Гетероциклічна сполука як інгібітор циклу поділу клітини 7, лікарський засіб, що її містить, її застосування та спосіб інгібування циклу клітинного поділу 7 та профілактики або лікування раку у ссавця

Реферат: Сполука винаходу є придатною для профілактики або лікування раку. Даний винахід стосується сполуки, представленої формулою (І): O Y N HN Y R1 N N H R2 , де кожен символ формули є таким, як визначено в описі винаходу, або її солі або пролікарської форми, що є корисними для профілактики або лікування раку. UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 Галузь винаходу [0001] Даний винахід стосується гетероциклічних сполук та їх застосування. Зокрема, даний винахід стосується конденсованих гетероциклічних сполук, що мають сильну інгібувальну активність до циклу клітинного поділу 7 (Cdc7), що є корисним для профілактики або лікування раку, тощо, та їх застосування. [0002] Передумови винаходу Характеристикою раку є аномальна проліферація клітин з пошкодженим механізмом контролю. Більшість ракових клітин ростуть більш швидко, ніж клітини нормальних тканин. У циклі поділу клітин, дуплікація хромосом є дуже суттєвою та реплікація ДНК на S фазі ретельно регулюється. Інгібування реплікації ДНК є ефективною терапією при лікуванні раку та, наприклад, інгібітори реплікації ДНК, такі як гідроксисечовина (HU), гемцитабін та активні метаболіти 5-фторурацилу, тощо широко використовуються як терапевтичні агенти проти раку у клінічній практиці. Cdc7 є еволюційно добре захищеною серин/треонін кіназою, та відіграє значну роль у ініціюванні реплікації ДНК (непатентний документ 1). Кіназна активність Cdc7 контролюється зв’язуванням з її активним партнером. З пізньої стадії фази G1 дo фази S, Cdc7 утворює комплекс з Dbf4 (також відомим як ASK) та фосфорилює Cdc7 субстрат для контролювання переходу з фази G1 до фази S (непатентний документ 2). Більш того, нещодавні дослідження показали, що Cdc7 відіграє значну роль як у реплікації ДНК, так і у сигнальному шляху пошкоджень ДНК (непатентний документ 3). В останні роки, Cdc7 кіназі приділяють значну увагу як привабливій цілі при лікуванні раку. Надекспресія Cdc7 спостерігається у клінічних пухлинах, таких як рак молочної залози, рак товстого кишечнику, рак легенів тощо, та багатьох ракових клітинних лініях (непатентний документ 4). У деяких ракових клітинних лініях, спостерігається збільшення числа копії хромосом активуючого фактору, Dbf4. Цікаво, що клітинна ракова лінія та нетрансформована лінія клітин фібробластів показали різні відповіді на пригнічення експресії Cdc7, використовуючи мiРНК. Пригнічення експресії Cdc7 з використанням мiРНК викликає затримку S фази в ракових клітинних лініях та апоптоз, в той час як в нормальних клітинах викликається пригнічення G1 фази у p53 активність-залежній манері (непатентний документ 5). Більш того, Cdc7 кіназа активується в клітинах при реплікаційному стресі, та апоптоз викликається збільшенням гідроксисечовини та етопозиду у Cdc7 даун-регульованих клітинах (непатентний документ 6). Таким чином, інгібітор Cdc7, як окремий агент або у комбінації з іншими хіміотерапевтичним агентами, є придатним для селективного лікування раку. [0003] Патентний документ 1 описує, як сполуку, що має інгібіторну активність кінази Pim, сполуку, представлену формулою [0004] 40 45 [0005] 1 2 1 2 3 4 3 де A та A кожен незалежно означають атом водню, R , R , R , R або гідрокси тощо; A 12 13 14 15 1 2 означає атом водню, R , R , R або R тощо; R означає феніл тощо; R означає гетероарен 3 4 15 12 13 тощо; R означає циклоалкіл тощо; R та R означають алкіл тощо; R означає феніл тощо; R 14 15 означає гетероарен тощо; R означає циклоалкіл тощо; та R означає алкіл тощо. [0006] Патентний документ 2 описує, як сполуку придатну для лікування хвороб, пов’язаних з тирозин-кіназою родини Src, сполуку, представлену формулою [0007] 1 UA 111150 C2 5 10 15 20 [0008] де R1 означає атом водню або алкіл тощо; R2 означає атом водню або алкіл тощо; та R3 означає атом водню, алкіл, донор водневого зв’язку або гідразон поперечно зв’язаний з рецептором водневого зв’язку. [0009] Патентний документ 3 описує, як інгібітор протеїн-кінази сполуку, представлену формулою [0010] [0011] 1 1 де X означає атом кисню або атом сірки; Y означає атом кисню, атом сірки або -NR -; R є R, 2 3 CO2R тощо; R означає атом водню або C1-6 аліфатичну групу тощо; R є R, N(R)2 тощо; R є R 4 або CN тощо; та R є R, N(R)2 тощо. [0012] Патентний документ 4 описує, як сполуку, що має інгібіторну активність B-Raf кінази та є придатною для лікування раку, сполуку, представлену формулою [0013] [0014] 1 2 4 де R означає феніл або гетероцикл тощо; R означає атом водню або гетероарил тощо; R 5 7 означає атом водню або C1-8 алкіл тощо; R означає атом водню або нітро групу тощо; R 3 означає C1-8 алкіл тощо; X означає атом азоту тощо; X’ означає атом сірки або =C(R )- тощо, та 3 3 Z означає атом сірки або =C(R )-, та тільки один з X’ та Z означають =C(R )-; та ‐ ‐ ‐ означає простий або подвійний зв'язок; а також описує сполуку, представлену формулою 2 UA 111150 C2 [0015] 5 10 15 20 25 [0016] де кожен символ є таким як зазначено вище. [0017] Патентний документ 5 описує, як сполуку, що має інгібіторну активність IKB кінази β та є придатною для лікування таких хвороб як рак тощо, сполуку, представлену формулою [0018] [0019] де X означає атом сірки тощо; R1 означає атом водню або C1-10 алкіл тощо; R2 означає атом водню або C5-20 гетероарил тощо; R3 означає атом водню або C1-10 алкіл тощо; R4 та R6 кожен означають атом водню або C1-5 алкіл тощо; R6 означає атом водню або C1-5 алкіл тощо; та ‐ ‐ ‐ означає простий або подвійний зв'язок, а також описує сполуку, представлену формулою [0020] [0021] де кожен символ є таким як зазначено вище. [0022] Патентний документ 6 описує, як сполуку, що має інгібіторну активність на Tie2 рецепторну тирозин-кіназу, та є цінною при лікуванні таких станів як рак тощо, сполуку, представлену формулою [0023] [0024] де A утворює разом із атомом вуглецю, який до нього приєднано, конденсоване 5-членне гетероарильне кільце, де вищевказане гетероарильне кільце містить 1 або 2 гетероатоми, 3 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 вибрані з O, N та S; 5-членне кільце, що містить G, приєднане до кільця, утвореного A у метаположенні по відношенню до атому вуглецю у голові містка, позначеного як # у формулі; G 5 1 1 вибрано з O, S та NR ; Z є N тощо; Q означає арил, гетероарил тощо; R означає атом водню 2 3 або атом галогену тощо; R означає атом водню або аміно тощо; R є таким як незалежно 4 6 3 3 визначено для R та R , при умові, що R не є воднем та приєднаний до атому азоту A, R не є 5 4 6 5 галогеном; R є таким як незалежно визначено для R та R , при умові, що R не є галогеном; та R4 та R6 є однаковими або різними та кожен є воднем, галогеном, трифторметилом, трифторметокси, ціно тощо. [0025] Патентний документ 7 описує, як сполуку ефективну для лікування розладів проліферації клітин, що щонайменше частково опосередковані CDC7, PKA та/або Akt, сполуку, представлену формулою [0026] [0027] де кільце A є азотвмісним гетероарилом, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, та 1 – 4 кільцевих атоми є атомами азоту; n є цілим числом, вибраним з 0 або 1; m є цілим числом, що 1 2 дорівнює 0, 1 або 2; R означає атом водню, гідрокси тощо; R означає гало або ціно тощо; R та 4 3 R кожен незалежно означає водень, циклоалкіл тощо; R означає атом водню або C1 - C5 алкіл 6 6 тощо; Q є -C(X’)NR - тощо, де X’ вибрано з групи, що складається з кисню та сірки, R є воднем, 6 C1 - C3 алкілом, C1 - C3 заміщеним алкілом тощо, або R утворює разом з Q атом вуглецю, до 4 4 якого приєднано Q, R або атом вуглецю, до якого приєднано R , гетероцикліл або заміщений гетероцикліл тощо. [0028] Патентний документ 8 описує, як сполуку, ефективну для профілактики та/або лікування запальних хвороб, сполуку, представлену формулою [0029] [0030] 1 2 де A означає азот-вмісний гетеро арил, що необов’язково має замісник(и); A означає арил, 1 2 що необов’язково має замісник(и) або циклоалкіл, що необов’язково має замісник(и); R та R кожен незалежно означають нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и), ацил, що необов’язково має замісник(и), ацилокси, що необов’язково має замісник(и) тощо; m та n кожен 1 2 3 4 є цілим числом від 0 до 2; Q , Q , Q та Q кожен вибрано з C, CH, CH2, C=O, O, N та NH, та 1 4 один або два з Q - Q є N або NH; та означає подвійний або простий зв'язок. [0031] Патентний документ 9 описує, як медикамент з інгібіторною активністю cGMP специфічної фосфодіестерази тощо, сполуку, представлену формулою [0032] 4 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [0033] де R1 означає атом водню або C1-6 алкіл; R2 є необов’язково заміщеним C3-8 циклоалкілом, необов’язково заміщеним фенілом тощо; R3 означає насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить 1 - 4 необов’язково заміщені N, O або S тощо; R4 означає атом водню, C1-6 алкіл, гідрокси, C1-6 алкокси, галоген, C1-6 галоалкіл, нітро групу або ціно групу; та R5 означає ціно групу, необов’язково заміщену фенільною групою, насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить 1 - 4 необов’язково заміщені N, O або S тощо. [Перелік документів] [Патентні документи] [0034] Патентний документ 1: US2009/0030196 Патентний документ 2: WO02/057271 Патентний документ 3: US2003/0096813 Патентний документ 4: WO2009/059272 Патентний документ 5: WO2007/102679 Патентний документ 6: WO2004/013141 Патентний документ 7: WO2005/095386 Патентний документ 8: JP-A-2002-105081 Патентний документ 9: WO02/026745 [Не патентні документи] [0035] непатентний документ 1: EMBO J. 1999, 18(20), p.5703-5713 непатентний документ 2: J Cell Physiol. 2002, 190(3), p.287-296 непатентний документ 3: Oncogene. 2008, 27(24), p.3475-3482 непатентний документ 4: Neoplasia. 2008, 10(9), p.920-931 непатентний документ 5: Cancer Res. 2004, 64(19), p.7110-7116 непатентний документ 6: J Biol Chem. 2007, 282 (1), p.208-215 [Короткий опис винаходу] Проблеми, що вирішує винахід [0036] Очікувалось, що інгібітор Cdc7 має покращену ефективність експресії, фармакокінетичні властивості, розчинність, взаємодіє з іншими фармацевтичними продуктами, безпечний та стабільний, буде проявляти покращений терапевтичний вплив. Відповідно, об’єктом даного винаходу є забезпечення низько-токсичної сполуки з інгібіторною активністю Cdc7 та придатної як фармацевтичний продукт. Засоби вирішення проблеми [0037] Винахідники винайшли наступну сполуку, представлену формулою (I), що має покращену інгібіторну активність Cdc7, та здійснили дослідження та завершили даний винахід. Відповідно, даний винахід стосується наступного. [1] Сполука, представлена формулою: [0038] [0039] де один з X та Y означає атом сірки, та інший означає CH, 5 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R1 означає C1-6 алкіл, необов’язково заміщеним атомом(ми) галогену, R2 означає замісник, або її сіль. [2] Сполука за [1], де X означає атом сірки; та Y є CH, або її сіль. [3] Сполука за [1], де R2 означає вуглеводневу групу, що необов’язково має замісник(и), гетероциклічну групу, що необов’язково має замісник(и), або неароматичну гетероциклілкарбонільну групу, що необов’язково має замісник(и), або її сіль. [4] Сполука за [1], де R2 означає (1) C1-6 алкіл, необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з наступних: (a) неароматична гетероциклічна група, необов’язково заміщена 1 - 3 замісниками, вибраними з наступних: (i) aтом галогену, (ii) гідрокси, (iii) C1-6 алкіл, необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з (aa) aтому галогену, (bb) гідрокси, (cc) C1-6 алкокси, та (dd) C6-14 арил, необов’язково заміщений 1 - 3 C1-6 алкільними групами, (iv) C1-6 алкокси, (v) C6-14 арил, необов’язково заміщеним 1 - 3 атомами галогену, (vi) C6-14 арилокси, (vii) C1-6 алкокси-карбоніл, (viii) C1-6 алкіл-карбоніл, (ix) ціно група, (x) C6-14 арилсульфоніл, (xi) карбокси, (xii) аміно група, необов’язково моно- або ді-заміщена C1-6 алкілом, (xiii) неароматична гетероциклічна група, необов’язково заміщена оксо, та (xiv) оксо, (b) C1-6 алкокси, (c) аміно група, необов’язково моно- або ді-заміщена замісником(и), вибраним з наступних: (i) C1-6 алкіл, необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з (aa) C6-14 арилу, необов’язково заміщеного 1 - 3 C1-6 алкокси, (bb) C1-6 алкокси-карбонілу, (cc) ароматичної гетероциклічної групи, (dd) C3-8 циклоалкіл, необов’язково заміщений ароматичною гетероциклічною групою, та (ee) гідрокси, (ii) неароматична гетероциклічна група, необов’язково заміщена 1 - 3 C7-13 aралкілами, (iii) C6-14 арил, необов’язково заміщений 1 - 3 C1-6 алкокси, та (iv) C3-8 циклоалкіл, (d) 5- або 6-членна ароматична гетероциклічна група, (e) C6-14 арил, та (f) C3-8 циклоалкіл, необов’язково заміщений аміногрупою; (2) C6-14 арил, необов’язково заміщений 1 - 3 атомами галогену; (3) неароматична гетероциклічна група, необов’язково заміщена 1 - 3 замісниками, вибраними з наступних: (a) aтом галогену, (b) C1-6 алкіл, необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з (i) гідрокси, (ii) C1-6 алкокси-карбонілу, та (iii) карбамоїлу, (c) C6-14 арилокси, (d) C1-6 алкокси-карбоніл, (e) C1-6 алкіл-карбоніл, (f) C6-14 арил необов’язково заміщений C1-6 алкілсульфонілом, (g) C7-13 aралкіл, необов’язково заміщений 1 – 3 атомами галогену, (h) гідрокси, (i) карбамоїл, та (j) неароматична гетероциклічна група; 6 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (4) C2-6 алкеніл, необов’язково заміщений 1 - 3 C6-14 арилами; (5) 5- або 6-членна ароматична гетероциклічна група; (6) неароматична гетероцикліл-карбонільна група, або (7) C3-8 циклоалкіл, необов’язково заміщений аміногрупою, або її сіль. [5] Сполука за [1], де R2 означає (1) 4- 6-членний неароматичний гетероцикліл-C1-6 алкіл, необов’язково заміщений 1 – 3 атомами галогену; (2) C6-14 арил, необов’язково заміщений 1 - 3 атомами галогену; або (3) неароматичну гетероциклічну групу, необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) aтому галогену, та (b) C1-6 алкілу, або її сіль. [6] Сполука за [4], де X означає атом сірки; Y є CH; та R1 означає C1-6 алкіл, або її сіль. [7] Сполука за [1], де R1 означає C1-6 алкіл, або її сіль. [8] 6-(5-Метил-1H-піразол-4-іл)-2-[(2S)-піролідин-2-іл]тієно[3,2-d]піримідин-4(3H)-он, або його сіль. [9] 6-(5-Метил-1H-піразол-4-іл)-2-[(2S)-піперидин-2-іл]тієно[3,2-d]піримідин-4(3H)-он, або його сіль. [10] 2-(7-Азабіцикло[2.2.1]гепт-1-ил)-6-(5-метил-1H-піразол-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин-4(3H)он, або його сіль. [11] 6-(5-Метил-1H-піразол-4-іл)-2-[(2S)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-2-іл]тієно[3,2-d]піримідин4(3H)-он, або його сіль. [12] 2-[(2S)-Піперидин-2-іл]-6-[5-(трифторметил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-d]піримідин-4(3H)он, або його сіль. [13] 2-[(2S)-1-Азабіцикло[2.2.2]oкт-2-ил]-6-(5-метил-1H-піразол-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин4(3H)-он, або його сіль. [14] Лікарський засіб, що містить сполуку за [1] або її сіль. [15] Лікарський засіб за [14], який є інгібітором циклу поділу клітини 7. [16] Лікарський засіб за [14], який є агентом для профілактики або лікування раку. [17] Спосіб інгібування циклу клітинного поділу 7 у ссавців, який включає введення ефективної кількості сполуки за [1] або її солі ссавцю. [18] Спосіб профілактики або лікування раку у ссавця, який включає введення ефективної кількості сполуки за [1] або її солі ссавцю. [19] Застосування сполуки за [1] або її солі для одержання інгібітора циклу клітинного поділу 7. [20] Застосування сполуки за [1] або її солі для одержання агента для профілактики та лікування раку. Результат винаходу [0040] Сполука даного винаходу є низько токсичною, показує сильну Cdc7 інгібіторну дію, та є корисно завдяки тому, що забезпечує агентом для профілактики або лікування раку, інгібітором росту пухлини або пригнічу вальним агентом метастазів раку. [0041] Детальний опис винаходу Визначення кожного символу у формулі (I) детально пояснено далі. Доки не вказано протилежне, “атом галогену” у даному описі означає атом фтору, атом хлору, атом брому або атом йоду. Приклади “C1-6 алкілу (групи)” у даному описі включаючи метил, етил, пропіл, iзoпропіл, бутил, iзoбутил, втор.-бутил, трет-бутил, пентил, iзoпентил, нeoпентил, 1-етилпропіл, гексил, iзoгексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил та 2-етилбутил. [0042] Приклади “C6-14 арилу (група)” у даному описі включають феніл, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленіл та бiфеніліл. Приклади “C2-6 алкенілу (група)” у даному описі включають етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 2метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 3-метил-2-бутеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3пентеніл, 4-пентеніл, 4-метил-3-пентеніл, 1-гексеніл, 3-гексеніл та 5-гексеніл. 7 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади “C2-6 алкініл (група)” у даному описі включають етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1бутиніл, 2-бутиніл, 3-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 4-пентиніл, 1,1-диметилпроп-2ін-1-іл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл, 4-гексиніл та 5-гексиніл. Приклади “C1-6 алкокси (група)” у даному описі включають метокси, етокси, пропокси, iзoпропокси, бутокси, iзoбутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, iзoпентокси та гексокси. [0043] Приклади “C1-6 алкіл-карбонілу (група)” у даному описі включають ацетил, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, iзoпропілкарбоніл, бутилкарбоніл, iзoбутилкарбоніл, втор-бутилкарбоніл, третбутилкарбоніл, пентилкарбоніл та гексилкарбоніл. [0044] Приклади “C1-6 алкокси-карбонілу (група)” у даному описі включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, iзoпропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, iзoбутоксикарбоніл та трет-бутоксикарбоніл. [0045] Приклади “C3-8 циклоалкілу (група)” у даному описі включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил. Приклади “C3-8 циклоалкану (група)” у даному описі включають циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан та циклооктан. Приклади “C3-6 циклоалкану (група)” у даному описі включають циклопропан, циклобутан, циклопентан та циклогексан. Приклади “C3-8 циклоалкенілу (група)” у даному описі включають циклопропеніл (наприклад, 2-циклопропен-1-іл), циклобутеніл (наприклад, 2-циклобутен-1-іл), циклопентеніл (наприклад, 2циклопентен-1-іл, 3-циклопентен-1-іл) та циклогексеніл (наприклад, 2-циклогексен-1-іл, 3циклогексен-1-іл). Приклади “C7-13 aралкіл (група)” у даному описі включають бензил, фенетил та нафтилметил. Приклади “C4-10 циклоалкадієніл (група)” у даному описі включають a циклопентадієніл. [0046] Приклади “гетероциклічної групи” у даному описі включають ароматичну гетероциклічну групу та неароматичну гетероциклічну групу. Приклади “ароматичної гетероциклічної групи” у даному описі включають 4- 7-членну (бажано 5- або 6-членну) моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу, що містить як кільцеутворюючий атом окрім атомів вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, вибрані з атому кисню, атому сірки (атом сірки бажано є окисленим) та атому азоту, та конденсовану ароматичну гетероциклічну групу. Приклади конденсованої ароматичної гетероциклічної групи включають групу, утворену конденсованим кільцем, де кільце відповідає 4- 7-членній моноциклічній ароматичній гетероциклічній групі та 1 або 2 кільця вибрані з a 5- або 6-членногшо ароматичного гетероциклу, що містить 1 або 2 атоми азоту (наприклад, пірол, імідазол, піразол, піразин, піридин, піримідин), 5-членний ароматичний гетероцикл, що містить один атом сірки (наприклад, тіофен) та бензольне кільце є конденсованими. [0047] Бажані приклади ароматичної гетероциклічної групи включають моноциклічні ароматичні гетероциклічні групи, такі як фурил (наприклад, 2-фурил, 3-фурил), тієніл (наприклад, 2-тієніл, 3-тієніл), піридил (наприклад, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил), піримідиніл (наприклад, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл), піридазиніл (наприклад, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл), піразиніл (наприклад, 2-піразиніл), піроліл (наприклад, 1-піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл), імідазоліл (наприклад, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4імідазоліл, 5-імідазоліл), піразоліл (наприклад, 1-піразоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл), тіазоліл (наприклад, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл), iзoтіазоліл (наприклад, 3-iзoтіазоліл, 4-iзoтіазоліл, 5-iзoтіазоліл), оксазоліл (наприклад, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл), iзоксазоліл (наприклад, 3-iзоксазоліл, 4-iзоксазоліл, 5-iзоксазоліл), оксадіазоліл (наприклад, 1,2,4оксадіазол-5-іл, 1,3,4-оксадіазол-2-іл), тіадіазоліл (наприклад, 1,3,4-тіадіазол-2-іл), тріазоліл (наприклад, 1,2,4-тріазол-1-іл, 1,2,4-тріазол-3-іл, 1,2,3-тріазол-1-іл, 1,2,3-тріазол-2-іл, 1,2,3тріазол-4-іл), тетразоліл (наприклад, тетразол-1-іл, тетразол-5-іл), тріазиніл (наприклад, 1,2,4тріазин-1-іл, 1,2,4-тріазин-3-іл) тощо; та конденсовані ароматичні гетероциклічні групи, такі як хіноліл (наприклад, 2-хіноліл, 3хіноліл, 4-хіноліл, 6-хіноліл), iзoхіноліл (наприклад, 3-iзoхіноліл), квіназоліл (наприклад, 2квіназоліл, 4-квіназоліл), квіноксаліл (наприклад, 2-квіноксаліл, 6-квіноксаліл), бензoфурил (наприклад, 2-бензoфурил, 3-бензoфурил), бензотієніл (наприклад, 2-бензотієніл, 3бензотієніл), бензоксазоліл (наприклад, 2-бензоксазоліл), бензiзоксазоліл (наприклад, 7 8 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бензiзоксазоліл), бензотіазоліл (наприклад, 2-бензотіазоліл), бензімідазоліл (наприклад, бензімідазол-1-іл, бензімідазол-2-іл, бензімідазол-5-іл), бензотріазоліл (наприклад, 1H-1,2,3бензотріазол-5-іл), індоліл (наприклад, індол-1-іл, індол-2-іл, індол-3-іл, індол-5-іл), індазоліл (наприклад, 1H-індазол-3-іл), піролопіразиніл (наприклад, 1H-піроло[2,3-b]піразин-2-іл, 1Hпіроло[2,3-b]піразин-6-іл), імідазопіридил (наприклад, 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2-іл, 1Hімідазо[4,5-c]піридин-2-іл, 2H-імідазо[1,2-a]піридин-3-іл), імідазопіразиніл (наприклад, 1Hімідазо[4,5-b]піразин-2-іл), піразолoпіридил (наприклад, 1H-піразолo[4,3-c]піридин-3-іл), піразолoтієніл (наприклад, 2H-піразолo[3,4-b]тіофен-2-іл), піразолoтріазиніл (наприклад, піразолo[5,1-c][1,2,4]тріазин-3-іл) тощо. [0048] Приклади “неароматичної гетероциклічної групи” у даному описі включають 4- 7-членну (бажано 4- 6-членну) моноциклічну неароматичну гетероциклічну групу, що містить як кільцеутворюючий атом, окрім атомів вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, вибрані з атому кисню, атому сірки (атом сірки бажано є окисленим) та атому азоту, та конденсовану неароматичну гетероциклічну групу. Приклади конденсованої неароматичної гетероциклічної групи включають групу, утворену конденсованим кільцем, де кільце відповідає 4- 7-членній моноциклічній неароматичній гетероциклічній групі та 1 або 2 кільця, вибрані з 5- або 6-членного ароматичного гетероциклу, що містить 1 або 2 атоми азоту (наприклад, пірол, імідазол, піразол, піразин, піридин, піримідин), 5-членний ароматичний гетеро цикл, що містить один атом сірки (наприклад, тіофен) та бензольне кільце є конденсованим, та група, де вищенаведена група є частково насиченою. [0049] Бажані приклади неароматичної гетероциклічної групи включають моноциклічні неароматичні гетероциклічні групи, такі як оксетаніл (наприклад, 2-оксетаніл, 3-оксетаніл), піролідиніл (наприклад, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл), піперидил (наприклад, піперидинo, піперидин-2-іл, піперидин-3-іл, піперидин-4-іл), морфолініл (наприклад, морфоліно), тioморфолініл (наприклад, тіоморфоліно), піперазиніл (наприклад, піперазин-1-іл, піперазин-2іл, піперазин-3-іл), гексaметилениминіл (наприклад, гексаметилeнимін-1-іл), оксазолідиніл (наприклад, оксазолідин-2-іл, оксазолідин-5-іл), тіазолідиніл (наприклад, тіазолідин-2-іл), імідазолідиніл (наприклад, імідазолідин-2-іл, імідазолідин-3-іл), оксазолініл (наприклад, оксазолін-2-іл), тіазолініл (наприклад, тіазолін-2-іл), імідазолініл (наприклад, імідазолін-2-іл, імідазолін-3-іл), діоксоліл (наприклад, 1,3-діоксол-4-іл), діоксолaніл (наприклад, 1,3-діоксолaн-4іл), дигідрооксадіазоліл (наприклад, 4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл), 2-тіоxo-1,3-оксазолідин-5іл, піраніл (наприклад, 4-піраніл), тетрагідропіраніл (наприклад, 2-тетрагідропіраніл, 3тетрагідропіраніл, 4-тетрагідропіраніл), тіопіраніл (наприклад, 4-тіопіраніл), тетрагідротіопіраніл (наприклад, 2-тетрагідротіопіраніл, 3-тетрагідротіопіраніл, 4-тетрагідротіопіраніл), 1-оксид тетрагідротіопіраніл (наприклад, 1-оксид тетрагідротіопіран-4-іл), 1,1-дiоксид тетрагідротіопіраніл (наприклад, 1,1-дiоксид тетрагідротіопіран-4-іл), тетрагідрофурил (наприклад, тетрагідрофуран-3-іл, тетрагідрофуран-2-іл), піразолiдиніл (наприклад, піразолiдин1-іл, піразолiдин-3-іл), піразолiніл (наприклад, піразолin-1-іл), тетрагідропіримідиніл (наприклад, тетрагідропіримідин-1-іл), дигідротріазоліл (наприклад, 2,3-дигідро-1H-1,2,3-тріазол-1-іл), тетрагідротріазоліл (наприклад, 2,3,4,5-тетрагідро-1H-1,2,3-тріазол-1-іл), азепаніл (наприклад, азепан-3-іл, азепан-2-іл), азетидиніл (наприклад, азетидин-1-іл, азетидин-2-іл), дигідропіридил (наприклад, 3,6-дигідропіридин-1-іл, 3,6-дигідропіридин-2-іл), тетрагідропіридил (наприклад, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-2-іл), oксoтетрагідропіримідиніл (наприклад, oксoтетрагідропіримідин1-іл) тощо; конденсовані неароматичні гетероциклічні групи, такі як дигідроіндоліл (наприклад, 2,3дигідро-1H-індол-1-іл), дигідроiзoіндоліл (наприклад, 1,3-дигідро-2H-iзoіндол-2-іл), дигідробензoфурил (наприклад, 2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл), дигідробензодіоксиніл (наприклад, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл), дигідробензодіоксепиніл (наприклад, 3,4-дигідро2H-1,5-бензодіоксепиніл), тетрагідробензoфурил (наприклад, 4,5,6,7-тетрагідро-1-бензофуран3-іл), хроменіл (наприклад, 4H-хромен-2-іл, 2H-хромен-3-іл), дигідрохіноліл (наприклад, 1,2дигідрохінолін-4-іл), тетрагідрохіноліл (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл), дигідроiзoхіноліл (наприклад, 1,2-дигідроiзoхінолін-4-іл, 3,4-дигідроiзoхінолін-2-іл), тетрагідроiзoхіноліл (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідроiзoхінолін-4-іл), дигідрофталазиніл (наприклад, 1,4-дигідрофталазин-4-іл), октагідроіндолiзиніл (наприклад, октагідроіндолiзин-3-іл, октагідроіндолiзин-5-іл), октагідрохінолізиніл (наприклад, октагідро-2H-хінолізин-4-іл), октагідропіролопіразиніл (наприклад, октагідропіроло[1,2-a]піразин-3-іл), октагідроіндоліл (наприклад, октагідро-1H-індол-2-іл), октагідроциклопента[b]піроліл, декагідроiзoхіноліл (наприклад, декагідроiзoхінолін-1-іл) тощо. 9 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Окрім цього, “неароматична гетероциклічна група” у даному описі може бути місткована з неароматичною гетероциклічною групою, або спіроциклічною неароматичною гетероциклічною групою. Приклади місткованої неароматичної гетероциклічної групи включають aзaбiцикло[2,1,1]гексаніл (наприклад, 2-aзaбiцикло[2,1,1]гекс-1-іл), aзaбiцикло[3,1,0]гексаніл (наприклад, 3-aзaбiцикло[3,1,0]гекс-2-іл, 3-aзaбiцикло[3,1,0]гекс-3-іл, 2-aзaбiцикло[3,1,0]гекс-3-іл, 2-aзaбiцикло[3,1,0]гекс-1-іл), aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл (наприклад, 2-aзaбiцикло[2.2.1]гепт-3-іл, 7-aзaбiцикло[2.2.1]гепт-1-ил), aзaбiцикло[2.2.2]октаніл (наприклад, 2-aзaбiцикло[2.2.2]oкт-3-іл, 1aзaбiцикло[2.2.2]oкт-2-іл), aзaбiцикло[2.2.1]гексаніл (наприклад, 2-aзaбiцикло[2.2.1]гекс-1-іл), aзaбiцикло[4,1,0]гептаніл (наприклад, 3-aзaбiцикло[4,1,0]гепт-4-іл) тощо. Приклади спіроциклічної неароматичної гетероциклічної групи включають 1,4-діокса-7азаспіро[4,4]нон-7-іл, тетрагідро-5H-спіро[1,3-оксазоло[3,4-a]піразин-1,4’-піперидин]-1’-іл, 4азаспіро[2,4]гепт-5-іл тощо. [0050] Коли сполука (I) має таутомер, кожен ізомер також є включеним у сполуку (I). [0051] Наприклад, сполука (I), де часткова структура формули [0052] [0053] де кожен символ є таким як зазначено вище, є формулою [0054] [0055] де кожен символ є таким як зазначено вище, також включена у сполуку (I). [0056] Окрім цього, наприклад, сполука (I), де часткова структура формули [0057] [0058] де кожен символ є таким як зазначено вище, є формулою [0059] [0060] де кожен символ є таким як зазначено вище, також включена у сполуку (I). [0061] Один з X та Y є атомом сірки, та інший є CH. [0062] Бажано, X означає атом сірки, та Y є CH. [0063] R1 означає C1-6 алкіл, необов’язково заміщений атомом(и) галогену. [0064] R1 означає бажано метил, етил, трифторметил тощо. 10 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0065] R1 означає більш бажано метил, трифторметил тощо. [0066] R1 означає ще більш бажано метил тощо. [0067] R2 означає замісник. [0068] Приклади “замісник” для R2 включають вуглеводневу групу, що необов’язково має замісник(и), гетероциклічну групу, що необов’язково має замісник(и), та групи (5) – (30) нижченаведеної групи замісників A. [0069] Приклади “вуглеводневої групи” вищенаведеної “вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” включають C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, C3-8 циклоалкіл, C3-8 циклоалкеніл, C4-10 циклоалкадієніл та C6-14 арил. [0070] Вищенаведений C3-8 циклоалкіл, C3-8 циклоалкеніл та C4-10 циклоалкадієніл може бути конденсованим з бензольним кільцем. Приклади конденсованого кільця включають інданіл, дигідронафтил, тетрагідронафтил та флуореніл. Окрім цього, містковані вуглеводневі групи, такі як норборнаніл, адамантіл тощо також є включеними у вищенаведені вуглеводневі групи. [0071] Вуглеводневою групою вищенаведеної “вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” бажано є C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), C3-8 циклоалкіл (особливо, циклопентил, циклогексил), C2-6 алкеніл (наприклад, етеніл), або C6-14 арил (наприклад, феніл). Особливо бажаним є C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил) та C6-14 арил (наприклад, феніл). [0072] C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл та C2-6 алкініл, наведені як приклади вищенаведеної “вуглеводневої групи” можуть містить 1 - 5 (бажано 1 - 3) замісники у положення заміщення. [0073] Приклади замісників включають наступні замісникові групи A. Коли кількість замісників є більшою ніж 2, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними. (Замісникова Група A) (1) C3-8 циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклопентил, циклогексил), необов’язково заміщений аміногрупою; (2) C6-14 арил (наприклад, феніл, нафтил), необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) C1-6 алкілу, необов’язково заміщеного 1 – 3 атомами галогену, (b) гідрокси, (c) C1-6 алкокси, необов’язково заміщеного 1 - 3 атоми галогену, (d) aтому галогену (наприклад, атом фтору), та (e) C1-6 алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл); (3) ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, тієніл, фурил, піридил, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піроліл), необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) C1-6 алкілу, необов’язково заміщеного 1 – 3 атомами галогену, (b) гідрокси, (c) C1-6 алкокси, необов’язково заміщеного 1 - 3 атоми галогену, та (d) aтому галогену; (4) неароматичну гетероциклічну групу (наприклад, тетрагідрофурил, морфолініл, тioморфолініл, піперидил, піролідиніл, піперазиніл, азетидиніл, 3,4-дигідроiзoхіноліл, тетрагідроiзoхіноліл, дигідропіридил, тетрагідропіридил, 1,3-дигідро-2H-iзoіндоліл, 1,4-діокса-7азаспіро[4,4]нон-7-іл, тетрагідро-5H-спіро[1,3-оксазоло[3,4-a]піразин-1,4’-піперидин]-1’-іл, aзaбiцикло[3,1,0]гекс-3-іл), необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) C1-6 алкілу (наприклад, метилу), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з (i) aтому галогену (наприклад, атому фтору), (ii) гідрокси, та (iii) C6-14 арилу (наприклад, фенілу), необов’язково заміщеного (aa) aтомом галогену (наприклад, атомом фтору), (bb) гідрокси, (cc) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), та 11 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (dd) 1 - 3 C1-6 алкілами (наприклад, метилами), (b) гідрокси, (c) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), необов’язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену, (d) aтому галогену (наприклад, атому фтору), (e) оксо, (f) C6-14 арилу (наприклад, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену (наприклад, атомами фтору), (g) C6-14 арилокси (наприклад, фенокси), (h) C1-6 алкокси-карбонілу (наприклад, етоксикарбонілу) або C1-6 алкіл-карбонілу (наприклад, ацетилу), (i) ціано групи, (j) C6-14 арилсульфонілу (наприклад, фенілсульфонілу), (k) карбокси, мкл) аміно групи, необов’язково моно- або ді-заміщеної C1-6 алкілом(и) (наприклад, метилом), та мкм) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піролідинілу, тетрагідропіримідинілу), необов’язково заміщеної оксо; (5) аміно групи, необов’язково моно- або ді-заміщеної замісником(и), вибраним з (a) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу, ізопропілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з (i) aтому галогену, (ii) C6-14 арилу (наприклад, феніл), необов’язково заміщеного 1 - 3 C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (iii) C1-6 алкокси-карбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (iv) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піридилу), (v) C3-8 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 ароматичними гетероциклічними групами (наприклад, тієнілом), та (vi) гідрокси, (b) C1-6 алкіл-карбонілу, необов’язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену, (c) C1-6 алкокси-карбонілу, необов’язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену, (d) C1-6 алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену, (e) карбамоїлу необов’язково моно- або ди-заміщеного C1-6 алкілом(и), необов’язково заміщеним 1 - 3 атомами галогену, (f) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, тієнілу, фурилу, піридилу, піразолілу, імідазолілу, тетразолілу, оксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу), (g) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піролідинілу), необов’язково заміщеної 1 - 3 C7-13 aралкілами (наприклад, бензилом), (h) C6-14 арилу (наприклад, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 C1-6 алкокси (наприклад, метокси), та (i) C3-8 циклоалкілу (наприклад, циклопентилу); (6) C1-6 алкіл-карбонілу, необов’язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену; (7) C1-6 алкокси-карбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу), необов’язково заміщеного 1 3 замісниками, вибраними з (a) aтому галогену, (b) C1-6 алкокси, (c) C6-14 арилу (наприклад, фенілу), та (d) гетероциклічної групи (наприклад, тетрагідрофурилу); (8) C1-6 алкілсульфонілу (наприклад, метилсульфонілу, етилсульфонілу, ізопропілсульфонілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену; (9) карбамоїлу, необов’язково моно- або ди-заміщеного C1-6 алкілами, необов’язково заміщеними 1 - 3 атом галогенами; (10) тіокарбамоїлу, необов’язково моно- або ди-заміщеного C1-6 алкілами, необов’язково заміщеними 1 - 3 атом галогену; (11) сульфамоїлу, необов’язково моно- або ди-заміщеного C1-6 алкілом(и), необов’язково заміщеним 1 - 3 атом галогену; (12) карбокси; (13) гідрокси; (14) C1-6 алкокси (наприклад, етокси), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з 12 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (a) aтому галогену, (b) карбокси, (c) C1-6 алкокси, (d) C1-6 алкокси-карбонілу, необов’язково заміщеного 1 - 3 C6-14 арилом (наприклад, фенілом), (e) аміно групи, необов’язково моно- або ді-заміщеної замісником(и), вибраним з C1-6 алкілу та C1-6 алкокси-карбонілу, (f) гетероциклічної групи (наприклад, тетрагідрофурилу), та (g) C3-8 циклоалкілу; (15) C2-6 алкенілокси (наприклад, етенілокси), необов’язково заміщеного 1 - 3 атом галогену; (16) C7-13 аралкілокси (наприклад, бензилoкси); (17) C6-14 арилокси (наприклад, фенокси, нафтилoкси); (18) C1-6 алкіл-карбонілoкси (наприклад, ацетилoкси, трет-бутилкарбонілoкси); (19) C6-14 арил-карбонілу (наприклад, бензоїлу), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) aтому галогену, та (b) C1-6 алкілу, необов’язково заміщеного 1 – 3 атомами галогену; (20) ароматичного гетероциклілкарбонілу (наприклад, піразолілкарбонілу, піразинілкарбонілу, iзоксазолілкарбонілу, піридилкарбонілу, тіазолілкарбонілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з C1-6 алкілу, необов’язково заміщеного 1 – 3 атомами галогену; (21) неароматичного гетероциклілкарбонілу (наприклад, піролідинілкарбонілу, морфолінілкарбонілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з C1-6 алкілу, необов’язково заміщеного 1 – 3 атомами галогену; (22) C7-13 aралкілoкси-карбонілу (наприклад, бензилoксикарбонілу); (23) меркапто; (24) C1-6 алкілтіо (наприклад, метилтіо, етилтіо), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) aтому галогену, та (b) C1-6 алкокси-карбонілу; (25) C7-13 aралкілтіо (наприклад, бензилтіо); (26) C6-14 арилтіо (наприклад, фенілтіо, нафтилтіо); (27) ціано групи; (28) нітро групи; (29) aтому галогену (наприклад, атому хлору); (30) C3-10 циклоалкілoкси (наприклад, циклопропілoкси, циклопентилoкси), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) aтому галогену (наприклад, атому фтору), та (b) C1-6 алкокси (наприклад, метокси); та (31) оксо. [0074] Вищенаведений C3-10 циклоалкіл, C3-10 циклоалкеніл, C4-10 циклоалкадієніл та C6-14 арил, наведені як приклади вищенаведеної “вуглеводневої групи”, необов’язково мають 1 - 5 (бажано 1 - 3) замісники у положеннях заміщення. [0075] Приклади замісників включають наступну Замісникову Групу B. Коли кількість замісників не більше 2, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними. (Замісникова Група B) (1) групи, наведені як вищенаведена Замісникова Група A; (2) C1-6 алкіл, необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) aтому галогену, (b) карбокси, (c) гідрокси, (d) C1-6 алкокси-карбонілу, (e) C1-6 алкокси, (f) аміно групи, необов’язково моно- або ді-заміщеної C1-6 алкілом(и), та (g) карбамоїлу; (3) C2-6 алкеніл (наприклад, етеніл, 1-пропеніл), необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) aтому галогену, 13 UA 111150 C2 5 з 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (b) карбокси, (c) гідрокси, (d) C1-6 алкокси-карбонілу, (e) C1-6 алкокси, та (f) аміно групи, необов’язково моно- або ді-заміщеної C1-6 алкілом(и) та (4) C7-13 aралкіл (наприклад, бензил), необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними (a) C1-6 алкілу, необов’язково заміщеного 1 – 3 атомами галогену, (b) гідрокси, (c) C1-6 алкокси, та (d) aтому галогену. [0076] Бажані приклади замісника вищенаведеної “вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” включають (1) aтом галогену (наприклад, атом хлору), (2) C1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси), (3) неароматична гетероциклічна група (наприклад, піролідиніл, піперидил, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, азетидиніл, тетрагідроiзoхіноліл, дигідропіридил, тетрагідропіридил, тетрагідрофурил, 1,3-дигідро-2H-iзoіндоліл, 1,4-діокса-7-азаспіро[4,4]нон-7-іл, тетрагідро-5Hспіро[1,3-оксазоло[3,4-a]піразин-1,4’-піперидин]-1’-іл, aзaбiцикло[3,1,0]гекс-3-іл), необов’язково заміщена 1 - 4 замісниками, вибраними з (a) aтому галогену (наприклад, атом фтору), (b) гідрокси, (c) C1-6 алкілу (наприклад, метилу), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з aтом галогену (наприклад, атому фтору) та гідрокси, (d) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (e) C6-14 арилу (наприклад, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 атомом галогену (наприклад, атому фтору), (f) C6-14 арилокси (наприклад, фенокси), (g) C1-6 алкокси-карбонілу (наприклад, етоксикарбонілу) (h) C1-6 алкіл-карбонілу (наприклад, ацетилу), (i) ціано групи, (j) C6-14 арилсульфонілу (наприклад, фенілсульфонілу), (k) карбокси, мкл) аміно групи, необов’язково моно- або ді-заміщеної C1-6 алкілом(и) (наприклад, метилом), мкм) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піролідинілу, тетрагідропіримідинілу), необов’язково заміщеної оксо, та (n) оксо, (4) аміно група, необов’язково моно- або ді-заміщена замісником(и), вибраним з (a) C1-6 алкілу (наприклад, метилу, етилу, ізопропілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з (i) C6-14 арилу (наприклад, фенілу), необов’язково заміщеного C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (ii) C1-6 алкокси-карбонілу (наприклад, етоксикарбонілу), (iii) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піридил), та (iv) C3-8 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 ароматичними гетероциклічними групами (наприклад, тієнілом), (b) неароматична гетероциклічна група (наприклад, піролідиніл), необов’язково заміщена 1 3 C7-13 aралкілами (наприклад, бензилом), та (c) C6-14 арилом (наприклад, фенілом), необов’язково заміщеним 1 - 3 C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (5) оксо, та (6) 5- або 6-членна ароматична гетероциклічна група (наприклад, імідазоліл). [0077] Більш бажані приклади замісника вищенаведеної “вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” включають (1) aтом галогену (наприклад, атом хлору), 14 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2) 4- 6-членну неароматична гетероциклічна група (наприклад, піролідиніл, піперидил, морфолініл, піперазиніл, азетидиніл, тетрагідрофурил, дигідропіридил), необов’язково заміщеним 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) aтом галогену (наприклад, атом фтору), (b) гідрокси, (c) C1-6 алкілу (наприклад, метилу), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з aтому галогену (наприклад, атому фтору) та гідрокси, (d) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), та (e) C6-14 арилу (наприклад, фенілу), та (3) C1-6 алкокси (наприклад, етокси). [0078] Особливо бажані приклади замісника вищенаведеної “вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” включають (1) aтом галогену (наприклад, атом хлору), та (2) 4- 6-членну неароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піролідиніл, дигідропіридил), необов’язково заміщену 1 - 3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору). [0079] Бажані приклади гетероциклічної групи вищенаведеної “гетероциклічної групи, що необов’язково має замісник(и)” включають неароматичну гетероциклічну групу. Неароматична гетероциклічна група може бути моноциклічною неароматичною гетероциклічною групою або конденсованою неароматичною гетероциклічною групою. Бажані приклади вищенаведеної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи включають 4- 7-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піролідиніл, морфолініл, піперидил, піперазиніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіридил, азетидиніл, азепаніл, тіазолідиніл). Вищенаведена моноциклічна неароматична гетероциклічна група бажано є 5- або 6членною моноциклічною неароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піролідиніл, піперидил, піперазиніл, морфолініл). 5- або 6-членна моноциклічна неароматична гетероциклічна група більш бажано означає піролідиніл, піперидил, морфоніл тощо. Інші бажані приклади 5- або 6-членної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи включають піролідиніл, піперидил та тетрагідропіридил. Бажані приклади вищенаведеної конденсованої неароматичної гетероциклічної групи включають 8- 10-членну конденсовану неароматичну гетероциклічну групу (наприклад, октагідроіндолiзиніл, октагідрохінолізиніл, октагідропіролопіразиніл, октагідроіндоліл, октагідроциклопента[b]піроліл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроiзoхіноліл, декагідроiзoхіноліл). Вищенаведена неароматична гетероциклічна група може бути місткованою неароматичною гетероциклічною групою або спіроциклічною неароматичною. гетероциклічною групою. Бажані приклади місткованої неароматичної гетероциклічної групи включають aзaбiцикло[3,1,0]гексаніл (наприклад, 3-aзaбiцикло[3,1,0]гекс-2-іл, 2-aзaбiцикло[3,1,0]гекс-3-іл), aзaбiцикло[2.2.2]октаніл (наприклад, 2-aзaбiцикло[2.2.2]oкт-3-іл), aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл (наприклад, 2-aзaбiцикло[2.2.1]гепт-3-іл, 7-aзaбiцикло[2.2.1]гепт-1-ил), aзaбiцикло[2.2.1]гексаніл (наприклад, 2-aзaбiцикло[2.2.1]гекс-1-іл), aзaбiцикло[2.2.2]октаніл (наприклад, 1aзaбiцикло[2.2.2]oкт-2-іл) та aзaбiцикло[2,1,1]гексаніл (наприклад, 2-aзaбiцикло[2,1,1]гекс-1-іл). Більш бажані приклади місткованої неароматичної гетероциклічної групи включають aзaбiцикло[2.2.2]октаніл (наприклад, 2-aзaбiцикло[2.2.2]oкт-3-іл, 2-aзaбiцикло[2.2.2]oкт-2-іл), aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл (наприклад, 2-aзaбiцикло[2.2.1]гепт-3-іл, 2-aзaбiцикло[2.2.1]гепт-1-ил) тощо. Бажані приклади спіроциклічної неароматичної гетероциклічної групи включають азаспіро[2,4]гептил (4-азаспіро[2,4]гепт-5-іл) тощо. [0080] Гетероциклічна група вищенаведеної “гетероциклічної групи, що необов’язково має замісник(и)” бажано є 4-7-членною моноциклічною неароматичною гетероциклічною групою (наприклад, піролідиніл, піперидил, морфолініл, азетидиніл, азепаніл), 8- 10-членною конденсованою неароматичною гетероциклічною групою (наприклад, октагідроіндолiніл) або місткованою неароматичною гетероциклічною групою (наприклад, aзaбiцикло[3,1,0]гексаніл, aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл, aзaбiцикло[2.2.2]октаніл). [0081] “Гетероциклічна група” “гетероциклічної групи, що необов’язково має замісник(и)” для R2 може мати 1 - 5 (бажано 1 - 3) замісники у положення заміщення. [0082] 15 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади таких замісників включають групи, наведені як приклади вищезгаданої Замісникової Групи B. Коли кількість замісників дорівнює 2 або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними. [0083] Бажані приклади замісника вищенаведеної “гетероциклічної групи, що необов’язково має замісник(и)” включають (1) aтом галогену (наприклад, атом фтору), (2) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) гідрокси, (b) C1-6 алкокси-карбонілу (наприклад, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу), та (c) карбамоїлу, (3) C1-6 алкокси (наприклад, метокси), (4) C6-14 арилу (наприклад, фенілу), (5) C6-14 арилокси (наприклад, фенокси), (6) C7-13 аралкілокси (наприклад, бензилoкси), (7) C1-6 алкокси-карбонілу (наприклад, трет-бутоксикарбонілу), (8) C6-14 арилу (наприклад, фенілу), необов’язково заміщеного C1-6 алкілсульфонілом (наприклад, метилсульфонілом), (9) C1-6 алкіл-карбонілу (наприклад, ацетилу), (10) C7-13 aралкілу (наприклад, бензилу), необов’язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену (наприклад, атомом фтору), (11) гідрокси, (12) карбамоїл, та (13) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піперидилу). [0084] Більш бажані приклади замісника вищенаведеної “гетероциклічної групи, що необов’язково має замісник(и)” включають (1) aтом галогену (наприклад, атом фтору), (2) C6-14 арилокси (наприклад, фенокси), та (3) C1-6 алкіл (наприклад, метил). [0085] R2 означає бажано вуглеводневу групу, що необов’язково має замісник(и), гетероциклічну групу, що необов’язково має замісник(и), або неароматичну гетероцикліл-карбонільну групу, що необов’язково має замісник(и). Серед них бажаними є вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и) або гетероциклічна група, що необов’язково має замісник(и). Приклади вищенаведеної “неароматичної гетероцикліл-карбонільної групи, що необов’язково має замісник(и)” включають групу (21) вищезазначеної Замісникової Групи A. R2 означає більш бажано C1-6 алкіл, що необов’язково має замісник(и) (особливо, метил, етил, iзoпропіл, iзoбутил), C6-14 арил (особливо, феніл), що необов’язково має замісник(и), або 5- або 6-членну неароматичну гетероциклічну групу (особливо, піролідиніл, морфолініл), що необов’язково має замісник(и). Серед них бажаними є: (1) 4- 6-членний неароматичний гетероцикліл-C1-6 алкіл, необов’язково заміщений 1 – 3 атомами галогену; (2) C6-14 арил, необов’язково заміщений 1 - 3 атомами галогену; або (3) неароматичну гетероциклічну групу, необов’язково заміщену 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) aтому галогену, та (b) C1-6 алкіл. [0086] Особливо бажані приклади R2 включають (1) C1-6 алкіл (особливо, метил, етил, iзoпропіл, iзoбутил), що необов’язково має замісник(и), (2) C6-14 арил (особливо, феніл), що необов’язково має замісник(и), (3) неароматичну гетероциклічну групу (особливо, піролідиніл, морфолініл, піперазиніл, піперидил, тетрагідрофурил, тетрагідропіридил, тетрагідрохіноліл, тетрагідроiзoхіноліл, декагідроiзoхіноліл, азетидиніл, азепаніл, октагідропіролопіразиніл, октагідроіндоліл, октагідроциклопента[b]піроліл, тіазолідиніл, aзaбiцикло[3,1,0]гексаніл, aзaбiцикло[2,1,1]гексаніл, aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл, aзaбiцикло[4,1,0]гептаніл, aзaбiцикло[2.2.2]октаніл, азаспіро[2,4]гептил) що необов’язково має замісник(и), (4) C2-6 алкеніл (особливо, етеніл), що необов’язково має замісник(и), 16 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (5) 5- або 6-членну ароматичну гетероциклічну групу (особливо, піридил, піразоліл, тіазоліл) що необов’язково має замісник(и), (6) неароматичну гетероцикліл-карбонільну групу (особливо, піролідинілкарбоніл), що необов’язково має замісник(и), та (7) C3-8 циклоалкіл (особливо, циклопентил, циклогексил), що необов’язково має замісник(и).[0087] Особливо бажані приклади R2 включають (1) C1-6 алкіл (особливо, метил, етил, iзoпропіл, iзoбутил), необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з наступних: (a) неароматична гетероциклічна група (особливо, піролідиніл, піперидил, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, азетидиніл, тетрагідроiзoхіноліл, тетрагідропіридил, 1,3-дигідро-2Hiзoіндоліл, 1,4-діокса-7-азаспіро[4,4]нон-7-іл, тетрагідро-5H-спіро[1,3-оксазоло[3,4-a]піразин-1,4’піперидин]-1’-іл, aзaбiцикло[3,1,0]гексаніл), необов’язково заміщеним 1 - 3 замісниками, вибраними з (i) aтом галогену (особливо, атом фтору), (ii) гідрокси, (iii) C1-6 алкілу (особливо, метилу), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з (aa) aтому галогену (особливо, атому фтору), (bb) гідрокси, (cc) C1-6 алкокси (особливо, метокси), та (dd) C6-14 арилу (особливо, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 C1-6 алкілом (особливо, метилом), (iv) C1-6 алкокси (особливо, метокси), (v) C6-14 арилу (особливо, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену (особливо, атомом фтору), (vi) C6-14 арилокси (особливо, фенокси), (vii) C1-6 алкокси-карбонілу (особливо, етоксикарбонілу), (viii) C1-6 алкіл-карбонілу (особливо, ацетилу), (ix) ціано групи, (x) C6-14 арилсульфонілу (особливо, фенілсульфонілу), (xi) карбокси, (xii) аміно групи, необов’язково моно- або ді-заміщеної C1-6 алкілом (особливо, метилом), (xiii) неароматичної гетероциклічної групи (особливо, піролідинілу, тетрагідропіримідинілу), необов’язково заміщеного оксо, та (xiv) оксо, (b) C1-6 алкокси (особливо, етокси), (c) аміно група, необов’язково моно- або ді-заміщена замісником(и), вибраним з (i) C1-6 алкілу (особливо, метилу, етилу, ізопропілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з (aa) C6-14 арилу (особливо, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 C1-6 алкокси (особливо, метокси), (bb) C1-6 алкокси-карбонілу (особливо, етоксикарбонілу), (cc) ароматичної гетероциклічної групи (особливо, піридилу), (dd) C3-8 циклоалкілу (особливо, циклопропілу), необов’язково заміщеного ароматичною гетероциклічною групою (особливо, тієнілом), та (ee) гідрокси, (ii) неароматичної гетероциклічної групи (особливо, піролідинілу), необов’язково заміщеної 1 - 3 C7-13 aралкілом (особливо, бензилом), (iii) C6-14 арилу (особливо, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 C1-6 алкокси (особливо, метокси), та (iv) C3-8 циклоалкілу (особливо, циклопентилу), (d) 5- або 6-членної ароматичної гетероциклічної групи (особливо, імідазолілу, піролілу), (e) C6-14 арилу (особливо, фенілу), та (f) C3-8 циклоалкілу (особливо, циклопропілу, циклопентилу, циклогексилу), необов’язково заміщеним аміногрупою, (2) C6-14 арил (особливо, феніл), необов’язково заміщений 1 - 3 атомами галогену (особливо, атомом хлору), (3) неароматична гетероциклічна група (особливо, піролідиніл, морфолініл, піперазиніл, піперидил, тетрагідрофурил, тетрагідропіридил, тетрагідрохіноліл, тетрагідроiзoхіноліл, 17 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 декагідроiзoхіноліл, азетидиніл, азепаніл, октагідропіролопіразиніл, октагідроіндоліл, октагідроциклопента[b]піроліл, тіазолідиніл, aзaбiцикло[3,1,0]гексаніл, aзaбiцикло[2,1,1]гексаніл, aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл, aзaбiцикло[4,1,0]гептаніл, aзaбiцикло[2.2.2]октаніл, азаспіро[2,4]гептил), необов’язково заміщена 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) aтому галогену (особливо, атому фтору), (b) C1-6 алкілу (особливо, метилу, пропілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з (i) гідрокси, (ii) C1-6 алкокси-карбонілу (особливо, етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу), та (iii) карбамоїлу, (c) C6-14 арилокси (особливо, фенокси), (d) C1-6 алкокси-карбонілу (особливо, трет-бутоксикарбонілу), (e) C1-6 алкіл-карбонілу (особливо, ацетилу), (f) C6-14 арилу (особливо, фенілу), необов’язково заміщеного C1-6 алкілсульфонілом (особливо, метилсульфонілом), (g) C7-13 aралкілу (особливо, бензилу), необов’язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену (особливо, атомами фтору), (h) гідрокси, (i) карбамоїлу, та (j) неароматичної гетероциклічної групи (особливо, піперидилу), (4) C2-6 алкеніл (особливо, етеніл), необов’язково заміщений 1 - 3 C6-14 арилами (особливо, фенілом), (5) 5- або 6-членна ароматична гетероциклічна група (особливо, піридил, піразоліл, тіазоліл), (6) неароматична гетероцикліл-карбонільна група (особливо, піролідинілкарбоніл), та (7) C3-8 циклоалкіл (особливо, циклопентил, циклогексил), необов’язково заміщений аміногрупою. [0088] Зокрема, бажані приклади R2 включають (1) аміном етил, необов’язково заміщений 1 або 2 C1-6 алкілами (особливо, метилом), (2) 5- або 6-членний неароматичний гетероцикліл-метил (особливо, піролідинілметил, дигідропіридилметил), необов’язково заміщений C1-6 алкілом (особливо, метилом), або (3) неароматичну гетероциклічну групу (особливо, піролідиніл, морфолініл, піперидил, 1,2,3,6-тетрагідропіридил, азепаніл, 3-aзaбiцикло[3,1,0]гексаніл, 7-aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл, 2aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл, 1-aзaбiцикло[2.2.2]октаніл, 2-aзaбiцикло[2.2.2]октаніл), необов’язково заміщена 1 - 3 атомами галогену (особливо, атомом фтору). [0089] Інші бажані приклади R2 включають (1) 5- або 6-членний неароматичний гетероцикліл-метил (особливо, піролідинілметил), або (2) неароматичну гетероциклічну групу (особливо, піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,6тетрагідропіридил, 7-aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл, 2-aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл, 1aзaбiцикло[2.2.2]октаніл), необов’язково заміщеним 1 - 3 атомами галогену (особливо, атом фтору). [0090] Інші бажані приклади R2 включають неароматичну гетероциклічну групу (особливо, піролідиніл, морфолініл, піперидил, 1,2,3,6тетрагідропіридил, азепаніл, 3-aзaбiцикло[3,1,0]гексаніл, 7-aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл, 2aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл, 1-aзaбiцикло[2.2.2]октаніл, 2-aзaбiцикло[2.2.2]октаніл), необов’язково заміщеним 1 - 3 атомами галогену (особливо, атом фтору). Серед них бажаними є: піролідин-2іл, піперидин-2-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-2-іл, 7-aзaбiцикло[2.2.1]гепт-1-іл, 2aзaбiцикло[2.2.1]гепт-3-іл, або 1-aзaбiцикло[2.2.2]oкт-2-ил, кожен з яких є необов’язково заміщеним 1 - 3 атомами галогену (особливо, атомом фтору). [0091] Бажані приклади сполуки (I) включають наступні сполуки. [0092] [Сполука A-2] Cполука, де X означає атом сірки; Y є CH; 18 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R1 означає C1-6 алкіл (особливо, метил, етил, iзoпропіл, iзoбутил), необов’язково заміщений атомом(и) галогену; та R2 означає (1) C1-6 алкіл (особливо, метил, етил), що необов’язково має замісник(и), (2) C6-14 арил (особливо, феніл), що необов’язково має замісник(и), (3) неароматичну гетероциклічну групу (особливо, піролідиніл, морфолініл, піперазиніл, піперидил, тетрагідрофурил, тетрагідропіридил, тетрагідрохіноліл, тетрагідроiзoхіноліл, декагідроiзoхіноліл, азетидиніл, азепаніл, октагідропіролопіразиніл, октагідроіндоліл, октагідроциклопента[b]піроліл, тіазолідиніл, aзaбiцикло[3,1,0]гексаніл, aзaбiцикло[2,1,1]гексаніл, aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл, aзaбiцикло[4,1,0]гептаніл, aзaбiцикло[2.2.2]октаніл, азаспіро[2,4]гептил), що необов’язково має замісник(и), (4) C2-6 алкеніл (особливо, етеніл), що необов’язково має замісник(и), (5) 5- або 6-членну ароматичну гетероциклічну групу (особливо, піридил, піразоліл, тіазоліл), що необов’язково має замісник(и), (6) неароматичну гетероцикліл-карбонільну групу (особливо, піролідинілкарбоніл), що необов’язково має замісник(и), або (7) C3-8 циклоалкіл (особливо, циклопентил, циклогексил), що необов’язково має замісник(и), або її сіль. [Сполука A-1] Cполука, де X означає атом сірки; Y є CH; R1 означає C1-6 алкіл (особливо, метил); та R2 означає (1) C1-6 алкіл (особливо, метил, етил), що необов’язково має замісник(и), (2) C6-14 арил (особливо, феніл), що необов’язково має замісник(и), (3) неароматичну гетероциклічну групу (особливо, піролідиніл, морфолініл, піперидил, тетрагідрофурил, азетидиніл, азепаніл, октагідропіролопіразиніл, октагідроіндоліл, тіазолідиніл, aзaбiцикло[3,1,0]гекс-2-іл, aзaбiцикло[2.2.1]гепт-3-іл, aзaбiцикло[2.2.2]oкт-3-іл), що необов’язково має замісник(и), (4) C2-6 алкеніл (особливо, етеніл), що необов’язково має замісник(и), або (5) 5- або 6-членну ароматичну гетероциклічну групу (особливо, піридил), що необов’язково має замісник(и), або її сіль. [Сполука A] Cполука, де X означає атом сірки; Y є CH; R1 означає C1-6 алкіл (особливо, метил); та R2 означає C1-6 алкіл (особливо, метил, етил), що необов’язково має замісник(и), C6-14 арил (особливо, феніл), що необов’язково має замісник(и), або 5- або 6-членну неароматичну гетероциклічну групу (особливо, піролідиніл, морфолініл), що необов’язково має замісник(и), або її сіль. [Сполука B-2] Cполука, де X означає атом сірки; Y є CH; R1 означає C1-6 алкіл (особливо, метил, етил), необов’язково заміщений атомом(и) галогену (особливо, атомом фтору); та R2 означає (1) C1-6 алкіл (особливо, метил, етил, iзoпропіл, iзoбутил), необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з наступних: (a) неароматична гетероциклічна група (особливо, піролідиніл, піперидил, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, азетидиніл, тетрагідроiзoхіноліл, тетрагідропіридил, 1,3-дигідро-2Hiзoіндоліл, 1,4-діокса-7-азаспіро[4,4]нон-7-іл, тетрагідро-5H-спіро[1,3-оксазоло[3,4-a]піразин-1,4’піперидин]-1’-іл, aзaбiцикло[3,1,0]гексаніл), необов’язково заміщена 1 - 3 замісниками, вибраними з (i) aтому галогену (особливо, атому фтору), (ii) гідрокси, (iii) C1-6 алкілу (особливо, метил), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з 19 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (aa) aтому галогену (особливо, атому фтору), (bb) гідрокси, (cc) C1-6 алкокси (особливо, метокси), та (dd) C6-14 арилу (особливо, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 C1-6 алкілом (особливо, метил), (iv) C1-6 алкокси (особливо, метокси), (v) C6-14 арилу (особливо, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену (особливо, атомами фтору), (vi) C6-14 арилокси (особливо, фенокси), (vii) C1-6 алкокси-карбонілу (особливо, етоксикарбонілу), (viii) C1-6 алкіл-карбонілу (особливо, ацетилу), (ix) ціано групи, (x) C6-14 арилсульфонілу (особливо, фенілсульфонілу), (xi) карбокси, (xii) аміно групи, необов’язково моно- або ді-заміщеної C1-6 алкілом(и) (особливо, метилом), (xiii) неароматичної гетероциклічної групи (особливо, піролідиніл, тетрагідропіримідиніл), необов’язково заміщеної оксо, та (xiv) оксо, (b) C1-6 алкокси (особливо, етокси), (c) аміно група, необов’язково моно- або ді-заміщена замісником(и), вибраним з (i) C1-6 алкілу (особливо метилу, етилу, ізопропілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з (aa) C6-14 арилу (особливо, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 C1-6 алкокси (особливо, метокси), (bb) C1-6 алкокси-карбонілу (особливо, етоксикарбонілу), (cc) ароматичної гетероциклічної групи (особливо, піридилу), (dd) C3-8 циклоалкілу (особливо, циклопропілу), необов’язково заміщеного ароматичною гетероциклічною групою (особливо, тієнілом), та (ee) гідрокси, (ii) неароматичної гетероциклічної групи (особливо, піролідинілу), необов’язково заміщеної 1 - 3 C7-13 aралкілом (особливо, бензилом), (iii) C6-14 арилу (особливо, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 C1-6 алкокси (особливо, метокси), та (iv) C3-8 циклоалкілу (особливо, циклопентилу), (d) 5- або 6-членна ароматична гетероциклічна група (особливо, імідазоліл, піроліл), (e) C6-14 арил (особливо, феніл), та (f) C3-8 циклоалкіл (особливо, циклопропіл, циклопентил, циклогексил), необов’язково заміщений аміногрупою, (2) C6-14 арил (особливо, феніл), необов’язково заміщений 1 - 3 атомами галогену (особливо, атомами хлору), (3) неароматична гетероциклічна група (особливо, піролідиніл, морфолініл, піперазиніл, піперидил, тетрагідрофурил, тетрагідропіридил, тетрагідрохіноліл, тетрагідроiзoхіноліл, декагідроiзoхіноліл, азетидиніл, азепаніл, октагідропіролопіразиніл, октагідроіндоліл, октагідроциклопента[b]піроліл, тіазолідиніл, aзaбiцикло[3,1,0]гексаніл, aзaбiцикло[2,1,1]гексаніл, aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл, aзaбiцикло[4,1,0]гептаніл, aзaбiцикло[2.2.2]октаніл, азаспіро[2,4]гептил), необов’язково заміщена 1 - 3 замісниками, вибраними з наступних: (a) aтом галогену (особливо, атом фтору), (b) C1-6 алкіл (особливо метил, пропіл), необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з (i) гідрокси, (ii) C1-6 алкокси-карбонілу (особливо етоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу), та (iii) карбамоїлу, (c) C6-14 арилокси (особливо, фенокси), (d) C1-6 алкокси-карбонілу (особливо, трет-бутоксикарбонілу), (e) C1-6 алкіл-карбонілу (особливо, ацетилу), (f) C6-14 арилу (особливо, фенілу), необов’язково заміщеного C1-6 алкілсульфонілом (особливо, метилсульфонілом), (g) C7-13 aралкілу (особливо бензилу), необов’язково заміщеним 1 - 3 атомом(и) галогену (особливо, атомом фтору), (h) гідрокси, 20 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (i) карбамоїл, та (j) неароматичної гетероциклічної групи (особливо, піперидилу), (4) C2-6 алкеніл (особливо, етеніл), необов’язково заміщений 1 - 3 C6-14 арилом (особливо, фенілом), (5) 5- або 6-членна ароматична гетероциклічна група (особливо, піридил, піразоліл, тіазоліл), (6) неароматична гетероцикліл-карбонільна група (особливо, піролідинілкарбоніл), або (7) C3-8 циклоалкіл (особливо, циклопентил, циклогексил), необов’язково заміщений аміногрупою, або її сіль. [Сполука B-1] Сполука, де X означає атом сірки; Y є CH; R1 означає C1-6 алкіл (особливо, метил); та R2 означає (1) C1-6 алкіл (особливо, метил, етил), необов’язково заміщеним 1 - 3 замісниками, вибраними з наступних: (a) неароматична гетероциклічна група (особливо, піролідиніл, піперидил, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, азетидиніл, 3,4-дигідроiзoхіноліл, дигідропіридил, 1,3-дигідро-2Hiзoіндоліл, 1,4-діокса-7-азаспіро[4,4]нон-7-іл, тетрагідро-5H-спіро[1,3-оксазоло[3,4-a]піразин-1,4’піперидин]-1’-іл, aзaбiцикло[3,1,0]гекс-3-іл), необов’язково заміщена 1 - 3 замісниками, вибраними з (i) aтому галогену (особливо, атому фтору), (ii) гідрокси, (iii) C1-6 алкілу (особливо, метилу), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з (aa) aтому галогену (особливо, атому фтору), (bb) гідрокси, (cc) C1-6 алкокси (особливо, метокси), та (dd) C6-14 арилу (особливо, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 C1-6 алкілом (особливо, метилом), (iv) C1-6 алкокси (особливо, метокси), (v) C6-14 арилу (особливо, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 атомом(и) галогену (особливо, атом фтору), (vi) C6-14 арилокси (особливо, фенокси), (vii) C1-6 алкокси-карбонілу (особливо, етоксикарбонілу) або C1-6 алкіл-карбонілу (особливо, ацетилу), (viii) ціано групи, (ix) C6-14 арилсульфонілу (особливо, фенілсульфонілу), (x) карбокси, (xi) аміно групи, необов’язково моно- або ді-заміщеної C1-6 алкілом (особливо, метилом), (xii) неароматичної гетероциклічної групи (особливо, піролідинілу, тетрагідропіримідинілу), необов’язково заміщеного оксо, та (xiii) оксо, (b) C1-6 алкокси (особливо, етокси), (c) аміно група, необов’язково моно- або ді-заміщена замісником(и), вибраним з (i) C1-6 алкілу (особливо, метилу, етилу, ізопропілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з (aa) C6-14 арилу (особливо, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 C1-6 алкокси (особливо, метокси), (bb) C1-6 алкокси-карбонілу (особливо, етоксикарбонілу), (cc) ароматичної гетероциклічної групи (особливо, піридилу), та (dd) C3-8 циклоалкілу (особливо, циклопропілу), необов’язково заміщеного ароматичною гетероциклічною групою (особливо, тієнілом), (ii) ароматичної гетероциклічної групи (особливо, піролідинілу), необов’язково заміщеної 1 3 C7-13 aралкілом (особливо, бензилом), та (iii) C6-14 арилу (особливо, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 C1-6 алкокси (особливо, метокси), (d) 5- або 6-членна ароматична гетероциклічна група (особливо, імідазоліл), та 21 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (e) C6-14 арил (особливо, феніл); (2) C6-14 арил (особливо, феніл), необов’язково заміщений 1 - 3 атомами галогену (особливо, атомом хлору); (3) неароматична гетероциклічна група (особливо, піролідиніл, морфолініл, піперидил, тетрагідрофурил, азетидиніл, азепаніл, октагідропіролопіразиніл, октагідроіндоліл, тіазолідиніл, aзaбiцикло[3,1,0]гекс-2-іл, aзaбiцикло[2.2.1]гепт-3-іл, aзaбiцикло[2.2.2]oкт-3-іл), необов’язково заміщена 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) aтому галогену (особливо, атому фтору), (b) C1-6 алкілу (особливо, метилу), (c) C6-14 арилокси (особливо, фенокси), (d) C1-6 алкокси-карбонілу (особливо, трет-бутоксикарбонілу), (e) C6-14 арилу (особливо, фенілу), необов’язково заміщеним C1-6 алкілсульфонілом (особливо, метилсульфонілом), та (f) C7-13 aралкілу (особливо, бензилу), необов’язково заміщеного 1 - 3 атомами галогену (особливо, атомом фтору); (4) C2-6 алкеніл (особливо, етеніл), необов’язково заміщений 1 - 3 C6-14 арилом (особливо, фенілом); або (5) 5- або 6-членна ароматична гетероциклічна група (особливо, піридил), або її сіль. [Сполука B] Сполука, де X означає атом сірки; Y є CH; R1 означає C1-6 алкіл (особливо, метил); та R2 означає (1) C1-6 алкіл (особливо, метил, етил), необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з наступних: (a) 4- 6-членну неароматична гетероциклічна група (особливо, піролідиніл, піперидил, морфолініл, піперазиніл, азетидиніл, тетрагідрофурил), необов’язково заміщеним 1 - 3 замісниками, вибраними з (i) aтому галогену (особливо, атому фтору), (ii) гідрокси, (iii) C1-6 алкілу (наприклад, метилу), необов’язково заміщеного 1 - 3 замісниками, вибраними з aтому галогену (особливо, атому фтору) та гідрокси, (iv) C1-6 алкокси (особливо, метокси), та (v) C6-14 арилу (особливо, фенілу), та (b) C1-6 алкокси (особливо, етокси), (2) C6-14 арил (особливо, фенілу), необов’язково заміщений 1 - 3 атомами галогену (особливо, атомом хлору), або (3) 5- або 6-членна неароматична гетероциклічна група (особливо, піролідиніл, морфолініл), необов’язково заміщена 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) aтому галогену (особливо, атому фтору), та (b) C6-14 арилокси (особливо, фенокси), або її сіль. [Сполука C-1] Cполука, де X означає атом сірки; Y є CH; R1 означає C1-6 алкіл (особливо, метил); та R2 означає (1) 4- 6-членний неароматичний гетероцикліл-C1-6 алкіл (особливо, піролідинілметил, дигідропіридилметил), необов’язково заміщений 1 - 3 атомами галогену (особливо, атомом фтору), (2) C6-14 арил (особливо, феніл), необов’язково заміщений 1 - 3 атомами галогену (особливо, атомом хлору), або (3) неароматична гетероциклічна група (особливо, піролідиніл, морфолініл, піперидил, азетидиніл, азепаніл, октагідроіндоліл, aзaбiцикло[3,1,0]гекс-2-іл, aзaбiцикло[2.2.1]гепт-3-іл, aзaбiцикло[2.2.2]oкт-3-іл), необов’язково заміщена 1 - 3 замісниками, вибраними з (a) aтому галогену (особливо, атому фтору), та (b) C1-6 алкілу (особливо, метилу), 22 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або її сіль. [Сполука D-2] Сполука, де X означає атом сірки; Y є CH; R1 означає C1-6 алкіл (особливо, метил), необов’язково заміщений 1 - 3 атомами галогену (особливо, атом фтору); та R2 означає (1) аміном етил, необов’язково заміщений 1 або 2 C1-6 алкілами (особливо, метилом), (2) 5- або 6-членний неароматичний гетероцикліл-метил (особливо, піролідинілметил, дигідропіридилметил), необов’язково заміщеним C1-6 алкілом (особливо, метил), або (3) неароматичну гетероциклічну групу (особливо, піролідиніл, морфолініл, піперидил, 1,2,3,6-тетрагідропіридил, азепаніл, 3-aзaбiцикло[3,1,0]гексаніл, 7-aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл, 2aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл, 1-aзaбiцикло[2.2.2]октаніл, 2-aзaбiцикло[2.2.2]октаніл), необов’язково заміщену 1 - 3 атомами галогену (особливо, атом фтору), або її сіль. [Сполука E-2] Сполука, де X означає атом сірки; Y є CH; R1 означає C1-6 алкіл (особливо, метил), необов’язково заміщений 1 - 3 атомами галогену (особливо, атомом фтору); та R2 означає (1) 5- або 6-членний неароматичний гетероцикліл-метил (особливо, піролідинілметил), або (2) неароматичну гетероциклічну групу (особливо, піролідиніл, піперидиніл, 1,2,3,6тетрагідропіридил, 7-aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл, 2-aзaбiцикло[2.2.1]гептаніл, 1aзaбiцикло[2.2.2]октаніл), необов’язково заміщену 1 - 3 атомами галогену (особливо, атомом фтору), або її сіль. [Сполука F-2] 6-(5-метил-1H-піразол-4-іл)-2-[(2S)-піролідин-2-іл]тієно[3,2-d]піримідин-4(3H)-oн (Приклад 11); 6-(5-метил-1H-піразол-4-іл)-2-[(2S)-піперидин-2-іл]тієно[3,2-d]піримідин-4(3H)-oн (Приклад 83); 2-(7-aзaбiцикло[2.2.1]гепт-1-ил)-6-(5-метил-1H-піразол-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин-4(3H)-oн (Приклад 116); 6-(5-метил-1H-піразол-4-іл)-2-[(2S)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-2-іл]тієно[3,2-d]піримідин-4(3H)oн (Приклад 145); 2-[(2S)-піперидин-2-іл]-6-[5-(трифторметил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-d]піримідин-4(3H)-oн (Приклад 161); 2-[(2S)-1-aзaбiцикло[2.2.2]oкт-2-ил]-6-(5-метил-1H-піразол-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин-4(3H)-oн (Приклад 170) або її сіль. [0093] Сіль сполуки (I) бажано є фармакологічно прийнятною сіллю, та її приклади включають солі неорганічних основ, солі органічних основ, солі неорганічних кислот, солі органічних кислот, та солі основних та кислих амінокислот. Бажані приклади солі органічних основ включають солі лужних металів, такі як сіль натрію, сіль калію тощо; солі лужно-земельних металів, такі як сіль кальцію, сіль магнію тощо; сіль алюмінію та сіль амонію. Бажані приклади солі органічних основ включають сіль триметиламіну, триетиламіну, піридину, піколіну, етаноламіну, діетаноламіну, триетаноламіну, трометамін [тріс(гідроксиметил)метиламіну], трет-бутиламіну, циклогексиламіну, бензиламіну, дициклогексиламіну або N,N-дибензилетилeндiамін. Бажані приклади солі неорганічних кислот включають сіль хлорводневої кислоти, бромводневої кислоти, азотної кислоти, сірчаної кислоти або фосфорної кислоти. Бажані приклади солі органічних кислот включають сіль мурашиної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, фталевої кислоти, фумарової кислоти, щавлевої кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, бурштинової кислоти, яблучної кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти або п-толуолсульфонової кислоти. 23 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Бажані приклади солі основної амінокислоти включають сіль аргініну, лізину або орнітину. Бажані приклади солі кислої амінокислоти включають сіль аспарагінової кислоти або глутамінової кислоти. Серед вищенаведених солей, бажаними є солі неорганічної кислоти (бажано хлорводневої кислоти) або органічної кислоти (бажано трифтороцтової кислоти). [0094] Способи одержання сполуки (I) описані далі. Сполуки на наступних реакційних схемах можуть утворювати солі, та приклади таких солей включають солі, подібні до солей сполуки (I). Хоча сполуки, отримані на відповідних стадіях можуть використовуватись на наступній реакції у формі реакційної суміші як неочищений продукт, їх також можна відокремити від реакційної суміші відомим засобами, такими як перекристалізація, дистилювання, хроматографія тощо. Сполуку (I) одержують, наприклад, за способом, показаним на наступній реакційній схемі, або аналогічним способом. (Реакційна схема 1) [0095] [0096] де Pg є захисною групою азоту піразолу. Приклади захисної групи включають третбутоксикарбоніл та N,N-диметиламіносульфоніл. R3 означає aтом галогену (наприклад, атом брому, атом хлору або атом йоду), R4 є борною кислотою, боратом (наприклад, 4,4,5,5тетрaметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл), трифторметансульфоніл, або станніл, що має замісник (наприклад, трибутилстанніл), та інші символи є такими як визначено вище. В цій реакції, сполуку (II) піддають реакції, відомій як реакція Сузукі, або реакції Стілла або подібній реакції, та сполуку піддають зняттю захисту для видалення захисної групи, коли необхідно, в результаті одержують сполуку (I). Цю реакцію бажано здійснюють в присутності каталізатора паладію. Кількість використаної сполуки (III) становить приблизно 1 - 3 еквіваленти сполуки (II). Цю реакцію здійснюють в присутності основи. Приклади основи включають карбонат натрію, карбонат калію та карбонат цезію. Кількість використаної основи становить приблизно 2 - 20 еквівалентів, по відношенню дo сполуки (II). Приклади каталізатору паладію включають комплекс [1,1’біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II) дихлорметан та тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0). Кількість використаного каталізатору паладію становить приблизно 0,01 - 1 еквівалент, по відношенню дo сполуки (II). Цю реакцію бажано здійснюють у розчиннику. Приклади розчинника включають ароматичні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен), етери (наприклад, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксиетан), ацетон, ацетонітрил, етилацетат, N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід, 1-метил-2-піролідон, диметилсульфоксид, вода, та суміш цих розчинників. Цю реакцію здійснюють при кімнатній температурі (приблизно 15 - 30C) або при нагріванні (приблизно 40 - 150C). Час реакції зазвичай становить приблизно 1 - 50 годин, бажано приблизно 1 - 20 годин. Сполука (III) може бути наявною на ринку, або її одержують за відомим способом. [0097] Сполуку (II) одержують за, наприклад, способом, показаним на наступній реакційній схемі, або аналогічним способом. (Реакційна схема 2) [0098] 24 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 [0099] де R5 означає карбоніл хлорид або карбокси, та інші символи є такими як визначено вище. (Спосіб A) В цій реакції, сполука (VI) одержують шляхом взаємодії сполуки (IV) зі сполукою (V). Кількість сполуки (V) використаної у цій реакції зазвичай становить 1 - 10 еквівалентів, бажано 1 - 5 еквівалентів, по відношенню дo сполуки (IV). Цю реакцію бажано здійснюють у розчиннику. Приклади розчинника включають етери (наприклад, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксиетан), ацетонітрил, аміди (наприклад, N,Nдиметилформамід, N,N-диметилацетамід, N-метилпіролідон) та суміш цих розчинників. Коли використовують сполуку (V), де R5 означає карбоніл хлорид, цю реакцію бажано здійснюють в присутності основи. Приклади основи включають піридин, N,N-диметилпіридин-4амін, триетиламін та N-метил-N-(1-метилетил)пропан-2-амін. Кількість використаної основи становить 1 - 100 еквівалентів, бажано 1 - 10 еквівалентів, по відношенню дo сполуки (IV). Коли використовують сполуку (V), де R5 означає карбокси, цю реакцію здійснюють при відомих умовах конденсування. Приклади відомих умов конденсування включають умову, де N,Nдиметилформамід співіснує з O-(7-aзaбензотріазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетрaметилуроний гексафторфосфатом та N-етил-N-(1-метилетил)пропан-2-аміном, та у мову зазвичай відому як спосіб змішаного кислотного ангідриду, наприклад, умову, де співіснують 2-метилпропіл хлоркарбонат, триетиламін та тетрагідрофуран. Цю реакцію здійснюють при кімнатній температурі (приблизно 15 - 30C) або при нагріванні (приблизно 40 - 150C). Час реакції зазвичай становить приблизно 1 - 50 годин, бажано приблизно 1 - 5 годин. Сполука (IV) та сполука (V) можуть бути комерційно наявними продуктами або їх одержують, використовуючи відомі засоби. (Спосіб B) В цій реакції, сполуку (II) одержують шляхом циклізації сполуки (VI) в присутності основи. Приклади основи в цій реакції включають гідроксид натрію. Кількість використаної основи становить 1 - 100 еквівалентів, бажано 1 - 10 еквівалентів, по відношенню дo сполуки (VI). Цю реакцію бажано здійснюють у розчиннику. Приклади розчинника включають органічні розчинники, такі як спирти (метанол, етанол тощо); етери (тетрагідрофуран, діоксан, 1,2диметоксиетан тощо); тощо, вода, та суміш цих розчинників. Цю реакцію здійснюють при кімнатній температурі (приблизно 15 - 30C) або при нагріванні (приблизно 40 - 120C). Час реакції зазвичай становить приблизно 1 - 20 годин, бажано приблизно 1 - 4 години. [0100] Сполуку (II), де R2 означає метил, заміщений аміно групою, необов’язково моно- або дізаміщену замісником(и), вибраним з наступних: (a) C1-6 алкіл, необов’язково заміщений 1 – 3 атомами галогену, (b) C1-6 алкіл-карбоніл, необов’язково заміщений 1 - 3 атомами галогену, (c) C1-6 алкокси-карбоніл, необов’язково заміщений 1 - 3 атомами галогену, (d) C1-6 алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), необов’язково заміщений 1 - 3 атомами галогену, (e) карбамоїл, необов’язково моно- або ди-заміщеного C1-6 алкілом, необов’язково заміщеним 1 - 3 атомами галогену, та (f) ароматична гетероциклічна група (наприклад, тієніл, фурил, піридил, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл), одержують згідно з, наприклад, способом, показаним на наступній реакційній схемі або аналогічним способом. (Реакційна схема 3) [0101] 25 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 [0102] де R6 є C1-6 алкіл, R7 є aтомом галогену (наприклад, атомом хлору), та інші символи є такими як визначено вище. (Спосіб C) В цій реакції, сполуку (IX) одержують шляхом взаємодії сполуки (VII) зі сполукою (VIII) в присутності кислоти. Кількість сполуки (VIII), використаної у цій реакції, зазвичай становить 1 - 10 еквівалентів, бажано 1 - 5 еквівалентів, по відношенню дo сполуки (VII). Приклади кислоти у цій реакції включають розчин хлорводнева кислота/циклопентилметиловий етер. Кількість використаної кислоти зазвичай становить 1 - 100 еквівалентів, бажано 1 - 10 еквівалентів, по відношенню дo сполуки (VII). Цю реакцію бажано здійснюють у розчиннику. Приклади розчинника включають етери (наприклад, діетиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксиетан). Цю реакцію здійснюють при кімнатній температурі (приблизно 15 - 30C) або при нагріванні (приблизно 40 - 120C). Час реакції зазвичай становить приблизно 1 - 20 годин, бажано приблизно 1 - 4 години. (Спосіб D) В цій реакції, сполуку (X) одержують нагріванням сполуки (IX) при пониженому тиску. Цю реакцію здійснюють при нагріванні (приблизно 40 - 100C). Час реакції зазвичай становить приблизно 1 - 8 годин, бажано приблизно 1 - 4 години. Реакцію здійснюють при пониженому тиску (приблизно 4-10 Торр). Сполука (VII) та сполука (VIII) можуть бути комерційно наявними продуктами або їх одержують, використовуючи відомі засоби. (Спосіб E) В цій реакції, сполуку (II) одержують шляхом заміщення R7 сполуки (X) первинним аміном, вторинним аміном, амідом, карбаматом, сульфонамідом або сечовиною, що відповідає аміно групі, необов’язково моно- або ді-заміщеної замісником(и), вибраним з наступних: (a) C1-6 алкіл, необов’язково заміщений 1 – 3 атомами галогену, (b) C1-6 алкіл-карбоніл необов’язково заміщеним 1 - 3 атомами галогену, (c) C1-6 алкокси-карбоніл необов’язково заміщеним 1 - 3 атомами галогену, (d) C1-6 алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл), необов’язково заміщеним 1 - 3 атомами галогену, (e) карбамоїл необов’язково моно- або ди-заміщеного C1-6 алкілом необов’язково заміщеним 1 - 3 атомами галогену, та (f) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, тієніл, фурил, піридил, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл). Кількість первинного аміну, вторинного аміну, аміду, карбамату, сульфонаміду або сечовини, використанох у цій реакції зазвичай становить 1 - 10 еквівалентів, бажано 1 - 3 еквіваленти, по відношенню дo сполуки (X). Реакцію можна здійснювати в присутності основи. Приклади основи включають карбонат калію. Кількість використаної основи становить зазвичай 1 - 10 еквівалентів, бажано 1 - 5 еквівалентів, по відношенню дo сполуки (X). Цю реакцію бажано здійснюють у розчиннику. Приклади розчинника включають етери (наприклад, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксиетан), ацетонітрил, етилацетат, N,N 26 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 35 диметилформамід, N,N-dметилацетамід, 1-метил-2-піролідон, диметилсульфоксид, та суміш цих розчинників. Реакцію можна здійснювати при кімнатній температурі (приблизно 15 - 30C) або при нагріванні (приблизно 40 - 120C). Час реакції зазвичай становить приблизно 0,5 - 20 годин, бажано приблизно 0,5 - 4 години. [0103] Сполука (II) також може бути одержана за, наприклад, способом, показаним на наступній реакційній схемі або аналогічним способом. (Реакційна схема 4) [0104] [0105] де кожен символ є таким як зазначено вище. [0106] В цій реакції, сполука (II) одержують шляхом взаємодії сполуки (VII) зі сполукою (XI) в присутності кислоти. Кількість сполуки (XI), використаної у цій реакції зазвичай становить 1 - 10 еквівалентів, бажано 1 - 5 еквівалентів, по відношенню дo сполуки (VII). Приклади кислоти у цій реакції включають розчин хлорводнева кислота/циклопентилметиловий етер. Кількість використаної кислоти зазвичай становить 1 - 100 еквівалентів, бажано 1 - 10 еквівалентів, по відношенню дo сполуки (VII). Реакцію бажано здійснюють у розчиннику. Приклади розчинника у реакції включають етери (наприклад, діетиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксиетан). Цю реакцію здійснюють при кімнатній температурі (приблизно 15 - 30C) або при нагріванні (приблизно 40 - 120C). Час реакції зазвичай становить приблизно 1 - 20 годин, бажано приблизно 1 - 4 години. Сполука (XI) може бути наявною на ринку, або її одержують, використовуючи відомі засоби. [0107] Сполуку (I) одержують згідно з, наприклад, способом, показаним на наступній реакційній схемі, або аналогічним способом. (Реакційна схема 5) [0108] [0109] де R8 означає C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил), необов’язково заміщений 1 - 3 замісниками, вибраними з (i) C6-14 арилу (наприклад, фенілу), необов’язково заміщеного 1 - 3 C1-6 алкокси (наприклад, метокси), 27 UA 111150 C2 5 10 15 20 25 30 (ii) ароматичної гетероциклічної групи (наприклад, піридилу), та (iii) C3-8 циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), необов’язково заміщеного ароматичною гетероциклічною групою (наприклад, тієнілом), та інші символи є таким як визначено вище. (Спосіб F) В цій реакції, сполука (XII) одержують шляхом заміщення R7 сполуки (X) первинним аміном таким же чином як у способі E, показаному на реакційній схемі 3. Приклади первинного аміну включають бензиламін. (Спосіб G) В цій реакції, сполука (XIII) одержують шляхом взаємодії сполуки (XII) з, наприклад, формальдегідом. Приклади формальдегід включають 37% водний розчин формальдегіду. Кількість формальдегіду, використаного у цій реакції, зазвичай становить 10 - 1000 еквівалентів, по відношенню дo сполуки (XII). Цю реакцію бажано здійснюють у розчиннику. Приклади розчинника у реакції включають ароматичні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен), етери (наприклад, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксиетан), та суміш цих розчинників. Цю реакцію здійснюють при кімнатній температурі (приблизно 15 - 30C) або при нагріванні (приблизно 40 - 150C). Час реакції зазвичай становить приблизно 1 - 50 годин, бажано приблизно 1 - 20 години. (Спосіб H) В цій реакції, сполуку (XIV) одержують зі сполуки (XIII) та сполуки (III) таким же чином як і у способі, показаному на реакційній схемі 1. (Спосіб I) В цій реакції, сполуку (I’) одержують нагріванням сполуки (XIV) у трифтороцтовій кислоті в присутності спирту. Приклади спирту включають метанол, етанол, та суміш цих розчинників. Кількість трифтороцтової кислоти, використаної у цій реакції, зазвичай становить 10 - 1000 еквівалентів, по відношенню дo сполуки (XIV). Реакцію можна здійснювати при нагріванні (приблизно 40 - 80C). Час реакції зазвичай становить приблизно 1 - 20 годин, бажано приблизно 1 - 10 години. [0110] Сполуку (I) одержують згідно з, наприклад, способом, показаним на наступній реакційній схемі або аналогічним способом. (Реакційна схема 6) [0111] 35 40 [0112] де Pg’ є захисною групою лактамного залишку. Приклади захисної групи включають [2(триметилсиліл)етокси]метил та 2,4-диметоксибензил. Інші символи є такими як визначено вище. (Спосіб J) В цій реакції сполука (XV), сполука (XVI) або суміш сполуки (XV) та сполуки (XVI) одержують введенням захисної групи у лактамний залишок сполуки (II). У одному варіанті втілення способу J, зокрема, коли [2-(триметилсиліл)етокси]метил вводять у лактамний залишок, сполуку (XV), сполуку (XVI) або суміш сполуки (XV) та сполуки 28