Похідні бензимідазолу та лікарський засіб на їх основі

1 ПОХІДНІ бензимідазолу загальної формули (1а) чи (16) О , (1а) 1 R означає атом водню, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, причому один атом вуглецю алкільного залишку може нести ще OR 5 (причому R5 означає атом водню чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю) чи один атом вуглецю в ланцюзі також може нести ще оксогрупу чи групу NR 8 R 9 , причому R8 і R9, незалежно один від одного, означають атом водню чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю і NR 8 R 9 разом може являти собою циклічний амін з 4-8 атомами в циклі, причому вуглецеві ланцюги в R8, ВІДПОВІДНО, R9 чи утворений за рахунок NR 8 R 9 цикл можуть нести ще залишок R , що, незалежно від R , може мати ті ж самі значення, що і R2, і R4 означає атом водню, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, атом хлору, брому, фтору, нітрогрупу, ціаногрупу, NR 8 R 9 , NHCO-R 10 , OR , причому R і R9, незалежно один від одного, означають атом водню чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю і NR 8 R 9 разом може являти собою циклічний амін з 4-8 атомами в циклі, причому цикл може нести ще один залишок (розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкілалкіл з 3-7 атомами вуглецю в циклоалКІЛЬНІЙ частині і 1-4 атомами вуглецю в алкільній л л лл 1n частині, CO-R , COOR і феніл), і R може означати атом водню, алкіл з 1-4 атомами вуглецю чи феніл, a R 41 може мати ті ж значення, що і R21, А означає насичений чи одноразово ненасичений від чотирьох- до восьмичленного гетероцикл, що містить один чи два атоми азоту, причому додатково ще може бути вбудований атом кисню чи сірки, і який заміщений замісниками R 2 1 R3, причому R2 може означати атом водню, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-8 атомами вуглецю, що може бути ще заміщений за допомогою R 23 і один атом вуглецю ланцюга якого може нести оксогрупу, циклоалкілалкіл з 3-7 атомами вуглецю в циклоалкільній частині і 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, -CO-(NH)orR 2 1 , COOR 2 1 і феніл, причому R 21 може означати атом водню, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкілалкіл з 3-7 атомами вуглецю в циклоалкільній частині і 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, фенілалкіл з 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, циклоалкіл з 3-7 атомами вуглецю і феніл, і кожен залишок може нести ще (Cbbjo 2-R23 , і відповідне фенільне кільце, зі своєї сторони, може бути ще заміщено одним, двома чи трьома з наступних залишків атом хлору, фтору, брому, йоду, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-4 атомами вуглецю, нітрогрупа, трифторметил, ціаногрупа, -(Cbbjo 2NR 2 4 R 2 5 , NH-CO-R 10 , OR 1 0 , COOR 1 0 , алкілсульфоніл з 1-4 атомами вуглецю, фенілсульфоніл, аміносульфоніл, алкіламшосульфоніл з 1-4 атомами вуглецю, феніламшосульфоніл і трифторметил, причому R24 і R25, незалежно один від одного, означають атом водню чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю і NR 24 25 R разом може являти собою цикліч О 00 ю (О 61158 ний амін з 4-8 атомами в циклі, причому цикл може нести ще один залишок, такий як розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкілалкіл з 3-7 атомами вуглецю в циклоалкільній частині і 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, CO-R , COOR (де R означає атом водню, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкілалкіл з 3-7 атомами вуглецю в циклоалкільній частині і 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, фенілалкіл з 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, циклоалкіл з 3-7 атомами вуглецю і феніл) і феніл, і R 10 означає атом водню, алкіл з 1-4 атомами вуглецю чи феніл, і цю, циклоалкіл з 3-7 атомами вуглецю, причому один атом вуглецю залишку може нести ще фенільне кільце, що, зі своєї сторони, може бути ще заміщено одним, двома чи трьома з наступних залишків атом хлору, фтору, брому, йоду, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-4 атомами вуглецю, нітрогрупа, трифторметил, ціаногрупа, -(СЬІ2)о 2-2NR 3 2 R 3 3 , NH-CO-R 10 , OR 1 0 , COOR 1 0 , алкілсульфоніл з 1-4 атомами вуглецю, фенілсульфоніл, метил, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл з 1-4 атомами вуглецю, феніламшосульфоніл і трифторметил, причому R31 і R33, незалежно один від одного, означають атом водню чи алкіл з 1-4 атома R 23 означає NR 2 6 R 2 7 , причому R 26 і R27 означають атом водню, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкілфеніл з 0-4 атомами вуглецю в алкільній частині, причому фенільне кільце може бути ще заміщено КІЛЬКІСТЮ залишків аж до трьох, як атом хлору, фтору, брому, йоду, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, трифторметил, ціаногрупа, алкілсульфоніл з 1-4 атомами вуглецю, фенілсульфоніл, нітрогрупа, аміногрупа, алкіламшокарбоніл з 1-4 атомами вуглецю, феніламшокарбоніл, гідроксил, алкілоксигрупа з 1-4 атомами вуглецю, фенілалкілоксигрупа з 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, і NR 2 6 R 2 7 також може являти собою від трьох- до восьмичленного циклічний амін, причому додатково він може містити ще інший гетероатом, такий як атом кисню, азоту і сірки, і цикл може бути ще заміщений залишком R 8 , причому R 28 може означати алкіл з 1-4 атомами вуглецю і алкілфеніл з 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, R3 означає атом водню, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-8 атомами вуглецю, можливо заміщений алкілом з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкілалкіл з 3-7 атомами вуглецю в циклоалкільній частині і 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, можливо заміщений алкілом з 1-6 атомами вугле ми вуглецю і NR R разом може являти собою циклічний амін з 4-8 атомами в циклі, причому цикл може нести ще один залишок, такий як розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкілалкіл з 3-7 атомами вуглецю в циклоалкільній частині і 1-4 атомами вуглецю в Даний винахід відноситься до нових бензімідазолів, їх одержанню і застосуванню як інгібіторів ферменту полі(аденозиндифосфатрибоза)полімерази чи ПАРП (ВІДПОВІДНО ДО класифікації ферментів (КФ) 2 4 2 ЗО) для одержання лікарських засобів Полі(аденозиндифосфатрибоза)полімераза (ПАРП), ВІДПОВІДНО названа також полі(аденозиндифосфатрибоза)синтазою (ПАРС), являє собою фермент із регуляторними функціями, що знаходиться в клітинних ядрах (К Ікаї і ін , J Histochem Cytochem , 3 1 , 1261-1264 (1983)) Припускають, що ПАРП відіграє роль при репарації розривів ДНК (М S Saton і ш , Nature, 356 356358 (1992)) Ушкодження чи розриви ниток ДНК активують фермент ПАРП, котрий, коли він активований, каталізує перенос аденозиндифосфатрибози з нікотинамідаденш-динуклеотида (S Shaw, Adv Radiat Bio, П , 1-69 (1984)) При цьому з нікотинамідаденіндинуклеотида вивільняється нікотинамід При споживанні енергоносія аденозинтрифосфата (АТФ) іншими ферментами нікоти от по О А О А 1 ҐІ алкільній частині, CO-R , COOR і феніл, і R означає атом водню, алкіл з 1-4 атомами вуглецю чи феніл, і R31 може мати таке ж значення, що і 01 R , а також іхтаутомерні форми, можливі енантюмерні і діастереомерні форми, їх проліки, а також можливі фізіологічно прийнятні солі 2 Сполуки за п 1, в яких R1 R 2 1 R 4 означають атом водню, А означає піперидин, піролідин, піперазин, морфолін чи гомопіперазин і R3 зв'язаний з атомом азоту гетероциклу А 3 Сполуки за будь-яким з пп 1 або 2, в яких А означає піперидин, зв'язаний з положенням 4 бензімідазолу, і R3 може означати атом водню, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, бензил і фенілетил і знаходиться в положенні 1 піперидинового циклу 4 Лікарський засіб, що містить, поряд зі звичайними носіями і допоміжними речовинами, сполуку за будь-яким з пп 1-3 намід знову перетворюється в нікотинамідаденшдинуклеотид Наслідком переактивування ПАРП, ВІДПОВІДНО до цього, є нефізюлопчно високе споживання АТФ і це, у крайньому випадку, веде до ушкоджень і загибелі клітин Відомо, ЩО радикали, такі як супероксид-анюн, монооксид азоту і пероксид водню в клітках можуть приводити до ушкоджень ДНК і цим активувати ПАРП Утворення великих кількостей радикалів спостерігають у випадку ряду патофізиолопчних станів і виходять з того, що ця акумуляція радикалів веде до, чи сприяє ушкодженням клітин і, ВІДПОВІДНО, органів До них відносять, наприклад, ішемічні стани органів, як інсульт, інфаркт міокарду (С Thiemermann і ш , Ргос Natl Acad Sci USA, 94, 679-683 (1997)) або ішемія нирок, однак також реперфузійні ушкодження, що з'являються, наприклад, після лізису інфаркту міокарду (С Thiemermann і ш , Ргос Natl Acad Sci USA, 94, 679-683 (1997)) Внаслідок цього, інгібування ферменту ПАРП може бути засобом щонайменше часткового запобігання чи зменшення цих ушкоджень Інпбі 61158 тори ПАРП, таким чином, можуть являти собою новий принцип терапії для лікування ряду захворювань Фермент ПАРП впливає на репарацію ушкоджень ДНК і, таким чином, може також відігравати роль при лікуванні ракових захворювань, тому що в сполученні з цитостатично ефективними речовинами спостерігають більш високий потенціал дії стосовно пухлинної тканини (G Chen і ш Cancer Chemo Pharmacol , 22,303(1988)) Не вичерпними прикладами пухлин є лейкоз, глюбластома, лімфома, меланома, рак молочної залози і цервікальна карцинома Крім того, знайдено, що інгібітори ПАРП можуть виявляти імуносупресивну дію (D Weltm і ін Int J Immunopharmaco, 17,265-271 (1995)) Також виявлено, що у випадку імунологічних захворювань, ВІДПОВІДНО, захворювань, при яких імунна система відіграє важливу роль, як, наприклад, ревматоїдний артрит і септичний шок, бере участь ПАРП і, інгібітори ПАРП можуть впливати на перебіг хвороби (Н Kroger і ш , Inflammation, 20, 203-215 (1996), W Ehrhch і ш , Rheumatol Int, 15,171-172 (1995), С Szabo і ш , Ргос Natl Acad Sci USA, 95, 3867-3872 (1998), S Cuzzocrea і ш , Eur J Pharmacol , 342 67-76(1998)) У ЗМІСТІ даного винаходу під ПАРП розуміють також ізоферменти вищевказаного ферменту ПАРП Далі, 3-амінобензамід, що є інгібітором ПАРП, показав захисні ефекти на моделі кровообігу шоку (S Cuzzocrea і ш , Br J Pharmacol , 121 1065-1074 (1997)) Крім того, ПАРП бере участь у випадку цукрового діабету (V Burkhart і ш , Nature Medicine, 5314-5319(1999)) Бензімідазоли багаторазово описані Синтез 2-фенілбензімідазил-4-амідів, що в амідному залишку містять ще заміщений алкільний ланцюг, і цитотоксична дія, що їм властива, вказана в J Med Chem, 33, 814-819 (1990) У Міжнародній заявці 97/04771 вказані бензімідазол4-аміди, що інгібують ПАРП Там особливо описані в якості ефективних ПОХІДНІ, що у положенні 2 містять фенільне кільце, причому фенільне кільце може бути ще заміщено одинарними замісниками, як нітрогрупа, метоксигрупа і трифторметил Хоча ці речовини виявляють частково гарну інгібуючу дію у відношенні ферменту ПАРП, описані там ПОХІДНІ мають той недолік, що вони мають тільки незначну розчинність чи взагалі нерозчинні у водних розчинах і, таким чином, їх не можна застосовувати у вигляді водного розчину Бензімідазоли, що у положенні 2 містять піперидинове кільце, також вже описані Так, у J Het Chem , 24, 31 (1987) описане одержання похідних, використовуваних у якості антипстамінних засобів У J Het Chem , 32, 707 (1995) і J, Het Chem , 26 541 (1989) описані аналогічні сполуки для аналогічного застосування У Європейському патенті 818454 зазначені 2-піперидинілбензімідазоли в якості антипстамінних засобів, а в Міжнародній заявці 97/36554 - як засоби проти гепатиту ПОХІДНІ зазначені також у СА 146143, патенті Франції 2103639 і журналі "ХІМІЯ гетероциклічних сполук", 1,104(1974) Однак, значення замісників у фенілароматичній сполуці в бензімідазольному фрагменті не досліджено Далі, такі бензімідазоли, що в положенні 2 містять від чотирьох- до восьмичленного гетероцикл, особливо піперидинове кільце, дотепер не описані як інгібітори ПАРП ВІДПОВІДНО ДО даної заявки, у даний час несподівано знайдено, що, якщо в ароматичну бензімідазольну сполуку вводять залишок аміду карбонової кислоти, то одержують бензімідазоли, що являють собою нові інгібітори, що володіють гарною ефективністю ПАРП, оскільки в положенні 2 вони заміщені насиченим гетероциклом У ряді терапій, як лікування інсульту, біологічно активні речовини вводять внутрішньовенне у вигляді розчину для внутрішньовенної інфузм Для цього необхідно мати речовини, у даному випадку інгібітори ПАРП, що мають достатню розчинність у воді при фізіологічних значеннях рН чи приблизних до них значеннях рН (наприклад, значення рН складає 5-8), щоб можна було готувати розчин для внутрішньовенної інфузм Багато з описаних інгібіторів ПАРП, особливо більш ефективних інгібіторів ПАРП, однак, володіють тим недоліком, що вони мають незначну розчинність чи взагалі нерозчинні у воді при цих значеннях рН і, таким чином, непридатні для внутрішньовенного введення Такого роду біологічно активні речовини можна вводити тільки разом з допоміжними речовинами, що повинні сприяти їх розчиненню у воді (див Міжнародну заявку 97/04771) Ці ДОПОМІЖНІ речовини, як, наприклад, поліетиленгліколь і диметилсульфоксид, часто викликають побічні ефекти чи навіть неприйнятні Інгібітори, що володіють гарною ефективністю ПАРП із достатньої водорозчинністю дотепер не описані Несподівано знайдено, що бензімідазоли, що містять піперидинове кільце в імідазольного циклу, являють собою інгібітори, що володіють гарною ефективністю, і які завдяки вбудовуванню залишку аліфатичного аміну здатні до солеутворення з кислотами, що, завдяки цьому, виявляється в чітко поліпшеній розчинності у воді і, таким чином, дозволяє одержувати розчин для внутрішньовенної інфузм В даному винаході описуються нові ПОХІДНІ бензімідазолу загальної формули (І), що мають переваги в порівнянні з вже описаними сполуками і являють собою ефективні інгібітори ПАРП, що одночасно володіють також достатньою водорозчинністю Під сполуками формули (І) розуміють сполуки формули (1а) і формули (16) Об'єктом даного винаходу є заміщені бензімідазоли загальної формули (І) о (16) R означає атом водню, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, причому один атом вуглецю алкільного залишку може нести ще OR 5 (причому R5 означає атом водню чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю) чи один атом вугле 61158 цю в ланцюзі також може нести ще оксогрупу чи фупу NR 8 R 9 , причому R8 і R9, незалежно один від одного, означають атом водню чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю і NR 8 R 9 спільно може являти собою циклічний амін з 4-8 атомами в циклі, причому вуглецеві 8 ланцюги в R , ВІДПОВІДНО, R 9 чи утворений за рахунок NR 8 R 9 цикл можуть нести ще залишок R6, що незалежно від R , може мати ті ж самі значення, що і R2, і R4 означає атом водню, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, атом хлору, брому, фтору, нітрогрупу, ціаногрупу, NR 8 R 9 , NH-CO-R 10 , OR 8 , причому R і R9, незалежно один від одного, означають атом чи водню алкіл з 1-4 атомами вуглецю і NR 8 R 9 спільно може являти собою циклічний амін з 4-8 атомами в циклі, причому цикл може нести ще один залишок (розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкілалкіл з 3-7 атомами вуглецю в циклоалкільній частині і 1-4 атомами вуглецю в л л лл 1П алкільній частині, CO-R , COOR і феніл), і R може означати атом водню, алкіл з 1-4 атомами вуглецю чи феніл, a R 41 може мати ті ж значення, що і R , А означає насичений чи однократно ненасичений від чотирьох- до восьмичленного гетероцикл, що містить один чи два атоми азоту, причому додатково ще може бути вбудований атом кисню чи сірки, і який заміщений замісниками R2 і R3, причому R2 може означати атом водню, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-8 атомами вуглецю, що може бути ще заміщений за допомогою R 3 і один атом вуглецю ланцюга якого може нести оксогрупу, циклоалкілалкіл з 3-7 атомами вуглецю в циклоалкільній частині і 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, -CO-(NH) 0 1-R 21 , COOR 2 1 і феніл, причому R 21 може означати атом водню, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкілалкіл з 3-7 атомами вуглецю в циклоалкільній частині і 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, фенілалкіл з 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, циклоалкіл з 3-7 атомами вуглецю і феніл і кожен залишок може нести ще (CH2)-R23, і відповідне фенільне кільце зі своєї сторони може бути ще заміщено одним, двома чи трьома з наступних залишків атом хлору, фтору, брому, йоду, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-4 атомами вуглецю, нітрогрупа, трифторметил, ціаногрупа, -(СЬІ2)о2NR 2 4 R 2 , NH-CO-R 10 , OR 1 0 , COOR 1 , алкілсульфоніл з 1-4 атомами вуглецю, фенілсульфоніл, аміносульфоніл, алкіламшосульфоніл з 1-4 атомами вуглецю, феніламшосульфоніл і трифторметил, причому R 4 і R25, незалежно один від одного, означають атом водню чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю і NR 2 4 R 25 спільно може являти собою циклічний амін з 4-8 атомами в циклі, причому цикл може нести ще один залишок, як розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкілалкіл з 3-7 атомами вуглецю в циклоалкіпьній частині і 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, CO-R 2 2 , COOR 2 2 (де R 22 означає атом водню, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 16 атомами вуглецю, циклоалкілалкіл з 3-7 атомами 8 вуглецю в циклоалкільній частині і 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, фенілалкіп з 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, циклоалкіл з 37 атомами вуглецю і феніл) і феніл, і R 10 означає атом водню, алкіл з 1-4 атомами вуглецю чи феніл, і R 23 означає NR 2 6 R 2 7 , причому R 26 і R27 означають атом водню, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкілфеніл з 1-4 атомами вуглецю в апкільній частині, причому фенільне кільце може бути ще заміщено КІЛЬКІСТЮ залишків аж до трьох, як атом хлору, фтору, брому, йоду, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, трифторметил, ціаногрупа, алкілсульфоніл з 1-4 атомами вуглецю, фенілсульфоніл, нітрогрупа, аміногрупа, алкіламшокарбоніл з 1-4 атомами вуглецю, феніламшокарбоніл, гідроксил, алкілоксигрупа з 1-4 атомами вуглецю, фенілалкілоксигрупа з 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, і NR 2 6 R 2 7 також може являти собою від трьохдо восьмичленного циклічний амін, причому додатково він може містити ще один інший гетероатом, як атом кисню, азоту і сірки, і цикл може бути ще заміщений залишком R , причому R може означати алкіл з 1-4 атомами вуглецю й алкілфеніл з 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, R3 означає атом водню, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-8 атомами вуглецю, можливо заміщений алкілом з 1-6 атомами вуглецю циклоалкілалкіл з 3-7 атомами вуглецю в циклоалкільній частині і 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, можливо заміщений алкілом з 1-6 атомами вуглецю циклоалкіл з 3-7 атомами вуглецю, причому один атом вуглецю залишку може нести ще фенільне кільце, що, зі своєї сторони, може бути ще заміщено одним, двома чи трьома з наступних залишків атом хлору, фтору, брому, йоду, розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-4 атомами вуглецю, нітрогрупа, трифторметил, ціаногрупа, -(СЬІ2)о2NR 3 2 R 3 ^ , NH-CO-R 10 , OR 1 0 , COOR 1 0 , алкілсульфоніл з 1-4 атомами вуглецю, фенілсульфоніл, метил, аміносульфоніл, апкіламшосульфоніл з 1-4 атомами вуглецю, феніламшосульфоніл і трифторметил, причому R 31 і R33, незалежно один від одного, означають атом водню чи алкіл з 1-4 атомаот по ми вуглецю і NR R спільно може являти собою циклічний амін з 4-8 атомами в циклі, причому цикл може нести ще один залишок, як розгалужений чи нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкілалкіл з 3-7 атомами вуглецю в циклоалкільній частині і 1-4 атомами вуглецю в ол о л J 1ҐІ алкільній частині, CO-R , COOR і феніл, і R означає атом водню, алкіл з 1-4 атомами вуглецю чи феніл, і R 31 може мати таке ж значення, що і R21, а також їх таутомерні форми, можливі енантиомерні і діастереомерні форми, їх проліки, а також можливі фізіологічно прийнятні солі Переважні сполуки загальної формули (І), де R1 означає атом водню Переважні сполуки загальної формули (І), де R2 означає атом водню Переважні сполуки загальної формули (І), де R4 означає атом водню Переважні сполуки загальної формули (І), де R3 зв'язаний з атомом азоту гетероциклу А Переважні сполуки загальної формули (І), де 10 61158 R означає атом водню, алкіл з 1-6 атомами вугСхема синтезу 1 лецю, бензил і фенетил Особливо переважні сполуки загальної фор1 4 мули (І), де R , R і R означають атом водню та А сно означає піперидин, зв'язаний з положенням 4 бенI со-в 3 зімідазолу, і R означає атом водню, алкіл з 1-6 А атомами вуглецю, бензил і фенетил і зв'язаний з піперидиновим кільцем у положенні 1 1 4 У залишках R -R , незалежно один від одного, 5 10 R R мають ВІДПОВІДНІ значення R.NH, 8 9 24 25 32 33 NR R , NR R І NR R ЯК ЦИКЛІЧНИЙ амін переважно означають піперидин, піролідин, піперасо-* зин і гомопіперазин У випадку піперазину і гомопіперазину більш переважно цикл може нести ще один залишок, як розгалужений або нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкілалкіл з 3-7 атомами вуглецю в циклоалкільній частині і 1 -4 атомами вуглецю в алкільній частині, CO-R7 і феніл А переважно означає піперидин, піролідин, піперазин, морфолін чи гомопіперазин Особливо переважні сполуки загальної формули (І), де А означає піперазин чи піперидин сомн, Сполуки формули (І) можна використовувати у вигляді рацематів, у вигляді індивідуальних енантиомерів чи сполук у вигляді діастереомерів Якщо бажані сполуки у вигляді індивідуальних енантюмерів, то їх можна одержувати, наприклад, тим, що за допомогою придатного оптично активної основи чи кислоти здійснюють звичайне розщеплення рацематів сполук формули (І) чи їхніх проШляхом конденсації альдегіду формули (V) з міжних продуктів фенілендиамшами формули (VI) одержують бензімідазол формули (І), ВІДПОВІДНО, (VII), причому Насичені чи однократно ненасичені цикли А працюють переважно в полярних розчинниках, як знаходяться у вигляді цис-ізомерів, чи їх суміші етанол чи диметилформамід, і при добавці кислот, Об'єктом винаходу є також сполуки, мезомерні як оцтова кислота, при підвищеній температурі, як чи таутомерні сполук формули (І) правило, при 80-120°С На реакцію сприятливий Наступним об'єктом винаходу є фізіологічне вплив робить добавка слабкого окислювача, як прийнятні солі сполук формули (І), які можна одесолі двовалентної МІДІ, ЩО додають у вигляді водржувати шляхом взаємодії сполук формули (І) із ного розчину придатною кислотою чи основою Придатні кислоти і основи перераховані, наприклад, у книзі "УспіСхема синтезу 2 хи в області досліджень лікарські засобів", 1966р , изд Birkhauser, тім 10 с 224-285 До них відносяться, наприклад, соляна кислота, лимонна кислота, винна кислота, молочна кислота, фосфорна / \ кислота, метан сульфокислота, оцтова кислота, мурашина кислота, малеїнова кислота, фумарова (и) кислота і т д , ВІДПОВІДНО, гідроксид натрію, гідроксид ЛІТІЮ, гідроксид калію і трис(пдроксиметил)амінометан(трис) Під проліками розуміють такі сполуки, що m vivo метаболізуються в сполуки загальної формули (І) Типовими проліками є фосфати, карбамати амінокислот, складні ефіри й ІНШІ Пропоновані ВІДПОВІДНО до винаходу бензімідазоли формули (І) можна одержувати різними шляхами, що представлені в схемі синтезу 1 CN, OH / \ (vii) C O Якщо в бензімідазолі формули (VII) R означає аміногрупу, то при конденсації прямо утворяться пропоновані ВІДПОВІДНО до винаходу сполуки формули (І) В протилежному випадку, якщо R означає алкілоксигрупу, ці складні ефіри можна перетворювати в амід формули (І) шляхом уведення у взаємодію з аміаком, у разі потреби, при підвищеній температурі і підвищеному тиску Альтернативно, складний ефір формули (VII) можне вводити у 11 61158 12 взаємодію з гідразином у полярних розчинниках, ХІДНІ одержують аналогічно одержанню заміщених як спирти, наприклад, бутанол і етанол чи, також, бензальдегідів формули (V) Виходячи зі сполуки диметилформамід, при підвищених температурах, формули (IX) проводять конденсацію в двох стадіпереважно при 80-130°С, причому утвориться гідях для одержання сполуки формули (VII) Спочатразид формули (VII) (R означає пдразиногрупу), ку бензойну кислоту формули (XI) за допомогою що потім ще у відновних умовах, як за допомогою аніліну формули (VI) за принципом пептидного нікелю Ренея в спиртах при КИП'ЯТІННІ ЗІ зворотним зв'язування перетворюють в амід формули (XII) холодильником, можна відновлювати до аміду При цьому працюють у звичайних умовах, що заформули (І) значені, наприклад, у Губен-Вейл "Методи органі1 чної хіми", четверте видання, Е5, глава V, ВІДПОВІВведення залишку R у бензімідазольний за1 ДНО, С R, Larock "Повний огляд органічних лишок сполуки формули (І) (R означає атом водперетворень", вид VCH, 1989р, с 972 і наступні ню) вдається здійснювати в звичайних умовах алЦиклізацію до утворення бензімідазолу здійснюкілування При цьому бензімідазоли формули (І) ють потім при підвищеній температурі, наприклад, алкілують за допомогою R'-L, причому L означає при 60-180°С, при використанні розчинника, як групу, що видаляється, при використанні основи диметилформамід, чи без розчинника, при добавці при температурі 25-150°С, особливо, однак, при кислот, як оцтова кислота або прямо в самій оцтопідвищеній температурі, як 60-130°С, причому вій кислоті утвориться новий продукт формули (І), де R1 не означає атом водню При цьому працюють у розРеакцію фенілендиамшу формули (VI) з бенчинниках, як, наприклад, диметилформамід, димезонітрилом формули (ХНІ) проводять також у звитилсульфоксид, спирти, наприклад, етанол, кеточайних умовах При цьому можна працювати в ни, наприклад, метилетилкетон, ацетон, прості розчинниках, як диметилформамід, при добавці аліфатичні ефіри, наприклад, тетрапдрофуран, і кислот при підвищеній температурі, як 60-200°С вуглеводні, наприклад, толуол, причому можна Зрозуміло, можна використовувати також звичайні використовувати також суміші Як основу можна способи одержання амідинів з бензонітрилів, що використовувати, наприклад, алкоголяти, як, наописані в J Amer Chem Soc, 427 (1957), і J Org приклад, метилат натрію і трет-бутилат калію, каChem , 1017(1987) рбонати, наприклад, карбонат калію, гідриди, наЗаміщені бензімідазоли формули (І) згідно із приклад, гідрид натрію, і гідроксиди, наприклад, винаходом являють собою інгібітори ферменту гідроксид натрію і гідроксид калію Крім того, можполі(аденозиндифосфатрибоза)полімерази або на також додавати різні краун-ефіри, як 18-краунПАРП (КФ 2 4 2 ЗО) 6, у каталітичних кількостях Далі, можна працюваІнгібуючу дію заміщених бензімідазолів форти в умовах на межі розподілу фаз (способи див мули (І) визначали за допомогою уже відомого в R С Larock, "Повний огляд органічних перетволітературі ензимотеста, причому як масштаб дії рень", 1989р, с 445 і наступні) У якості захисної визначали значення константи інгібування К, У групи L можна використовувати галогеніди, напритакий спосіб визначали інгібуючу дію бензімідазоклад, бром, хлор і йод, чи також, наприклад, тозилів формули (І) у відношенні ферменту полати чи мезилати лі(аденозиндифосфатрибоза)полімерази чи ПАРП (КФ 2 4 2 3 0 ) Схема синтезу З Заміщені бензімідазоли загальної формули (І) являють собою інгібітори полі(аденозиндифосфатрибоза)полімерази (ПАРП), ВІДПОВІДНО, також названого поА лі(аденозиндифосфатрибоза)синтазою (ПАРС), і, таким чином, можуть використовуватись для ліку/ РР вання і профілактики захворювань, зв'язаних з підвищеною активністю цих ферментів