Спосіб рацемізації оптично чистого або збагаченого піперазин-2-трет-бутилкарбоксамідного субстрату (варіанти) та рацемічний 2-трет-бутилкарбоксамід-4-(3-піколіл)-піперазин

1 Способ рацемизации оптически чистого или обогащенного пиперазин-2-третбутилкарбоксамидного субстрата формулы IX или X или их солей О II и R выбирают из группы, состоящей из Сі 5алкила, -СЬЬ-арила, -СЬЬ-гетероарила, арила и трифторметила, где арилом являтся фенил или нафтил, и гетероарил выбирают из группы, состоящей из О о го и включающий взаимодействие упомянутого субстрата или его соли с рацемизирующим агентом, выбранным из сильного основания, безводной соли металла или карбоновой кислоты в растворителе, при температуре в интервале между комнатной температурой и 250°С, Т 2 R и R каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, R, О N точкой присоединения может являться любой углерод из упомянутого гетероарила 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что R2 выбирают из группы, состоящей из водорода и О И —С,.—'UK t и R выбирают из группы, состоящей из Сі 5алкила, -СЬЬ-арила и -СНг-гетероарила, где арилом является фенил или нафтил, и гетероарил выбирают из группы, состоящей из (О 46730 \ .H н !Г H О ІГ о .NH с: н '1ґ о NH Try н Іґ 1 H о точкой присоединения может являться любой углерод из упомянутого гетероарила 3 Способ по п 2, отличающийся тем, что рацемизирующим агентом является сильное основание, выбранное из группы, состоящей из алкиллития, амида лития, гидроксида, алкоксида и основания Швезингера 4 Способ по п 3, отличающийся тем, что сильное основание выбирают из группы, состоящей из трет-бутоксида лития, трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия, н-пропоксида лития, н-пропоксида натрия, н-пропоксида калия, метоксида натрия, метоксида калия, этоксида натрия и этоксида калия 5 Способ по п 2, отличающийся тем, что рацемизирующим агентом является безводная соль металла, которую выбирают из хлорида магния, бромида магния, хлорида цинка, хлорида железа(Ш) и хлорида титана (IV) 6 Способ по п 2, отличающийся тем, что рацемизирующим агентом является карбоновая кислота, которую выбирают из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты и изомасляной кислоты 7 Способ по п 2, отличающийся тем, что температурный интервал находится между 50 и 120°С 8 Способ по п 2, отличающийся тем, что растворителем является эфир, алкан, циклоалкан, спирт или ароматическое соединение или их смесь 9 Способ по п 8, отличающийся тем, что упомянутый растворитель выбирают из тетрагидрофурана, циклогексана или пропанола или их смеси 10 Способ по п 2, отличающийся тем, что субстрат выбирают из группы, состоящей из Г О V Cv н Г с NH V или его соли 11 Способ по п 10, отличающийся тем, что субстрат выбирают из группы, состоящей из или его соли 12 Способ по п 11, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию выделения (S)энантиомера пиперазин-2-третбутилкарбоксамидного соединения из рацемата 13 Способ по п 11, отличающийся тем, что соль выбирают из соли пироглютаминовой кислоты или соли камфорсульфоновои кислоты 14 Способ по п 13, отличающийся тем, что солью является соль бис-(І_)-пироглютаминовой кислоты 15 Способ рацемизации оптически чистого или обогащенного пиперазин-2-третбутилкарбоксамидного субстрата формулы IX или его соли I X %Y включающий взаимодействие упомянутого субстрата или его соли с алкоксидом в 1пропаноле при температуре в интервале между 50 и 120°С, где 1 R является водородом или третбутилоксикарбонилом, и 2 R является водородом 16 Способ по п 15, отличающийся тем, что алкоксид выбирают из н-пропоксида натрия, нпропоксида калия и н-пропоксида лития 17 Способ по п 16, отличающийся тем, что нпропоксиды натрия, калия или лития получают in situ азеотропной сушкой гидроксидов натрия, калия или лития в 1-пропаноле 18 Способ по п 17, отличающийся тем, что солью является соль бис-(І_)-пироглютаминовой кислоты 19 Способ по п 16, отличающийся тем, что Настоящее изобретение относится к новым промежуточным соединениям и способам получения соединений, которые ингибируют протеазу, кодированную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и, в частности, соединения, которое было описано и на которое, ссылались как на "Соединение 7" в ЕРО 541168, опубликованном 12 мая 1993 года, или их фармацевтически приемлемых солей NH ОН t-Bu-NH^O Соединение J Эти соединения ценны для предотвращения инфицирования ВИЧ, лечения ВИЧ-инфекции и лечения возникающего в ее результате синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД) Более конкретно, данный способ включает в себя рацемизацию оптически чистого или обогащенного пиперазин-2-трет-бутил-карбоксамида и его производных сильными основаниями, безводными солями металлов или карбоновыми кислотами в мягких условиях Производные пиперазинтрет-бутилкарбоксамида являются ключевыми промежуточными продуктами, используемыми в получении соединений-ингибиторов протеазы ВИЧ, включая Соединение J Ретровирус, обозначаемый как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является этиологическим агентом комплексного заболевания, включающего в себя прогрессирующее разрушение иммунной системы (синдром приобретенного иммунодефицита, СПИД) и дегенерацию центральной и периферической, нервной системы Данный вирус преимущественно известен как LAV, HTLV-III 46730 упомянутый температурный интервал находится между 85 и 120°С 20 Рацемический 2-трет-бутилкарбоксамид-4(З-пиколил)пиперазин или ARV Общей чертой репликации ретровирусов является экстенсивный посттрансляционный процессинг полипротеинов-предшественников посредством кодируемой вирусом протеазы для получения зрелых вирусных белков, необходимых для сборки и функционирования вируса Ингибирование этого процессинга предотвращает продуцирование вирусов с нормальной инфекционностью Например, Kohl, N Е et al , Proc Nat'1 Acad Sci , 85, 4686 (1988), показали, что генетическая инактивация протеазы, кодируемой ВИЧ, приводила к продуцированию незрелых, неинфекционных вирусных частиц Данные результаты показывают, что ингибирование протеазы ВИЧ представляет собой перспективный способ лечения СПИДа и предотвращения или лечения ВИЧинфекции Нуклеотидная последовательность ВИЧ показывает наличие гена рої в одной открытой рамке считывания [Ratner, L et al , Nature, 313, 277 (1985)] Гомология аминокислотной последовательности дает уверенность в том, что последовательность рої кодирует обратную транскриптазу, эндонуклеазу и протеазу ВИЧ [Tori, Н et al , ЕМBOJ , 4, 1267(1985), Power, M D et al , Science, 231, 1567(1986), Pearl, LH et al , Nature, 329, 351(1987)] Конечные продукты, включая Соединение J, которое изображено в примере 20 ниже, которые могут быть получены из новых промежуточных соединений и по способу, заявляемому в настоящем изобретению, являются ингибиторами протеазы ВИЧ и описаны в ЕРО 541168, опубликованном 12 мая 1993 года Ранее синтез Соединения J и родственных ему соединений осуществляли посредством стадийного процесса, в котором использовали гидроксизащищенный дигидро-5(3)-гидроксиметил3(2Н) фуранон, который алкилировали, и процесс включал замещение уходящей спиртовой группы на алкилированном фураноне пиперидиновой частью Полученный продукт присоединения затем гидролизовали так, чтобы открыть фурановое кольцо в гидроксикислотный радикал, и кислоту в 46730 результате присоединяли к 2(R)-rnflpoKCH-1(S)аминоиндану Данная методика описана в ЕРО 541168 Чрезвычайная длительность данного способа (12 стадий) делает его длительным по времени и трудоемким, кроме того, он требует использования множества дорогостоящих реагентов и дорогостоящего исходного материала Способ, требующий меньшего количества реакционных t-Bu-NH^O стадий и реагентов, обеспечил бы желаемые эко8 номические и времясберегающие преимущества После удаления ВОС-защищающей группы от Модифицированный способ получения Соазота пиперазинового кольца незащищенное пиединения J и родственных ему соединений, котоперазиновое соединение реагирует с 3рый описан в ЕРО 541168 основан на диастереопиколилхлоридом с образованием Соединения J селективном алкилировании енолята, полученного Как и в случае, ранее описанного способа поиз N-(2-(R)-rnflpoKCH-1 (S) -индан-N, Олучения соединений-ингибиторов протеазы ВИЧ, изопропилиденил)-3-фенилпропанамида, в котоописанного в ЕРО 541168, получение ключевых рый вводят Сз - Сб трикарбоновую единицу, в кахиральных пиперазиновых промежуточных прочестве аллильной группы, и впоследствии окисдуктов данным новым способом все же приводит к ляют Некоторыми проблемами данного способа образованию смеси энантиомеров, что требует являются (а) необходимо четыре стадии для ввевыделения (З)-энантиомера, из которого затем дения трикарбонового глицидильного фрагмента, получают конечный продукт В отсутствие методи(б) в данном способе используется высокотоксички превращения нежелаемого (Р)-антипода в (S)ный OSO4 и (в) на стадии дегидроксилирования антипод, этот метод непригоден из-за потерь, в достигается только низкая диастереоселективрезультате которых возможная эффективность ность Таким образом, предпочтительный способ данного этапа составляет 50%, что приводит к позволяет ввести трикарбоновую единицу непозначительным потерям и расходам Таким обрасредственно в нужную хиральную окисленную зом, способ, увеличивающий выход (S)форму пиперазинового промежуточного продукта был бы Кроме того, синтез хирального пиперазиновоочень желателен, что привело бы как к снижению го промежуточного продукта осуществлялся из 2общей стоимости процесса синтеза Соединения J, пиразинкарбоновой кислоты по стадийной метотак и к уменьшению проблем, связанных с окрудике и требовал использования дорогостоящих жающей средой, вызванных производством больреагентов, таких как BOC-ON и EDC Таким обраших количеств неиспользуемой органической созом, более желательным является более короткий ли способ получения пиперазиновых промежуточных продуктов, который к тому же не требует испольРацемизация амидов и пептидов в основных зования дорогостоящих реагентов Более того, во условиях известна и может протекать через девремя синтеза хирального пиперазинового пропротонирование асимметрического атома углеромежуточного продукта образуются как желаемый да с образованием енолята и последующим по(З)-пиперазин-карбоксилатный энантиомер (т е вторным протонированием (схема 1) предшественник 2 (З)-карбоксамидпиперазиновых он о промежуточных продуктов), так и не желаемый (R )-энантиомер, что требует выделения желаемоОснование О R го (З)-энантиомера, который затем превращается 0 R Н в желаемую форму Соединения J В отсутствие Также известна рацемизация амидов, имеюпрактической методики превращения (Р)-антипода щих гетероатом во 2-м положении, протекающая в (З)-антипод, этот способ непригоден из-за через отщепление гетероатома с последующим больших потерь, так как наибольшая эффективповторным присоединением гетероатома по типу ность этой стадии составляло 50% Таким обрареакции Михаэля (Michael) к ненасыщенной части зом, способ, улучшающий выход (S)соединения (схема 2) Поскольку это ненасыщенпиперазинового промежуточного продукта, был бы ное соединение является мономером, склонным к очень желателен полимеризации, итоговый выход рацемизированНе так давно был найден более короткий споного продукта низок соб получения соединений, описанный в ЕРО о 541168, и, в частности, Соединения 7 По этому новому способу получают 1 -((R)-2',3'., N Основание I'v эпоксипропил-(3)-2-трет-бутилкарбонилпиперазин о О н н и проводят реакцию с N- 2 (Р)-гидрокси-1 (S)инданN, О-изопропилиденил) -3-фенилX = OH,SR,NR'R , пропанамидом для получения продукта присоедиСмотри Advances in Protein Chemistry, Anson, нения 8 M L , Edsall, J T, ed , Том IV, Academic Press, New York, 1948, 344-356 Однако, условия, обычно используемые для рацемизации пептидов, не применимы в случае производных пиперазин-2-третбутилкарбоксамида по настоящему изобретению, " ° rt 46730 так как а-водород на атоме углерода пиперазинового кольца проявляет очень слабую кислотность, и, следовательно, трудно удалим Таким образом, то, что рацемизация пиперажин-2-трет-бутилкарбоксамидов может быть эффективно и быстро проведена в мягких условиях, было неожиданно и непредсказуемо Настоящее изобретение представляет способ увеличения выхода желаемого (S)пиперазинового промежуточного продукта X, который необходим для синтеза Соединения J, путем рацемизации оптически чистого или обогащенного пиперазин-2-трет-бутилкарбоксамида и его производных с помощью сильного основания в мягких условиях Так как оптически активные пипе-разин2-трет-бутилкарбоксамиды могут быть получены с помощью разделения соответствующих рацематов, последующая рацемизация не желаемого антипода дает способ обратить его в желаемый антипод, таким образом, увеличив выход, уменьшив потери и приведя к общей экономии Таким образом, настоящее изобретение предлагает более преимущественный способ получения ингибиторов протеазы ВИЧ, содержащих 2(S)карбоксимидпиперазиновую часть, чем ранее известные способы, приводящий к наиболее высокому выходу соединений, полезных для лечения ВИЧ, и, в частности, Соединения У, за счет увеличения регенерации 2(S)карбоксамидпиперазинового промежуточного продукта Настоящее изобретение включает в себя новые синтетические способы получения рацемических производных пиперазин-2-третбутилкарбоксамида, которые используются для синтеза ингибиторов протеазы ВИЧ Настоящее изобретение включает в себя способ рацемизации оптически чистого или обогащенного пиперазин-2-трет-бутилкарбоксамидного субстрата F формулы IX или X или их солей, IX включающий взаимодействие субстрата или его соли, с рацемизующим агентом, выбранным из сильного основания, безводной соли металла или карбоновой кислоты, в растворителе при температуре в интервале от комнатной температуры до 250°С, где Ri и R2 каждый независимо выбран из 10 группы, -с\\ Да О состоящей и -C-OR; и \\ 0 из водоро R выбран из группы, состоящей из Сі 5 алкила, -СНг-арила, -СН2-гетероарила и трифторметила Одним из воплощений настоящего изобретения является способ, где F 2 выбирают из группы, ? '? „ состоящей из водорода и --С-Ок.; , и R выбирают из группы, состоящей из Сі 5 алкила, -СНг-арила и -СНг-гетероарила Одним из частных случаев изобретения является способ, где упомянутым рацемизующим агентом является сильное основание, выбранное из группы, состоящей из алкиллития, амида лития, гидроксида, алкоксида и основания Швезингера Еще одним воплощением изобретения является способ, где упомянутое сильное основание выбирается из группы, состоящей из третбутоксида илития, трет-бутоксида натрия, третбутоксида калия, н-пропоксида лития, нпропоксида натрия, н-пропоксида калия, метоксида натрия, метоксида калия, этоксида натрия и этоксида калия Еще одним частным случаем является способ, где упомянутым рацемизующим агентом является безводная соль металла, выбранная из хлорида магния, бромида магния, хлорида цинка, хлорида железа(Ш), хлорида титана(ІУ) Далее, предложен способ, где упомянутым рацемизующим агентом является карбоновая кислота, выбранная из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты или изомасляной кислоты Еще одним воплощением настоящего изобретения является способ, где упомянутая температура находится в интервале между 50 и 120°С Частный случай настоящего изобретения включает способ, где упомянутым растворителем является эфир, алкан, циклоалкан, спирт или ароматическое соединение или их смесь Примером вышеупомянутого воплощения является способ, где упомянутый растворитель выбирается из ТГФ, циклогексана или пропанола или их смеси Еще одним воплощением настоящего изобретения является способ, где упомянутый сусбтрат выбирают из группы, состоящей из 11 46730 12 V н и о Ы N 1Г н О Y VNH Т о 0 IX -NH О н F о *" н / о или их соли Примером данного воплощения служит способ, где субстрат выбирают из группы, состоящей из включающий взаимодействие упомянутого субстрата с алкоксидом в 1-пропаноле в температурном интервале между 50 и 120°С, где R - водород или трет-бутилоксикарбонил, и 2 R - водород Предпочтительным воплощением изобретения является способ, в котором упомянутый алкоксид выбирается из н-пропоксида натрия, нпропоксида калия и н-пропоксида лития Наиболее преимущественным воплощением изобретения является способ, где упомянутые нпропоксиды натрия, калия и лития получают in situ путем азеотропной сушкоагидроксидов натрия, калия или лития в 1-пропаноле Примером изобретения является способ, где упомянутой солью является соль (L)пироглютаминовой кислоты Более предпочтительным примером изобретения является способ, где температура находится в интервале между 85 и 120°С В объем настоящего изобретения также включены соединения Формулы XI и их соли, N і R2 Сіі О где R1 и R2 каждый независимо выбирают из групили их соль Далее частным случаем изобретения является способ, где упомянутую соль субстрата выбирают из соли пироглютаминовои кислоты или соли камфорсульфоновой кислоты Дальнейшим примером частного случая изобретения является способ, где упомянутой солью субстрата является соль бис-(І_)пироглюматиновой кислоты Далее примером воплощения изобретения служит способ, включающий в себя дополнительную стадию выделения (З)-энантиомера пиперазин-2-трет-бцтилкарбоксамидного соединения из рацемата Еще одним воплощением настоящего изобретения является способ рацемизации оптически чистого или обогащенного пипе-разин-2-третбутилкарбоксамидного субстрата Формулы IX или его соли, 0 О пы, состоящей из водорода, R, -С- к и -C-OR; и R выбирают из группы, состоящей из Сі 5 алкила, -СНг-арила, -СЬЬ-гетероарила, арила и трифторметила Другим случаем изобретения являются соединения, где R, выбирают из группы, состоящей из водорода, R и -С-Ок.; выбирают из группы, состоящей из водоQ рода и ' и R выбирают из группы, состоящей из Сі 5 алкила, -СЬЬ-арила и -СЬЬгетероарила Другим воплощением изобретения являются соединения, где R2- водород, и R выбирают из Сі 5 алкила и -СЬЬгетероарила, при условии, что R1 и R2 не являются оба водородами, и далее, при условии, что R1 не является т-бутилоксикарбонилом Подклассом являются соединения и их соли, 13 46730 14 выбранные из группы, состоящей из H Г NH Сі н Г Ч V Некоторые сокращения, используемые в описании данной заявки, приведены ниже Сокращения Обозначение ВОС(Вос) CBZ(Cbz) TBS(TBDMS) Обозначение Т5, илитозил, илитозилат NS, или нозил, или нозилат Т), илитрифлил, илитрифлат MS, мезил, или мезилат Обозначение ВОР-реагент BOP-CI EDC Другие сокращения BOC-ON (ВОС)2О(ВОС2О илиВос2О) + n-Bu4N Fn-BuLi (n-Buh) (S)-CSA Dl, ДИ DIEA или DIPEADMAP DME DMF, ДМФ EtsN, ТЭА EtOAc ч I PA KF LDA LHDMS l-pga Защитная группа т-бутилоксикарбонил бензилоксикарбонил (карбобензилокси) т-бутилдиметилсилил Активирующая группа П-толуолсульфонил 3-нитробензенсульфонил Трифторметансульфонил метансульфонил Связывающий реагент гексафторфосфат бензатриазол-1 -илокситрис (диметиламино)фосфония бис(2-оксо-3-оксазолинидил)фосфиновой кислоты хлорангидрид (1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида гидрохлорид 2-(трет-бутилкарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрил дикарбонат ди-т-бутила фторид тетрабутиламмония н-бутиллитий (IS) - (+)-10-камфорсульфоновая кислота деионизированный диизопропилэтиламин диметиламинопиридин диметоксиэтан диметилформамид триэтиламин этилацетат час(ы) 2-пропанол водное титрование по Карлу Фишеру (Karl Fisher) диизопропиламид лития гексаметилдизилазид лития (L) -пироглютаминовая кислота KT комнатная температура TFA, ТФУ три фтору ксусная кислота TG термальная гравиметрия потери при нагревании THF, ТГФ тетрагидрофуран TLC, TCX тонкослойная хроматография рое описано в ЕРО 541168, опубликованном 12 мая 1993 года, ключевым промежуточным продукВ синтезе соединений, которые ингибируют том является хиральное соединение (SJ-2-третпротеазу ВИЧ, и, в частности, Соединения J, кото 15 46730 16 бутилкарбо-ксамидпиперазин 11, Н -OR .N. 'N' V H 1Ґ H -NH IT о 11 и его производные (те соединений Формулы X) или их соли Пиперазин 11 получают из 2пиразинкарбоновой кислоты путем первоначального образования хлорангидрида кислоты, а затем - реакцией хлорангидрида пиразиновой кислоты 12с трет-бутиламином с образованием пиразин-2трет-бутилкарбоксамида 13 Затем пиразин-2трет-бутилкарбоксамид гидрируют с образованием рацемического 2-третбутилкарбоксамидпиперазина 14 На этом этапе необходимо разделение (S)- и (г) -энантиоме-ров, чтобы желаемый ф-антипод мог быть превращен в соединения-ингибиторы протеазы ВИЧ, описанные в ЕРО 541168, и, в частности, Соединение J Разделение энантиомеров может быть осуществлено способами, хорошо известными специалистам, например, хиральной ЖХВР Иначе, разделение (S)- и (Р)-энантиомеров может быть осуществлено получением солей карбоксамидпиперазинового соединения 6HC-(S)камфорсульфоновой кислоты 15 или (І_)-пироглютаминовой кислоты 16 из рацемического 2-третбутилкарбокса-мидпиперазина 14 В отсутствие практической методики превращения (Р)-антипода в желаемый (З)-антипод, данный метод отвергается, так как потери сводили возможную эффективность данной стадии к 50% Настоящее изобретение представляет способ взаимодействия нежелательного (Р)-антипода с сильным основанием, безводной солью металла или карбоновой кислотой в мягких условиях по Схеме 1 с образованием рацемата с высоким выходом Когда рацемат получен, желаемый (S)антипод может быть извлечен по методам, часто используемым специалистами (или с использованием разделения, описанного здесь), что повышает эффективность и выход метода, связанного с синтезом Соединения J R1 R1 рацемизация R н Г или их соль, где R - Сі 5 алкил, -СНг-арил, СНг-гетероарил, арил или трифторметил Предпочтительно, следующие субстраты или их соли используют в настоящем изобретении V н Г H о I N H V0 1Г V LI 'N' 'v-N Наиболее являются предпочтительными субстратами I растворение X Субстраты, которые могут быть использованы для рацемизации, включают или их соли Рацемизация может быть проведена с использованием рацемизующего агента, такого как безводные соли Mg, Zn, Fe или Ті, карбоновые кислоты или сильные основания Некоторые примеры безводных солей металлов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, безводные хлорид магния, хлорид цинка, хлорид 46730 18 17 железа(Ш) или хлорид титана(ІУ) Карбоновые ки2-Пиразинкарбоновая слоты, которые могут быть использованы, вклюкислота 12 з,35кг (27моль) чают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, оксалилхлорид 3,46кг (27,2моль) масляную кислоту или изомасляную кислоту трет-Бутиламин Предпочтительно, используют сильные осно(KF = 460мкг/мл) 9,36л (89 моль) вания, такие как алкиллитий (например, метиллиEtOAC(KF = 56мкг/мл) 27л тий, вторбутиллитий, т-бутиллитий), фениллитий, ДМФ 120мл амиды лития (например, LDA, LHDMS), гидрокси1-Пропанол 30л ды (например, гидроксиды лития, натрия или каКарбоновую кислоту 12 суспендировали в 27 л лия), алкоксиды или основания Швезингера Когда ЕЮАС и 120 мл ДМФ в 72-литровой трехгорлой в качестве сильного основания используют гидрофляге в атмосфере N2, при перемешивании мехаксид, предпочтительно использовать растворы нической мешалкой и суспензию охлаждали до водных гидроксидов в спиртах для осуществления 2°С Добавляли оксалилхлорид, поддерживая рацемизации Примеры алкоксидов, которые могут температуру между 5 и 8°С быть использованы, включают трет-бутоксид лиДобавление прекращали через 5 ч Во время тия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, нэкзотермического добавления выделялись СО и пропоксид лития, н-пропоксид натрия, н-пропоксид ССг Образующаяся НСІ в большем количестве калия, метоксид натрия, метоксид калия, этоксид оставалась в растворе Анализ образования хлонатрия и этоксид калия Наиболее предпочтирангидрида кислоты проводили путем нейтралительно использование трет-бутоксид а лития, назации безводного образца реакционной смеси ттрия или калия или н-пропоксида лития, натрия бутиламином По завершении реакции оставалось или калия Наиболее предпочтительно, алкоксид < 0,7% кислоты 12 получают in situ азеотропнои сушкой растворов гид-роксида натрия, калия или лития в спирте Реакцию можно контролировать с помощью Смотри, например, немецкий патент DRP ЖХВР 25см Dupont Zorbax RXC8 колонка со ско558469(1932), описывающий получение алкоксиростью тока 1 мл/мин и определение при 250нм, дов натрия азеотропнои сушкой растворов NaOH в линейный градиент от 98% 0,1% водной Н3РО4 и спирте 2% CH3CN до 50% водной Н3РО4 и 50% CH3CN/ в течение 30 мин Время удерживания кислота 12 = Могут быть использованы растворители, со10,7мин, амид 13 = 28,1 мин вместимые с условиями реакции, такие как эфиРеакционную смесь выдерживали при 5°С в ры, алканы, спирты, циклоалканы и ароматичетечение 1ч Получившуюся суспензию охлаждали ские соединения или их смесь Предпочтительно, до 0°С и добавляли трет-бутиламин с такой сков качестве растворителей используют эфиры, алростью, чтобы сохранять внутреннюю температуканы и спирты или их смесь Наиболее предпочтиру реакционной смеси ниже 20°С тельными растворителями являются ТГФ, циклоТребуется проводить добавление в течение гексан и пропанол или их смесь 6ч, так как реакция очень экзотермична НебольРацемизация может быть осуществлена в шую порцию полученного гидрохлорида треттемпературном интервале между комнатной тембутиламмония извлекали из реакционной среды в пературой и 250°С Предпочтительно, температувиде пушистого белого осадка ра колеблется примерно от 50 до 120°С НаибоСмесь выдерживали при 18°С еще в течение лее предпочтительно, температура колеблется ЗОмин Осевшие аммониевые соли удалили примерно от 85 до 120°С фильтрованием Отфильтрованный осадок проНастоящий способ рацемизации может также мывали 12л ЕЮАс Объединенные органические проводиться с солями субстрата Могут быть исфазы промывали 6л 3% NaHCO3 и 2 х 2л насыпользованы соли винной кислоты, дибензоилвинщенного водного NaCI Органические фазы обраной кислоты, миндальной кислоты, молочной кибатывали 200г угля Darco G60 и фильтровали чеслоты, камфорсульфоновой кислоты и (L)рез Solka Flok и осадок промывали 4л ЕЮАс пироглютаминовой кислоты Обработка углем эффективно устраняла некотоПредпочтительно используют соль (S)рую пурпурную окраску продукта камфорсульфоновой кислоты и соль (L)Раствор 13 в ЕЮАс концентрировали при пироглютаминовой кислоты Соли (І_)-пироглюЮмбар до 25% исходного объема Добавляли 30л таминовой кислоты наиболее предпочтительны 1-пропанола и продолжали дистилляцию до тех Экспериментальные методики с использовапор, пока, конечный объем, не достигал 20л нием нового способа, представлены ниже Данные Изменение температуры внутри данного расметодики представляют собой лишь примеры и не твора было < 30°С Раствор 13 на 1 должны истолковываться как ограничения для пропаноле/ЕЮАс, постоянно кипятили с обратным нового способа по данному изобретению холодильником при атмосферном давлении в теПример 1 чение нескольких дней Выпаривание аликвоты Пиразин-2-трет-бутилкарбоксамид 13 давало желтовато-коричневое твердое вещество с t пл = 87 - 88°С, 1 -С ЯМР (75МГц, CdCI3, ч/м) • N. 161,8, 146,8, 145,0, 143,8, 142,1, 51,0, 28,5 Пример 2 N CONHf-Bu рац-2-трет-Бутилкарбоксамидпиперазин соон 12 13 19 T 13 46730 CONHt-Bu H 14 Материалы Пиразин-2-трет-бутилкарбоксамид 13 (2,4кг, 13,4моль) в растворе в 12л 1-пропанола, 20% Pd(OH)2/C 16мас%, вода 144г Раствор пиразин-2-трет-бутилкарбоксамид 13/1-пропанол помещали в 5-галлонный автоклав Добавляли катализатор и смесь гидрогенировали при 65°С и 40 пси (Затм) Н2 Через 24ч в реакцию вступило теоретическое количество водорода и ГХ (газовая хроматография) показала < С 1% 13 Смесь охлаждали, очищали с помощью N2, и катализатор был удален фильтрованием через фильтр марки Solka Flok Катализатор промывали 2л теплого 1-пропанола Реакцию контролировали посредством ГХ 30м Megabore колонка, от 100°С до 160°С при 10°С/мин, выдерживали 5мин, затем при 10°С/мин до 250°С, время удерживания 13 = 7,0мин, 14 = 9,4мин Реакция также может контролироваться посредством ТСХ (тонкослойной хроматографии) с ЕЮАс/МеОН (50 50) в качестве растворителя и нингидрином в качестве проявляющего агента Выпаривание аликвоты давало 14 в виде белого твердого вещества с t пл = 150 - 151 °С, 13С ЯМР (75МГц, D2O, ч/м) 173,5, 59,8, 52,0, 48,7, 45,0, 44,8, 28,7 Пример 3 Соль (3)-2-трет-бутилкарбоксамидпиперазин бис-(3)-камфор-сульфоновой кислоты н N. 2(+}-CSA Н / Nк, • 2 {+)-CSA ] N CONHt-Bu H 14 N Н Материалы рац-2-третбутилкарбоксамидпиперазин 14 в 1 пропанольном растворе 20 (S) -10-камфорсульфоновую кислоту заливали в течение ЗОмин 4-мя порциями при 20°С После того, как CSA была добавлена, температура повышалась до 40°С Через несколько минут образовывался густой белый осадок Белую суспензию нагревали до 76°С с целью растворить все твердые вещества, затем слегка коричневатый раствор оставляли охлаждаться до 21 °С на 8ч Продукт осаждался при 62°С Продукт фильтровали без выдерживания при 21 °С, а лепешку осадка на фильтре промывали 5л смеси растворителей СНзС1\1/1-пропанол/Н2О 26/8/1,6 Ее высушивали при 35°С в вакуумной печи с продувкой N2, с получением 15 в виде белого кристаллического твердого вещества t пл = 288 - 290°С (с рас25 13 ложением) [a] D = 18,9° (с = 0,37, Н2О) С ЯМР (75 МГц, D2O, ч/м) 222,0, 164,0, 59,3, 54,9, 53,3, 49,0, 48,1, 43,6, 43,5, 43,1, 40,6, 40,4, 28,5, 27,2, 25,4, 19,9, 19,8 Диастереомерный избыток (ди)продукта составлял 95% в соответствии с данными следующего хирального ЖХВР анализа аликвоту 15 (33мг) суспендировали в 4мл ЕЮН и 1мл ТЭА Добавляли ВосгО (11 мг) и реакционную смесь оставляли стоять в течение 1ч Растворитель полностью удаляли в вакууме и остаток растворяли приблизительно в 1мл ЕЮАс и фильтровали через пастеровскую пипетку с S1O2 используя ЕЮАс в качестве элюента Выпаренные фракции продукта вновь растворяли в гексане в концентрации приблизительно 1 мг/мл Энантио-меры разделяли на Daicel Chiracell AS колонке с системой растворителей гексан/ІРА (/З) при скорости течения 1 мл/мин и с определением при 228нм Время удерживания 5-антипод = 7,4мин, R = 9,7мин Пример 4 (3)-2-трет-бутилкарбоксамид-4-третбутоксикарбонил-пиперазин 1 из соли 15 15 4,10 кг (22,12моль) в 25,5 кг растворителя (5)-(+)-10-камфорсульфо10,0 кг новая кислота (43,2моль) 1-пропанол 12л Ацетонитрил 39 л Вода 2,4 л Раствором амина 14 на 1-пропаноле заполняли 100-литровую колбу с присоединенным концентратором периодического действия Раствор концентрировали при Юмбар и при температуре < 25°С до объема приблизительно 12л На этом этапе продукт осаждался из раствора, но вновь растворялся, когда смесь нагревали до 50°С Добавляли ацетонитрил (39л) и воду (2,4л), получая прозрачный, слегка коричневатый раствор И V -2W-CSA N CONHt-Bu CONHt-Bu (Вос)го 8ос ^ CONHt-Bu 15 Материалы Соль (SJ-2-трет бутилкарбоксамидпиперазин-бис-(3)-(+)CSA15, ээ95% Ди-трет-бутилдикарбонат Lacamas ТЭА 5,54кг (8,53моль) 1,86кг (8,53моль) 5,95л (42,6моль) Aldnch ЕЮН Punctilious 200 proof 55л ЕЮАс 2л К соли (S)-CSA 22 в 100-литровой 3-горлой колбе с капельной воронкой в атмосфере N2 добавляли ЕЮН, а затем - триэтиламин при 25°С Твердые, вещества легко растворялись при добавлении ТЭА ВосгО растворяли в ЕЮАс и заливали в капельную воронку Раствор ВосгО в ЕЮАс добавляли с такой скоростью, чтобы поддержи 46730 22 21 вать температуру ниже 25°С Добавление осущекислота (0,21 моль) ствляли в течение Зч После прекращения добавВода 5мл ления раствора ВосгО реакционную смесь выдерРаствор рацемического 2-третживали в течение 1ч бутилкарбоксамидпиперазина 14 помещали в 500Реакция может контролироваться посредстмиллилитровую круглодонную колбу с обратным вом ЖХВР 25см Dupont Zorbax RXC8 колонка со холодильником, механической мешалкой и входом скоростью потока 1 мл/мин и с определением при для азота Воду добавляли вместе с L228нм, изократичный (50/50) CH3CN/0,1 М КН2РО4, пироглютаминовой кислотой, и образовавшуюся доведенный до рН = 6,8 с помощью NaOH Время суспензию кипятили с обратным холодильником удерживания 1 = 7,2мин Хиральный анализ проГомогенный желтый раствор охлаждали до 50°С, и водили, используя ту же систему, что и на предыв него помещали соль 6HC-(L)-PGA И R -амина дущей стадии Реакция также может контролиро(50мг) в в качестве затравки Немедленно начинаваться с помощью ТХС со 100% ЕЮАс в качестве ло образовываться твердое вещество Далее расрастворителя (Rf=0,7) твор охлаждали до 25°С и выдерживали в течение 16 часов Твердое вещество отфильтровывали Затем раствор концентрировали приблизипри 22°С и лепешку осадка на фильтре промывательно до Юл при внутренней температуре