та насиченим водним натрій карбонатом. Органічний шар був висушений магній сульфатом та концентрований під низьким тиском. Залишок очистили на хроматографічній колонці у силікагелі, використовуючи суміш дихлорметану та метанолу (9:1 об%) як елюент для отримання бажаного продукту 0.5г (33%). РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 335.095 Да. Розрах. 335.096657 Да, пох. -4.9млн-1. Приклад 9 екстракт був висушений магній сульфатом, концентрований під низьким тиском та промитий крізь силікагель із сумішшю дихлорметану, метанолу та водним розчином аміаку (9:1:0.1 об%) до отримання бажаного продукту (0.75г, 70%). РХ-ІЕР-МСВР [М+Н]+ показує 355.079 Да. Розрах. 355.07842 Да, пох. 1.6млн-1. Приклад 10 Деякі з амінів, описаних у Прикладах вище, існують як рацемічні суміші. Конкретні енантіомери можна отримувати за допомогою загальноприйнятої процедури, що зображена нижче, виходячи з комерційно доступних (R)та (S)-1фенілетиламінів. 31 Оптично чистий 1-(4-флуорфеніл)етиламін було захищено ацетилуванням оцтовим ангідридом та нітровано нітратною кислотою. Отриманий продукт реагував з аніоном відповідно формілованого 3-заміщеного аніліну для отримання нітроаніліну, який у свою чергу гідрогенували та замикали цикл. Цим способом були отримані наступні сполуки: (R)-Бензил-{1-[1-(3-піридин-3-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етил}-амін та (S)-Бензил-{1-[1-(3-піридин-3-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етил}-амін. (R)-1-[1-(3-Піразин-2-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етиламін та (S)-1-[1-(3-Піразин-2-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етиламін. (R)-1-[1-(3-Піридин-3-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етиламінта (S)-1-[1-(3-Піридин-3-іл-феніл)-1 Нбензоімідазол-5-іл]-етиламін. (R)-1-{1-[3-(6-Гідразино-піридин-3-іл)-феніл]1Н-бензоімідазол-5-іл}-етиламін та (S)-1-{1-[3-(6-Гідразино-піридин-3-іл)-феніл]1Н-бензоімідазол-5-іл}-етиламін. (R)-1-{1-[3-(6-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін та (S)-1-{1-[3-(6-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін. (R)-1-[1-(3-Піримідин-5-іл-феніл)-1 Нбензоімідазол-5-іл]-етиламін та (S)-1-[1-(3-Піримідин-5-іл-феніл)-1Нбензоімідазол-5-іл]-етиламін. (R)-1-{1-[3-(5-хлор-тіазол-2-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін та (S)-1-{1-[3-(5-хлор-тіазол-2-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін. (R)-N-(1-{1-[3-(2-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]1Н-бензоімідазол-5-іл}-егпил)-формамід та (S)-N-(1-{1-[3-(2-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]1Н-бензоімідазол-5-іл}-етил)-формамід. (R)-N-(1-{1-[3-(2-Метокси-піридин-3-іл)-феніл]1Н-бензоімідазол-5-іл}-етил)-формамід та (S)-N-(1-{1-[3-(2-Метокси-піридин-3-іл)-феніл]1Н-6ензоімідазол-5-іл}-етил)-формамід. (R)-N-(1-{1-[3-(2,4-Диметокси-піримідин-5-іл)феніл]-1Н-бензоімідазол-5-іл}-етил)-формамід та (S)-N-(1-{1-[3-(2,4-Диметокси-піримідин-5-іл)феніл]-1Н-бензоімідазол-5-іл}-етил)-формамід. 91998 32 (R)-1-{1-[3-(2-Метокси-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін та (S)-1-{1-[3-(2-Метокси-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін. (R)-1-{1-[3-(2,4-Диметокси-піримідин-5-іл)феніл]-1Н-6ензоімідазол-5-іл}-етиламін та (S)-1-{1-[3-(2,4-Диметокси-піримідин-5-іл)феніл]-1Н-бензоімідазол-5-іл}-етиламін. (R)-1-{1-[3-(2-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін та (S)-1-{1-[3-(2-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]-1Нбензоімідазол-5-іл}-етиламін. Способи дослідження Спосіб дослідження 1 3 In vitro інгібування зв'язування Н3 флунітрозепаму ( H-FNM) Розпізнавальна ділянка ГАМК та модуляторний сайт бензодіазепіну можуть бути селективно міченими 3Н-флунітрозепамом. Отримання тканин Отримання проводять при 0-4Х, якщо не вказано інакше. Кору мозку від самців пацюків Wistar (150-200г) гомогенізують протягом 5-10сек. у 20мл Трис -НСІ (30мМ, рН7.4) використовуючи гомогенізатор Ultra-Turrax. Суспензію центрифугують при 27000 g протягом 15хв та осад після центрифугування тричі промивали буфером (центрифугують при 27000 g протягом 10хв.). Промитий осад після центрифугування гомогенізують у 20мл буферу та інкубують на водяній бані (37°С) протягом 30хв. для видалення ендогенної ГАМК а потім центрифугують протягом 10хв. при 27000 g. Осад після центрифугування гомогенізують у буфері та центрифугують протягом 10хв. При 27000 g. Кінцевий осад після центрифугування ресуспендують у 30мл буферу та препарат заморожують та зберігаують при -20°С. Аналіз Препарат мембран розморожують та центрифугують при 2°С протягом 10хв. при 27000 g. Осад після центрифугування промивають двічі 20мл 50мМ Трис-цитрату, рН7.1 використовуючи гомогенізатор Ultra-Turrax, та центрифугують протягом 10хв. при 27000 g. Остаточний осад після центрифугування ресуспендують у 50мМ Трисцитрату, рН7.1 (500мл буферу на г вихідної тканини), а потім використовують для аналізу зв'язування. Аліквоти по 0.5мл тканини додають до 25мкл 33 91998 пробного розчину та 25мкл 3H-FNM (1нМ, кінцева концентрація), змішують та інкубують протягом 40хв. при 2°С. Неспецифічне зв'язування визначають використовуючи клоназепам (1мкМ, остаточна концентрація). Після інкубації зразків додають 5мл льодяного буферу та вливають на фільтри GF/C зі скловолокна під всмоктуванням та негайно промивають 5мл льодяного буферу. Кількість радіоактивності на фільтрах визначають звичайним підрахунком рідинної сцинтиляції. Специфічне зв'язування є загальним зв'язуванням мінус неспецифічне зв'язування. Результати 25-75% інгібування специфічного зв'язування треба отримати перед розрахунком ІК50 34 Тест-величини слід представляти як ІК50 концентрація (мкМ) тест-речовини, яка інгібує специфічне зв'язування 3H-FNM на 50%). ІС50= (застосована концентрація досліджува1 ної сполуки, мкМ) Co 1 Cx де Со - специфічне зв'язування у контрольних випробуваннях, та Сх - специфічне зв'язування у тествипробуваннях. Розрахунки припускають нормальну кінетику. Результати цих досліджень ряду сполук винаходу зображені у Таблиці нижче. Таблиця Досліджувані сполуки С-[1-(3-Тіазол-2-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-іл]-метиламін. N-[1-(3-Тіазол-2-іл-феніл)-1Н-бензоімідазол-5-ілметил]-ацетамід. N-{1-[3-(Тіазол-2-іл)-феніл]-1Н-бензоімідазол-5-ілметил}-формамід Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне IN vitro зв'язки !К50 (мкМ) 0.011 0.024 0.0048 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601