Конденсовані гетероциклічні похідні та їх застосування як c-met інгібіторів

Реферат: Заявлені сполуки ефективні для профілактики і лікування таких захворювань, як опосередковані HGF захворювання. Винахід охоплює нові сполуки, аналоги, проліки та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтичні композиції і способи профілактики та лікування захворювань та інших розладів або станів, в тому числі раку і т.п. Об'єкт винаходу також стосується способів одержання таких сполук та проміжних сполук, придатних для таких способів. UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується галузі фармацевтичних засобів, і конкретно стосується сполук, композицій, застосування і способів лікування раку. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Протеїнкінази представляють велику родину білків, які відіграють центральну роль в регуляції широкого спектру клітинних процесів, підтримуючи контроль над клітинною функцією. Частковий перелік таких кіназ включає Akt, bcr-аb1, Вlk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ЕrbВ3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, РІК, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes і Zap70. Інгібування таких кіназ стало важливою терапевтичною метою. Рецептор фактору росту гепатоцитів ("c-Met") являє собою унікальну рецепторну тирозинкіназу, яка доведено надмірно експресується при різноманітних злоякісних захворюваннях. В природній формі c-Met типово включає гетеродимерний, перекриваючий мембрану тирозинкіназний білок розміром 190 кДа (зв'язані дисульфідним містком а-ланцюг розміром 50 кДа і -ланцюг розміром 145 кДа) (Proc. Natl. Acad. Sci. Рi, 84:6379-6383 (1987)). cMet експресується в основному в епітеліальних клітинах, і стимуляція c-Met веде до розсіювання, ангіогенезу, проліферації і метастазування. (Див. Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)). Лігандом для c-Met є фактор росту гепатоцитів (також відомий як фактор розсіювання, HGF і SF). HGF являє собою гетеродимерний білок, що виділяється клітинами мезодермального походження (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990)). Різноманітні види біологічної активності описані для HGF шляхом взаємодії з с-Met (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993). Біологічна дія HGF/SF може частково залежати від клітини-мішені. HGF індукує спектр біологічних ефектів в епітеліальних клітинах, в тому числі мітогенез, стимуляція рухливості клітини і сприяння інвазії матриксу (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:415-419 (1991)). Це стимулює рухливість і агресивність клітин карциноми, причому перша залучена до міграції клітин, необхідної для метастазування. HGF може також діяти як "фактор розсіювання" - активність, яка сприяє дисоціації епітеліальних клітин і клітин судинного ендотелію (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990); EMBO J., 10:2867-2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993)). Таким чином, HGF вважається важливим для пухлинної інвазії (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)). HGF і c-Met експресуються з аномально високими рівнями у широкому спектрі солідних пухлин. Високі рівні HGF та/або c-Met спостерігаються в пухлинах печінки, молочної залози, підшлункової залози, легені, нирки, сечового міхура, яєчника, мозку, передміхурової залози, жовчного міхура і мієломі, на додаток до багатьох інших. Роль HGF/c-Met в метастазуванні досліджена на мишах, з використанням лінії клітин, трансформованих за допомогою HGF/c-Met (J. Мої. Med., 74:505-513 (1996)). Також припущено, що надмірна експресія онкогена c-Met також запропонований відіграє роль в патогенезі і прогресуванні пухлин щитоподібної залози, що походять з фолікулярного епітелію (Oncogene, 7:2549-2553 (1992)). HGF являє собою морфоген (Development, 110:1271-1284 (1990); Cell, 66:697-711 (1991)) і потужний ангіогенний фактор (J. Cell Biol., 119:629-641 (1992)). Нещодавня робота щодо взаємозв'язку між інгібуванням ангіогенезу і пригніченням або оберненням прогресування пухлини обіцяє великі перспективи в лікуванні раку (Nature, 390:404407 (1997)), особливо використання множинних інгібіторів ангіогенезу, в порівнянні з впливом єдиного інгібітору. Ангіогенез може стимулюватися HGF, а також судинним ендотеліальним фактором росту (VEGF) і основним фактором росту фібробластів (bFGF). Ангіогенез, спосіб проростання нових кровоносних судин з існуючої кровоносної системи, і артеріогенез, ремоделювання маленьких судин в судини більшого розміру - обидва є фізіологічно важливими аспектами судинного росту в тканинах дорослих. Вказані способи судинного росту необхідні для корисних процесів, таких як відновлення тканини, заживання поранень, відновлення тканини після ішемії і менструального циклу. Вони також необхідні для розвитку патологічних станів, таких як ріст новоутворень, діабетична ретинопатія, ревматоїдний артрит, псоріаз, деякі форми дегенерації жовтої плями, а також деякі запальні патології. Пригнічення судинного росту у вказаних контекстах також продемонструвало сприятливий вплив на доклінічних тваринних моделях. Наприклад, пригнічення ангіогенезу шляхом блокування судинного ендотеліального фактора росту або його рецептора приводило до 1 UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 пригнічення росту пухлин і ретинопатії. Також, розвиток патологічної тканини панусу при ревматоїдному артриті включає ангіогенез і, можливо, блокується інгібіторами ангіогенезу. Здатність стимулювати судинний ріст є потенційно придатною для лікування спричинених ішемію патологій, таких як інфаркт міокарду, захворювання коронарних артерій, захворювання периферичних суди та інсульт. Проростання нових судин та/або розширення маленьких судин в ішемічних тканинах попереджає ішемічну загибель тканини та індукує відновлення тканини. Відомо, що деякі захворювання пов'язані з неконтрольованим ангіогенезом, наприклад, очною неоваскуляризацією, наприклад, ретинопатія (в тому числі діабетична ретинопатія), пов'язана з віком дегенерація жовтої плями, псоріаз, геман-гіобластоми, гемангіома, артеріосклероз, запальне захворювання, таке як ревматоїдне або ревматичне запальне захворювання, особливо артрит (в тому числі, ревматоїдний артрит), або інші хронічні запальні розлади, такі як хронічна астма, артеріальний або пост-трансплантаційний атеросклероз, ендометріоз і неопластичне захворювання, наприклад, так звані солідні пухлини і рідкі пухлини (такі як лейкози). Лікування малярії і споріднених вірусних захворювань також може бути опосередковане HGF і cMet. Підвищені рівні HGF і c-Met також спостерігаються при неонкологічних станах, таких як гіпертензія, інфаркт міокарду і ревматоїдний артрит. Спостерігалося, що рівні HGF зростають в плазмі хворих на печінкову недостатність (Gohda et al., вище), а також в плазмі (Hepatol., 13:734-750 (1991)) або сироватці (J. Biochem., 109:8-13 (1991)) тварин з експериментально індукованим пошкодженням печінки. Також показано, що HGF є мітогеном для деяких типів клітини, в тому числі меланоцитів, трубчастих клітин нирок, кератиноци-тів, деяких ендотеліальних клітин і клітин епітеліального походження (Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831-838 (1991); Biochem., 30:9768-9780 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. США, 88:415-419 (1991)). Постульовано, що і HGF, і c-Met протоонкоген відіграють роль в реакціях мікроглії на пошкодження ЦНС (Oncogene, 8:219-222 (1993)). c-Met надмірно експресується метастатичними клітинами SCC і підсилює онкоге-нез і метастазування in vivo [G. Gong et al., Oncogene, 23:6199-6208 (2004)]. c-Met необхідний для виживання клітин пухлини [N. Shinomiya et al., Cancer Research, 64:7962-7970 (2004)]. Загальний огляд див. у С. Birchmeier et al., Nature Reviews/Molecular Biology 4:915-925 (2003). Зважаючи на роль HGF та/або C-Met в потенціації або сприянні розвитку таких захворювань або патологічних станів, буде корисним мати засіб істотного зменшення або інгібування одного або більше біологічних ефектів HGF і його рецептора. Тому сполука, яка зменшує вплив HGF, буде корисною сполукою. Сполуки за даним винаходом не були раніше описані як інгібітори ангіогенезу, наприклад, для лікування раку. В заявці Sugen WO 05/010005 описані деякі триазолтриазинові сполуки, що є інгібіторами cMet. В заявці Diamon Shamrock Corp.WO 83/00864 розкриті деякі триазолтриазинові сполуки, що є придатними як протизапальні засоби. В заявках Yamanouchi ЕР 1481955 і США 2005/0261297 розкриті деякі азотовмісні гетероциклічні сполуки, що є терапевтичними засобами, які стимулюють утворення кістки. Сполуки за даним винаходом є інгібіторами c-Met. ОПИС ВИНАХОДУ Клас сполук, придатних для лікування раку та ангіогенезу визначений Формулами І, II, III, IV, V, VI та VII 2 UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 їх енантіомерами, діастереомерами, солями і сольватами, де 3 J являє собою N або CR ; 2b W являє собою CR ; 2b W* являє собою N або CR ; X являє собою О або S; 5 Z та Z* незалежно являють собою -О-, -S(O)V-, або -NR -; a b c d кожен з R , R , R Ta R незалежно являє собою Н, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, 5 5a галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикло, арил, гетероарил, -NO2, -CN, -NR R , 4 4 4 5 5a 5 5 5a 5 5a 4 OR , -C(=O)R , -C(=O)OR ; -C(=O)NR R , -N(R )C(=O)NR R , -OC(=O)NR R , -S(O)VR , 5 5a 5 4 S(O)2NR R , -N(R )SO2R , будь-який з яких може бути необов'язково і незалежно заміщений 10 однією або більше груп R , якщо дозволяє валентність; a b або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть бути об'єднані з утворенням 3-10-членного циклоалкілу, 3-10-членного циклоалкенільного кільця або гетероциклічного кільця, будь-яке з яких може бути необов'язково заміщене однією або більше 10 груп R , якщо дозволяє валентність; c d або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть бути об'єднані з утворенням 3-10-членного циклоалкілу, 3-10-членного циклоалкенільного кільця або гетероциклічного кільця, будь-яке з яких може бути необов'язково заміщене однією або більше 10 R груп, якщо дозволяє валентність; a b c d або R та/або R можуть бути об'єднані з будь-яким з R або R з утворенням частково або повністю насиченого 3-8-членного циклоалкільного кільця або гетероциклічного кільця, кожне з 10 яких може бути необов'язково заміщене однією або більше груп R , якщо дозволяє валентність; a b або R та R можуть бути об'єднані з утворенням карбонільної групи; c d або R та R , приєднані до одного і того ж атома вуглецю можуть бути об'єднані з утворенням карбонільної групи; 1 R являє собою арил, гетероарил або гетероцикло, будь-який з яких може бути 10 необов'язково і незалежно заміщений однією або більше груп R , якщо дозволяє валентність; 2 R являє собою (і) Н, галоген, ціано, нітро, або (іі) алкіл, галогеналкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикло, арил, 4 4 гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, -OR , -S(O)VR , 5 5a 4 4 4 4 5 5a 5 5a NR R , -C(=O)R , -C(=S)R , -C(=O)OR , -C(=S)OR , -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , 5 5 5a 5 5 5a 5 4 5 4 5 5a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=S)NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=S)R , -OC(=O)NR R , 5 5a 5 5a 5 4 5 5 5a 5 4 5 4 OC(=S)NR R , -SO2NR R , -N(R )SO2R , -N(R )SO2NR R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=S)OR , 5 4 N(R )SO2R , будь-який з яких може бути необов'язково і незалежно заміщений одним або 10 більше R , якщо дозволяє валентність, 2 за умови, що в сполуках формули І, якщо W та J обидва являють собою N, R є іншим, ніж 5 5a 5 5a (a) -NR R , де R та R незалежно являють собою Н, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, гетероцикло, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та циклоалкілалкіл; та (b) феніл, заміщений групою 1 2 1 2 де G та G незалежно являють собою алкіл, циклоалкіл, або G та G разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, об'єднані з утворенням 5-8-членного гетероциклічного кільця; 2a 2b 3 R , R та R в кожному випадку незалежно вибрані з Н, галогену, ціано, нітро, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероцикло, арилу, гетероарилу, 4 4 5 5a арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, -OR , -S(O)VR , -NR R , 4 4 4 4 5 5a 5 5a 5 5 5a C(=O)R , -C(=S)R , -C(=O)OR , -C(=S)OR , -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -N(R )C(=O)NR R , 5 5 5a 5 4 5 4 5 5a 5 5a 5 5a N(R )C(=S)NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=S)R , -OC(=O)NR R , -OC(=S)NR R , -SO2NR R , 5 4 5 5 5a 5 4 5 4 5 4 N(R )SO2R , -N(R )SO2NR R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=S)OR , -N(R )SO2R , будь-який з яких 10 може бути необов'язково і незалежно заміщений однією або більше R груп, якщо дозволяє валентність; 3 UA 98373 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R в кожному випадку незалежно вибраний з Н, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, гетероцикло, арилалкілу, гетероарилалкілу, ге-тероциклоалкілу та циклоалкілалкілу, будь-який з яких може бути необов'язково і незалежно заміщений, якщо 10 дозволяє валентність, однією або більше груп R ; 5 5a R та R в кожному випадку незалежно вибрані з Н, алкілу, галогеналкілу, цикло-алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, гетероцикло, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклоалкілу та циклоалкілалкілу, будь-який з яких може бути необов'язково заміщений, 10 якщо дозволяє валентність, однією або більше R ; 5 5a або R та R можуть бути об'єднані з утворенням гетероциклічного кільця, необов'язково 10 заміщеного одним або більше R ; 10 R в кожному випадку незалежно являє собою, галоген, ціано, нітро, оксо, алкіл, галогеналкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикло, арил, гетероарил, 4 арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, -(алкілен)m-OR , -(алкілен)m4 5 5a 4 4 4 S(O)vR , -(алкілен)m-NR R , -(алкілен)m-С(=О)R , -(алкілен)m-C(=S)R , -(алкілен)m-С(=О)(OR , 4 4 5 5a 5 5a (алкілен)m-ОС(=О)R , -(алкілен)m-С(=S)OR , -(алкілен)m-C(=O)NR R , -(aлкiлeн)m-C(=S)NR R , 5 5 5a 5 5 5a 5 4 (алкілен)m-N(R )C(=O)NR R , -(алкілен)m-N(R )C(=S)NR R , -(aлкiлeн)m-N(R )C(=O)R , 5 4 5 5a 5 5a (алкілен)m-N(R )C(=S)R , -(aлкiлeн)m-OC(=O)NR R , -(алкілен)m-OC(=S)NR R , -(алкілен)m5 5a 5 4 5 5 5a 5 4 SO2NR R , -(aлкiлeн)m-N(R )SO2R , -(алкілен)m-N(R )SO2NR R , -(алкілен)m-N(R )C(=O)OR , 5 4 5 4 (алкілен)m-N(R )C(=S)OR , або -(алкілен)m-N(R )SO2R ; де вказані алкільні, галогеналкільні, алкенільні, алкінільні, циклоалкільні, циклоал-кенільні, гетероцикло, арильні, гетероарильні, арилалкільні, гетероарилалкільні, циклоал-кілалкільні та гетероциклоалкільні групи можуть бути додатково незалежно заміщені одним або більше 4 4 5 5a 4 4 (алкілен)m-OR , -(алкілен)m-S(O)R , -(алкілен)m-NR R , -(алкілен)m-C(=O)R , -(aлкiлeн)m-C(=S)R , 4 4 4 5 5a -(алкілен)m-C(=O)OR , -(алкілен)m-OC(=O)R , -(алкілен)m-C(=S)OR , -(aлкiлeн)m-C(=O)NR R , 5 5a 5 5 5a 5 5 5a (алкілен)m-C(=S)NR R , -(aлкiлeн)m-N(R )C(=O)NR R , -(алкілен)m-N(R )C(=S)NR R , 5 4 5 4 5 5a (алкілен)m-N(R )C(=O)R , -(алкілен)m-N(R )C(=S)R , -(aлкiлeн)m-OC(=O)NR R , -(алкілен)m5 5a 5 5a 5 4 5 5 5a OC(=S)NR R , -(алкілен)m-SO2NR R , -(алкілен)m-N(R )SO2R , -(алкілен)m-N(R )SO2NR R , 5 4 5 4 5 4 (алкілен)m-N(R )C(=O)OR , -(aлкiлeн)m-N(R )C(=S)OR або –(алкілен)m-N(R )SO2R ; 10 і додатково де будь-які дві груп R , приєднані до одного і того ж атому або приєднані до суміжних атомів, можуть бути об'єднані з утворенням необов'язково заміщеної 3-8 членної кільцевої системи; m дорівнює 0 або 1; n дорівнює 0, 1 або 2; кожен з q і t незалежно дорівнює 0 або 1; v дорівнює 0, 1 або 2. 1 Переважні сполуки включають сполуки, де R являє собою феніл, нафтил, бензо-діоксоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піримідиніл, піразидиніл, ізохінолініл, хінолініл, хіназолініл, хіназоліноніл, хіноксалініл, нафтиридиніл, бензотриазиніл, триазолпіридиніл, триазолпіримідиніл, триазолпіридазиніл, імідазопіридиніл, імідазопіримідиніл, імідазопіридазиніл, піролпіридиніл, піролпіримідиніл, піролпіридазиніл, піразолопіридиніл, піразолопіримідиніл, піразолопіридазиніл, цинолініл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, тієнопіридазиніл, фуропіридиніл, фуропіримідиніл, фуропіразидиніл, бензофураніл, бензімідазоліл, індоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, піридопіримідиніл, оксазолопіридиніл, тіазолопіридиніл, піразолопіразиніл, триазолпіразиніл і триазолпіридиніл, 10 будь-який з яких може бути необов'язково і незалежно заміщений однією або більше груп R , якщо дозволяє валентність. 1 Переважні групи R включають 4 UA 98373 C2 5 UA 98373 C2 5 де m* дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, якщо дозволяє валентність. 1 Особливо переважні групи R включають 6 UA 98373 C2 10a 5 10 15 20 25 30 35 10b 10y 10z де R , R . R та R незалежно відсутні або являють собою галоген, ціано, нітро, алкіл, 4 5 5а 4 алкеніл, алкініл, галогеналкіл, -(алкілен)m-OR , -(алкілен)m-NR R , -(алкілен)m-С(=О)R , 4 4 5 5a (aлкiлeн)m-C(=O)OR , -(aлкiлeн)m-OC(=O)R , -(aлкiлeн)m-C(=O)NR R , -(алкілен)m5 5 5a 5 4 5 5a N(R )C(=O)NR R , -(алкілен)m-N(R )C(=O)R , -(aлкiлeн)m-OC(=O)NR R , або -(алкілен)m5 4 N(R )C(=O)OR ; 10a 10b або де R та R об'єднані з утворенням необов'язково заміщеної 3-8-членної кільцевої системи. 1 Переважні групи R додатково включають де а являє собою зв'язок або відсутній; 5 U являє собою С або N; 6 U являє собою NH, О або S; та m+ дорівнює 0, 1, 2 або 3. 1 Найбільш переважні групи R включають фрагменти, що є незаміщеними або незалежно заміщені, якщо дозволяє валентність, одним або більше з галогену, ціано, нітро, алкілу, 4 5 5a 4 алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, -(алкілен)m-OR , -(алкілен)m-NR R , -(алкілен)m-С(=О)R , 4 4 5 5a (алкілен)m-С(=О)OR , -(алкілен)m-ОС(=О)R , -(алкілен)m-C(=O)NR R , -(алкілен)m5 5 5a 5 4 5 5a N(R )C(=O)NR R , -(алкілен)m-N(R )C(=O)R , -(алкілен)m-OC(=O)NR R або -(алкілен)m5 4 N(R )C(=O)OR . 2 Переважні сполуки за даним винаходом додатково включають сполуки, де R являє собою 5 5a 5 4 5 4 Н, галоген, ціано, алкініл, -C(=O)NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , феніл, нафтил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, тетрагідропіридиніл, піридиноніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, ізоіндоліл, індолініл, індоліноніл, ізоідолініл, ізоіндоліноніл, дигідробензофураніл, дигідроізобензофураніл, бензофураніл, ізобензофураніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіназоліноніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, дигідрохіноліноніл, дигідроізохіноліноніл, хіноксалініл, тетрагідрохіноксалініл, бензморфолініл, дигідробензодіоксиніл, імідазопіридиніл, нафтиридиніл, бензотриазиніл, триазолпіридиніл, триазолпіримідиніл, триазолпіридазиніл, імідазопіридиніл, імідазопіримідиніл, імідазопіридазиніл, піролпіридиніл, піролпіримідиніл, піролпіридазиніл, піразолопіридиніл, піразолопіримідиніл, піразолопіридазиніл, цинолініл, тієнопіроліл, тетрагідротієнопіроліл, 7 UA 98373 C2 5 дигідротієнопіролініл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, тієнопіридазиніл, фуропіридиніл, фуропіримідиніл, фуропіразидиніл, бензофураніл, бензімідазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, або бензізотіазоліл, будь-який з яких може бути необов'язково і незалежно 10 2 заміщений однією або більше груп R , якщо дозволяє валентність. Переважні групи R включають 5 5a 5 4 5 4 (a) галоген, алкініл, -C(=O)NR R , -N(R )C(=O)R або -N(R )C(=O)OR , будь-який з яких може 10 бути необов'язково і незалежно заміщений однією або більше груп R , якщо дозволяє валентність; та (b) арильна, гетероарильна або гетероциклічна кільцева система вибрана з 10 8 UA 98373 C2 9 UA 98373 C2 5 де m* дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, якщо дозволяє валентність. Переважні сполуки за даним винаходом включають сполуки, що містять будь-яку або обидві 1 2 з переважних груп R та переважних груп R , окремо або в будь-якій комбінації. a b c d Переважні сполуки за даним винаходом включають сполуки, де групи R , R , R та R незалежно являють собою водень, алкіл (особливо метил) та галоген (особливо фтор). Переважні сполуки в межах формули І та II включають сполуки наступних формул ІА, IB, IС, ID та IIА 10 10 UA 98373 C2 a b c d 1 2 їх енантіомерами, діастереомерами, солями і сольватами, де змінні R , R , R , R , R , R , 2b 3 R , R , R , Z, Z*, n, q і t є такими, як визначено вище. Переважні сполуки формул ІА, IB, IС, ID 2a 11 UA 98373 C2 1 2 та НА включають сполуки, що містять будь-яку з переважних груп R та груп R , окремо або в будь-якій комбінації. Переважні сполуки в межах формули І та II також включають сполуки наступних формул IE, IF, IIВ та ІІС 5 їх енантіомери, діастереомери, солі і сольвати, a b c d 2 2a 2b де змінні R , R , R , R , R , R , R та Z*, є такими, як визначено вище, за умови, що в 2 сполуках формули IE R не є фенілом, заміщеним групою 10 1 15 20 2 1 2 де G та G незалежно являють собою алкіл, циклоалкіл, або G та G разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, об'єднані з утворенням 5-8-членного гетероциклічного кільця; і додатково де q дорівнює 0, 1, 2 або 3; n* дорівнює 0, 1 або 2; t* дорівнює 0 або 1 1 2 3 4 кожен з U , U , U та U незалежно являє собою С, або N; та 10c 10 R в кожному випадку незалежно вибраний з груп, наведених у визначенні R вище. 12 UA 98373 C2 Переважні сполуки формули IE, IF, IIВ та ІІС включають сполуки, що містять будь-яку з 2 переважних R груп, описаних вище. Переважні сполуки в межах формул IE та IF включають сполуки наступних формул ІЕі, ІЕіі, ІЕііі, lEiv, IFi, IFii, IFiii та IFiv 5 10 їх енантіомери, діастереомери, солі і сольвати. Переважні сполуки в межах формули І додатково включають сполуки наступних формул ІЕАта IFA 15 a b c d 2 2a 2b 10c 1 їх енантіомери, діастереомери, солі і сольвати, де змінні R , R , R , R , R , R , R , R , U , 3 2 U , U , Z*, n*, q і t* є такими, як визначено вище, за умови, що в сполуках формули ІЕА R не є фенілом, заміщеним групою 2 20 13 UA 98373 C2 1 5 2 1 2 де G та G незалежно являють собою алкіл, циклоалкіл, або G та G разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, об'єднані з утворенням 5-8-членного гетероциклічного кільця. Переважні сполуки формули ІЕА та IFA включають сполуки, що містять будь-яку з переважних 2 груп R , описаних вище. Переважні сполуки формул ІЕА та IFA включають сполуки формул ІЕАі, ІЕАіі, ІЕАііі, IFAi, IFAii та IFAiii 10 їх енантіомери, діастереомери, солі і сольвати. Переважні сполуки в межах формули І додатково включають сполуки наступних формул IG або ІН 15 14 UA 98373 C2 1 °C a b 2 2a 2b 10a 10b 1 10c 2 де U являє собою CR або N, та змінні R , R , R , R , R , R , R , R та Z* є такими, як 2 визначено вище, за умови, що в сполуках формули IG R не є фенілом, заміщеним групою 5 10 15 20 25 30 1 2 де G та G незалежно являють собою алкіл, циклоалкіл, або G та G разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, об'єднані з утворенням 5-8-членного гетероциклічного кільця. Переважні сполуки формули IG та 1Н включають сполуки, що містять будь-яку з переважних 2 груп R , описаних вище. Переважні сполуки в межах формули І додатково включають сполуки наступних формул IJ або ІК 5 6 де а являє собою зв'язок або відсутній; U являє собою С або N; U являє собою NH, О або S; та m+ дорівнює 0, 1, 2 або 3. Переважні сполуки формули IJ та ІК включають сполуки, що 2 містять будь-яку з переважних груп R , описаних вище. Переважні сполуки за даним винаходом включають сполуки, наведені для прикладу в даному описі. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять згадані вище сполуки, разом з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм. Винахід також стосується способу лікування раку у суб'єкта з використанням згаданих вище сполук. Винахід також стосується способу зменшення розміру пухлини у суб'єкта з використанням згаданих вище сполук. Винахід також стосується способу зменшення метастазів пухлини у суб'єкта з використанням згаданих вище сполук. Винахід також стосується способу лікування опосередкованих HGF розладів у суб'єкта з використанням згаданих вище сполук. ПОКАЗАННЯ Сполуки за даним винаходом будуть придатними, не обмежуючись ними, для попередження або лікування пов'язаних з ангіогенезом захворювань. Сполуки за винаходом володіють інгібувальною активністю по відношенню до c-Met. Сполуки за винаходом є придатними для терапії як антинеопластичні засоби або для мінімізації шкідливого впливу HGF. 15 UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки за винаходом є придатними для лікування новоутворень, в тому числі раку і метастазів, зокрема, не обмежуючись ними: карциноми, такої як рак сечового міхура, молочної залози, ободової кишки, нирки, печінки, легені (в тому числі мілкоклітинний рак легені), стравоходу, жовчного міхура, яєчника, підшлункової залози, шлунку, шийки матки, щитоподібної залози, передміхурової залози і шкіри (в тому числі плоскоклітинної карциноми); пухлини кровотворної системи лімфоїдного генезу (в тому числі лейкозу, гострого лімфоцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, лімфоми В-клітин, Т-клітинної лімфоми, лімфоми Ходжкінса, неходжкінської лімфоми, лімфоми волосистих клітин і лімфоми Баркетта); пухлин кровотворної системи мієлоїдного генезу (в тому числі гострого і хронічного мієлогенного лейкозу, мієлодиспластичного синдрому і промієлоцит-ного лейкозу); пухлини мезенхімального походження (в тому числі, фібросарком і рабдо-міосарком, а також інших сарком, наприклад, м'яких тканин і кістки); пухлини центральної і периферичної нервової системи (в тому числі астроцитоми, нейробластоми, гліоми і шванном); та інших пухлин (в тому числі меланоми, семіноми, тератокарциноми, остеоса-ркоми, пігментної ксенодероми, кератоксантоми, фолікулярного раку щитоподібної залози і саркоми Капоші). Переважно, сполуки є придатними для лікування новоутворень, вибраних з раку легені, раку ободової кишки і раку молочної залози. Сполуки також є придатними для лікування офтальмологічних станів, таких як відторгнення трансплантату рогівки, очна неоваскуляризація, неоваскуляризація сітківки, в тому числі неоваскуляризація після пошкодження або інфекції, діабетична ретинопатія, ретролентальна фіброплазія і неоваскулярна глаукома; ішемія сітківки; крововилив в склоподібне тіло; виразкове захворювання, таке як виразка шлунку; патологічні, але не злоякісні стани, такі як гемангіоми, в тому числі гемангіоми немовлят, ангіофіброма носоглотки і аваскулярний некроз кістки; а також розлади жіночої репродуктивної системи, такі як ендометріоз. Сполуки також є придатними для лікування набряку і станів гіперпроник-ності судин. Сполуки за винаходом придатні для лікування проліферативних захворювань. Вказані сполуки можуть бути застосовані для лікування запального ревматоїдного або ревматичного захворювання, особливо маніфестацій в локомоторному апараті, таких як різноманітні запальні ревматоїдні захворювання, особливо хронічний поліартрит, в тому числі ревматоїдний артрит, ювенільний артрит або псоріатична артропатія; паранеопластичний синдром або спричинені пухлинами запальні захворювання, каламутні виливи, кола-гєноз, такий як системний червоний вовчак, поліміозит, дерматоміозит, системна склеродерма або змішаний колагеноз; артрит після інфекції (якщо живі патогенні мікроорганізм не знайдені в або на ураженій частині тіла), серонегативний спондилоартрит, такий як ан-кілозивний спондиліт; васкуліт, саркоїдоз, або артроз; або будь-які інші їх комбінації. Прикладом пов'язаного із запаленням розладу є: (а) синовіальне запалення, наприклад, синовіїт, в тому числі будь-яка із специфічних форм синовіїту, зокрема, бурсальний синовіїт і гнійний синовіїт, якщо він не спричинений кристалами. Таке синовіальне запалення може, наприклад, бути логічно витікаючим або пов'язаним із захворюванням, таким як артрит, наприклад, остеоартрит, ревматоїдний артрит або деформуючий артрит. Даний винахід додатково придатний для системного лікування запалення, наприклад, запальних захворювань або станів, суглобів або локомоторного апарату в ділянці вставок сухожиль і футлярів сухожиль. Таке запалення, може бути наприклад, логічно витікаючим або пов'язаним із захворюванням або додатково (у ширшому значенні винаходу) з хірургічним втручанням, в тому числі, зокрема, таких станів, як ендопатична вставка, міофасціальний синдром і тендоміоз. Даний винахід додатково є особливо придатним для лікування запалення, наприклад, запального захворювання або стану сполучної тканини, в тому числі дерматоміозиту і міозиту. Вказані сполуки можуть бути застосовані як активні засоби проти таких патологічних станів, як артрит, атеросклероз, псоріаз, гемангіоми, міокардіальний ангіогенез, коронарні і мозкові колатералі, ангіогенез ішемічної кінцівки, заживання поранення, пов'язані з Helicobacter захворювання у формі пептичної язви, переломи, гарячка після котячих подряпин, рубеоз, неоваскулярна глаукома і ретинопатія, наприклад, пов'язана з діабетичною ретинопатією або дегенерацією жовтої плями. Крім того, деякі з вказаних сполук можуть бути застосовані як активні засоби проти солідних пухлин, злоякісного асциту, раку кровотворної системи і гіперпроліферативних розладів, таких як гіперплазія щитоподібної залози (особливо хвороба Грейва), і кісти (такі як гіперваскуляризація строми яєчника, характерна для синдрому полікістозу яєчника [синдром Штейна-Левенталя]), оскільки такі захворювання вимагають проліферації клітин кровоносних судин для росту та/або метастазування. Додатково, деякі з вказаних сполук можуть використовуватися як активні засоби проти опіків, хронічного захворювання легень, інсульту, поліпів, анафілаксії, хронічного та алергічного 16 UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 запалення, синдрому гіперстимуляції яєчників, пов'язаного з пухлиною мозку набряку мозку, спричиненого травмою або гіпоксією набряку мозку або легень, набряку ока і жовтої плями, асциту, а також інших захворювань, де судинна гіперпроникність, виливи, ексудати, екстравазація білка або набряк є проявами захворювання. Сполуки також будуть придатними для лікування розладів, при яких екстравазація білка призводить до відкладення фібрину і позаклітинного матриксу, сприяючи стромальній проліферації (наприклад, фіброз, цироз і тунельний зап'ястковий синдром). Сполуки за даним винаходом також є придатними для лікування виразок, в тому числі бактеріальних, грибкових, виразок Морена і виразкового коліту. Сполуки за даним винаходом також є придатними для лікування станів, де небажаний ангіогенез, набряк або стромальне відкладення виникає при вірусних інфекціях, таких як простий герпес, оперізувальний лишай, СНІД, саркома Капоші, спричинені найпростішими інфекції і токсоплазмоз, після травми, опромінення, інсульту, синдром гіперстиму-ляції яєчників, ендометріоз, системний вовчак, саркоїдоз, синовіїт, хвороба Крона, серпоподібно-клітинна анемія, хвороба Лайма, пемфігоїд, хвороба Паже, синдром гіперв'язкості, хвороба ОслераВебера-Рендю, хронічне запалення, хронічне оклюзійне захворювання легень, астма і запальне ревматоїдне або ревматичне захворювання. Сполуки також є придатними для зменшення підшкірних жирових відкладень і для лікування ожиріння. Сполуки за даним винаходом також придатні для лікування офтальмологічних станів, таких як набряк ока і жовтої плями, неоваскулярна захворювання ока, склерит, радіальна кератотомія, увеїт, вітрит, короткозорість, ямки диску зорового нерва, хронічне відшарування сітківки, ускладнення після лазерних процедур, глаукома, кон'юнктивіт, хвороба Старгардта і хвороба Ілза на додаток до ретинопатії і дегенерації жовтої плями. Сполуки за даним винаходом також придатні для лікування патологічних станів серцевосудинної системи, таких як атеросклероз, рестеноз, артеріосклероз, оклюзія судин і обструктивне захворювання сонної артерії. Сполуки за даним винаходом також придатні для лікування пов'язаних з раком показань, таких як солідні пухлини, різні види саркоми (особливо саркома Юїнга і остеоса-ркома), ретинобластома, рабдоміосаркоми, нейробластома, злоякісні новоутворення кровотворної системи, в тому числі лейкоз і лімфома, спричинені пухлиною плевральні або перикардіальні виливи, і злоякісний асцит. Сполуки за даним винаходом також придатні для лікування діабетичних станів, таких як діабетична ретинопатія і мікроангіопатія. Сполуки за даним винаходом також придатні для зменшення кровотоку в пухлині у суб'єкта. Сполуки за даним винаходом також придатні для зменшення метастазів пухлини у суб'єкта. Сполуки за даним винаходом також можуть діяти як інгібітори інших протеїн кін аз, наприклад, tie-2, Ick, src, fgf, c-Met, ron, ckit і ret, і, таким чином, бути ефективними в лікуванні захворювань, пов'язаних з іншими протеїнкіназами. Окрім придатності для лікування людини, вказані сполуки також придатні для ветеринарного лікування домашніх тварин, екзотичних тварин і сільськогосподарських тварин, в тому числі ссавців, гризунів і т. п. Більш переважні тварини включають коней, собак і котів. В даному описі сполуки за даним винаходом включають їх фармацевтично прийнятні похідні. Якщо форма множини застосовується для сполук, солей і т. п., вона також позначає однину сполуки, солі і т. п. ВИЗНАЧЕННЯ "Ангіогенез" визначений як будь-яка зміна існуючого судинного ліжка або утворення нових судин, що сприяє перфузії тканин. Це включає утворення нових судин проростанням ендотеліальних клітин від існуючих кровоносних судин або ремоделювання існуючих судин для зміни розміру, зрілості, властивостей напрямку або потоку, для покращення кров перфузії крові в тканині. В даному описі "HGF" позначає фактор росту гепатоцитів/фактор розсіювання. Це включає очищений фактор росту гепатоцитів/фактор розсіювання, фрагменти фактора росту гепатоцитів/фактора розсіювання, хімічно синтезовані фрагменти фактора росту гепатоцитів/фактора розсіювання, похідні або мутантні версії фактора росту гепатоцитів/фактора розсіювання, і злиті білки, що включають фактор росту гепатоцитів/фактор розсіювання та інший білок. "HGF" в даному описі також включає фактор росту гепатоцитів/фактор розсіювання, виділений з видів, що не належать до Homo sapiens. В даному описі "c-Met" позначає рецептор HGF. Це включає очищений рецептор, фрагменти рецептора, хімічно синтезовані фрагменти рецептора, похідні або мутантні версії рецептора, і 17 UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 злиті білки, що включають рецептор та інший білок. "c-Met" в даному описі також включає рецептор HGF, виділений з видів, що не належать до Homo sapiens. В даному описі "HGF" позначає фактор росту гепатоцитів/фактор розсіювання. Це включає очищений фактор росту гепатоцитів/фактор розсіювання, фрагменти фактора росту гепатоцитів/фактора розсіювання, хімічно синтезовані фрагменти фактора росту гепатоцитів/фактора розсіювання, похідні або мутантні версії фактора росту гепатоцитів/фактора розсіювання, і злиті білки, що включають фактор росту гепатоцитів/фактор розсіювання та інший білок. "HGF" в даному описі також включає фактор росту гепатоцитів/фактор розсіювання, виділений з видів, що не належать до Homo sapiens. В даному описі "c-Met" позначає рецептор HGF. Це включає очищений рецептор, фрагменти рецептора, хімічно синтезовані фрагменти рецептора, похідні або мутантні версії рецептора, і злиті білки, що включають рецептор та інший білок. "c-Met" в даному описі також включає рецептор HGF, виділений з видів, що не належать до Homo sapiens. В даному описі терміни "фактор росту гепатоцитів" і "HGF" позначають фактор росту, структура якого звичайно містить шість доменів (палець, Kringle 1, Kringle 2, Kringle З, Kringle 4 і серинпротеазні домени). Фрагменти HGF складають HGF з меншою кількістю доменів, і у варіантах HGF деякі з доменів HGF можуть повторюватися; обидва є включеними, якщо вони все ще зберігають відповідну здатність до зв'язування з рецептором HGF. Терміни "фактор росту гепатоцитів" і "HGF" включають фактор росту гепатоцитів людини ("huHGF") і будь-яких видів ссавців, що не належать до Homo sapiens, і, зокрема, HGF щура. В даному описі дані терміни включають зрілі, пре-, пре-про- і про-форми, одержані з природного джерела, хімічно синтезовані або продуковані рекомбінантними методами. Послідовність кДНК, що кодує HGF людини, опублікована Miyazawa et al. (1989), вище, або Nakamura et al. (1989), вище. Послідовності, повідомлені Miyazawa et al. та Nakamura et al. відрізняються на 14 амінокислот. Причина відмінностей до кінця не зрозуміла; можливо, що це поліморфізм або клонування артефактів. Обидві послідовності конкретно охоплюються вищеописаними термінами. Зрозуміло, що існують природні алельні варіації і можуть зустрічатися серед індивідуумів, як продемонстровано відмінностями однієї або більше амінокислот в послідовності амінокислот кожного індивідуума. Терміни "фактор росту гепатоцитів" і "HGF" конкретно включають дельта 5 huHGF, як розкриває Seki et al., вище. Терміни "рецептор HGF" і "c-Met" в даному описі позначають клітинний рецептор HGF, який звичайно включає позаклітинний домен, трансмембранний домен і внутріклітинний домен, а також варіанти і фрагменти вказаних компонентів, які зберігають здатність зв'язуватися з HGF. Терміни "рецептор HGF" і "c-Met" включають поліпептидну молекулу, яка включає повнорозмірну, природну послідовність амінокислот, кодовану геном, відомим в різних джерелах як р190.sup.MET. Дане визначення конкретно охоплює розчинні форми рецептора HGF і рецептор HGF з природних джерел, одержаний синтетичними способами in vitro або генетичним маніпулюванням, в тому числі способами рекомбінант-ної технології ДНК. Послідовності варіантів або фрагментів рецептора HGF переважно є гомологічними як мінімум приблизно на 65 %, і більш переважно як мінімум приблизно на 75 % з будь-яким доменом людської послідовності амінокислот c-Met, опублікованої в Rodrigues et al., Мої. Cell. Biol., 11:2962-2970 (1991); Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:6379-6383 (1987); або Ponzetto et al., Oncogene, 6:553-559 (1991). Терміни "агоніст" і "агоністичний" в даному описі позначають або описують молекулу, яка здатна, безпосередньо або непрямо, істотною мірою індукувати, сприяти або збільшувати біологічну активність HGF або активацію рецептора HGF. Терміни "рак" і "раковий" в даному описі позначають або описують фізіологічний стан у ссавців, який звичайно характеризується неврегульованим ростом клітини. Приклади раку включають, не обмежуючись ними, карциному, лімфому, саркому, бластому і лейкоз. Більш конкретні приклади таких видів раку включають плоскоклітинну карциному, рак легені, рак підшлункової залози, рак шийки матки, рак сечового міхура,гепатому, рак молочної залози, карциному ободової і прямої кишки і рак голови та шиї. Хоча термін "рак" в даному описі не обмежений будь-якою конкретною формою захворювання, передбачається, що способи за винаходом будуть особливо ефективними при видах раку, що, як виявлено, супроводжуються підвищеними рівнями HGF або експресією c-Met у ссавця. Терміни "лікування" і "терапія" в даному описі означають куративну терапію, профілактичну терапію і превентивну терапію. Термін "ссавець" в даному описі позначає будь-якого ссавця, класифікованого як ссавець, в тому числі людину, корову, коня, собаку і кота. У переважному варіанті винаходу, ссавець - це людина. 18 UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Враховуючи, що підвищені рівні C-Met і HGF спостерігаються при підвищеному кров'яному тиску, артеріосклерозі, інфаркті міокарду і ревматоїдному артриті, ліганди нуклеїнових кислот будуть придатними терапевтичними засобами при вказаних захворюваннях. Термін "лікування" включає терапевтичне лікування, а також профілактичне лікування (або профілактику розвитку розладів взагалі, або затримку розвитку до клінічно проявленої стадії розладів у індивідуумів). "Фармацевтично прийнятне похідне" позначає будь-яку сіль, естер сполуки за даним винаходом або будь-яку іншу сполуку, яка при введенні хворому здатна забезпечувати (безпосередньо або непрямо) сполуки за даним винаходом, або їх метаболіт або залишок, що характеризується здатністю інгібувати ангіогенез. Фраза "терапевтично ефективний" призначена кваліфікувати кількість кожного засобу, який буде забезпечувати мету покращення тяжкості розладу і зустрічальність в порівнянні з лікуванням кожним засобом окремо, при уникненні несприятливих побічних ефектів, звичайно пов'язаних з альтернативними засобами лікування. Наприклад, ефективні антинеопластичні терапевтичні засоби подовжують тривалість життя хворого, інгібують швидкий ріст проліферуючих клітин, пов'язаний з новоутворенням, або спричиняють регрес новоутворення. Термін "Н" позначає одинарний атом водню. Цей радикал може бути приєднаний, наприклад, до атома кисню, з утворенням гідроксильного радикалу. Якщо термін "алкіл" використовується окремо або в межах інших термінів, таких як "галогеналкіл" і "алкіламіно", він охоплює лінійні або розгалужені радикали, що містять від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю. Більш переважними алкільними радикалами є "нижчі алкільні" радикали, що містять від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, emop-бутил, тpeт-бутил, пентил, ізоаміл, гексил і т. п. Навіть більш переважними є нижчі алкільні радикали, що містять 1 або 2 атоми вуглецю. Термін "алкілен" охоплює з'єднані містком двовалентні алкільні радикали, такі 2 як метилен, етилен, пропілен, ізопропілен і т. п. Термін "нижчий алкіл, заміщений R " не включає ацетальний фрагмент. Термін "алкеніл" охоплює лінійні або розгалужені радикали, що містять як мінімум 1 вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок, довжиною від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю. Більш переважними алкенільними радикалами є "нижчі алкенільні" радикали, що містять від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю. Найбільш переважними нижчими алкенільними радикалами є радикали, що містять від 2 до приблизно 4 атомів вуглецю. Приклади алкені-льних радикалів включають етеніл, пропеніл, аліл, пропеніл, бутеніл і 4-метилбутеніл. Терміни "алкеніл" і "нижчий алкеніл" охоплюють радикали, що мають "цис" і "транс" орієнтацію, або альтернативно, орієнтацію "Е" і "Z". Термін "алкініл" позначає лінійні або розгалужені радикали, що містять як мінімум один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок і від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю. Більш переважними алкінільними радикалами є "нижчі алкінільні" радикали, що містять від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю. Найбільш переважними є нижчі алкінільні радикали, що містять від 2 до приблизно 4 атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають пропаргіл, бутиніл і т. п. Алкільні, алкіленільні, алкенільні і алкінільні радикали необов'язково можуть бути заміщені однією або більше функціональними групами, такими як галоген, гідрокси, нітро, аміно, ціано, галогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикло і подібні. Термін "галоген" ("гало") позначає галогени, такі як атоми фтору, хлору, брому або йоду. Термін "галогеналкіл" охоплює радикали, де будь-який один або більше атомів вуглецю алкілу заміщений галогеном, як визначено вище. Конкретно включені моногалогеналкільні, дигалогеналкільні і полігалогеналкільні радикали, в тому числі пергалогеналкіл. Моногалогеналкільний радикал, як один з прикладів, може містити атом йоду, брому, хлору або фтору в межах радикалу. Дигалоген- і полігалогеналкільні радикали можуть містити два або більше однакових атомів галогену або комбінації різних галогенових радикалів. "Нижчий галогеналкіл" включає радикали, що містять 1-6 атомів вуглецю. Навіть більш переважними є нижчі галогеналкільні радикали, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю. Приклади галогеналкільних радикалів включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил і дихлорпропіл. "Перфторалкіл" позначає алкільні радикали, де всі атоми водню замінені на атоми фтору. Приклади включають трифторметил і пентафторетил. Термін "гідроксиалкіл" охоплює лінійні або розгалужені алкільні радикали, що містять від 1 до приблизно 10 атомів вуглецю, будь-який з яких може бути заміщений одним або більше гідроксильними радикалами. Більш переважними гідроксиалкільними радикалами є "нижчі 19 UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксиалкільні радикали", що містять від 1 до 6 атомів вуглецю і один або більше гідроксильних радикалів. Приклади таких радикалів включають гідроксиметил, гідроксиетил, гідроксипропіл, гідроксибутил і гідроксигексил. Навіть більш переважними є нижчі гідроксиалкільні радикали, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю. Термін "алкокси" охоплює лінійні або розгалужені кисеньвмісні радикали, кожен з яких включає алкільну частину, що містить від 1 до приблизно 10 атомів вуглецю. Більш переважними алкоксильними радикалами є "нижчі алкоксильні" радикали, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають метокси, етокси, пропокси, бутокси і тpeтбутокси. Навіть більш переважними є нижчі алкоксильні радикали, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю. Алкоксильні радикали можуть бути додатково заміщені одним або більше атомів галогену, таких як фтор, хлор або бром, з утворенням "галогенал-коксильних" радикалів. Навіть більш переважними є нижчі галогеналкоксильні радикали, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторетокси, фторетокси і фторпропокси. Термін "арил", окремо або в комбінації, позначає ароматичну карбоциклічну систему, що містить 1 або 2 кільця, де такі кільця можуть бути з'єднані разом у конденсованій формі. Термін "арил" включає ароматичні радикали, наприклад, феніл, нафтил, інденіл, тетрагідронафтил та інданіл. Більш переважним арилом є феніл. Вказана "арильна" група може містити один або більше замісників, таких як нижчий алкіл, гідрокси, галоген, галоге-налкіл, нітро, ціано, алкокси, нижчий алкіламіно і т. п. Феніл, заміщений -О-СН2-О-, утворює арилбензодіоксолільний замісник. Термін "гетероцикліл" (або "гетероцикло") охоплює насичені і частково насичені кільцеві радикали, що містять гетероатом, де гетероатоми можуть бути вибрані з азоту, сірки і кисню. Гетероциклічні кільця включають моноциклічні 6-8-членні кільця, а також 5-16-членні біциклічні системи кілець (які можуть включати конденсовані і спіро-конденсовані, сполучені містком біциклічні системи кілець). Термін не включає кілець, що містять фрагменти -О-О-, -O-S- або -SS-. Вказана "гетероциклільна", група може містити 1-3 замісники, такі як гідрокси, Вос, галоген, галогеналкіл, ціано, нижчий алкіл, нижчий аралкіл, оксо, нижчий алкокси, аміно, нижчий алкіламіно і подібні. Приклади насичених гетероциклічних радикалів включають насичені гетеромоно-циклічні 36-членні групи, що містять 1-4 атоми азоту [наприклад, піролідиніл, імідазолі-диніл, піперидиніл, піролініл, піперазиніл]; насичені 3-6-членні гетеромоноциклічні групи, що містять від 1 до 2 атомів кисню та 1-3 атоми азоту [наприклад, морфолініл]; насичені 3-6-членні гетеромоноциклічні групи, що містять від 1 до 2 атомів сірки та 1-3 атоми азоту [наприклад, тіазолідиніл]. Приклади частково насичених гетероциклічних радикалів включають дигідротієніл, дигідропіраніл, дигідрофурил, дигідротіазоліл і т. п. Конкретні приклади частково насиченого і насиченого гетероциклілу включають піролідиніл, імідазолідиніл, піперидиніл, піролініл, піразолідиніл, піперазиніл, морфолініл, тетрагідропіраніл, тіазолідиніл, дигідротієніл, 2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксаніл, індолініл, ізо-індолініл, дигідробензотієніл, дигідробензофурил, ізохроманіл, хроманіл, 1,2-дигідрохіноліл, 1,2,3,4тетрагідро-ізохіноліл, 1,2,3,4-тетрагідро-хіноліл, 2,3,4,4а, 9,9а-гексагідро-1Н-3-аза-флуореніл, 5,6,7-тригідро-1,2,4-триазоло[3.4-а]ізохіноліл, 3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазиніл, бензо[1,4]діоксаніл, 2,3-дигідро-1Н-1λ'-бензо[d]ізотіазол-6-іл, дигідропіраніл, дигідрофурил та дигідротіазоліл і т. п. Термін гетероцикліл (або гетероцикло) також охоплює радикали, де гетероциклічні радикали з'єднані/конденсовані з арильними радикалами: ненасичена конденсована гетероциклічна група, що містить 1-5 атомів азоту, наприклад, індоліл, ізоіндоліл, індолізи-ніл, бензімідазоліл, хіноліл, ізохіноліл, індазоліл, бензотриазоліл, тетразолопіридазиніл [наприклад, тетразоло[1,5Ь]піридазиніл]; ненасичена конденсована гетероциклічна група, що містить від 1 до 2 атомів кисню і 1-3 атоми азоту [наприклад бензоксазоліл, бензокса-діазоліл]; ненасичена конденсована гетероциклічна група, що містить від 1 до 2 атомів сірки і 1-3 атоми азоту [наприклад, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл]; та насичена, частково ненасичена та ненасичена конденсована гетероциклічна група, що містить від 1 до 2 атомів кисню або сірки [наприклад бензофурил, бензотієніл, 2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксиніл та дигідробензофурил]. Термін "гетероарил" позначає системи арильних кілець, які містять один або більше гетероатомів, вибраних з групи О, N і S, де атом(и) азоту і сірки в кільці необов'язково є окисненими, і атом(и) азоту необов'язково кватернізовані. Приклади включають ненасичену 5-6членну гетеромоноциклічну групу, що містить 1-4 атоми азоту, наприклад, пі-роліл, імідазоліл, піразоліл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, триазоліл [наприклад, 4Н-1,2,4-триазоліл, 1Н-1,2,3-триазоліл, 2Н-1,2,3-триазоліл]; ненасичену 5-6-членну 20 UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гетеромоноциклічну групу, що містить атом кисню, наприклад, піраніл, 2-фурил, 3-фурил і т. д.; ненасичену 5-6-членну гетеромоноциклічну групу, що містить атом сірки, наприклад, 2-тієніл, 3тієніл і т. д.; ненасичену 5-6-членну гетеромоноциклічну групу, що містять 1-2 атоми кисню і 1-3 атоми азоту, наприклад, оксазоліл, ізокса-золіл, оксадіазоліл [наприклад, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл]; ненасичену 5-6-членну гетеромоноциклічну групу, що містить 1-2 атоми сірки і 1-3 атоми азоту, наприклад, тіазоліл, тіадіазоліл [наприклад, 1,2,4тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл]. Термін "сульфоніл", окремо або в складних термінах, наприклад, алкілсульфоніл, відповідно позначає двовалентні радикали -SO2-. Терміни "сульфаміл", "аміносульфоніл" і "сульфонамідил" позначають сульфоні-льний радикал, заміщений амінним радикалом з утворенням сульфонаміду (-SO2NH2). Термін "алкіламіносульфоніл" включає "N-алкіламіносульфоніл", де сульфамільні радикали незалежно заміщені одним або двома алкільними радикалами. Більш переважними алкіламіносульфонільними радикалами є "нижчі алкіламіносульфонільні радикали", що містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Навіть більш переважними є нижчі алкіламіносульфонільні радикали, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю. Приклади таких нижчих алкіла-міносульфонільних радикалів включають N-метиламіносульфоніл і N-етиламіносульфоніл. Терміни "карбокси" або "карбоксил", окремо або в складних термінах, таких як "карбоксиалкіл", позначають -СО2Н. Термін "карбоніл", окремо або в складних термінах, таких як наприклад "амінокар-боніл", позначає -(С=О)-. Термін "амінокарбоніл" позначає амідну групу формули -C(=O)NH2. Терміни "N-алкіламінокарбоніл" і "N,N-діалкіламінокарбоніл" позначають амінокарбонільні радикали, незалежно заміщені одним або двома алкільними радикалами, відповідно. Більш переважними є "нижчі алкіламінокарбонільні радикали", що містять нижчі алкільні радикали, як викладено вище, приєднані до амінокарбонільного радикалу. Терміни "N-ариламінокарбоніл" та "N-алкіл-N-ариламінокарбоніл" позначають амінокарбонільні радикали, заміщені, відповідно, одним арильним радикалом, або одним алкільним та одним арильним радикалом. Терміни "гетероциклілалкіленіл" і "гетероциклілалкіл" охоплюють заміщені гетеро-циклом алкільні радикали. Більш переважними гетероциклілалкільними радикалами є "5-або 6-членні гетероарилалкільні" радикали, що містять алкільну частини довжиною від 1 до 6 атомів вуглецю і 5- або 6-членний гетероарильний радикал. Навіть більш переважними є нижчі гетероарилалкіленільні радикали, що містять алкільну частину довжиною від 1 до 3 атомів вуглецю. Приклади включають такі радикали, як піридилметил і тієнілметил. Термін "аралкіл" охоплює заміщені арилом алкільні радикали. Переважними аралкільними радикалами є "нижчі аралкільні" радикали, що містять арильні радикали, приєднані до алкільних радикалів, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Навіть більш переважним є "фенілалкіленіл", приєднаний до алкільної частини, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають бензил, дифенілметил і фенілетил. Арил у вказаному аралкілі може бути додатково заміщений галогеном, алкілом, алкокси, галоге-налкілом та галогеналкокси. Термін "алкілтіо" охоплює радикали, що містять лінійний або розгалужений алкільний радикал довжиною від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднаний до двовалентного атома сірки. Навіть більш переважними є нижчі алкілтіо радикали, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю. Прикладом "алкілтіо" є метилтіо (CH3S-). Термін "галогеналкілтіо" охоплює радикали, що містять галогеналкільний радикал довжиною від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднаний до двовалентного атома сірки. Навіть більш переважними є нижчі галогеналкілтіо радикали, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю. Прикладом "галогеналкілтіо" є трифторметилтіо. Термін "алкіламіно" охоплює "N-алкіламіно" і "N,N-діалкіламіно", де аміногрупи незалежно заміщені одним алкільним радикалом і двома алкільними радикалами, відповідно. Більш переважними алкіламіно радикалами є "нижчі алкіламіно" радикали, що містять 1 або 2 алкільні радикали довжиною від 1 до 6 атомів вуглецю, приєднані до атома азоту. Навіть більш переважними є нижчі алкіламіно радикали, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю. Придатні алкіламіно радикали можуть являти собою моно- або діалкіламіно, наприклад, N-метиламіно, Nетиламіно, N,N-диметиламіно, N,N-діетиламіно і т. п. Термін "ариламіно" позначає аміногрупи, заміщені одним або двома арильними радикалами, такими як N-феніламіно. Ариламіно радикали можуть додатково містити замісники в частині радикалу арильного кільця. 21 UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "гетероариламіно" позначає аміногрупи, заміщені одним або двома гетероарильними радикалами, наприклад, N-тієніламіно. "Гетероариламіно" радикали можуть додатково містити замісники в частині радикалу, що належить до гетероарильного кільця. Термін "аралкіламіно" позначає аміногрупи, заміщені одним або двома аралкіль-ними радикалами. Більш переважними є радикали феніл-С1-С3-алкіламіно, такі як N-бензиламіно. Аралкіламіно радикали можуть додатково містити замісники в частині арильного кільця. Терміни "N-алкіл-N-ариламіно" і "N-аралкіл-N-алкіламіно" позначають аміногрупи, незалежно заміщені одним аралкільним і одним алкільним радикалами, або одним арильним і одним алкільним радикалами, відповідно, на аміногрупі. Термін "аміноалкіл" охоплює лінійні або розгалужені алкільні радикали, що містять від 1 до приблизно 10 атомів вуглецю, будь-який з яких може бути заміщений одним або більше амінорадикалів. Більш переважними аміноалкільними радикалами є "нижчі аміно-алкільні радикали", що містять від 1 до 6 атомів вуглецю і один або більше амінорадикалів. Приклади таких радикалів включають амінометил, аміноетил, амінопропіл, амінобутил та аміногексил. Навіть більш переважними є нижчі аміноалкільні радикали, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю. Термін "алкіламіноалкіл" охоплює алкільні радикали, заміщені алкіламінорадика-лами. Більш переважними алкіламіноалкільними радикалами є "нижчі алкіламіноалкільні радикали", що містять алкільні радикали довжиною від 1 до 6 атомів вуглецю. Навіть більш переважними є нижчі алкіламіноалкільні радикали, що містять алкільні радикали довжиною від 1 до 3 атомів вуглецю. Придатні алкіламіноалкільні радикали можуть бути моно- або діалкілзаміщеними, наприклад, N-метиламінометил, N,N-диметиламіноетил, N,N-діетиламінометил і т. п. Термін "алкіламіноалкокси" охоплює алкоксильні радикали, заміщені алкіламінорадикалами. Більш переважними алкіламіноалкокси радикалами є "нижчі алкіламіноалкокси радикали", що містять алкоксильні радикали довжиною від 1 до 6 атомів вуглецю. Навіть більш переважними є нижчі алкіламіноалкокси радикали, що містять алкільні радикали довжиною від 1 до 3 атомів вуглецю. Придатні алкіламіноалкоксильні радикали можуть бути моно- або діалкілзаміщеними, наприклад, N-метиламіноетокси, N,N-диметиламіноетокси, N,Nдіетиламіноетокси і т. п. Термін "алкіламіноалкоксиалкокси" охоплює алкоксильні радикали, заміщені алкіламіноалкоксильними радикалами. Більш переважними алкіламіноалкоксиалкоксильними радикалами є "нижчі алкіламіноалкоксиалкоксильні радикали", що містять алкоксильні радикали довжиною від 1 до 6 атомів вуглецю. Навіть більш переважними є нижчі алкіламіноалкоксиалкоксильні радикали, що містять алкільні радикали довжиною від 1 до 3 атомів вуглецю. Придатні алкіламіноалкоксиалкоксильні радикали можуть бути моно- або діалкілзаміщеними, наприклад, N-метиламінометоксиетокси, N-метиламіноетоксиетокси, N,Nдиметиламіноетоксиетокси, N,N-діетиламінометоксиметокси і т. п. Термін "карбоксиалкіл" охоплює лінійні або розгалужені алкільні радикали, що містять від 1 до приблизно 10 атомів вуглецю, будь-який з яких може бути заміщеним одним або більше карбоксильних радикалів. Більш переважними карбоксиалкільними радикалами є "нижчі карбоксиалкільні радикали", що містять від 1 до 6 атомів вуглецю і 1 карбоксильний радикал. Приклади таких радикалів включають карбоксиметил, карбоксипропіл і подібні. Навіть більш переважними є нижчі карбоксиалкільні радикали, що містять від 1 до 3 груп СН 2. Термін "галогенсульфоніл" охоплює сульфонільні радикали, заміщені радикалом галогену. Приклади таких галогенсульфонільних радикалів включають хлорсульфоніл і фторсульфоніл. Термін "арилтіо" охоплює арильні радикали, що містять від 6 до 10 атомів вуглецю, приєднаних до двовалентного атома сірки. Прикладом "арилтіо" є фенілтіо. Термін "аралкілтіо" охоплює аралкільні радикали, як викладено вище, приєднані до двовалентного атома сірки. Більш переважними є радикали феніл-С1-С3-алкілтіо. Прикладом "аралкілтіо" є бензилтіо. Термін "арилокси" охоплює необов'язково заміщені арильні радикали, як визначено вище, приєднані до атома кисню. Приклади таких радикалів включають фенокси. Термін "аралкокси" охоплює аралкільні кисеньвмісні радикали, приєднані через атом кисню до інших радикалів. Більш переважними аралкокси радикалами є "нижчі аралкокси радикали ", що містять необов'язково заміщені фенільні радикали, приєднані до нижчого алкоксильного радикалу, як викладено вище. Термін "гетероарилокси" охоплює необов'язково заміщені гетероарильні радикали, як визначено вище, приєднані до атома кисню. Термін "гетероарилалкокси" охоплює кисеньвмісні гетероарилалкільні радикали, приєднані через атом кисню до інших радикалів. Більш переважними гетероарилалкокси радикалами є 22 UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 "нижчі гетероарилалкоксильні радикали", що містять необов'язково заміщені гетероарильні радикали, приєднані до нижчого алкоксильного радикалу, як викладено вище. Термін "циклоалкіл" включає насичені карбоциклічні групи. Переважні циклоалкі-льні групи включають С3-С6 кільця. Більш переважні сполуки включають циклопентил, циклопропіл і циклогексил. Термін "циклоалкілалкіл" охоплює заміщені циклоалкілом алкільні радикали. Переважними циклоалкілалкільними радикалами є "нижчі циклоалкілалкільні" радикали, що містять циклоалкільні радикали, приєднані до алкільних радикалів, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Навіть більш переважними є "5-6-членні циклоалкілалкільні" радикали, приєднані до алкільних частин довжиною від 1 до 3 атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають циклогексилметил. Циклоалкіл у вказаних радикалах, може бути додатково заміщений галогеном, алкілом, алкокси і гідрокси. Термін "циклоалкеніл" включає карбоциклічні групи, що містять один або більше вуглецьвуглецевих подвійних зв'язків, в тому числі "циклоалкілдієнільні" сполуки. Переважні циклоалкенільні групи включають С3-С6 кільця. Більш переважні сполуки включають, наприклад, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексеніл і циклогептадієніл. Термін "включає" ("містить") позначає наявність вільного кінця, в тому числі для вказаного компонента, але не виключає інших елементів. Термін(и)"Формули І, II, III, IV, V, VI і VII", окремо або в комбінації, включає будь-які субформули. Сполуки за винаходом володіють здатністю інгібувати C-Met. Даний винахід також включає застосування сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування гострого або хронічного, опосередкованого ангіогенезом патологічного стану, в тому числі описаних раніше станів. Сполуки за даним винаходом є придатними для виробництва протиракового лікарського засобу. Сполуки за даним винаходом також є придатними для виробництва лікарського засобу для полегшення або попередження розладів шляхом інгібування c-Met. Даний винахід включає фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за даним винаходом в сполученні з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або розбавлювачем. Даний винахід також включає спосіб лікування пов'язаних з ангіогенезом розладів у суб'єкта, що страждає або вразливий до такого розладу, де спосіб включає лікування суб'єкта терапевтично ефективною кількістю сполуки за даним винаходом. КОМБІНАЦІЇ Хоча сполуки за винаходом можна вводити як окремий активний фармацевтичний засіб, вони можуть також бути застосовані в комбінації з однією або більше сполуками за винаходом або іншими засобами. При введенні в комбінації терапевтичні засоби можуть бути введені в окремі композиції, які вводять одночасно або послідовно у різний час, або терапевтичні засоби можуть бути введені в одній композиції. Фраза "супутня терапія" (або "комбінована терапія"), у визначенні застосування сполуки за даним винаходом та іншого фармацевтичного засобу, призначена включати введення кожного засобу послідовно в схемі, яка забезпечить сприятливий вплив комбінації лікарських засобів, і також призначена включати сумісне введення вказаних засобів істотною мірою одночасно, наприклад в одній капсулі з фіксованим співвідношенням вказаних активних інгредієнтів, або в декількох капсулах, окремих для кожного засобу. Конкретно, введення сполук за даним винаходом може бути здійснено в сполученні з додатковими лікувальними засобами, відомими фахівцям в даній галузі, для профілактики або лікування новоутворень, наприклад, радіаційною терапією або цитостатичними або цитотоксичними засобами. У вигляді препарату з фіксованою дозою, в таких комбінованих продуктах використовують сполуки за даним винаходом в межах загальноприйнятих інтервалів дозування. Сполуки за даним винаходом можна також вводити послідовно з відомими протираковими або цитотоксичними засобами, якщо комбінований препарат є непридатним. Винахід не обмежений послідовністю введення; сполуки за винаходом можна вводити до, одночасно або після введення відомого протиракового або цитотоксичного засобу. На цей час, стандартне лікування первинних пухлин складається з хірургічного вирізування, з наступним опроміненням або в/в введенням хіміотерапевтичних засобів. Типова схема хіміотерапії складається із засобів, що алкілують ДНК, засобів інтеркалації ДНК, інгібіторів CDK або отрут мікротрубочок. Застосовувані дози хіміотерапевтичних засобів ненабагато нижче 23 UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 максимально переносної дози і, таким чином, обмежуюча дозу токсичність звичайно включає нудоту, блювання, діарею, випадіння волосся, нейтропенію і т. п. Існує велика кількість антинеопластичних засобів, доступних для комерційного застосування, в клінічній оцінці і в доклінічній розробці, які можуть бути вибрані для лікування новоутворень комбінованою хіміотерапією. Такі антинеопластичні засоби відносяться до декількох основних категорій, а саме, засоби антибіотичного типу, алкілувальні засоби, антиметаболітні засоби, гормональні засоби, імунологічні засоби, засоби типу інтерферону і категорія змішаних засобів. Перше сімейство антинеопластичних засобів, які можуть бути застосовані в комбінації із сполуками за даним винаходом, складається з антинеопластичних засобів інгібітору антиметаболітного типу/інгібіторів тимідилат синтетази. Придатні антиметаболітні антинеопластичні засоби можуть бути вибрані, не обмежуючись ними, з групи, що складається з 5-фібриногену, акантифолієвої кислоти, амінотіадіазолу, натрію брехінару, кармо-фуру, CibaGeigy CGP-30694, циклопентил цитозину, цитарабіну фосфату стеарату, кон'ю-гатів цитарабіну, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, дезагуаніну, дидезоксицитидину, дидезо-ксигуанозину, дидоксу, Yoshitomi DMDC, доксифлуридину, Wellcome EHNA, Merck & Co. ЕХ-015, фазарабіну, флоксуридину, флударабіну фосфату, 5-фторурацилу, N-(2'-фуранідил)-5-фторурацилу, Daiichi Seiyaku FO-152, піролізину ізопропілу, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, метобензаприму, метотрексату, Wellcome MZPES, норспермідину, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, пентостатину, піритрексиму, плікаміцину, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, тіогуаніну, тіазофурину, Erbamont TIF, триметрексату, інгібіторів тирозинкінази, Taiho UFT та урицитину. Друге сімейство антинеопластичних засобів, які можуть бути застосовані в комбінації із сполуками за даним винаходом, складається з антинеопластичних засобів алкілувального типу. Придатні антинеопластичні засоби алкілувального типу можуть бути вибрані, не обмежуючись ними, з групи, що складається з Shionogi 254-S, альдо-фосфамідних аналогів, альтретаміну, анаксирону, Boehringer Mannheim BBR-2207, бестрабуцилу, будотитану, Wakunaga СА-102, карбоплатину, кармустину, Chinoin-139, Chinoin-153, хлорамбу-цилу, цисплатину, циклофосфаміду, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, циплатату, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr) 2, дифенілспіромустину, цитостатичної диплатини, похідних дистаміцину Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, елмустину, Erbamont FCE-24517, натрію естрамустину фосфату, фотемустину, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, геп сул-фаму, іфосфаміду, іпроплатину, ломустину, мафосфаміду, мітолактолу, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, оксаліплатину, Upjohn PCNU, преднімустину, Proter PTT-119, ранімустину, семустину, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, спіромустину, Tanabe Seiyaku TA-077, тауромустину, темозоломіду, тероксирону, тетраплатину і тримеламолу. Третє сімейство антинеопластичних засобів, які можуть бути застосовані в комбінації із сполуками за даним винаходом, складається з антинеопластичних засобів антибіотичного типу. Придатні антинеопластичні засоби антибіотичного типу можуть бути вибрані, не обмежуючись ними, з групи, що складається з Taiho 4181-А, акларубіцину, актиноміцину D, актинопланону, Erbamont ADR-456, похідного аероплісиніну, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, анізоміцинів Nippon Soda, антрацикліну, азиноміцину-А, бісукаберину, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, BristolMyers BMY-28438, блеоміцину сульфату, бріостатину-1, Taiho C-1027, каліхеаміцину, хромоксиміцину, дактиноміцину, даунорубіцину, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, дитризарубіцину В, Shionogi DOB-41, доксорубіцину, доксорубіцину-фібриногену, ельзаміцину-А, епірубіцину, ербастатину, езорубіцину, еспераміцину-А1, ес-пераміцину-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, фостриецину, Fujisawa FR-900482, глідобактину, грегатину-А, гринкаміцину, гербіміцину, ідарубіцину, іллудинсу, казузаміци-ну, кезариродинзу, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, меногарилу, мітоміцину, мітоксантрону, SmithKline M-TAG, неоенактину, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, оксалізину, оксауно-міцину, пепломіцину, пілатину, пірарубіцину, поротраміцину, піринданіцину A, Tobishi RA-I, рапаміцину, ризоксину, родорубіцину, сибаноміцину, сивенміцину, Sumitomo SM5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, зорангіцину-А, спарсоміцину, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, штеффіміцину В, Taiho 4181-2, талізоміцину, Takeda TAN-868A, терпентецину, тразину, трикрозарину А, Upjohn U73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 і зорубіцину. 24 UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Четверте сімейство антинеопластичних засобів, які можуть бути застосовані в комбінації із сполуками за даним винаходом, являє собою змішане сімейство антинеопластичних засобів, в тому числі засоби, що взаємодіють з тубуліном, інгібітори топоізомерази II, інгібітори топоізомерази І і гормональні засоби, вибрані, не обмежуючись ними, з групи, що складається з -каротину, -дифторметиларгініну, ацитретину, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, алстоніну, амонафіду, амфетинілу, амсакрину, Ангіостату, анкіноміцину, антинеопластину А10, антинеопластину А2, антинеопластину A3, антинеопластину А5, антинеопластину AS2-1, Henkel APD, афідиколіну гліцинату, аспарагінази, Аваролу, бак-харину, батрациліну, бенфлурону, бензотрипту, Ipsen-Beaufour BIM-23015, бісантрену, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, бромфосфаміду, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, карацеміду, карметизолу гідрохлориду, Ajinomoto CDAF, хлорсульфахіноксалону, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, кланфенуру, клавіриденону, ICN сполуки 1259, ICN сполуки 4711, Контракану, Yakult Honsha CPT-11, криснатолу, курадерму, цитохалазину В, цитарабіну, цитоцитину, Merz D-609, DABIS малеату, дакарбазину, дателліптинію, дидеміну-В, ефіру дигематопорфірину, дигідролейперону, диналіну, дистаміцину, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, доцетакселу еліпрабіну, еліптинію ацетату, Tsumura EPMTC, епотилонів, ерготаміну, етопозиду, етретинату, фенретиніду, Fujisawa FR-57704, галію нітрату, генквадафніну, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, грифолану NMF-5N, гексадецилфосфохоліну, зеленого хреста НО-221, гомохарин-гтоніну, гідроксисечовини, BTG ICRF-187, ілмофозину, ізоглутаміну, ізотретиноїну, Otsuka JI-36, Ramot К-477, Otsuak K-76COONa, Kureha chemical K-AM, МЕСТ Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, лейкорегуліну, лонідаміну, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, марицину, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, мербарону, похідних мероціаніну, метиланіліноакридину, Molecular Genetics MGI-136, мінактивіну, мітонафтиду, мітохідону мопідамолу, мотретініду, Zenyaku Kogyo MST-16, ^(ретиноїл)амінокислот, Nisshin Flour, міллінгу N-021, N-ацильованих дегідроаланінів, нафазатрому, Taisho NCU-190, похідного нокодазолу, Нормосангу, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, октреотиду, Ono ONO-112, охізаноцину, Akzo Org-10172, паклітакселу, панкратистатину, пазеліптину, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT пептиду D, піроксантрону, полігематопорфірину, поліпреїнової кислоти, Ефамол порфірину, пробінаму, прокарбазину, проглуміду, Invitron протеази нексину І, Tobishi RA-700, разоксану, Sapporo Breweries RBS, рестриктину-Р, ретеліптину, ретиноєвої кислоти, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, спатолу, похідних спіроциклопропану, спірогерманію, Юнімеду, SS Pharmaceutical SS-554, стріполдинону, Стиполдіону, Suntory SUN 0237, Suntory Sun 2071, супероксиддисмутази, Toyama T-506, Toyama T-680, таксолу, Teijin TEI-0303, теніпозиду, талібластину, Eastman Kodak TJB-29, токотрієнолу, топотекану, Топостину, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN1028, україну, Eastman Kodak USB-006, вінблас-тину сульфату, вінкристину, віндезину, вінестраміду, вінорельбіну, вінтриптолу, вінзоліди-ну, вітанолідів і Yamanouchi YM-534. Альтернативно, представлені сполуки також можуть бути використані для сумісної терапії з іншими антинеопластичними засобами, такими як ацеманан, акларубицін, альде-слейкін, алемтузумаб, алітретиноїн, альтретамін, аміфостин, амінолевулинова кислота, амрубицін, амсакрин, анагрелід, анастрозол, ANCER, анкестим, ARGLABIN, миш'яку триоксид, ВАМ 002 (Новелос), бексаротен, бікалутамід, броксуридин, капецитабін, целмолей-кін, цетрорелікс, кладрибін, клотримазол, цитарабіну окфосфат, DA 3030 (Dong-A), даклізумаб, денілейкін дифтитокс, деслорелін, дексразоксан, дилазеп, доцетаксел, докозанол, доксекальциферол, доксифлуридин, доксорубіцин, бромкриптин, кармустин, цитарабін, фторурацил, диклофенак HIT, інтерферон альфа, даунорубіцин, доксорубіцин, третиноїн, еделфозин, едреколомаб, ефлорнітин, емітефур, епірубіцин, епоетин бета, етопозиду фосфат, екземестан, екзисулінд, фадрозол, філграстим, фінастерид, флударабіну фосфат, форместан, фотемустин, галію нітрат, гемцитабін, гемтузумаб зогаміцин, комбінація гімерацил/отерацил/тегафур, глікопін, гозерелін, гептаплатин, людський хоріонічний гонадотропін, людський фетальний альфафетопротеїн, ібіронова кислота, ідарубіцин, іміхімод, інтерферон альфа, інтерферон альфа природний, інтерферон альфа-2, інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-2b, інтерферон альфа-N1, інтерферон альфа-n3, інтерферон альфакон-1, інтерферон альфа природний, інтерферон бета, інтерферон бета-1а, інтерферон бета-1b, інтерферон гама, природний інтерферон гама-1а, інтерферон гама-1b, інтерлейкін-1 бета, йобенгуан, іринотекан, ірсогладин, ланреотид, LC 9018 (Yakult), лефлуномід, ленограстим, лентінану сульфат, летрозол, лейкоцитарний альфа інтерферон, лейпрорелін, левамізол + фторураціл, ліарозол, 25 UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лобаплатин, лонідамін, ловастатин, мазопрокол, меларсопрол, метоклопрамід, міфепристон, мілтефозин, міримостин, переплутана подвійно звита РНК, мітогуазон, мітолактол, мітоксантрон, молграмостим, нафарелін, налоксон + пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нілутамід, носкапін, новий білок, що стимулює еритропоез, NSC 631570 октреотид, опрелвекін, осатерон, оксаліплатин, паклітаксел, памідронова кислота, пегаспаргаза, пегінтерферон альфа2b, пентозан полісульфат натрію, пентостатин, піципаніл, пірарубіцин, кроляче антитимоцитарне поліклональне антитіло, поліетиленгліколь інтерферон альфа-2а, порфімер натрій, ралоксифен, ралтитрексед, расбуриказа, реній Re 186 етидронат, RII ретинамід, ритуксимаб, ромуртид, самарій (153 Sm) лексидронам, сарграмостим, шизофіран, собузоксан, сонермін, стронцію-89 хлорид, сурамін, тазонермін, тазаротен, тегафур, темопорфін, темозоломід, теніпозид, тетрахлордекаоксид, талідомід, тимальфазин, тиротропін альфа, топотекан, тореміфен, тозитрумомію-йод 131, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трилостан, триметрексат, трипторелін, пухлинний некротичний фактор альфа природний, убенімекс, вакцина проти раку сечового міхура, вакцина Маруями, вакцина з лізату меланоми, вальрубіцин, верте-порфін, вінорельбін, ВИРУЛІЗИН, циностатин стималамер або золедронова кислота; абарелікс; АЕ 941 (Aeterna), амбамустин, антисмисловий олігонуклеотид, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), цетуксимаб, децитабін, дексаміноглутетімід, діазихон, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), енілурацил, етанідазол, фенретинід, філграстим SD01 (Amgen), фулвестрант, галоцитабін, гастрин 17 імуноген, HLA-B7 генна терапія (Vical), гранулоцитарний макрофагальний колонієстимулювальний фактор, гістаміну дигідрохлорид, ібритумо-маб тіуксетан, іломастат, IМ 862 (Cytran), інтерлейкін-2, іпроксифен, LDI 200 (Milkhaus), леридистим, лінтизимаб, СА 125 MAb (Biomira), протиракове MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 та Fc MAb (Medarex), ідіотипічне 105AD7 MAb (CRC Technology), ідіотипічне СЕА MAb (Trilex), LYM-1-йод 131 MAb (Techniclone), поліморфний епітеліальний муцин-ітрій 90 MAb (Antisoma), маримастат, меногарил, мітумомаб, мотексафін гадоліній, MX 6 (Galderma), неларабін, нолатрексел, білок Р 30, пегвізомант, пеметрексед, порфіроміцин, приномастат, RL 0903 (Shire), рубітекан, сатраплатин, натрію фенілацетат, спарфосова кислота, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), ТА 077 (Tanabe), тетратіо-молібдат, талібластин, тромбопоетин, олова етилетіопурпурин, тирапазамін, вакцина проти раку (Biomira), вакцина проти меланоми (New York University), вакцина проти меланоми (Sloan Кеттегіпд Institute), онколізатна вакцина проти меланоми (New York Medical College), вакцина проти вірусної меланоми на базі лізату клітин (Royal Newcastle Hospital) або валсподар. Альтернативно, представлені сполуки також можуть бути застосовані в схемах комбінованої терапії з інгібіторами VEGFR, в тому числі AMG 706 (мотезаніб дифосфат); N-(4-хлорфеніл)-4-(4-піридинілметил)-1-фталазинамін; 4-[4-[[[[4-хлор-3-(трифторметил)феніл]аміно]карбоніл]аміно]фенокси]-N-метил-2піридинкарбоксамід; N-[2-(дieтилaмiнo)eтил]-5-[(5-фтop-1,2-дигiдpo-2-oкco-3H-iндoл-3-iлiдeн)мeтил]-2,4-диметил1Н-пірол-3-карбоксамід; 3-[(4-бром-2,6-дифторфеніл)метокси]-5-[[[[4-(1-піролідиніл)бутил]аміно]карбоніл]аміно]-4ізотіазолкарбоксамід; N-(4-бром-2-фторфеніл)-6-метокси-7-[(1-метил-4-піперидиніл)метокси]-4-хіназолінамін; 3-[5,6,7,13-тетрагідро-9-[(1-метилетокси)метил]-5-оксо-12Н-індено[2,1-а]пірол[3,4с]карбазол-12-іл]пропіл естер N,N-диметил-гліцин; N-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)-2-оксазоліл]метил]тіо]-2-тіазоліл]-4-піперидинкарбоксамід; N-[3-хлор-4-[(3-фторфеніл)метокси]феніл]-6-[5-[[[2-(метилсульфоніл)етил]аміно]метил]-2фураніл]-4-хіназолінамін; 4-[(4-метил-1-піперазиніл)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-піридиніл)-2-піримідиніл]аміно]феніл]бензамід; N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-метокси-6-[3-(4-морфолініл)пропокси]-4-хіназолінамін; N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінамін; N-(3-((((2R)-1-метил-2-піролідиніл)метил)окси)-5-(трифторметил)феніл)-2-((3-(1,3-оксазол-5іл)феніл)аміно)-3-піридинкарбоксамід; 2-(((4-фторфент)метил)амiно)-N-(3-((((2R)-1-метил-2-п1ролщинт)метил)окси)-5(трифторметил)феніл)-3-піридинкарбоксамід; N-[3-(азетидин-3-ілметокси)-5-трифторметил-феніл]-2-(4-фтор-бензиламіно)-нікотинамід; 6-фтор-N-(4-(1-метилетил)феніл)-2-((4-піридинілметил)аміно)-3-піридинкарбоксамід; 2-((4-піридинілметил)аміно)-N-(3-(((28)-2-піролідинілметил)окси)-5-(трифторметил)феніл)-3піридинкарбоксамід; 26 UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-(3-(1,1-диметилетил)-1Н-піразол-5-іл)-2-((4-піридинілметил)аміно)-3-піридинкарбоксамід; N-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-6-іл)-2-((4-піридинілметил)аміно)-3піридинкарбоксамід; N-(3-((((2S)-1-метил-2-піролідиніл)метил)окси)-5-(трифторметил)феніл)-2-((4піридинілметил)аміно)-3-піридинкарбоксамід; 2-((4-піридинілметил)аміно)-N-(3-((2-(1-піролідиніл)етил)окси)-4-(трифторметил)феніл)-3піридинкарбоксамід; N-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл)-2-((4-піридинілметил)аміно)-3-піридинкарбоксамід; N-(4-(пентафторетил)-3-(((2S)-2-піролідинілметил)окси)феніл)-2-((4-піридинілметил)аміно)-3піридинкарбоксамід; N-(3-((3-азетидинілметил)окси)-5-(трифторметил)феніл)-2-((4-піридинілметил)аміно)-3піридинкарбоксамід; N-(3-(4-піперидинілокси)-5-(трифторметил)феніл)-2-((2-(3-піридиніл)етил)аміно)-3піридинкарбоксамід; N-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7-іл)-2-(1Н-індазол-6-іламіно)-нікотинамід; 2-(1Н-індазол-6-іламіно)-N-[3-(1-метилпіролідин-2-ілметокси)-5-трифторметил-феніл]нікотинамід; N-[1-(2-диметиламіно-ацетил)-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл]-2-(1Н-індазол-6іламіно)-нікотинамід; 2-(1Н-індазол-6-іламіно)-N-[3-(піролідин-2-ілметокси)-5-трифторметил-феніл]-нікотинамід; N-(1-ацетил-3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл)-2-(1Н-індазол-6-іламіно)-нікотинамід; N-(4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7-іл)-2-(1Н-індазол-6-іламіно)нікотинамід; N-[4-(трет-бутил)-3-(3-рірегісІуІпропіл)феніл][2-(1Н-індазол-6-іламіно)(3піридил)]карбоксамід; N-[5-(трет-бутил)ізоксазол-3-іл][2-(1Н-індазол-6-іламіно)(3-піридил)]карбоксамід; та N-[4-(трет-бутил)феніл][2-(1Н-індазол-6-іламіно)(3-піридил)]карбоксамід. Інші сполуки, описані в наступних патентах і патентних заявках, можуть бути застосовані в комбінованій терапії: US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089 та WO 00/02871. У деяких варіантах, комбінація включає композицію за даним винаходом в комбінації як мінімум з одним антиангіогенним засобом. Засоби включають, не обмежуючись ними, одержані синтетичним способом in vitro хімічні композиції, антитіла, ділянки зв'язування з антигеном, радіонукліди, а також їх комбінації і кон'югати. Засіб може бути агоніс-том, антагоністом, алостеричним модулятором, токсином або, більш загально, може діяти таким чином, щоб інгібувати або стимулювати його мішень (наприклад, активація або інгібування рецептора або ферменту), і, таким чином, сприяти загибелі клітин або зупинці росту клітини. Приклади протипухлинних засобів включають ГЕРЦЕПТИН™ (трастузумаб), який може застосовуватися для лікування раку молочної залози та інших форм раку, і РИТУК-САН™ (ритуксимаб), ЗЕВАЛІН™ (ібритумомаб тіуксетан) і ЛІМФОЦИД™ (епратузумаб), який може застосовуватися для лікування неходжкінської лімфоми та інших форми раку, ГЛЕЄВАК™, який може застосовуватися для лікування хронічної мієлоїдної лейкемії і шлунково-кишкових стромальних пухлин, і БЕККСАР™ (йод 131 тозитумомаб), який може застосовуватися для лікування неходжкінської лімфоми. Приклади антиангіогенних засобів включають засоби (наприклад, антитіла і ділянки зв'язування з антигеном, які специфічно зв'язуються з рецептором кіназного домену), що інгібують KDR (рецептор кіназного домену), анти-VEGF засоби (наприклад, антитіла або ділянки зв'язування з антигеном, які специфічно зв'язуються з VEGF, або розчинні рецептори VEGF або його ділянка зв'язування з лігандом), наприклад, АВАСТИН™ або VEGF-TRAP™, і засоби проти рецептора VEGF (наприклад, антитіла або ділянки зв'язування з антигеном, які специфічно зв'язуються з ним), засоби, що інгібують EGFR (наприклад, антитіла або ділянки зв'язування з антигеном, які специфічно зв'язуються з ним), наприклад, ЕРБІТУКС™ (ІМС-С225) і ВЕКТИБІКС™ (панітумумаб), ІРЕССА™ (гефтиніб), ТАРЦЕВА™ (ерлотиніб), анти-Ang1 та антиАng2 засоби (наприклад, антитіла або ділянки зв'язування з антигеном, що специфічно зв'язуються з ними або з їх рецепторами, наприклад, Тіе2/Теk), та інгібуючі засоби проти кінази Тіе2. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть також містити один або більше засобів (наприклад, антитіла, ділянки зв'язування з антигеном або розчинні рецептори), які 27 UA 98373 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 специфічно зв'язуються та інгібують активність факторів росту, таких, наприклад, як антагоністи фактору росту гепатоцитів (HGF, також відомий як Фактор Розсіювання), і антитіла або ділянки зв'язування з антигеном, які специфічно зв'язуються з його рецептором "c-Met". Інші антиангіогенні засоби включають Campath, IL-8, B-FGF, антагоністи Тек (Сегетті et al., Публікація США № 2003/0162712; патент США № 6,413,932), анти-TWEAK засоби (наприклад, специфічні антитіла або ділянки зв'язування з антигеном або розчинні антагоністи рецептора TWEAK; див., Wiley, патент США 6,727,225), домен дезінтегрину ADAM для протидії зв'язуванню інтегрину з його лігандами (Fanslow et al., Публікація США № 2002/0042368), антитіла, що специфічно зв'язуються з анти-eph рецептором та/або енти-ephrin або ділянки зв'язування з антигеном (патенти США №№ 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6,596,852; 6,232,447; 6,057,124 і патентовані члени цього сімейства), і анти-PDGF-BB антагоністи (наприклад, специфічні антитіла або ділянки зв'язування з антигеном), а також антитіла або ділянки зв'язування з антигеном, що специфічно зв'язуються з лігандами PDGF-BB, і засоби, що інгібують PDGFR кіназу (наприклад, антитіла або ділянки зв'язування з антигеном, які специфічно зв'язуються з нею). Додаткові антиангіогенні/протипухлинні засоби включають: SD-7784 (Pfizer, США); циленгітид.(Merck KGaA, Німеччина, ЕРО 770622); пегаптаніб октанатрій (Gilead Sciences, США); Альфастатин (BioActa, Великобританія); M-PGA (Celgene, США, US 5712291); іломастат, (Arriva, США, US 5892112); емаксаніб (Pfizer, США, US 5792783); ваталаніб (Novartis, Швейцарія); 2-метоксиестрадіол (EntreMed, США); TLC ELL-12 (Elan, Ірландія); анекортав ацетат (Alcon, США); альфа-0148 Mab (Amgen, США); СЕР-7055 (Cephalon, США); анти-Vn Mab (Crucell, Нідерланди), ОАС.антиангіогенний (ConjuChem, Канада); Ан-гіоцидин, (InKine Pharmaceutical, США); КN-2550 (Kyowa Hakko, Японія); SU-0879 (Pfizer, США); CGP-79787 (Novartis, Швейцарія, ЕР 970070); технологію ARGENT (Ariad, США); YlGSR-Stealth, (Johnson & Johnson, США); фрагмент фібриноген-Е, (BioActa, Великобританія); інгібітор ангіогенезу (Trigen, Великобританія); ТВС-1635 (Encysive Pharmaceuticals, США); SC-236 (Pfizer, США); АВТ-567 (Abbott, США); Метастатин (EntreMed, США); інгібітор ангіогенезу (Tripep, Швеція); маспін (Sosei, Японія); 2-метоксиестрадіол (Oncology Sciences Corporation, США); ER-68203-00 (IVAX, США); Бенефін (Lane Labs, США); Tz-93 (Tsumura, Японія); TAN-1120 (Takeda, Японія); FR-111142 (Fujisawa, Японія, JP 02233610); тромбоцитарний фактор 4 (RepliGen, США, ЕР 407122); антагоніст судинного ендотеліального фактора росту (Вогеап, Данія); засіб для лікування раку (Університет Південної Кароліни США); бевацизумаб (pINN), (Genentech, США); інгібітори ангіогенезу (SUGEN, США); XL 784 (Exelixis, США); XL 647 (Exelixis, США); MAb, альфаббетаЗ інтегрин, друге покоління (Applied Molecular Evolution, США, та Medlmmune, США); генну терапію, ретинопатія (Oxford BioMedica, Великобританія); ензастаурину гідрохлорид (USAN), (Lilly, США); СЕР 7055, (Cephalon, США, і Sanofi-Synthelabo, Франція); ВС 1 (Генуезький Інститут дослідження раку, Італія); інгібітор ангіогенезу (Alchemia, Австралія); антагоніст VEGF (Regeneron, США); антиангіогенні похідні rВРІ 21 та ВРІ (ХОМА, США); PI 88 (Progen, Австралія); циленгітид (pINN) (Merck KGaA, Німеччина; Munich Technical University, Німеччина, Scripps Clinic and Research Foundation, США); цетуксимаб (INN), (Aventis, Франція); AVE 8062 (Ajinomoto, Японія); AS 1404 (Лабораторія дослідження раку, Нова Зеландія); SG 292 (Telios, США); Ендостатин (Бостонський дитячий госпіталь, США); ATN 161 (Attenuon, США); АНПОСТАТИН (Бостонський дитячий госпіталь, США); 2-метоксиестрадіол, (Бостонський дитячий госпіталь, США); ZD 6474 (AstraZeneca, Великобританія); ZD 6126 (Angiogene Pharmaceuticals, Великобританія); РРІ 2458 (Praecis, США); AZD 9935 (AstraZeneca, Великобританія); AZD 2171 (AstraZeneca, Великобританія); ваталаніб (pINN) (Novartis, Швейцарія і Schering AG, Німеччина); інгібітори шляху тканинного фактора (EntreMed, США); пегаптаніб (pINN) (Gilead Sciences, США); ксанторизол (Yonsei University, Південна Корея); генну вакцину, VEGF-2 (Scripps Clinic and Research Foundation, США); SPV5.2 (Supratek, Канада); SDX 103, (Університет Кароліни в Сан Дієго, США); РХ 478, (РгоІХ, США); МЕТАСТАТИН (EntreMed, США); тропонін І (Гарвардський університет, США); SU 6668 (SUGEN, США); OXI 4503 (OXiGENE, США); огуанідини (Dimensional Pharmaceuticals, США); мотупорамін С (Університет Британської Колумбії, Канада); CDP 791 (Celltech Group, Великобританія); атипрімод (pINN) (GlaxoSmithKline, Великобританія); Е 7820 (Eisai, Японія); CYC 381 (Гарвардський університет, США); АЕ 941 (Aeterna, Канада); вакцину, ангіогенез (EntreMed, США); урокіназний інгібітор активатора плазміногену (Dendreon, США); оглуфанід (pINN) (Melmorre, США); інгібітори HIF-1 альфа (Xenova, Великобританія); СЕР 5214 (Cepralon, США); BAY RES 2622 (Bayer, Німеччина); Ангіоцидин (InKine, США); А6 (Angstrom, США); KR 31372 (Корейський дослідницький інститут хімічної технології, Південна Корея); GW 2286 (GlaxoSmithKline, Великобританія); ЕНТ 0101 (ExonHit, Франція); СР 868596 (Pfizer, США); СР 564959 (OSI, США); СР 547632 (Pfizer, США); 28