Двозаміщені октагідропіроло[3,4-с]піроли як модулятори орексинових рецепторів

Реферат: Описані дизаміщені сполуки октагідропіроло[3,4-с]піролу, що використовуються як модулятори рецепторів орексину. Такі сполуки можуть використовуватися в фармацевтичних засобах і способах лікування захворювань, розладів і хвороб, на які впливає діяльність орексину, як, наприклад, безсоння. UA 107812 C2 (12) UA 107812 C2 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перехресні посилання на споріднені заявки Дана заявка запитує пріоритет по попередній заявці на патент США за номером 61/151429, поданій 10 лютого 2009 року. Галузь застосування винаходу Винахід стосується певних двозаміщеним сполук октаногідропіроло[3,4-c]піролу, лікарських препаратів, що містять його, методів його отримання і використання для модуляції орексинових рецепторів і лікування хворобливих станів, розладів і захворювань, зумовлених активністю орексинових рецепторів. Передумови створення винаходу Сигнальна активність орексину (або гіпокретину) здійснюється за допомогою двох рецепторів і двох пептидних агоністів. Два пептиди орексину (орексин А і орексин В), що називаються далі в тексті орексинами, зв'язуються з двома високоафінними рецепторами, названими орексиновими рецепторами 1 і 2 типу. Орексиновий рецептор 1 типу селективний до орексину А, в той час як орексиновий рецептор 2 типу здатний зв'язувати з однаковою афінністю обидва види орексинів. Орексини є продуктами розщеплення похідного одного гена, препро-орексину В центральної нервової системи нейрони, експресуючі препро-орексинпопередник, з якого утворюється орексин, були виявлені в перифорникальному ядрі і області дорсального і латерального гіпоталамуса (C. Peyron et al., J. Neurosci., 1998, 18(23), 999610015). Орексинергічні клітини даного ядра проникають у багато областей мозку, розповсюджуючись рострально до нюхових цибулин і каудально-до спинного мозку (van den Pol, A.N. et al., J. Neuroscience., 1999, 19(8), 3171-3182). Широке поширення в ЦНС орексинергічних проекційних шляхів і нейронів, експресуючих орексинові рецептори, може свідчити про участь орексину в ряді фізіологічних функцій, включаючи процеси харчування, пиття, збудження, стресу, підкріплення, обміну речовин і розмноження (T. Sakurai, Nature Reviews Neuroscience, 2007, 8(3), 171-181). Індукований некроз клітин, експресуючих препро-орексин, дозволив передбачити, що найбільш фізіологічно значущу роль орексини грають в регуляції процесів збудження, харчування і обміну речовин (J. Hara et al., Neuron, 2001, 30, 345-354). Головний орексинергічний проекційний шлях, представлений блукаючим нервом, ймовірно, обумовлює центральні впливи орексину на діяльність серця (W.K. Samson et al., Brain Res., 1999, 831, 248253; Т. Shirasaka et al., Am. J. Physiol., 1999, 277, R1780-R1785; C.-T. Chen et al., Am. J. Physiol., 2000, 278, R692-R697), секрецію шлункового соку і моторику шлунка (A. L. Kirchgessner and M.T. Liu, Neuron, 1999, 24, 941-951; N. Takahashi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 254, 623-627). Деякі дані вказують на те, що орексинова система є важливим регулятором процесів збудження. Гризуни, яким була проведена інтрацеребровентрикулярна ін'єкція орексину, проводили більше часу в стані неспання (Piper et al., J. Neurosci. 2000, 12, 726-730). Вплив орексину на процеси збудження були пов'язані з орексинергічними проекційними шляхами, які ведуть до гістамінергічних нейронів в туберомамілярному ядрі (ТМЯ) (Yamanaka et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 2002, 290, 1237-1245). Нейрони ТМЯ насамперед експресують орексинові рецептори 2 типу, в меншій мірі експресуються орексинові рецептори 1 типу. У гризунів, у яких ген препро-орексину був інактивований або орексинергічні нейрони були пошкоджені, спостерігався змінений цикл сну-неспання, схожий з нарколепсією (Chemelli et al., Cell 1999, 98, 437-451; Hara et al., 2001, supra). Моделі нарколепсії у собак показали, що у досліджуваних тварин були мутантні або нефункціональні орексинові рецептори 2 типу (Lin et al., Cell 1999, 98, 365-376). Нарколепсія у людей, мабуть, пов'язана з недостатністю орексинової сигнальної активності, яка може бути пов'язана з імунною абляцією орексинергічних нейронів в латеральній області гіпоталамуса (Mignot et al., Am.J. Hum. Genet. 2001, 68: 686-699; Minot & Thorsby, New England J. Med. 2001, 344, 692), або, в рідких випадках, з мутаціями в гені орексину-2 (Peyron et al., Nature Med. 2000, 6, 991-997). У публікації було показано, що у щурів, собак і людей, які пройшли лікування подвійним антагоністом орексинових рецепторів 1 і 2 типу, ACT-078573 (Brisbare-Roch et al., Nature Medicine, 2007, 13, 150-155), спостерігається зниження тривалості неспання в поєднанні з характерними клінічними і ЕЕГ(електроенцефалографічними) ознаками сну, що представляє докази на користь ролі орексинової системи в регуляції стану збудження, сну і неспання. ЕЕГ дані вказують на те, що орексин-2 може грати важливішу роль, ніж орексин1, в модуляції циклу сну-неспання (P.Malherbe et al., Molecular Pharmacology (2009) 76(3):61831; З. Dugovic et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 330(1), 142-151). Тому розлади циклу снунеспання є найбільш вірогідними мішенями для терапії антагоністами орексинових рецепторів 2 типу. Прикладами таких розладів можуть служити порушення переходу сон-неспання, інсомнія, синдром неспокійних ніг, порушення добового ритму організму, порушення сну і повторні 1 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 порушення сну, виникаючі на фоні неврологічних розладів (наприклад, маній, депресій, біполярного розладу, шизофренії) і больових синдромів (наприклад, фіброміалгії, нейропатичного болю). Орексинова система також взаємодіє з дофаміновою системою мозку. Інтрацеребровентрикулярні ін'єкції орексинів у мишей підвищували їх рухову активність, частоту грумінгу і стереотипії; ці поведінкові ефекти змінювалися в протилежному напрямку при введенні антагоністів D2 дофамінових рецепторів (Nakamura et al., Brain Research, 873(1), 1817). Тому модулятори орексину-2 можуть знайти застосування в лікуванні різних неврологічних розладів; наприклад, агоністи або активатори можуть застосовуватися для лікування кататонії, антагоністи або інгібітори-для лікування хвороби Паркінсона, синдрому Туретта, тривожності, делірію і деменції. Останні дані свідчать про роль орексину в патогенезі хворобі Альцгеймера (Kang et al, Science Express, 2009, 1-10). Було показано, що вміст бета-амілоїду в інтерстиціальній рідині мозку схильний до добових коливань у людей і гризунів, які були піддані депривації сну, причому у гризунів було відмічене достовірне підвищення вмісту бета-амілоїду в інтерстиціальній рідині мозку. Інфузія подвійного антагоніста орексину спричинила у гризунів зниження вмісту бета-амілоїду в інтерстиціальній рідині і ліквідувала його природні добові коливання. Зниження вмісту бета-амілоїду в інтерстиціальній рідині корелює зі зниженням утворення амілоїдних бляшок, які є відмітною ознакою хвороби Альцгеймера, отже, регулювання часу сну потенційно може пригнічувати агрегацію бета-амілоїду і сповільнювати прогресування хвороби Альцгеймера. Орексинергічні прекційні нейрони пов'язані з багатьма областями мозку, які відповідають за процеси підкріплення (T. Sakurai, supra), дослідження з використанням експериментальних моделей прийому речовин, які викликають наркотичну залежність, задоволення і відновлення на тваринах дозволили розширити розуміння зв'язку між орексиновою системою і розвитком залежності. Вичерпний набір даних вказує на те, що речовини, які викликають наркотичну залежність, активують орексинову систему, яка, в свою чергу, посилює винагороду при прийомі наркотику або стимулює потребу в його пошуку (G. Aston-Jones et al., Neuropharmacology, 2009, 56 (Suppl 1) 112-121. Була показана така взаємодія орексинової системи з нікотином (J. K. Kane et al., Endocrinology, 2000, 141(10), 3623-3629; J. K. Kane et al., Neurosci. Lett., 2001, 298(1), 1-4), морфіном (D.Georgescu, et al, , J.Neurosci., 2003, 23(8), 3106-3111) і амфетаміном (C. J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58(1), 185-94) Проведені в ряді лабораторій додаткові дослідження показали важливий зв'язок між орексиновою системою і споживанням етанолу. Наприклад, було показано, що споживання етанолу щурами, які віддають перевагу алкоголю, позитивно регулює вміст мРНК в латеральній області гіпоталамуса, і що антагоніст орексинових рецепторів 1 типу знижує оперантну реакцію у відповідь на етанол (Lawrence, et. al., Br. J. Pharmacol., 2006, 148, 752-759). Також було показано, що лікування антагоністом орексинових рецепторів 1 типу знижує оперантну реакцію у відповідь на етанол (Richards, et. al., Psychopharmacology, 2008, 199 (1), 109-117). У рамках інших досліджень було показане підвищення активації Fos білка в орексинергічних нейронах після відновлення ситуаційного пошуку алкоголю (Dayas, et. al., Biol. Psychiatry, 2008, 63 (2), 152-157 and Hamlin, et. al., Neuroscience, 2007, 146, 525-536). Дослідження також показали підвищення споживання алкоголю після інфузії орексину в паравентрикулярне ядро гіпоталамуса або в латеральну область гіпоталамуса (Schneider, et. al., Alcohol. Clin. Exp. Res., 2007, 31(11), 1858-1865). Ці дослідження свідчать про те, що функціонування орексиновою системи впливає на пристрасть до алкоголю, і тому антагоністи орексинових рецепторів потенційно можуть бути використані для лікування алкоголізму. Орексини і їх рецептори були виявлені в мієнтеричному і підслизовому сплетенні ентеральної нервової системи, і було показано, що орексини in vitro підвищують моторику (Kirchgessner & Liu, Neuron 1999, 24, 941-951) і стимулюють in vitro секрецію шлункового соку (Takahashi et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 254, 623-627). Вплив орексину на травну систему може реалізуватися за рахунок проекційних шляхів в складі блукаючого нерва (van den Pol, 1999, supra), оскільки ваготомія або введення атропіну запобігає виявленню ефектів від інтрацеребровентрикулярної ін'єкції орексину на секрецію шлункового соку (Takahashi et al., 1999, supra). Тому антагоністи орексинових рецепторів або інші інгібітори орексинової системи є потенційними ліками для лікування виразок, синдрому подразненої кишки, діареї і гастроезофагеального рефлюкса. Маса тіла також може регулюватися орексиновою системою за рахунок її впливу на апетит і обмін речовин. (Т. Sakurai et al., Cell, 1998, 92(4), 573-585; Т. Sakurai, Reg. Pept., 1999, 85(1), 2530). Деякі ефекти орексину на обмін речовин і апетит можуть реалізуватися в шлунково 2 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кишковому тракті, де, приблизно, орексини змінюють моторику шлунка і секрецію шлункового соку. Тому антагоністи орексинових рецепторів можуть знайти застосування в лікуванні надмірної ваги або ожиріння і станів, пов'язаних з надмірною вагою і ожирінням, такої як резистентність до інсуліну, діабет II типу, гіперліпідемія, жовчнокам'яна хвороба, стенокардія, артеріальна гіпертензія, задишка, тахікардія, безплідність, апное у сні, біль в спині і суглобах, варикозне розширення вен і остеоартрит. Навпаки, агоністи орексинових рецепторів можуть бути використані при лікуванні недостатньої маси тіла і пов'язаних з нею станів, таких як гіпотензія, брадикардія, аменорея і пов'язана з нею безплідність, і таких розладів харчування, як анорексія і булімія. Показано, що інтрацеребровентрикулярне введення орексинів підвищує середній артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень як у вільно рухомих тваринних (під час неспання) (Samson et al., Brain Res. 1999, 831, 248-253; Shirasaka et al., Am. J. Physiol. 1999, 277, R1780-R1785) і тварин, анестезованих уретаном (Chen et al., Am. J. Physiol. 2000, 278, R692R697), зі схожими результатами. Тому агоністи орексинових рецепторів можуть бути можливими засобами для лікування гіпотензії, брадикардії і пов'язаної з ними серцевої недостатності, в той час як антагоністи орексинових рецепторів можуть застосовуватися для лікування артеріальної гіпертензії, тахікардії і інших аритмій, стенокардії і гострої серцевої недостатності. З вищевикладеного видно, що ідентифікація модуляторів орексинових рецепторів, і як один з варіантів здійснення винаходу-модулятора орексинового рецептора 2 типу, може надати велику перевагу при розробці терапевтичних засобів для лікування широкого спектра захворювань, які можуть регулюватися за допомогою впливу на рецептори даної системи. Цитування як посилання не може розглядатися як визнання того, що таке посилання є відомим рівнем техніки для даного винаходу. Всі видання, згадані в цьому документі, повністю включені в нього за допомогою посилання. Були зареєстровані різні низькомолекулярні модулятори орексинових рецепторів, наприклад, похідні N-ароїл-циклічних амінів (Міжнародна публікація № WO2003002561, 9 січня 2003 р.), похідні етилендіаміну (Міжнародна публікація №. WO2003051872, 26 червня 2003 р.), похідні сульфоніламінооцтової кислоти (Міжнародна публікація № WO2004033418, 22 квітня 2004 р.), похідні N-арил-ацетил-циклічних амінів (Міжнародна публікація № WO2004041791, 21 травня 2004 р.), похідні діазепану (Міжнародна публікація № WO2007126935, 8 листопада 2007 р.), похідні амідоетилтіоефіру (Міжнародна публікація № WO2007126934, 8 листопада 2007 р.), похідні двозаміщеного проліну біс-аміду (Міжнародна публікація № WO2008008551, 17 січня 2008 р.), місточкові похідні діазепану (Міжнародна публікація № WO2008008517, 17 січня 2008 р.), заміщені похідні діазепану (Міжнародна публікація № WO2008008518, 17 січня 2008 р.; US20080132490, WO2009058238), похідні діазепану з кисневим містком (Міжнародна публікація № WO2008143856, 27 листопада 2008 р.), похідні 1,2-діамідо-етилену (Міжнародна публікація № WO2009022311, 19 лютого 2009 р.), гетероарильні похідні (Міжнародна публікація № WO20090163485, 25 червня 2009 р.), метилзаміщені похідні піперидину (Міжнародна публікація № WO2009124956, 15 жовтня 2009 р.), двозаміщене похідне N, N-1,4-діазепану (Cox et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(11), 2997-3001), ліганди орексинових/гіпокретинових рецепторів (Boss, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(4), 891-903) 3,9-діазобіцикло[4.2.1]нонани (Coleman et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(14), 4201-4205), подвійний антагоніст орексинових рецепторів, [(7R)-4-(5-хлоро-1,3бензоксазол-2-іл)-7-метил-1,4-діазепан-1-іл][5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)феніл]метанон, (Cox, et. al., Journal of Medicinal Chemistry, 2010 53(14) 5320-5332), похідні піридазину карбоксаміду (Міжнародна публікація № WO2010051238), 2,5-двозаміщені похідні бензаміду (Міжнародна публікація № WO2010051237, 6 травня 2010 р.), ізонікотинаміди (Міжнародна публікація № WO2010051236), похідні гетероциклілбензоїлпіперазинів (Міжнародна публікація № WO201048012), заміщені похідні діазепану (Міжнародна публікація № WO2010048017),заміщені похідні піролідину (Міжнародна публікація № WO2010048014), похідні триазолілбензоїлпіперидину (Міжнародна публікація № WO2010048010), похідні триазолілбензоїлморфоліну (WO2010048013), конформаційно-обмежені похідні двозаміщеного N, N-1,4-діазепану (Coleman et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(7), 23112315), похідні трипіридилкарбоксаміду (Міжнародна публікація № WO2010017260), похідні заміщеного імідазопіридилметилпіперидину (Міжнародна публікація № WO2010072722), похідні заміщеного імідазопіразинпіперидину (US2010160344, 24 червня 2010; US20100160345, 24 червня 2010; Міжнародна публікація № WO2010060472, 3 червня 2010 р.), похідні N-{[(1R, 4S, 6R)-3-(2-піридинілкарбоніл)-3- азобіцикло[4.1.0]гепт-4-ил]метил}-2-гетероариламіну (Міжнародна публікація № WO2010063663), похідні N-{[(1S, 4S, 6S)-3-(2-піридинілкарбоніл)-3азобіцикло[4.1.0]гепт-4-ил]метил}-2-гетероариламіну (Міжнародна публікація 3 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 № WO2010063662), похідні імідазопіримідину (Міжнародна публікація № WO2010060471) і похідні імідазопіразину (Міжнародна публікація № WO2010060470). Однак залишається потреба в могутніх модуляторах орексинових рецепторів з необхідними фармацевтичними властивостями. Заміщені діазобіциклічні сполуки були зареєстровані як активні речовини, які чинять вплив на центральну нервову систему (Міжнародна публікація № WO2001081347,1 листопада 2001 р.; US2002/0019388, 14 лютого 2002 р.), модулятори α7 ацетилхолінових рецепторів 2 (US2005/101602, 12 травня 2005 р.; US 005/0065178, 24 березня 2005 р. і Frost et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(26), 7843-7853), інгібітори переносника проліну для лікування когнітивних порушень (WO2008067121, 5 червня 2008 р.) і поліпшення когнітивних функцій (WO 2 2006 124897, 23 листопада 2006 р. і US 0060258672, 16 листопада 2006 р.), як ліганд андрогенового рецептора для лікування станів, пов'язаних з функціонуванням андрогенового рецептора, включаючи раку (WO2009081197, 2 липня 2009 р.), і як гістон діацетилазних інгібіторів для лікування раку, нейродегенеративних і аутоімунних захворювань (WO20060123121, 23 листопада 2006 р.). Короткий опис винаходу У деяких двозаміщених похідних октаногідропіроло[3,4-c]піролу була виявлена орексинмодулююча активність. Таким чином, даний винахід описує загальний і переважні варіанти здійснення винаходу, що визначаються, відповідно, незалежними і залежними пунктами формули винаходу, які додаються до цього документа і включаються в нього шляхом посилання. У загальному аспекті винахід зводиться до хімічної сполуки Формули (I): , де: 1 R - радикал, вибраний з групи, яка складається з: a A) бензольного кільця, заміщеного або незаміщеного одним або двома радикалами R , і b заміщеного в орто-положенні радикалом R ; a R вибирається незалежним чином з групи, яка складається з: -Н, галогену, -C1-4алкілу, -C1a можуть об'єднуватися з утворенням 4алкоксилу і -NO2, де два суміжних радикали R шестичленного ароматичного кільця; b R -радикал, вибраний з групи, яка складається з: a) галогену, -C1-4алкоксилу, -C1-4алкілу, -CF3, -OCF3 або -CN; b) 5-членного гетероарильного кільця, що містить один атом кисню або сірки; c) 5-6 членного гетероарильного кільця, що містить один, два або три атоми азоту, яке може додатково містити один атом кисню, і яке може бути заміщене або не заміщене галогеном або C1-4алкілом; і d) бензольного кільця, заміщеного або не заміщеного галогеном, -CH3 або -CF3; c d d B) піридину, заміщеного або не заміщеного одним або двома радикалами R і R , де R 1 знаходиться близько суміжного атома, до якого приєднується замісник R ; c R є C1-4алкілом; d R - радикал, вибраний з групи, яка складається з: a) 5-6 членного гетероарильного кільця, вибраного з групи, яка складається з: 1H-1,2,3триазол-1-ілу, 2H-1,2,3-триазол-2-ілу, 1H-піразол-5-ілу, 3-метил-1,2,4-оксодіазол-5-ілу, піридинілу, 3-метил-піридин-2-ілу; 1-(тетрагідро-2H-піран-2-іл)-1H-піразол-5-ілу), фенілу і піримідин-2-ілу; і b) -CF3, -Br і -C1-4алкоксилу; C) 5-членного гетероарильного кільця, вибраного з групи, яка складається з: 2-метил-1,3триазолілу, 1H-піразол-5-ілу, оксазолу, ізоксазолілу, тіофен-2-ілу і фуран-2-ілу, кожний з яких заміщений фенілом, який може бути заміщений або не заміщений -F; і B) 5-13-членного арильного або гетероарильного кільця, вибраного з групи, яка складається з: 3-метилфуран-2-ілу, 9H-флуорену, хіноліну, циноліну; 3-(1H-пірол-1-іл)тіофен-2-ілу, 8-[1,2,3]триазол-2-іл-нафтален-1-ілу, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-ілу, 1H-індол-7-ілу, 4фторонафтален-1-ілу і нафтален-1-ілу; 2 R - радикал, вибраний з групи, яка складається з: 4 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 A) 6-членного гетероарильного кільця, що містить два атоми азоту, і заміщеного одним або більше радикалом, вибраним незалежним чином з групи, яка складається з: галогену, -C14алкілу, -CD3, -D, -C1-4алкоксилу, циклопропілу, морфолін-2-ілу, -CO2C1-4алкілу, -CO2H, -CH2OH, C(О)N(C1-4алкілу)2, -CF3, -CN, -OH, -NO2, -N(C1-4алкілу)2, фенілу, фуран-2-ілу, тіофен-2-ілу, 1Hпіразол-4-ілу і піролідин-1-ілу; B) піридину, заміщеного одним або двома радикалами, вибраними незалежним чином з групи, яка складається з: галогену, -C1-4алкілу, -C1-4алкоксилу і -CF3; C) 9-членного гетероарильного кільця, вибраного з групи, яка складається з: бензооксазол2-ілу, 6-фторо-1,3-бензотіазолу, 1,3-бензотіазолу, 6-метокси-1,3-бензотіазолу, 6-метил-1,3бензотіазолу, 6-хлоро-бензотіазол-2-ілу і 4-метил-6,7-дигідро-5H-циклопента[d]піримідину; D) 10-членного гетероарильного кільця, вибраного з групи, яка складається з: хіноксалін-2ілу, 3-метилхіноксалін-2-ілу, 6,7-дифторохіноксалін-2-ілу, 3-(трифторметил)хіноксаліну, 4метилхіноліну і 6-фторхіназолін-2-ілу; і E) 4-метил-1,3,5-триазин-2-ілу або 2-метилпіримідин-4(3H)-ону. У іншому загальному аспекті винахід зводиться до хімічної сполуки Формули (II): , де 3 R - бензольне кільце, заміщене або не заміщене радикалами, які були вибрані незалежним чином з групи, яка складається з:-C1-4алкоксилу і фенілу; і 4 R -радикал, вибраний з групи, яка складається з (5-трифторметил)піридин-2-ілу, (5трифторметил)піримідин-2-ілу, 4,6-диметилпіримідин-2-ілу і хіноксалін-2-ілу. Подальші варіанти здійснення даного винаходу являють собою фармацевтично прийнятні солі сполук Формули (I) або Формули (II), фармацевтично прийнятні проліки сполук Формули (I) або Формули (II), і фармацевтично активні метаболіти сполук Формули (I) або Формули (II). У деяких варіантах здійснення даного винаходу сполуки Формули (I) або Формули (II) є сполукою, яка була вибрана зі списку сполук, які були приведені вище як приклади або детально описуються нижче. У ще одному аспекті, винахід стосується лікарських препаратів для лікування захворювань, розладів або станів, зумовлених активністю орексинових рецепторів, які містять ефективну кількість щонайменше однієї хімічної сполуки, вибраної зі сполук Формули (I) або Формули (II), фармацевтично прийнятних солей сполук Формули (I) або Формули (II), фармацевтично прийнятних проліків сполук Формули (I) або Формули (II) і фармацевтично прийнятних активних метаболітів сполуки Формули (I) або Формули (II). Охарактеризований у винаході лікарський препарат може включати в свій склад одну або більше фармацевтично прийняту допоміжну речовину. У іншому аспекті, варіант здійснення даного винаходу в галузі хімії може використовуватися як модулятор орексинових рецепторів. Таким чином, винахід стосується способу модуляції активності орексинових рецепторів, включаючи випадки, коли ці рецептори знаходяться в організмі пацієнта, що має на увазі вплив на орексинові рецептори ефективної кількості щонайменше однієї хімічної сполуки, вибраної із сполук Формули (I) або Формули (II), фармацевтично прийнятних солей сполук Формули (I) або Формули (II)), фармацевтично прийнятних проліків сполук Формули (I) або Формули (II) і фармацевтично прийнятних активних метаболітів сполуки Формули (I) або Формули (II). У іншому аспекті, винахід стосується способу лікування пацієнта, який страждає на або має діагностоване захворювання, розлад або медичний стан, зумовлений активністю орексинових рецепторів, що включає введення пацієнту, потребуючому такого лікування, ефективної кількості щонайменше однієї хімічної сполуки, вибраної із сполук Формули (I) або Формули (II), фармацевтично прийнятних солей сполук Формули (I) або Формули (II), фармацевтично прийнятних проліків сполук Формули (I) або Формули (II) і фармацевтично прийнятних активних метаболітів сполуки Формули (I) або Формули (II). Додаткові варіанти здійснення даного винаходу, що стосується способу лікування, викладені в докладному описі. У іншому аспекті, методика вивчення ізотопних індикаторів в метаболічних дослідженнях 14 2 3 (переважно з C), дослідженнях кінетичних реакцій (з використанням, наприклад, H або H), реєстрації або отримання зображень [за допомогою таких способів, як позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонная емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ)] включала дослідження препарату або тканини субстрату, або дослідження проводилося при опроміненні 5 UA 107812 C2 18 5 10 15 20 25 30 11 пацієнтів. Наприклад, сполуки, мічені F або C, переважно досліджувати за допомогою ПЕТ, в 123 той час як сполуки, мічені I , краще дослідити за допомогою ОФЕКТ. Метою даного винаходу є подолання або пом'якшення щонайменше одного з недоліків стандартних методик і (або) відомих способів, або надання придатних альтернатив для останніх. Додаткові варіанти реалізації, особливості і переваги винаходу будуть очевидні з наступного докладного опису і практичного здійснення винаходу. Короткий опис малюнків Малюнок 1 є дифракцією рентгенівських променів на порошку зразка сполуки X Докладний опис винаходу Даний винахід може бути більш повно оцінений з нижченаведеного опису, що включає глосарій термінів і заключні приклади. Скорочено публікації, що цитуються, включаючи патенти, включені в даний опис за допомогою посилання. Терміни "що включає", "що містить", "що складається" використовуються в цьому документі в їх відкритому, необмеженому значенні. Термін "алкіл" стосується алкільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають метил (Me, який також може бути структурно позначений символом, "/"), етил (Et), н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил (tBu), феніл, ізофеніл, трет-феніл, гексил, ізогексил, і групи, які в світлі загальноприйнятих знань і вчень представлених тут будуть вважатися еквівалентними одному з вищенаведених прикладів. Термін "алкокси" включає алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом і кінцевим атомом кисню, який пов'язаний з алкільною групою іншої частини молекули. Алкокси-групи включають метокси, етокси, ізопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси-групи і т. п. Терміни "аміноалкіл", "тіоалкіл", і "сульфонілалкіл" означають аналоги алкокси-груп, в яких кінцевий атом кисню заміщений, відповідно, NH (або NR), S, і SO2. Термін "ціано" означає -CN групу. Використовуваний в даній заявці термін "циклоалкіл" означає насичений або частково насичений моноциклічний, конденсований поліциклічний або спіро-поліциклічний карбоцикл, що містить від 3 до 12 кільцевих атомів на карбоцикл. Типові приклади циклоалкільних груп включають наступні фрагменти у вигляді відповідним чином пов'язаних фрагментів: , , , , , , , , , , , , , , , , і 35 40 45 "Гетероциклоалкіл" означає насичену або частково насичену моноциклічну кільцеву структуру, що містить від 4 до 7 атомів в структурі кільця, вибраних з атомів вуглецю, і до двох гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки. Структура кільця може необов'язково містити до двох оксогруп, приєднаних до гетероатомів сірки. Показові структури, в формі відповідним чином пов'язаних складових, включають: H H H H O N N O N O N NH O , , , HN NH, S , N , N , NH , NH , , , Термін "арил" стосується моноциклічних, конденсованих або поліциклічних сполук, кільця яких мають один загальний атом, вуглецевих ароматичних кілець (кільцеві сполуки, в яких всі атоми кільця представлені вуглецем), що містять в кільці від 3 до 12 атомів. (Атоми вуглецю в 2 ароматичних групах знаходяться в стані sp гібридизації.) Показовим прикладом ароматичних 6 UA 107812 C2 груп можуть служити наступні фрагменти молекул: 5 10 Використовуваний в даній заявці термін "гетероарил" означає моноциклічний, конденсований біциклічний або конденсований поліциклічний ароматичний гетероцикл (кільцеву структуру, що має в кільці атоми, що вибираються з атомів вуглецю і до чотирьох гетероатомів, що вибираються з азоту, кисню і сірки), що містить від 3 до 12 кільцевих атомів на гетероцикл. Показові приклади гетероарильних груп включають наступні об'єкти в формі відповідним чином пов'язаних складових: N N O S O N S N O S N N N N N , , , N , , N , N , N , , , N O , O N , O N , N S , S N , , S 15 20 25 30 35 Фахівцям в даній галузі буде зрозуміло, що список перерахованих і приведених вище видів гетероарильних, циклоалкільних, арильних або гетероциклоалкільних груп не є вичерпним, і тому в рамках цих термінів можуть бути вибрані додаткові види цих сполук. Терміном "галоген" позначається хлор, фтор, бром або йод. Термін "гало" означає хлор, фтор, бром і йод. Термін "заміщений" означає, що вказана функціональна група або складова має один або декілька замісників. Термін "незаміщений" означає, що вказана група не має замісників. Використовуваний в даній заявці термін "можливо заміщений" означає, що вказана група або не має замісників, або несе один або більше замісників. Якщо термін "заміщений" використовується для опису структурної системи, це означає, що заміщення відбувається на будь-якій позиції системи, де це допускається валентністю. У тих випадках, коли для певної складової або групи чітко не вказано, що вона є необов'язково заміщеною або заміщеною будьяким визначеним замісником, передбачається, що така складова або група є незаміщеною. Терміни "пара", "мета" і "орто" мають загальноприйняте значення в рамках даної галузі. Таким чином, наприклад, повністю заміщена фенільна група має замісники в обох "орто"(о) положеннях відносно точки їх приєднання до бензольного кільця, в обох "мета" (м) положеннях і в одному "пара" (п) положенні навпроти точки приєднання фенільної групи показаним нижче чином: Для більшої стисненості опису ряд кількісних виразів, що приводяться в даний заявці, дається без модифікатора "приблизно". Мається на увазі, що незалежно від того, чи вказується 7 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 модифікатор "приблизно" явним чином або ні, кожне чисельне значення, що приводиться в даний заявці, стосується конкретного приведеного значення, а також наближення до даного приведеного значення, яке може бути розумним чином оцінене будь-яким фахівцем, включаючи еквіваленти і наближення, пов'язані з умовами проведення експерименту і (або) вимірювання для подібного приведеного значення. При вказуванні виходу сполуки в процентах вихід, що приводиться, стосується маси структурної одиниці, для якої вказується вихід, відносно максимально досяжної кількості даної структурної одиниці в конкретних стехіометричних умовах. Якщо не вказано інше, концентрації, що приводяться в процентах стосуються масових співвідношень. Терміни "буферний розчин" або "буфер" тут є взаємозамінними відповідно до своїх стандартних значень. Буферні розчини використовуються для контролю pH середовища, і їх вибір, використання і функція відомі фахівцям в даній галузі. Див., наприклад, G.D. Considine, видання ed., "Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry", стор. 261, 5 (2005), в якому, зокрема, описуються буферні розчини і те, яким чином компоненти буферного розчину впливають на його pH. Див. також "Handbook of Chemistry and Physics", 84 ред., стор. 8-37 до 8-44. Наприклад, буферний розчин, отриманий додаванням MgSO4 і NaHCO3 до розчину в співвідношенні 10:1 вага до ваги, може підтримувати pH розчину близько 7,5. Кожна з приведених в даний заявці формул представляє як сполуки зі структурами, що ілюструються даною структурною формулою, так і деякі варіації або форми подібних структур. Зокрема, сполуки будь-якої приведеної в цьому документі формули можуть мати асиметричні центри і, отже, існувати в різних енантіомерних формах. Всі оптичні ізомери і стереоізомери сполук загальної формули, а також суміші таких, розглядаються в рамках даної формули. Таким чином, будь-яка приведена тут формула призначена для позначення рацемата, однієї або більше енантіомерних форм, одієї або більше діастереомерних форм, однієї або більше атропізомерних форм і сумішей згаданого. Крім того, деякі структури можуть існувати в формі геометричних ізомерів (наприклад, цис- і транс-ізомерів), таутомерів або атропізомерів. Символи і використовуються для позначення аналогічного просторового розташування хімічних структур, які були приведені в даному документі. Аналогічно, символи і використовуються для позначення аналогічного просторового розташування хімічних структур, які були приведені в даному документі. Крім того, кожна приведена в даний заявці формула, крім власне сполук, також включає їх гідрати, сольвати і поліморфи, а також їх суміші, навіть якщо такі форми не вказані чітко. Деякі сполуки Формули (I) або Формули (II), або фармацевтично прийнятні солі сполук Формули (I) або Формули (II), також можуть бути отримані у вигляді сольватів. Сольвати включають форми, що утворюються в результаті взаємодії або комплексоутворення сполук, що становлять предмет даного винаходу, з одним або більше розчинником, і що отримуються або у вигляді розчину, або у вигляді твердої або кристалічної форми. У ряді варіантів здійснення згаданий розчинник являє собою воду, а сольвати є гідратами. Крім того, деякі кристалічні форми сполук Формули (I) або Формули (II), або фармацевтично прийнятні солі сполук Формули (I) або Формули (II), можуть бути отримані у вигляді співкристалів. У деяких варіантах здійснення даного винаходу сполуки Формули (I) або Формули (II) можуть бути отримані в кристалічній формі. У інших варіантах здійснення даного винаходу кристалічна форма сполуки Формули (I) або Формули (II) мала вигляд кубічних кристалів. У інших варіантах здійснення даного винаходу фармацевтично прийнятні солі сполук Формули (I) або Формули (II) були отримані в кристалічній формі. У інших варіантах здійснення даного винаходу сполуки Формули (I) або Формули (II) були отримані в одній з декількох поліморфних форм, у вигляді суміші кристалічних форм, у вигляді поліморфної або некристалічної форми. У інших варіантах здійснення даного винаходу сполуки Формули (I) або Формули (II) в розчині були конвертовані в межах однієї або декількох кристалічних і/або поліморфних форм. Згадка приведеної тут хімічної сполуки є випадком, коли: (a) фактично згадується ця хімічна сполука, і (b) сполуки згадується в тому випадку, коли мається на увазі будь-яка з форм цієї хімічної сполуки в певному середовищі. Наприклад, згадка в даний заявці такої сполуки, як RCOOH, включає відсилання до будь-якого з, наприклад, наступних форм: R-COOH(s), R-COOH(sol) і R-COO-(sol). Наприклад, R-COOH(s) є твердою речовиною, і може міститися, наприклад, в таблетці або будь-якій іншій твердій фармацевтичній формі лікарського або фармацевтичного препарату; R-COOH(sol) є недисоційованою формою сполуки в розчиннику; і R-COO-(sol) є дисоційованою формою сполуки в розчиннику, такою як дисоційована форма сполуки у водному середовищі, де ця дисоційована форма утворюється з R-COOH, з її солі і будь-якої іншої сполуки, яка при дисоціації в розглянутому середовищі дає R-COO-. У іншому прикладі такий вираз, як "дія на структурну одиницю сполукою формули R-COOH" означає дію на згадану 8 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 структурну одиницю формою або формами сполуки R-COOH, яка існує або які існують в тому середовищі, де здійснюється вплив, що описується. У ще одному прикладі такий вираз, як "введення структурної одиниці в реакцію із сполукою по формулі R-COOH", стосується реакції (а) подібної структурної одиниці у відповідній хімічній формі або формах, яка існує або які існують в тому середовищі, де здійснюється реакція, що описується, з (б) відповідною хімічною формою або формами сполуки R-COOH, яка існує або які існують в тому середовищі, де здійснюється реакція, що описується. У зв'язку з цим, якщо подібна структурна одиниця знаходиться, наприклад, у водному середовищі, мається на увазі, що згадана сполука R-COOH знаходиться в тому ж середовищі, і тому на згадану структурну одиницю діють такі реагенти, як R-COOH(aq) і (або) R-COO-(aq), де нижній індекс "(aq)" означає "водний" відповідно до його загальноприйнятого значення в хімії і біохімії. У цих номенклатурних прикладах була вибрана карбоксильна функціональна група; цей вибір був зроблений ненавмисно і був обмеженим, однак це усього лише приклад. Мається на увазі, що аналогічні приклади можуть бути приведені і для інших функціональних груп, включаючи, крім іншого, такі групи, як гідроксильна група, азотна основна група, наприклад, в амінах, а також будь-які інші групи, які відомим чином взаємодіють або перебудовуються в середовищі, що містить дану сполуку. Подібні взаємодії і перебудови включають, крім іншого, дисоціацію, асоціацію, таутомеризм, сольволіз, включаючи гідроліз, сольватацію, включаючи гідратацію, протонування і депротонування. У даний заявці не приводиться подальших прикладів в зв'язку з цим, оскільки можливі взаємодії і перебудови в кожному конкретному середовищі добре відомі фахівцям в даній галузі. У іншому прикладі цвіттеріонна сполука в даний заявці включається шляхом відсилання до сполуки, яка може утворювати цвіттеріон, навіть якщо вона явно не згадується в своїй цвіттеріонній формі. Терміни "цвиттеріон", "цвіттеріони", а також їх синоніми "цвіттеріонна сполука" і "цвіттеріонні сполуки" є стандартними рекомендованими IUPAC термінами, які добре відомі і входять в стандартний набір певних наукових термінів. У зв'язку з цим терміну "цвіттеріон" привласнений унікальний ідентифікатор CHEBI:27369 в Словнику хімічних об'єктів біологічного інтересу (ChEBI). Як загалом добре відомо, цвіттеріон або цвіттеріонна сполука являє собою загалом нейтральну сполуку, що має формальні одиничні заряди протилежних знаків. Іноді до подібних сполук також застосовується термін "внутрішні солі". У ряді джерел такі сполуки називаються "диполярними іонами", хоча в інших джерелах останній термін вважається неправильним. Як конкретний приклад, аміноетанова кислота (амінокислота гліцин) має формулу H2NCH2COOH і в ряді середовищ (в цьому випадку в нейтральному середовищі) існує + в формі цвіттеріону H3NCH2COO . Цвіттеріони, цвіттеріонні сполуки, внутрішні солі і диполярні іони у відомих і добре обґрунтованих значеннях перерахованих термінів стосуються сфери дії даного винаходу, як без великих зусиль визначать фахівці. Оскільки немає необхідності називати кожний окремий варіант здійснення даного винаходу, який може визначити фахівець, в даний заявці не приводяться явно структури цвіттеріонних сполук, споріднених сполук, що становлять предмет даного винаходу. Проте, всі такі структури є частиною варіантів здійснення даного винаходу. У даний заявці не приводяться подальші приклади в зв'язку з цим, оскільки можливі взаємодії і перебудови в кожному конкретному середовищі, що приводять до різних форм кожної конкретної сполуки, добре відомі фахівцям. Кожна з приведених в даний заявці формул також представляє як немічені, так і ізотопномічені форми відповідних сполук. Ізотопно-мічені сполуки мають структури, що відповідають представленим в даний заявці формулам, за винятком того, що один або більше атомів в них замінені атомом, що має певну атомну масу або масове число. Прикладами ізотопів, які можуть бути включені в сполуки, що стосуються даного винаходу, можуть служити наступні ізотопи 2 3 11 13 14 15 18 17 31 водню, вуглеводу, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору: H, H, C, C, C, N, O, O, P, 32 35 18 36 125 P, S, F, Cl, I відповідно. Такі мічені ізотопами сполуки придатні для досліджень 14 2 3 метаболізму (переважно з C), досліджень кінетики реакцій (наприклад, з H або H), в методиках виявлення або отримання зображень [таких як томографія, основана на методі позитронної емісії (PET), або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (SPECT)], включаючи кількісні аналізи ліків або субстрату тканин, або при радіаційній терапії пацієнтів. 18 11 Зокрема, для дослідження сполук, мічені F або C, переважно використовувати ПЕТ, в той 123 час як сполуки, мічений I , краще досліджувати за допомогою ОФЕКТ. Крім того, заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій (тобто 2H), може дати певні терапевтичні переваги внаслідок більшої метаболічної стабільності сполук, наприклад, збільшеного періоду напіввиведення in vivo або зниження необхідного дозування. Сполуки даного винаходу, мічені ізотопами, і проліки таких можуть, загалом, бути приготовані шляхом здійснення процедур згідно зі схемами або прикладами і способами приготування, описаними нижче, шляхом заміни реагенту, що не містить мічених атомів, на досяжний реагент з міченими атомами. 9 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 При обговоренні будь-якої приведеної в даний заявці формули вибір конкретного фрагмента зі списку можливих варіантів для конкретної хімічної змінної не означає фіксування такого вибору фрагмента для даної змінної в інших формулах. Іншими словами, якщо деяка хімічна змінна присутня в формулі більше ніж в одному місці, вибір варіанту для неї зі списку можливих в одному місці не залежить від вибору варіанту для тієї ж змінної в іншому місці формули, якщо не вказано інше. Як перший приклад по використовуваній для позначення замісників термінології, якщо 1 1 2 2 3 4 замісник S приклад собою один з S і S , і замісник S приклад являє собою один з S і S , то вказані варіанти позначення замісників включають варіанти здійснення даного винаходу відповідно до 1 1 2 3 1 1 2 наступних наборів: S приклад є S і S приклад являє собою S ; S приклад є S і S приклад являє собою 4 1 2 2 3 1 2 2 4 S ; S приклад є S і S приклад являє собою S ; S приклад собою S і S приклад являє собою S ; і їх будьяких еквівалентів в кожному з таких виборів. Тому скорочено викладу без обмеження спільності 1 1 2 в даний заявці використовується скорочена термінологія: "S приклад являє собою один з S і S , а 2 3 4 S приклад являє собою один з S і S ". Приведений вище перший приклад по використовуваній для позначення замісників термінології, даний в загальних термінах, ілюструє різні варіанти позначення замісників, описані в даний заявці. Встановлені вище правила розповсюджуються, 1 2 3 4 a b c d e f g h i j k коли це можливо, на такі радикали, як R , R , R , R , A, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і будь-які інші використані родові позначення замісників. Крім того, якщо для будь-якого учасника хімічної структури або замісника приводиться більше ніж один варіант, варіанти здійснення даного винаходу включають різні поєднання варіантів зі списків можливих замісників, а також їх еквіваленти. Як другий приклад по використовуваній для позначення замісників термінології, якщо вони були описані, замісник 1 2 3 Sприклад являє собою один з S , S , і S , і цей список стосується варіантів здійснення даного 1 2 3 винаходу, для яких Sприклад являє собою S ; Sприклад представляє S ; Sприклад представляє S ; 1 2 1 3 Sприклад являє собою один з S і S ; Sприклад являє собою один з S і S ; Sприклад являє собою один з 2 3 1 2 3 S і S ; Sприклад являє собою один з S , S і S ; і Sприклад і їх будь-яких еквівалентів в кожному з таких наборів. Тому скорочено викладу без обмеження спільності в даний заявці 1 2 3 використовується скорочена термінологія: "S приклад являє собою один з S , S і S ". Приведений вище другий приклад по використовуваній для позначення замісників термінології, даний в загальних термінах, ілюструє різні варіанти позначення замісників, описані в даний заявці. 1 2 3 Встановлені вище правила розповсюджуються, коли це можливо, на такі радикали, як R , R , R , 4 a b c d e f g h i j k R , A, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R , і будь-які інші використані родові позначення замісників. Номенклатура "Ci-j" де j > i, що використовується в даний заявці для позначення класу замісників, включає варіанти здійснення даного винаходу, для яких індивідуально реалізоване кожна і всі можливі кількості атомів вуглецю, від i до j, включаючи i і j. Як приклад, термін C 1-3 належить незалежно до варіантів здійснення, в яких є один атом вуглецю (C 1), варіантів здійснення, в яких є два атоми вуглецю (C2), і варіантів здійснення, в яких є три атоми вуглецю (C3). Термін Cn-mалкіл, що використовується в даний заявці, означає лінійний або розгалужений аліфатичний ланцюг з повною кількістю N вуглецевих центрів в ланцюгу, що задовольняє умову n ≤ N ≤ m, где m> N. Будь-яка згадка в даний заявці дивалентного замісника включає різні варіанти приєднання згаданого замісника, якщо є більше ніж одна така можливість. Наприклад, згадка дивалентного замісника - A-B-, де A ≠ B, в даний заявці стосується таких дивалентних замісників - A-B-, де фрагмент А приєднується до зміщуваного першого центра і фрагмент В приєднується до другого центра, що заміняється, а також до таких дивалентних замісників - AB-, де фрагмент А приєднується до зміщуваного другого центра і фрагмент В приєднується до першого центра, що заміняється. Відповідно до приведених вище міркувань по позначенню замісників і використовуваній номенклатурі мається на увазі, що в даний заявці явна згадка деякого набору можливостей означає, при наявності хімічного значення і якщо не указано інше, незалежне відсилання до всіх можливих варіантів здійснення даного набору, а також відсилання до всіх і кожного можливого варіанту здійснення підмножин явно вказаного набору можливих варіантів. 1 Деякі варіанти здійснення даного винаходу представлені для сполуки Формули (I), де R a a фенілу, заміщений R , де R представлений -F, -I, -Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH(CH3)2, C(CH3)3 або -NO2. 1 b У деяких варіантах здійснення даного винаходу R є заміщеним фенілом, в якому R представлений -Br, -F, -I, -C1-4алкілом, -OCH3, -OCH2CH3, -CN, -CF3 або -OCF3. 1 a a У деяких варіантах здійснення даного винаходу R - фенілу, заміщений R , в якому R b представлений -H, -F, -Cl, -CH3, -C(CH3)3, -OCH3 або -OCH2CH3, і R представлений -Br, -F, -I, 10 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C1-4алкілом, -OCH3, -OCH2CH3, -CN, -CF3 або -OCF3. 1 b У деяких варіантах здійснення даного винаходу R є заміщеним фенілом, в якому R є 2тіофен-2-ілом або 2-фуран-2-ілом. 1 b У деяких варіантах здійснення даного винаходу R є заміщеним фенілом, в якому R є фенілом, 3-хлорфенілом, 4-фторфенілом, 3-фторфенілом, 4-метилфенілом або 4трифторметилфенілом 1 b У деяких варіантах здійснення даного винаходу R є заміщеним фенілом, в якому R є 1Hпірол-1-ілом, 1H-піразол-1-ілом, 1H-піразол-5-ілом, 1H-імідазол-2-ілом, 1-метил-1H-імідазол-2ілом, 1H-1,2,3-триазол-1-ілом, 2H-1,2,3-триазол-2-ілом, 2H-1,2,3-триазол-1-ілом, 1H-1,2,4триазол-5-ілом, 2H-1,2,4-триазол-1-ілом, 2H-1,2,4-триазол-3-ілом, 4H-1,2,4-триазол-3-ілом, 4H1,2,4-триазол-4-ілом, 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ілом, 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ілом або 1(тетрагідро-2H-піран-2-іл)-1H-піразол-5-ілом. 1 b У деяких варіантах здійснення даного винаходу R є заміщеним фенілом, в якому R є піридин-2-ілом, 3-хлорпіридин-2-ілом, 3-фторпіридин-2-ілом, 3-метилпіридин-2-ілом, 4метилпіридин-2-ілом, 5-метилпіридин-2-ілом, 6-метилпіридин-2-ілом, 2-піридин-3-ілом або 2піримідин-2-ілом. 1 b У деяких варіантах здійснення даного винаходу R является заміщеним фенілом, в якому R є 3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілом або оксазол-2-ілом. 1 a a У деяких варіантах здійснення даного винаходу R є фенілом, заміщеним R , де R є b галогеном, -C1-4алкілом або -C1-4алкоксилом, і R є триазолом або піримідином, заміщеним або незаміщеним галогеном або -C1-4алкілом. 1 У деяких варіантах здійснення даного винаходу R є (1-метилетил)-2-(2H-1,2,3-триазол-2іл)фенілом, 2-(1H-1,2,3-триазол-1-іл)фенілом, 2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 2-фтор-6-(2H1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 3-фтор-2-(2H-1,2,3триазол-2-іл)фенілом, 3-фтор-2-(1H-1,2,3-триазол-1-іл)фенілом, 3-метокси-2-(1H-1,2,3-триазол1-іл)фенілом, 3-метокси-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 3-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2іл)фенілом, 3-метил-2-(1H-1,2,3-триазол-1-іл)фенілом, 4-фтор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 4-метокси-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 4-метокси-2-(1H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 4,5диметокси-2-[1,2,3]триазол-1-іл-фенілом, 4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-2-іл-фенілом, 5[1,2,3]триазол-2-іл-бензо[1,3]діоксол-4-ілом, 5-хлор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 5-фтор-2(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 5-йод-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 5-метокси-2-(2H-1,2,3триазол-2-іл)фенілом, 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 1-[1,2,3]триазол-2-ілнафтален-2-ілом, 2-(1H-1,2,4-триазол-1-іл)фенілом, 2-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)фенілом, 2-(1метил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)фенілом, 2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)фенілом, 2-(4H-1,2,4триазол-3-іл)фенілом, 2-(4H-1,2,4-триазол-4-іл)фенілом, 2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5іл)фенілом, 3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенілом, 2-фтор-6-(3-метил-1,2,4оксадіазол-5-іл)фенілом, 4,5-дифтор-2-(4H-1,2,4-триазол-4-іл)фенілом), 2-фтор-6-піримідин-2ілфенілом, 2-(піримідин-2-іл)піридин-3-ілом, 3-фтор-2-піримідин-2-ілфенілом, 4-фтор-2(піримідин-2-іл)фенілом, 4-метокси-2-(піримідин-2-іл)фенілом, 5-фтор-2-піримідин-2-ілфенілом або 5-метил-2-піримідин-2-ілфенілом. 1 Деякі варіанти здійснення даного винаходу представлені для сполуки Формули (I), де R є d заміщеним піридином, в якому R представлений -CF3, -Br або -OCH2CH2CH3. 1 d У деяких варіантах здійснення даного винаходу R представлений заміщеним піридином, R є 1H-піразол-5-ілом, 2H-1,2,3-триазол-1-ілом, 2H-1,2,3-триазол-2-ілом, 4H-1,2,3-триазол-1-ілом, 1-(тетрагідро-2H-піран-2-іл)-1H-піразол-5-ілом, 3-метилпіридин-2-ілом або 3-метил-1,2,4оксадіазол-5-ілом. 1 d У деяких варіантах здійснення даного винаходу R представлений заміщеним піридином, R є 1H-піразол-5-ілом, 2H-1,2,3-триазол-1-ілом або 2H-1,2,3-триазол-2-ілом. 1 У деяких варіантах здійснення даного винаходу R є 1-феніл-1H-піразол-5-ілом, 3фенілтіофен-2-ілом, 3-фенілфуран-2-ілом, 5-феніл-1,3-оксазол-4-ілом, 5-фенілисзоксазол-4ілом, 5-(2-фторфеніл)-2-метил-1,3-тіазол-4-ілом, 2-метил-5-феніл-тіазол-4-ілом або 5-(4фторфеніл)-2-метил-1,3-тіазол-4-ілом. 1 Деякі варіанти здійснення даного винаходу представлені для сполуки Формули (I), в яких R є 3-метилфуран-2-ілом, 9H-флуореном, хіноліном, циноліном; 3-(1H-пірол-1-іл)тіофен-2-ілом, 8[1,2,3]-триазол-2-іл-нафтален-1-ілом, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-ілом, 1H-індол-7-ілом, 42 фторнафтален-1-ілом і нафтален-1-ілом, і R вибраний з групи, яка складається з 4,6диметилпіримідин-2-ілу, 4-феніл-піримідин-2-ілу, хіноксаліну або 4-метоксопіримідин-2-ілу. 2 Деякі варіанти здійснення даного винаходу представлені для сполуки Формули (I), де R є піримідином, заміщеним -F, -Cl, -D, -CD3, -CH3, етилом, ізопропілом, пропілом, трет-бутилом, CF3, -OCH3, -N(CH3)2, -CN, -OH, -CH2OH, -NO2, -CO2CH3, -CO2H, -C(О)N(CH3)2, фенілом, фуран 11 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-ілом, тіофен-2-ілом, 1H-піразол-4-ілом, циклопропілом, піролідин-1-ілом або морфолін-4-ілом. 2 У деяких варіантах здійснення даного винаходу R є 4,6-диметилпіримідин-2-ілом, 4,5диметилпіримідин-2-ілом, 4,6-диметоксипіримідин-2-ілом, 4-феніл-піримідин-2-ілом, 4-фуран-2ілпіримідин-2-ілом, 4-диметилпіримідин-2-ілом, 4-метоксипіримідин-2-ілом, 4-тіофен-2ілпіримідин-2-ілом, N, N, 6-триметилпіримідин-4-аміном, 4-(трифторметил)піримідин-2-ілом, 4,5,6-триметилпіримідин-2-ілом, 4-(трифторметил)піримідин-5-карбоксилатом, 4(трифторметил)піримідин-5-карбоновою кислотою, 5-нітро-піримідин-2-ілом, 6-метилпіримідин4-карбоновою кислотою, N, N-диметил-4-(трифторметил)піримідин-5-карбоксамідом, N, N, 6триметилпіримідин-карбоксамідом, 6-метилпіримідин-4-карбонітрилом, 4,6біс(трифторметил)піримідин-2-ілом, 6-метилпіримідин-4-олом, 4-(фуран-2-іл)-6-метилпіримідин2-ілом, 5-фтор-4-метилпіримідин-2-ілом, 5-фтопіримідин-2-ілом, 4-метокси-6-метилпіримідин-2ілом, 4-етил-6-метилпіримідин-2-ілом, 4-ізопропіл-6-метилпіримідин-2-ілом, 4-трет-бутил-6метилпіримідин-2-ілом, 4-циклопропіл-6-метилпіримідин-2-ілом, 4-метил-6-морфолін-4ілпіримідин-2-ілом, 5-хлор-4-метилпіримідин-2-ілом, 5-хлор-4,6-диметилпіримідин-2-ілом, 5фтор-4,6-диметилпіримідин-2-ілом, 5-трифторметилпіримідин-2-ілом, 4,62 2 біс[( H3)метил]( H)піримідин-2-ілом або 5-етил-4,6-диметилпіримідин-2-ілом. 2 У деяких варіантах здійснення даного винаходу R є піримідином, заміщеним одним або більше -Cl, -F, -CH3, -CF3, -N(CH3)2, -D або -CD3. 2 У деяких варіантах здійснення даного винаходу R є 4,6-диметилпіримідин-2-ілом, 4,5диметилпіримідином-2-ілом, 4,6-диметоксипіримідин-2-ілом, 4-метилпіримідин-2-ілом, 4метоксипіримідин-2-ілом, N, N, 6-триметилпіримідин-4-аміном, 4-(трифторметил)піримідин-2ілом, 4,5,6-триметилпіримідин-2-ілом, 4,6-біс(трифторметил)піримідин-2-ілом, 6метилпіримідин-4-олом, 5-фтор-4-метилпіримідин-2-ілом, 5-фторпіримідин-2-ілом, 4-метокси-6метилпіримідин-2-ілом, 5-хлор-4-метилпіримідин-2-ілом, 5-хлор-4,6-диметилпіримідин-2-ілом, 5фтор-4,6-диметилпіримідин-2-ілом, 5-трифторметилпіримідин-2-ілом або 4,62 2 біс[( H3)метил]( H)піримідин-2-ілом. 2 Деякі варіанти здійснення даного винаходу представлені для сполуки Формули (I), де R є піразином або триазином, які були заміщені одним або більше -CH3. 2 Деякі варіанти здійснення даного винаходу представлені для сполуки Формули (I), де R є піридином, заміщеним одним або більше -F, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 або -CF3. 2 У деяких варіантах здійснення даного винаходу R є бензооксазол-2-ілом, 2-метилпіримідин1 4(3H)-оном і 4-метил-6,7-дигідро-5H-циклопента[d]піримідином, і R представлений фенілом, b b заміщеним в орто-положенні R , де R є 2H-1,2,3-триазол-2-ілом, 2H-1,2,3-триазол-1-ілом, 3метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілом або 2-піримідин-2-ілом. 2 Деякі варіанти здійснення даного винаходу представлені для сполуки Формули (I), де R є хіноксалін-2-ілом, 3-метилхіноксалін-2-ілом, 6,7-дифторхіноксалін-2-ілом, 31 (трифторметил)хіноксаліном, 4-метилхіноліном або 6-фторхіназолін-2-ілом, і R представлений b b фенілом, заміщеним в орто-положенні R , де R є 2H-1,2,3-триазол-2-ілом, 2H-1,2,3-триазол-1ілом, 3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілом або 2-піримідин-2-ілом. 3 Деякі варіанти здійснення даного винаходу представлені для сполуки Формули (II), де R є 4 біфенілом або 2-метоксифенілом, і R представлений (5-трифторметил)піридин-2-ілом, (5трифторметил)піримідин-2-ілом, 4,6-диметилпіримідин-2-ілом або хіноксалін-2-ілом. 1 Деякі варіанти здійснення даного винаходу представлені для сполуки Формули (I), де R є 2(1H-1,2,3-триазол-1-іл)фенілом, 2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 2-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2іл)фенілом, 2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 3-фтор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 3-фтор-2-(1H-1,2,3-триазол-1-іл)фенілом, 3-метокси-2-(1H-1,2,3-триазол-1-іл)фенілом, 3метокси-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 3-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 3-метил-2(1H-1,2,3-триазол-1-іл)фенілом, 4-фтор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 4-метокси-2-(2H-1,2,3триазол-2-іл)фенілом, 4-метокси-2-(1H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 4,5-диметокси-2[1,2,3]триазол-1-іл-фенілом, 4,5-диметокси-2-[1,2,3]триазол-2-іл-фенілом, 5-хлор-2-(2H-1,2,3триазол-2-іл)фенілом, 5-фтор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 5-метокси-2-(2H-1,2,3-триазол2-іл)фенілом, 5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 2-(1H-1,2,4-триазол-1-іл)фенілом, 2(1H-1,2,4-триазол-5-іл)фенілом, 2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)фенілом, 2-(1-метил-1H-1,2,4триазол-3-іл)фенілом, 2-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)фенілом, 2-(4H-1,2,4-триазол-4-іл)фенілом, 2-(3метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенілом, 3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенілом, 2-фтор6-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенілом, 4,5-дифтор-2-(4H-1,2,4-триазол-4-іл)фенілом, 2-фтор6-піримідин-2-ілфенілом, 2-(піримідин-2-іл)піридин-3-ілом, 3-фтор-2-піримідин-2-ілфенілу, 4фтор-2-(піримідин-2-іл)фенілом, 4-метокси-2-(піримідин-2-іл)фенілом, 5-фтор-2-піримідин-22 ілфенілом або 5-метил-2-піримідин-2-ілфенілом, і R є 4,6-диметилпіримідин-2-ілом, 4,5диметилпіримідин-2-ілом, 4,6-диметоксипіримідин-2-ілом, 4-метилпіримідин-2-ілом, 4 12 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метоксипіримідин-2-ілом, N, N,6-триметилпіримідин-4-аміном, 4-(трифторметил)піримідин-2ілом, 4,5,6-триметилпіримідин-2-ілом, 4,6-біс(трифторметил)піримідин-2-ілом, 6метилпіримідин-4-олом, 5-фтор-4-метилпіримідин-2-ілом, 5-фторпіримідин-2-ілом, 4-метокси-6метилпіримідин-2-ілом, 5-хлор-4-метилпіримідин-2-ілом, 5-хлор-4,6-диметилпіримідин-2-ілом, 5фтор-4,6-диметилпіримідин-2-ілом, 5-трифторметилпіримідин-2-ілом або 4,62 2 біс[( H3)метил]( H)піримідин-2-ілом. 1 Деякі варіанти здійснення даного винаходу представлені для сполуки Формули (I), де R є 3фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенілом, 6-фтор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом, 42 метокси-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенілом або 3-[1,2,3]триазол-2-іл-піридин-2-ілом, і R є 4,6диметилпіримідин-2-ілом, 5-фтор-4,6-диметилпіримідин-2-ілом або 5-фтор-4-метилпіримідин-2ілом. Для створення лікарських препаратів використовуються сполуки Формули (I), Формули (II) і їх фармацевтично прийнятні солі, самостійно або в поєднанні з одним або більше додатковим активним компонентом. Тому лікарський препарат повинен містити ефективну кількість щонайменше однієї сполуки Формули (I) і Формули (II) або їх фармацевтично прийнятних солей. Винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук Формули (I) і Формули (II), бажано, які були описані вище, і специфічні сполуки, які були приведені у вигляді прикладу, а також методи лікування такими солями. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль вільної кислоти або основи сполуки Формули (I) і Формули (II), яка є нетоксичною, біологічно переносимою або іншим чином біологічно допустимою для призначення пацієнту. Див., в основному, G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database" (Дж. С. Полекун і інш. "Тенденції у виборі активних фармацевтичних інгредієнтів солей на основі аналізу бази даних "Оранжевої книги"), J. Med. Chem., 2007, 50:6665 72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts" (С. М. Берг і інш. "Фармацевтичні солі"), J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, і "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use" Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002 ("Довідник фармацевтичних солей, властивості, вибір і застосування" Шталь і Вермут, ред., Wiley-VCH and VHCA, Цюріх, 2002). Прикладами фармацевтично прийнятних солей є ті, які мають фармакологічний ефект і допустимі для контакту з тканинами пацієнтів без надмірної подразливої, токсичної або алергічної реакції. Сполуки Формули (I) і Формули (II) можуть мати в своєму складі досить кислу групу, досить основну групу або обидва види функціональних груп, і, відповідно, реагувати з множиною неорганічних і органічних основ, неорганічних і органічнихкислот з утворенням фармацевтично прийнятних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають: сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себакати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксиленсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, γ-гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, метансульфонати, пропансульфонати, нафталін-1-сульфонати, нафталін-2-сульфонати і манделати. Якщо сполука Формули (I) або Формули (II) є азотною основою, то бажана фармацевтично прийнятна сіль може бути отримана за допомогою будь-якого прийнятного способу, доступного в даній галузі, наприклад, в результаті обробки даної вільної основи неорганічною кислотою, такою як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, аміносульфонова кислота, азотна кислота, борна кислота, фосфорна кислота і т. д., або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, фенілоцтова кислота, пропіонова кислота, стеаринова кислота, молочна кислота, аскорбінова кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, ізетинова кислота, сукцинатна кислота, валеріанова кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піруватна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, олеїнова кислота, пальмітинова кислота, лауринова кислота, піранозидилова кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислоти, альфа-гідроксильна кислота, така як мигдалева кислота, лимонна кислота, винна кислота, амінокислота, така як аспарагінова кислота, глутарова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота, ацетилсаліцилова кислота, нафтойна кислота, або корична кислота, сульфонова кислота, така як лаурилсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, будь-які сумісні суміші кислот, які були приведені вище, і будь-яких інших кислот і їх сумішей, які розглядаються як еквіваленти і допустимі замінники з 13 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 урахуванням середнього рівня компетенції в даній технології. Якщо сполука Формули (I) або Формули (II) є кислотою (такою як карбонова або сульфонова кислоти), то бажана фармацевтично прийнятна сіль може бути отримана за допомогою будьякого прийнятного способу, наприклад, в результаті обробки даної вільної кислоти неорганічними або органічними основами, такими як аміни (первинні, вторинні і третинні), лужні гідроксиди металів, гідроксидами лужно-земельних металів, будь-якими сумісними сумішами основ, які були приведені вище у вигляді прикладів, і будь-якими іншими основами і їх сумішами, які розглядаються як еквіваленти і допустимі замінники з урахуванням середнього рівня компетенції в даній технології. Показові приклади допустимих солей включають органічні солі, отримані з амінокислот, таких як N-метил-D-глюкамін, лізин, холін, гліцин і аргінін, амонієві солі, карбонати, бікарбонати, первинні, вторинні і третинні аміни, і циклічні аміни, такі як трометамін, бензиламіни, піролідини, піперидин, морфолін і піперазин, і неорганічні солі, похідні натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію і літію. Винахід також стосується фармацевтично прийнятних проліків сполук Формули (I) і Формули (II), і методик лікування, в яких використовуються ці фармацевтично прийнятні проліки. Термін "проліки" означає, що при прийомі пацієнтом попередник розробленої сполуки перетворюється в необхідну сполуки in vivo за допомогою таких хімічних і фізичних процесів, як сольволіз або ферментитивне розщеплення, або під дією фізіологічних умов (наприклад, проліки при потраплянні в умови фізіологічного pH перетворюється в сполуку Формули (I) або Формули (II)). "Фармацевтично прийнятні проліки" означає проліки, які є нетоксичними, біологічно переносимими і іншим чином біологічно допустимим для призначення пацієнту. Показові методики вибору і приготування відповідних похідних проліків описані, наприклад, в "Design of Prodrugs", ed. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985. Приклади проліків включають сполуки, що мають в своєму складі амінокислотний залишок, поліпептидний ланцюг з двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків, ковалентно пов'язаних амідним або ефірним зв'язком з вільною аміно-, гідрокси- або карбоксильною групою сполуки Формули (I) або Формули (II). Приклади амінокислотних залишків включають двадцять існуючих в природі амінокислот, які звичайно означаються трьома буквами, а також 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, 3-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамма-аміномасляна кислота, цитрулін гомоцистеїн, гомосерин, орнітин і метіонсульфон. Додаткові види проліків можуть бути отримані, наприклад, шляхом функціоналізації вільних карбоксильних груп сполук Формули (I) або Формули (II) з отриманням амідів або алкільних ефірів. Приклади амідів включають похідні амонію, первинних C 1-6алкіламінів і повторних ді(C16алкіл)амінів. Повторні аміни включають 5- або 6-членні складові гетероциклоалкільного або гетероарильного кільця. Приклади амідів включають похідні амонію, первинних C1-3алкіламінів і ді(C1-2алкіл)амінів. Приклади ефірів винаходу включають C1-7алкіл, C5-7циклоалкіл, феніл і феніл(C1-6алкіл) ефір. Переважні ефіри включають метилові ефіри. Проліки також можуть бути отримані функціоналізацією вільних гідроксильних груп для отримання заміщених похідних, включаючи гемісукцинати, фосфатні ефіри, диметиламіноацетати і фосфорилоксиметилоксикарбоніли, слідуючи процедурам, описаним в Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130. Для отримання проліків можуть також використовуватися карбаматні похідні гідроксильних і аміногруп. Карбонатні похідні, сульфонатні ефіри і сульфатні ефіри гідроксигруп можуть також давати проліки. Також для отримання проліків можливе використання гідроксигруп, таких як (ацилокси)метил- і (ацилоксі)етил ефіри, де ацильна група може бути алкілефіром, можливо несучим як замісники одну або більше ефірних, аміно або карбоксильних функціональних груп, або де згадана ацильна група являє собою ефір амінокислоти, як описано вище. Проліки цього типу можуть бути отримані по методиці, описаній Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39(I), 10-18. Вільні аміни також можуть бути функціоналізовані як аміди, сульфонаміди або фосфонаміди. Всі перераховані фрагменти проліків можуть мати в своїй структурі додаткові функціональні групи, такі як ефірні, аміно і карбоксильні групи. Даний винахід також стосується фармацевтично активних метаболітів сполук Формули (I) або Формули (II), які також можуть використовуватися в методиках винаходу. Термін "фармацевтично активний метаболіт" означає фармацевтично активний продукт метаболізму сполуки Формули (I), Формули (II) або їх солей в організмі. Проліки і активні метаболіти сполуки можуть бути визначені за допомогою звичайних способів, відомих і доступних фахівцям в даній галузі. Див., наприклад, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); і "Larsen, Design and 14 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Application of Prodrugs, Drug Design and Development" (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991). У рамках методики винаходу сполуки Формули (I) або Формули (II) і їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні проліки і фармацевтично активні метаболіти даного винаходу використовуються як модулятори орексинових рецепторів. Будучи модуляторами, ці сполуки можуть виступати в ролі антагоністів, агоністів або зворотних агоністів. Термін "модулятори" включає як інгібітори, так і активатори, де термін "інгібітори" стосується сполук, які зменшують, запобігають, інактивують, зменшують сприйнятливість або пригнічують експресію або активність орексинових рецепторів, в той час як "активатори" є сполуками, які підвищують, активують, полегшують, збільшують сприйнятливість або здійснюють позитивну регуляцію експресії і активність орексинових рецепторів. Використовувані тут терміни "проводити лікування" або "лікування" використовуються для позначення прийому пацієнтом активної речовини або їх поєднання у винаході з метою досягнення терапевтичного або профілактичного впливу за допомогою модуляції активності орексинових рецепторів. Лікування включає зворотний розвиток, поліпшення, пригнічення прогресування, зменшення тяжкості або профілактику захворювання, розладу або стану, одного і більше симптів такого захворювання, розладу або стану, який зумовлений модуляцією активності орексинових рецепторів. Термін "пацієнт" стосується ссавця пацієнта, що потребує такого лікування, наприклад, людини. Відповідно, винахід стосується способів використання описаних сполук для лікування пацієнтів, які страждають або мають діагоностовані захворювання, розлади або стани, зумовлені активністю орексинових рецепторів, таких як: розлади циклу сну-неспання, метаболічні порушення, неврологічні і інші розлади (наприклад, порушення процесів харчування, пиття, збудження, стресу, залежності, розладу метаболізму і репродукції). Симптоми або хворобливі стани також охоплені термінами "медичні стани, розлади або захворювання". Розлади сну включають, але не обмежуються, розладами переходу сон-неспання, інсомнією, синдромом неспокійних ніг, порушеннями добового ритму організму, порушеннями сну, в тому числі повторними, які виникли на ґрунті неврологічних розладів (наприклад, маній, депресій, біполярного розладу, шизофренії і больових синдромів (наприклад, фіброміалгії і невропатичних болів). Метаболічні порушення включають, без обмежень, надмірну вагу або ожиріння, а також стани, пов'язані з надмірною вагою або ожирінням, наприклад, резистентність до інсуліну, діабет II типу, гіперліпідемія, жовчнокам'яна хвороба, стенокардія, гіпертензія, задишка, тахікардія, безплідність, апное у сні, болі в спині і суглобах, варикозне розширення вен і остеоартрит. Неврологічні розлади включають, без обмежень, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, синдром Туретта, кататонію, тривожність, делірій і недоумство. Інші розлади включають, без обмежень, виразки, синдром подразненого кишечнику, діарею і шлунково-стравохідний рефлюкс. У способах лікування, відповідно до даного винаходу, ефективна кількість фармацевтичного агента відповідно до винаходу призначається пацієнту з наявними або діагностованим захворюванням, розладом або станом. "Ефективна кількість" означає кількість або дозування, достатнє для досягнення загалом бажаного терапевтичного або профілактичного ефекту для пацієнта, потребуючого такого лікування при вказаному захворюванні, розладі або стані. Ефективні кількості або дози сполук даного винаходу можуть бути оцінені звичайними способами, такими як моделювання, дослідження із збільшенням дози або клінічні дослідження, а також з урахуванням звичайних факторів, таких як режим або спосіб застосування або доставки ліків, фармакокінетика сполуки, тяжкість і перебіг захворювання, розладу або стану, попередні або поточні лікування пацієнта, стану здоров'я і реакції у відповідь організму пацієнта на ліки, а також оцінка лікуючого терапевта. Приклад дози знаходиться в інтервалі від близько 0,001 до близько 200 мг сполуки на 1 кг масу тіла пацієнта на добу, переважно від близько 0,05 до 100 мг/кг/добу, або від близько 1 до 35 мг/кг/добу, одиничної або дробової дози (наприклад, два рази на день, три рази на день, чотири рази на добу). Для людини з масою тіла 70 кг ілюстративний інтервал допустимого дозування складає від близько 0,05 до близько 7 г/добу, або від близько 0,2 до близько 2,5 г/добу. Після поліпшення стану пацієнта, полегшення симптомів захворювання або розладу дозування може бути скоректовано для профілактичного або підтримуючого лікування. Наприклад, дозування, частота введення або і те і інше можуть бути знижені залежно від симптомів до рівня, при якому підтримується бажаний терапевтичний або профілактичний 15 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефект від прийому препарату. Зрозуміло, якщо симптоми полегшені до прийнятного рівня, лікування можна припинити. Однак при наявності рецидивів симптомів пацієнту може бути потрібне довготривале періодичне лікування. Крім того, активні агенти відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися в поєднанні з додатковими активними компонентами для лікування перерахованих вище станів. Додаткові діючі речовини можуть вводитися спільно з діючою речовиною сполук з Таблиці 1 або входити до складу фармацевтичної композиції відповідно до винаходу. У зразковому варіанті здійснення винаходу додаткові діючі речовини являють собою речовини з відомою або виявленою ефективністю при лікуванні станів, розладів або захворювань, опосередкованих активністю орексину, наприклад, інший модулятор орексину або сполука, активна відносно іншої мішені, пов'язаної з конкретним станом, розладом або захворюванням. Така комбінація може служити для підвищення ефективності (наприклад, шляхом включення в комбінацію сполуки, що потенціює силу дії або ефективність діючої речовини відповідно до винаходу), зниження одного або декількох побічних явищ або зниження необхідної дози діючої речовини даного винаходу. Активні агенти даного винаходу використовуються, самостійно або в поєднанні з одним або більше додатковим активним компонентом, для приготування фармацевтичних композицій, що відповідають цілям даного винаходу. Фармацевтична композиція даного винаходу включає: (a) ефективну кількість щонайменше однієї діючої речовини даного винаходу; і (b) фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Термін "фармацевтично прийнятний наповнювач" означає нетоксичну, біологічно переносиму і по інших параметрах біологічно допустиму для введення пацієнту речовину, таку як інертна речовина, що додається в фармакологічну композицію або іншим чином що використовується як засіб доставки, носія або розріджувача для полегшення введення агента і сумісний з останнім. Приклади наповнювачів включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри і типи крохмалю, похідні целюлози, желатин, рослинні олії і поліетиленгліколі. Форми доставки фармацевтичних композицій, що містять одну або більше одиниць дозування активних агентів, можуть бути приготовані з використанням відповідних фармацевтичних наповнювачів і способів приготування, відомих сьогодні або доступних в майбутньому фахівцям. Композиції, що описуються, можуть відповідно до цілей даного винаходу вводитися будь-яким відповідним шляхом, наприклад, перорально, парентерально, ректально, місцево, в очі або через інгалятор. Препарат може бути в формі таблеток, капсул, саше, драже, порошків, гранул, пастилок, порошків для відновлення, рідких препаратів або супозиторіїв. Переважно композиції сформульовані для внутрішньовенного вливання, місцевого застосування або перорального введення. Для перорального введення сполуки винаходу можуть бути представлені в формі таблеток або капсул, або у вигляді розчину, емульсії або суспензії. Для приготування композицій для перорального введення сполуки можуть бути сформульовані так, щоб давати певну дозу, наприклад, від близько 0,05 до близько 100 мг/кг на добу, або від близько 0,05 до близько 35 мг/кг на добу, або від близько 0,1 до близько 10 мг/кг на добу. Наприклад, загальну добову дозу приблизно 5 мг-5 г на добу можна вводити один, два, три або чотири рази на добу. Таблетки для перорального введення можуть включати сполуки відповідно до винаходу, змішані з фармацевтично прийнятними наповнювачами, такими як інертні розріджувачі, речовини для поліпшення крихкості таблеток, зв'язувальні агенти, мастильні речовини, підсолоджувачі, смакові добавки, барвники і консерванти. Відповідні інертні наповнювачі включають карбонати натрію і кальцію, фосфати натрію і кальцію, лактозу, крохмаль, цукор, глюкозу, метилцелюлозу, стеарат магнію, маніт, сорбіт і т. п. Приклади рідких наповнювачів для орального введення включають етанол, гліцерин, воду і т. п. Крохмаль, полівінілпіролідон (PVP), натрій гліколят крохмалю, мікрокристалічна целюлоза і альгінова кислота є допустимими речовинами для поліпшення крихкості таблеток. Зв'язувальні агенти можуть включати крохмаль і желатин. Мастильним агентом, при його наявності, може бути стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. При необхідності таблетки можуть бути покриті таким матеріалом, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, для сповільнення всмоктування в шлунковокишковому тракті, або можуть мати ентеросолюбільну оболонку. Капсули для орального застосування можуть бути твердими і м'якими желатиновими. Для приготування твердих желатинових капсул сполуки винаходу можуть бути змішані з твердим, напіврідким або рідким розріджувачем. М'які желатинові капсули можуть бути приготовані шляхом змішування сполуки винаходу з водою або олією, такою як арахісова олія або оливкова олія, з рідким парафіном, сумішшю моно- і дигліцеридів жирних кислот з коротким ланцюгом, поліетиленгліколем 400 або пропіленгліколем. 16 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Можливі рідини для перорального застосування включають суспензії, розчини, емульсії або сиропи, або можуть бути ліофілізовані і постачатися в сухому вигляді для відновлення водою або іншим відповідним носієм перед використанням. Такі рідкі композиції за бажанням можуть містити: фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, наприклад, суспендуючі добавки (наприклад, сорбіт, метилцелюлоза, натрію альгінат, желатин, гідроксіетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель алюмінію стеарату т. п.; Неводний носій, наприклад, олії (наприклад, мигдалева олія або фракціонована кокосова олія), поліпропіленгликоль, етиловий спирт або воду; консерванти (наприклад, метил або пропіл р-гідроксибензоат або сорбінову кислоту); Змочувальні добавки, наприклад, лецитин; і, якщо треба, ароматизатори або барвники. Активні агенти, що становлять предмет даного винаходу, можуть також вводитися пацієнту парентеральними шляхами. Наприклад, сполуки можуть бути сформульовані для ректального застосування у вигляді супозиторіїв. Для парентерального введення, включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньоочеревинне або підшкірне, сполуки винаходу можуть бути представлені у вигляді стерильних водних розчинів або суспензій, буферних з адекватним рН і ізотонічністю або в парентерально прийнятному маслі. Відповідні рідкі носії включають розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Такі форми будуть представлені в формі стандартного дозування, такій як ампули або одноразове пристосування для ін'єкцій, в формі декількох доз, таких як колби, з яких може бути відібрана адекватна доза, або в твердій формі або в формі первинного концентрату, який може бути використаний для приготування складів, придатних для введення. Ілюстративне дозування для вливання може варіювати від близько 1 до 1000 мкг/кг/хв сполуки, перемішаної з фармакологічним носієм за час від декількох хвилин до декількох діб Для місцевого введення сполуки можуть бути змішані з фармацевтичним носієм в концентрації від близько 0,1 % до близько 10 % ліків в носії. У іншому способі введення сполуки даного винаходу можуть використовуватися у вигляді пластиру для трансдермальної доставки. Сполуки винаходу можуть альтернативно вводитися в способах даного винаходу шляхом інгаляції, через ніс або рот, наприклад, у вигляді спрею, що містить також допустимий носій. Нижче описані приклади сполук, придатних для застосування в способах даного винаходу шляхом посилань на ілюстративні схеми синтезу для їх загального приготування, а також з подальшими конкретними прикладами. Як стане зрозуміло фахівцям в галузі, для отримання різних сполук вихідні матеріали можуть бути вибрані відповідним чином, так щоб бажані замісники зберігалися відповідно до схеми реакції при наявності або відсутності захисту, залежно від ситуації, і давали бажаний продукт. Як альтернатива може бути необхідно або бажано ввести замість бажаного замісника відповідну групу, яка може бути проведена через схему реакції і потім замінена відповідним чином на необхідний замісник. Якщо не вказано інше, змінні відповідають визначенням вище відносно формули (I). Реакції можуть проводитися в проміжку між температурою плавлення і температурою флегми розчинника і переважно між 0 °C і температурою флегми розчинника. Реакційні суміші можна нагрівати традиційним способом або в мікрохвильовій печі. Реакції також можуть проводитися в герметичній посудині під тиском вищим ніж температура кипіння розчинника. У цьому документі використовуються наступні скорочення: Термін Високоефективна рідинна хроматографія тонкошарова хроматографія Діізопропілетіламін Тетрагідрофуран трет-бутилкарбамоїл карбоксибензил Дихлорметан Трифтороцтова кислота Оцтова кислота N, N-диметилформамід Метанол Ізопропанол Етанол Ацетонітріл Оцтовоетиловий ефір Триетиламін Акронім ВЕРХ ТШХ ДІПЕА ТГФ Boc Cbz ДХМ ТФК HOAc ДМФ MeOH ІПС EtOH ACN EtOAc або EA ТЕА 17 UA 107812 C2 Термін 2-(1H-9-азобензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметиламінгексафторфосфат 1-гідроксі-7-азабензотриазол Метил-трет-бутиловий ефір N-(3-Диметиламінопропіл)-N-етилкарбоіімід [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладію(II) дихлориддихлорметан (продукт приєднання) Акронім HATU HOAT МТБЕ EDCI PdCl2(dppf)-ДХМ СХЕМА А 5 10 15 20 25 Проміжні сполуки формул (VIa) і (VIb) легко отримати як показано на Схемі А з тих, що є в продажу, і синтезованих сполук формули (IV). Сполуки формули (VIa) отримують шляхом a2 реакції сполуки формули (IV), де R являє собою -H, галоген, -C1-4алкіл, -C1-4алкокси, -NO2, a2 NHCOCH3, або два члени R можуть об'єднуватися з утворенням 6-членного ароматичного кільця, де X являє собою С або N (при умові, що тільки один член Х може бути N), із сполуками HET формули (V), що є в продажу, де HET-5-6-членний гетероарил, що містить від одного до трьох атомів азоту, в присутності йодиду ртуті (I), CS2CO3 і N, N'-диметилциклогексан-1,2діаміну; У розчиннику, наприклад, ДМФ або діоксані, при температурі від 60 до 100 °C (при нагріванні традиційними способами або в мікрохвильовій печі). Фахівцям в даній галузі відомо, що 1,2,3-триазол може існувати в двох таутомерних формах, що позначаються як 2H[1,2,3]триазол і 1H-[1,2,3]триазол, що зумовлює формування двох регіоізомерів. Альтернативно, сполуки формули (VIb) можна отримати шляхом реакції галогенпохідних бензонітрильних сполук формули (VII) з HET, де HET являє собою 5-членний гетероарил, вибраний з групи, що включає триазол або піразол, в розчиннику, наприклад, ДМФ і т. п., в присутності неорганічної основи, наприклад, K2CO3 і т. п., при температурі від 100 °C до 130 °C. Подальший гідроліз нітрилу основою, наприклад, водним розчином NaOH і т. п., в розчиннику, наприклад, метанолі, дає сполуки формули (VIb). Сполуки формули (VIb) можна також отримати шляхом реакції галогенпохідних бензонітрильних сполук формули (VII) з HET-Sn(алкіл)3, де HET-Sn(алкіл)3 являє собою триалкілолово-гетероарил, що є в продажу або синтезований прийнятними методами в розчиннику, наприклад, диметиловому ефірі, в присутності паладієвого каталізатора, 18 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 наприклад, Pd(PPh3)4, в присутності або за відсутності каталітичної кількості йодиду міді, при температурах від 100 °C до 160 °C, з нагріванням традиційним способом або в мікрохвильовій печі. Подальший гідроліз нітрилу основою, наприклад, водним розчином NaOH і т. п., в розчиннику, наприклад, метанолі, дає сполуки формули (VIb). Сполуки формули (VIb) можна також отримати шляхом реакції галогенопохідних бензонітрильних сполук формули (VII) з НЕТ-бороновою кислотою, де НЕТ-боронова кислота являє собою боронову кислоту, що є в продажу або отримана прийнятним синтетичним шляхом, в розчиннику, наприклад, ДМФ, в присутності основи, наприклад, NaHCO3, паладієвого каталізатора, наприклад, Pd(PPh3)4, при температурі від 80 °C до температури кипіння розчинника. Подальший гідроліз нітрилу основою, наприклад, водним розчином NaOH і т. п., в розчиннику, наприклад, метанолі, дає сполуки формули (VIb). b2 Сполуки формули (I), де R являє собою -I, далі перетворюються в сполуки формули (I), де b2 R являє собою HET, де HET являє собою 5-6 членний гетероарил, що містить від одного до b2 трьох атомів азоту і що може містити один атом кисню. При реакції сполуки формули (I), де R являє собою HET-Sn(алкіл)3, де HET-Sn(алкіл)3 являє собою триалкілолово-гетероарил, що є в продажу або синтезований прийнятним способом в розчиннику, наприклад, диметиловому ефірі, в присутності паладієвого каталізатора, наприклад, Pd(PPh3)4, в присутності або за відсутності каталітичної кількості йодиду міді, при температурах від 100 °C до 160 °C, з нагріванням традиційним способом або в мікрохвильовій печі, утворюються сполуки формули (I). СХЕМА В Відповідно до схеми В, сполуки формули (VIc) отримують із сполук формули (IV), спочатку шляхом перетворення сполуки формули (IV), що є в продажу або отримана прийнятним a2 синтетичним шляхом, де R являє собою -H, галоген, -C1-4алкіл, -C1-4алкокси, -CF3 або -NO2, і де X являє собою С або N (при умові, що тільки один член X може бути N) в сполуку формули (IX) в умовах етерификації, наприклад, шляхом обробки спиртового розчину сполуки (IV) кислотою. У переважному варіанті здійснення винаходу сполуку формули (IV) розчиняють в розчиннику, наприклад, MeOH, і обробляють H 2SO4 для отримання сполуки формули (IX). Сполуку формули (X) отримують шляхом реакції прийнятної сполуки формули (IX) з пінаколбораном в присутності фосфіну і паладієвого каталізатора, в присутності основного аміну, в розчиннику, наприклад, ТГФ, при температурах від кімнатної до 70 °C. У переважному варіанті здійснення фосфін являє собою три(о-толіл)фосфін, паладієвий каталізатор -Pd(OAc)2, а основний амін-триетиламін. b2 Сполуку формули (VIc) отримують шляхом реакції сполуки формули (X) із сполукою R -Cl, b2 де R -Cl являє собою прийнятний готовий або синтезований 6-членний хлорзаміщений гетероарил, в присутності паладієвого каталізатора, основи, наприклад, Na 2CO3, і т. п., в розчиннику, наприклад, 2-метилтетрагідрофурані (2-метил-ТГФ) і т. п., при температурах від кімнатної до 80 °C. У переважному варіанті здійснення винаходу паладієвий каталізатор являє собою продукт приєднання PdCl2(dppf)-ДХМ, основа являє собою Na2CO3 і розчинник являє собою 2-метил-ТГФ. Сполуку формули (VIc) отримують із сполуки формули (XI) шляхом гідролізу ефіру. У переважному способі гідролізу сполуку формули (XI) в метил-ТГФ обробляють водним розчином NaOH для отримання сполуки формули (VIc). 45 19 UA 107812 C2 СХЕМА 3 5 10 15 20 25 30 2 Відповідно до схеми С, заміщені гетероарили R Cl формули (XIVa) і (XVIb) отримують з готових або синтезованих сполук формули (XIIIa) або (XIIIb). Використовують готові піримідоли формули (XIIIa) або формули (XIIIb), або отримують їх шляхом реакції заміщених e алкілмалонатів формули (XII), де R являє собою галоген, з сечовиною в присутності основи, наприклад, натрію етоксиду і т. п.; у відповідному розчиннику, наприклад, етанолі, при температурах від кімнатної до температури кипіння розчинника. Хлорування готових піримідинолів формули (XIIIb) або отриманих синтетичним шляхом сполук формули (XIIIa) проводять за допомогою хлоруючого агента, наприклад, оксалілхлориду і т. п.; у розчиннику, наприклад, CH2Cl2, в присутності основи, наприклад, N, N-диметиланіліну і при температурах від кімнатної до температури кипіння розчинника, для отримання хлорпіримідинів формули (XIVa) або (XIVb). Крім того, хлорпіримідини формули (XIVa) або (XIVb) обробляються далі. g Хлорпіримідини формули (XIVa) або (XIVb) вступають в реакцію з реактивами Гріньяра (R MgBr) формули (XV); в присутності каталітичної кількості Fe(acac) 3, в розчиннику, наприклад, Et2O при 0 °C, з отриманням алкілхлорпіримідинів формули (XVIa) або (XVIb). СХЕМА D Відповідно до схеми D, сполуки формули (XX) отримують з синтезованого або готового 2бензилоктагідропірол[3,4-c]піролу спочатку шляхом захисту вторинного атома азоту групи 2бензилоктагідропірол[3,4-c]піролу за допомогою карбаматної групи. У переважному варіанті здійснення винаходу карбамат являє собою трет-бутилкарбамат (boc), який отримують шляхом обробки 2-бензилоктагідропірол[3,4-c]піролу ди-трет-бутилдикарбонатом в розчиннику, наприклад, ДХМ, для отримання сполуки (XVII). Сполуку (XVIII) отримують шляхом обробки сполуки (XVII) газоподібним воднем в присутності каталізатора. У особливо переважному варіанті здійснення каталізатор являє собою Pd на вуглеці, в розчиннику, наприклад, MeOH в присутності AcOH. Сполуку формули (XIX) отримують шляхом обробки сполуки (XVIII) сполукою 2 2 формули R Cl, де R -те ж, що в формулі (I). Готові або отримані шляхом синтезу відповідні 2 гетероарили формули R Cl вступають в реакцію із сполукою (XVIII) в присутності прийнятної третинної органічної основи, наприклад, CS2CO3, Na2CO3, ТЕА і т. п. В розчиннику, такому, як 20 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ДМФ, дихлорметан, ТГФ, n-бутанол, і при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника, з використанням традиційного або мікрохвильового нагрівання, для отримання сполук формули (XIX). У переважному варіанті здійснення основа являє собою CS2CO3 і розчинник являє собою ДМФ. Видалення групи трет-бутилкарбамату (boc) в сполуках формули (XIX) досягається методами, відомими фахівцям, наприклад, обробкою HCl, ТФК або ртолуолсульфоновою кислотою, в розчиннику, наприклад, CH 3OH, діоксані або CH2Cl2. У переважному варіанті здійснення винаходу сполука формули (XIX) обробляється ТФК і ДХМ або HCl для отримання сполуки формули (XX). Сполуки формули (XX) також можуть бути отримані з 2-бензилоктагідропірол[3,4-c]піролу. 2 2 Відповідно до Схеми D, 2-бензилоктагідропірол[3,4-c]пірол обробляється R Cl, де R з- те ж, що в формулі (I). Готовий або синтезований відповідним чином заміщений гетероарил формули 2 R Cl реагує із сполукою 2-бензилоктагідропірол[3,4-c]пірол в присутності третинної органічної або неорганічної основи, наприклад, CS2CO3, Na2CO3, ТЕА і т.п.; у розчиннику, такому, як ДМФ, дихлорметан, ТГФ, і при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника; для отримання сполуки формули (XXI). У переважному варіанті здійснення винаходу основа являє собою CS2CO3 і розчинник являє собою ДМФ. Сполуку формули (XX) отримують шляхом обробки сполуки формули (XXI) газоподібним воднем, в присутності каталізатора, в розчиннику, наприклад, AcOH. У переважному варіанті здійснення каталізатор являє собою Pd на вуглеці. СХЕМА Е Відповідно до схеми Е, сполуку формули (I) отримують із сполуки формули (XIX), (XX) або 1 (XXI) шляхом реакції сполуки формули (XIX), (XX) або (XXI) із сполукою формули R CO2H в 1 1 умовах, сприятливих для утворення аміду. Сполуки формули R CO2H, де R -те ж, що в формулі (I), готові або отримані шляхом синтезу, відповідним чином заміщені гетероарил- або арилкарбонові кислоти. У переважному варіанті здійснення сполуки формули (XIX), (XX) або 1 (XXI), в формі вільної основи або солі кислоти, вступає в реакцію із сполукою формули R CO2H, в присутності зневоднюючого агента, наприклад, HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT; прийнятної основи, наприклад, ДІПЕА, ТЕА і в органічному розчиннику або суміші розчинників, наприклад, толуолі, ацетонітрилі, оцтовоетиловому ефірі, ДМФ, ТГФ, метиленхлориді і для отримання сполуки формули (XXII), (XXIII) або (I). У особливо переважному варіанті здійснення винаходу зневоднюючий агент являє собою HATU, а основа являє собою ДІПЕА. 1 У альтернативному варіанті здійснення винаходу сполука формули R CO2H (як описано 1 вище) може бути спочатку перетворена в сполуку формули R COCl, або сполука формули 1 R COCl являє собою готовий заміщений ароматичний сульфонілхлорид. У переважному 1 варіанті здійснення винаходу сполука формули R CO2H обробляється тіонілхлоридом в 1 розчиннику, наприклад, толуолі, для отримання сполуки формули R COCl. Сполуку формули (I) 1 отримують шляхом обробки сполуки формули R COCl сполукою формули (XIX), (XX) або (XXI), прийнятною третинною органічною основою, наприклад, ТЕА, і т. п., в розчиннику, наприклад, дихлорметані, ТГФ і т. п., при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника. 1 Сполуку формули (II) отримують шляхом обробки сполуки формули R SO2Cl сполукою формули 21 UA 107812 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 (XIX), (XXI) або (XXV), де R являє собою (5-трифторметил)піридин-2-іл, (5трифторметил)піримідин-2-іл, 4,6-диметилпіримідин-2-іл, або хіноксалін-2-іл; у прийнятній третинній органічній основі, наприклад, ТЕА, і т. п., в розчиннику, наприклад, дихлорметані, ТГФ і т. п., при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника. Що стосується схеми Е, фахівцеві в даній галузі відомо, що послідовність перетворень, показана на схемах D і Е, може бути іншою, наприклад, формування амідного зв'язку може бути першою реакцією отримання сполук формул (XXII) і (XXIII). Після видалення групи N-бензилу із сполуки формули (XXII) або видалення карбамату із сполуки формули (XXIII) сполука вступає в 2 2 реакцію із сполукою формули R Cl, де R Cl-те ж, що в формулі (I). СХЕМА F 3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензойна кислота і 2-фтор-6-(3-метил-1,2,4оксадіазол-5-іл)бензойна кислота утворюються по СХЕМІ Н. 3-фторфталевий ангідрид розчиняли в розчиннику, наприклад, MeOH, при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника, для отримання складних ефірів кислот (XXVIIa) і (XXIIb). Перетворення кислоти в хлорангідрид виготовляється в стандартних умовах хлорування. У переважному способі здійснення кислота обробляється оксалілхлоридом в розчиннику, наприклад, ДХМ. При подальшій реакції хлорангідриду з N-гідроксіацетамідом в розчиннику, наприклад, CH2Cl2, утворюється суміш ефірів (XXVIIIa) і (XXVIIIb). У кінцевому результаті, ефіри (XXVIIIa) і (XXVIIIb) перетворюються в суміш ефірів (XXIXa) і (XXIXb) і кислот (XXXa) і (XXXb) шляхом обробки основою, переважно, ацетатом натрію, в присутності розчинника, переважно, t-BuOH. Альтернативно, кислоту (XXXa) отримують шляхом перетворення 2-фтор-6-йодбензойної кислоти в хлорангідрид шляхом реакції з хлоруючим агентом, наприклад, оксалілхлоридом, в розчиннику, наприклад, ДХМ, з каталітичною кількістю ДМФ, при температурі 0 °C. Подальша реакція хлорангідриду з N-гідроксіацетамідом в розчиннику, наприклад, CH2Cl2, дає (Z)-N'-((2фтор-6-йодбензоїл)оксі)ацетімідамід. 5-(2-фтор-6-йодфеніл)-3-метил-1,2,4-оксадіазол отримують шляхом реакції (Z)-N'-((2-фтор-6-йодбензоїл)оксі)ацетімідаміду з ацетатом натрію, в розчиннику, наприклад, трет-бутанолі, при температурі від 100 °C до 110 °C. 3-фтор-2-(3-метил1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензойну кислоту (XXXa) отримують шляхом реакції 5-(2-фтор-6йодфеніл)-3-метил-1,2,4-оксадіазолу з реактивом Гріньяна, наприклад, i-PrMgCl, у прийнятному розчиннику, наприклад, ТГФ і т. п., при температурі -78 °C. При подальшому додаванні газоподібного CO2 при температурі -78 °C утворюється 3-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5іл)бензойна кислота (XXXa). Схема Н Дейтеровані піримідинові сполуки формули (XXXII) отримують відповідно до Схеми Н. Ацетилацетон вступає в реакцію з неорганічною основою, наприклад, K2CO3 в дейтерованій воді, при температурі від 100 °C до 120 °C, для отримання 1,1,1,3,3,3,5,5-октадейтеропентан2,4-діону. 1,1,1,3,3,3,5,5- октадейтеропентан-2,4-діон потім вступає в реакцію з дейтерованою 22 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 сечовиною, в розчиннику, наприклад, дейтерованому етанолі, 35 % (мас.) DCl в D2O, при температурі від 90 °C до 100 °C, для отримання дейтерованих піримідинолів Формули (XXXI). При хлоруванні в стандартних умовах утворюються хлордейтеровані піримідинові сполуки формули (XXXII). Сполуки формули (I) можуть бути переведені у відповідні солі із застосуванням способів, відомих фахівцям в даній галузі. Наприклад, аміни формули (I) можуть оброблятися трифтороцтовою кислотою (ТФК), HCl, малеїновою кислотою або лимонною кислотою в розчиннику, наприклад, (Et2O), CH2Cl2, тетрагідрофурані (ТГФ), або метанолі (MeOH) для отримання відповідних солей. У особливо переважному варіанті здійснення кислота являє собою HCl і розчинник являє собою ізопропанол. Сполуки, приготовані відповідно до схем, описаних вище, можуть бути отримані як окремо взяті енантіомери, діастереомери або регіоізомери шляхом енантіо-, діастерео- або регіоспецифічного синтезу, або шляхом розділення. Сполуки, приготовані відповідно до схем, описаних вище, альтернативно можуть бути отримані як рацемічні (1:1) або нерацемічні (не 1:1) суміші або як суміші діастереомерів або регіоізомерів. У тому випадку, якщо отримують рацемічні і нерацемічні суміші енантиомерів, окремо взяті енантіомери можуть бути виділені за допомогою традиційних способів розділення, відомих фахівцям в даній галузі, таких як хіральна хроматографія, перекристалізація, утворення діастереомерної солі, перетворення в діастереомерні аддукти, біотрансформація або ферментна трансформація. У тому випадку, якщо отримують регіоізомерні або діастереомерні суміші, окремо взяті ізомери можуть бути приготовані традиційними способами, такими як хроматографія або кристалізація. У наступних прикладах більш детально проілюстрований даний винахід і переважні варіанти його здійснення. Приклади Хімія: Якщо не вказано інше, для отримання описаних в приведених нижче прикладах сполук і відповідних аналітичних даних використовувалися наступні експериментальні і аналітичні процедури. Якщо інше не обумовлене особливо, реакційні суміші перемішували на магнітній мішалці при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Якщо розчини були "осушені", то, як правило, для цього використовували осушуючий агент, такий як Na2SO4 або MgSO4. Якщо суміші, розчини і екстракти були "концентровані", то звичайно їх концентрували на роторному випарнику при зниженому тиску. Реакції в умовах мікрохвильового випромінювання проводили в ініціаторові Biotage або приладі CEM Discover. Для колонкової хроматографії на нормальній фазі використовували силікагель (SiO 2) у вигляді готових патронів, елюювання проводили вказаними розчинниками. Препаративну обернено-фазну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) проводили за допомогою системи Gilson з колонкою Xterra Prep RP18 або XBridge C18 OBD (5 μм, 30 × 100 мм або 50×150 мм), з градієнтом ацетонітрил/ вода 10-99 % (20 мM NH4OH) протягом 12-18 хвилин, при швидкості протікання 30 мл/хв. Якщо не вказане інше, мас-спектри (МС) отримували на аналізаторі Agilent серії 1100 MSD при іонізації методом електророзпилення (ІЕР) в позитивному режимі. Розрахована маса відповідає точно масі сполуки. 1 Спектри ЯМР (NMR) були отримані на спектрометрах Bruker, модель DRX. Формат даних H ЯМР: хімічний зсув в проміле, слабкопольний зсув відносно еталонної сполуки тетраметилсилану (мультиплетність, константа взаємодії J в Гц, інтеграція). Хімічні назви генерувалися за допомогою ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) або ACD/Name в. 9 (Advanced Chemistry Development, Торонто, Онтаріо, Канада). Проміжний продукт 1: 5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-бензойна кислота. N N N O OH 50 F 5-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-бензойна кислота. До розчину 5-фтор-2-йодбензойної кислоти (3,86 г, 14,65 ммоль) в посудині для мікрохвильової печі додавали 2H-[1,2,3]триазол (2,5 g, 36,2 ммоль), CS2CO3 (8,62 г, 24,5 ммоль), транс-N, N'-диметилциклогексан-1,2-діамін (0,4 мл), CuI (244 мг) і ДМФ (13 мл) і нагрівали до 100 °C протягом 10 хвилин. Суміш охолоджували, 23 UA 107812 C2 5 розводили водою і екстрагували EtOAc. Водний шар підкисляли і екстрагували EtOAc. Органічний шар висушували над Na2SO4 і концентрували. Після хроматографії (ДХМ до 10 % 1 MeOH/1 % HOAc/ДХМ) отримували продукт у вигляді білого порошку (2,14 г, 71 %). H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,91 (s, 2H), 7,76 (dd, J=8,9, 4,8 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H). Проміжні продукти 2-12 готували аналогічно проміжному продукту 1. Проміжний продукт 2: 2-[1,2,3]триазол-2-іл-бензойна кислота. N N N O OH 10 15 Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно проміжному продукту 1, але замість 5фтор-2-йодбензойної кислоти використовували 2-йодбензойну кислоту. В результаті цієї реакції утворилося 2 продукти, 2-[1,2,3]триазол-2-іл-бензойна кислота і 2-[1,2,3]триазол-1-іл-бензойна 1 кислота, що зумовлено наявністю таутомерних форм 1,2,3-триазолу. H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,91 (s, 2H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,75 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 7,69 (td, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H). Проміжний продукт 3: 2-[1,2,3]триазол-1-іл-бензойна кислота. N N N O OH 1 20 Вказану в заголовку сполуку вигляділяли з продуктів синтезу проміжного продукту 2. H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 6,70 (d, J=0,9 Гц, 1H), 6,50 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 6,30 (d, J=1,0 Гц, 1H), 6,24, 6,18 (m, 1H), 6,17-6,11(m, 1H), 6,01 (dd, J=7,8, 1,0 Гц, 1H). Проміжний продукт 4: 4-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-бензойна кислота. N N N O OH 25 F Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно проміжному продукту 1, але замість 51 фтор-2-йодбензойної кислоти використовували 4-фтор-2-йодбензойну кислоту на стадії А. H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,93 (s, 2H), 7,88 (dd, J=8,7, 5,9 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=9,2, 2,5 Гц, 1H), 7,387,30 (m, 1H). Проміжний продукт 5: 3-фтор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-бензойна кислота. N N N O F 30 OH Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно проміжному продукту 1, але замість 51 фтор-2-йодбензойної кислоти використовували 3-фтор-2-йодбензойну кислоту на стадії А. H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,93 (s, 2H), 7,81 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,29 (td, J=8,9, 0,9 Гц, 1H). Проміжний продукт 6: 4-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-бензойна кислота. N N N O OH Cl Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно проміжному продукту 1, але замість 5 24 UA 107812 C2 1 фтор-2-йодбензойної кислоти використовували 4-хлор-2-йодбензойну кислоту на стадії А. H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,93 (s, 2H), 7,84-7,78 (m, 2H), 7,59 (dd, J=8,3, 2,1 Гц, 1H). Проміжний продукт 7: 5-йод-2-[1,2,3]триазол-2-іл-бензойна кислота. N N N O OH 5 I Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно проміжному продукту 1, але замість 51 фтор-2-йодбензойної кислоти використовували 2-бром-5-йодбензойну кислоту на стадії А. H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8,09 (d, J=2,0, 1H), 8,03 7,97 (m, 1H), 7,95-7,86 (m, 3H), 7,53 (d, J=8,4, 1H). Проміжний продукт 8: 5-метил-2-[1,2,3]триазол-2-іл-бензойна кислота. N N N O OH 10 15 Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно проміжному продукту 1, але замість 51 фтор-2-йодбензойної кислоти використовували 2-йод-5-метилбензойну кислоту на стадії А. H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,87 (s 2H), 7,66 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 2,45 (s, 3H). Проміжний продукт 9: 5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-іл-бензойна кислота. N N N O OH 20 Cl Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно проміжному продукту 1, але замість 51 фтор-2-йодбензойної кислоти використовували 5-хлор-2-йодбензойну кислоту на стадії А. H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,91 (s, 2H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,71 7,66 (m, 1H). Проміжний продукт 10: 5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-іл-бензойна кислота. N N N O OH O 25 Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно проміжному продукту 1, але замість 51 фтор-2-йодбензойної кислоти використовували 2-йод-5-метоксибензойну кислоту на стадії А. H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,81 (s, J=6,4, 2H), 7,55 (d, J=8,8, 1H), 7,33 (d, J=2,9, 1H), 7,18 (dd, J=8,8, 2,9, 1H), 3,85 (s, 3H). Проміжний продукт 11: 2-метил-6-[1,2,3]триазол-2-іл-бензойна кислота. N N N O OH Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно проміжному продукту 1, але замість 51 фтор-2-йодбензойної кислоти використовували 2-йод-6-метилбензойну кислоту на стадії А. H 25 UA 107812 C2 ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,89 (s, 2H), 7,72 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,48 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,36 (d, J=7,7 Гц, 1H), 2,46 (s, 3H). Проміжний продукт 12: 2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-іл-бензойна кислота. N N N O OH 5 10 15 20 25 F Спосіб А: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно проміжному продукту 1, але 1 замість 5-фтор-2-йодбензойної кислоти використовували 2-фтор-6-йодбензойну кислоту. H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,96 (s, 2H), 7,87-7,82 (m, 1H), 7,70 (td, J=8,1, 5,1 Гц, 1H), 7,59 (ddd, J=9,7, 8,4, 1,4 Гц, 1H). Спосіб В: 2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-іл-бензойна кислота. У дволітрову, тригорлу, круглодонну колбу, забезпечену навісною механічною мішалкою, термопарою, колбонагрівачем, зворотним холодильником і отвором для подачі азоту, вносили 2-фтор-6-йодбензойну кислоту (127 г, 480 ммоль), йодид міді (4,57 г, 24 ммоль) і CS2CO3 (312,6 г, 965 ммоль). До цих твердих речовин додавали діоксан (640 мл) потім воду (2,6 мл, 144 ммоль), потім 1H-1,2,3-триазол (55,6 мл, 959 ммоль), і, нарешті, транс-1,2-диметилциклогексан-1,2-діамін (15,1 мл, 96 ммоль). Після цього суміш нагрівали до 60 °C протягом 30 хвилин, потім до 83 °C протягом 30 хвилин і, нарешті, до 100 °C протягом 3 год. Через 3 год. витримування при 100 °C суміш охолоджували і додавали 1 л МТБЕ і 1 л води. Після енергійного струшування шари розділяли і донний шар підкисляли до pH 1,72 додаванням приблизно ~148 мл концентрованої хлористоводневої кислоти. Після цього водний розчин двічі екстрагували EtOAc. Комбінований органічний шар висушували над Na2SO4, фільтрували і концентрували до отримання темної маслянистої речовини. Маслянисту речовину перемішували протягом ночі з EtOAc (450 мл) і відфільтровувати осад, що утворюється. Материнські рідини концентрували до отримання твердої речовини коричневого кольору (106,21 г, 75 мас. % по даним кількісної ВЕРХ, 79,7 г, 1 80 %). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,22-8,13 (bs, 2H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,74-7,65 (m, 1H), 7,50 7,41 (m, 1H). Проміжний продукт 13: 5-фтор-2-піримідин-2-іл-бензойна кислота. N N O OH 30 35 40 45 F СТАДІЯ А: 5-фтор-2-йод-бензойної кислоти метиловий ефір. У круглодонну колбу об'ємом 500 мл вносили 5-фтор-2-йод-бензойну кислоту (23 г, 86,5 ммоль) в метанолі (230 мл). До отриманого розчину додавали конц. сірчану кислоту (2,3 мл, 43,2 ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали до температури 65 °C і перемішували її протягом 15 год. Отриману суміш концентрували під зниженим тиском для отримання неочищеного продукту, який потім розділяли між EtOAc (250 мл) і ніпівнасиченим розчином. Na2CO3(aq) (250 мл). Шари ретельно перемішували і розділяли. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском для отримання жовтої маслянистої речовини (23 г, вихід 1 95 %). H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,94 (dd, J=8,7, 5,4 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=9,0, 3,1 Гц, 1H), 6,93 (m, 1H), 3,94 (s, 3H). СТАДІЯ В: 5-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]діоксаборолан-2-іл)-бензойної кислоти метиловий ефір. У круглодонну колбу об'ємом 1 л із зворотним холодильником, температурним датчиком і підключенням до джерела азоту вносили 5-фтор-2-йод-бензойної кислоти метиловий ефір (23 г, 82 ммоль) в безводному ТГФ (250 мл). Додавали безводний триетіамін (34 мг, 246,4 ммоль) і дегазували отриману суміш шляхом барботування азоту протягом 5 хвилин. До суміші додавали пінаколборан (179 мл, 123,2 ммоль) і дегазували ще 5 хвилин. І нарешті, додавали три(о-толіл)фосфін (1,25 г, 4,1 ммоль) і ацетат паладію (461 мг, 2,053 ммоль). Реакційну суміш знову дегазували шляхом барботування азоту. Суміш нагрівали до 65 °C і перемішували протягом години. Після охолоджування до кімнатної температури реакцію зупиняли напівнасиченою сіллю хлориду амонію і розділяли шари, що вийшли. Водний розчин додатково екстрагували оцтовоетиловим ефіром (250 мл) і висушували загальний органічний шар над 26 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 сульфатом магнію. Після фільтрації і концентрації виходив неочищений продукт в формі жовтої маслянистої речовини (23 г). Цей неочищений продукт перемішували в 25 % EtOAc /гексану (250 мл). Отримані тверді продукти були небажаними, тому їх видаляли шляхом фільтрації. Отриманий розчин концентрували до жовтої маслянистої речовини (21 г, 75 мас. % бажаний вихід 16,1 г фактичний продукт, вихід 70 %), яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. 1H-ЯМр-дослідження показало, що неочищений продукт містить 1 14 мас. % пінаколу, 6,5 мас. % ліганду і 4 мас. % вихідного матеріалу. H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,61 (dd, J=9,5, 2,5 Гц, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,21 (td, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,41 (s, 12H). СТАДІЯ С: 5-фтор-2-піримідин-2-іл-бензойної кислоти метиловий ефір. У круглодонну колбу об'ємом 250 мл вносили 5-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]діоксаборолан-2-іл)-бензойної кислоти метиловий ефір (5,9 г, 21,06 ммоль) в 2-метил-ТГФ (50 мл). До отриманого розчину додавали 2-хлорпіримідин (2,9 г, 25,28 ммоль), карбонат натрію (6,7 г 63,19 ммоль) і воду (17 мл). Суміш дегазували 30 хвилин. Продукт приєднання PdCl2(dppf)-ДХМ (CAS#72287-26-4) (0,688 г, 0,843 ммоль) додавали до реакційної суміші і дегазували її ще 30 хвилин. Отриману реакційну суміш нагрівали до температури 74 °C і перемішували її протягом ночі. До отриманого розчину додавали діетиловий ефір (100 мл) і воду (100 мл). Шари ретельно перемішували і розділяли. Водний шар додатково екстрагували діетиловим ефіром (100 мл). Комбінований органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском для отримання коричневого неочищеного матеріалу (5,85 г, бажана кількість 49 %, фактичний продукт 2,87). Неочищений продукт очищали шляхом перекристалізації в 10 % EtOAc /гексані. Суміш нагрівали до 70 °C і повільно охолоджували до кімнатної температури. Після фільтрування виходив бажаний продукт у вигляді твердої речовини коричневого кольору 1 (1,72 г фактичного продукту, вихід після перекристалізації 35 %.) H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,78 (d, J=4,9 Гц, 2H), 8,09 (dd, J=8,7, 5,5 Гц, 1H), 7,39 (dd, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 7,30-7,20 (m, 2H), 3,77 (s, 3H). СТАДІЯ D: 5-фтор-2-піримідин-2-іл-бензойна кислота. До розчину 5-фтор-2-піримідин-2ілбензойної кислоти метилового ефіру (1,72 г, 7,407 ммоль) в 2-метил-ТГФ (20 мл) додавали гідроксид натрію (0,74 г, 18517 ммоль) і воду (20 мл). Суміш нагрівали до 72 °C і перемішували протягом двох годин. Шари розділяли і водний шар додатково екстрагували МТБЕ. Потім у водний шар по краплях додавали 50 % HCl(aq) до досягнення рН 1. Отримані тверді речовини фільтрували для отримання бажаного продукту в формі білуватої твердої речовини (1,34 г, 1 вихід 83 %). H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8,82 (d, J=5,0 Гц, 2H), 7,89 (dd, J=8,6, 5,4 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=9,0, 2,7 Гц, 1H), 7,39 (m, 2H). Проміжний продукт 14: 2-фтор-6-піримідин-2-іл-бензойна кислота. N N O OH 40 45 50 F СТАДІЯ А: 2-фтор-6-йод-бензойної кислоти метиловий ефір. У круглодонну колбу об'ємом 200 мл вносили 2-фтор-6-йод-бензойну кислоту (7,5 г, 28,2 ммоль), LiOH•H 2O (1,42 г, 33,8 ммоль і ТГФ (100 мл). Отриману реакційну суміш нагрівали до температури 50 °C і перемішували її протягом 2 год. Потім додавали диметилсульфат (4,03 мл, 42,3 ммоль) 65 °C і нагрівали суміш до температури 65 °C. Через 2 год. суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали NH4Cl(aq) (50 л, 13 %(мас.) розчин). Два шари, що утворювалися, ретельно перемішували, а потім розділяли. Органічний шар висушували над MgSO 4, фільтрували і концентрували під зниженим тиском для отримання світло-коричневої маслянистої речовини (7,79 г, вихід 99 %). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,68-7,60 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 3,98 (s, 3H). СТАДІЯ В: 2-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]діоксаборолан-2-іл)-бензойної кислоти метиловий ефір. У круглодонну колбу об'ємом 500 мл вносили 2-фтор-6-йод-бензойної кислоти метиловий ефір (7,29, 26,0 ммоль і безводний ТГФ (150 мл). Цю суміш нагрівали до 0 °C і додавали по краплях i-PrMgCl (13,7 мл, 2 M в ТГФ, 27,3 ммоль. Через 10 хвилин додавали 2ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (5,58 мл, 27,3 ммоль). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури і через 30 хвилин додавали розчин NH 4Cl(aq) (150 мл, 13 мас. %). Шари змішували і потім розділяли, і водний шар екстрагували 100 мл МТБЕ. Комбінований органічний шар висушували над Na2SO4, фільтрували і концентрували до кінцевої 1 маси 6,07 г (90 % маси., вихід 75 %). H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,47-7,38 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 27 UA 107812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 1H), 3,92 (s, 3H), 1,36 (s, 12H). СТАДІЯ С: 2-фтор-6-піримідин-2-іл-бензойної кислоти метиловий ефір. У круглодонну колбу об'ємом 250 мл під шаром азоту вносили 2-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]діоксаборолан-2іл)-бензойної кислоти метиловий ефір (5,46 г, 19,5 ммоль) в 2-метил-ТГФ (50 мл), 2хлорпіримідин (2,68 г, 23,4 ммоль і карбонаті натрію (6,2 г, 58,5 ммоль у воді (17 мл). Потім додавали продукт приєднання PdCl2(dppf)-ДХМ (CAS#72287-26-4) (1,27 г, 1,56 ммоль) і нагрівали реакційну суміш до 74 °C при перемішуванні протягом 2,5 год. Після охолоджування суміш розводили МТБЕ (50 мл) і водою (80 мл). Шари ретельно перемішували і розділяли. Водний шар додатково екстрагували МТБЕ (100 мл). Комбінований органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували, концентрували і очищали методом флеш-хроматографіх (0-25 % оцтовоетиловий ефір/гексан для отримання вказаної в заголовку сполуки (1,72 г, 1 72 мас. %, 30 % вихід). H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,79 (d, J=4,9 Гц, 2H), 8,15 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (td, J=8,1, 5,6 Гц, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 3,92 (s, 3H). СТАДІЯ D: 2-фтор-6-піримідин-2-іл-бензойна кислота. До розчину 2-фтор-6-піримідин-2-ілбензойної кислоти метилового ефіру (1,36 г, 5,85 ммоль) в 2-метил-ТГФ (20 мл) додавали розчин гідроксиду натрію (2 M у воді, 9,3 мл, 18,6 ммоль). Суміш нагрівали до 72 °C і перемішували протягом 9 год. Шари розділяли і водний шар підкисляли до рН 2 шляхом додавання 50 % HCl(aq) (3,1 мл) по краплях. Отриману тверду речовину перемішували протягом години, фільтрували, промивали водою, МТБЕ і гептаном, а потім висушували для отримання 1 бажаного продукту в формі білої твердої речовини (1,12 г, вихід 88 %). H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8,83 (d, J=4,9 Гц, 2H), 8,03 (dd, J=7,9, 0,8 Гц, 1H), 7,59 (td, J=8,1, 5,6 Гц, 1H), 7,40 (t, J=4,9 Гц, 1H), 7,34 (ddd, J=9,4, 8,4, 1,0 Гц, 1H). Проміжний продукт 15: Гексагідропірол[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір O N NH O СТАДІЯ А. 5-бензилгексагідропірол[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. До розчину 2-бензилоктагідропірол[3,4-c]пірол (5,62 г, 27,8 ммоль) в ДХМ (100 мл) додавали (Boc)2O (6,16 г, 28,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 24 год. при 23 °C. Розчинник видаляли під вакуумом, отриманий продукт був готовий до наступної стадії без подальшого очищення. МС (електророзпилювальна іонізація): розрахункова маса для + 1 C18H26N2O2, 302,41; m/z за результатами аналізу, 303,2 [M+Н] . H ЯМР (400 MГц, CDCl3): 7,367,20 (m, 5H), 3,61-3,46 (m, 4H), 3,24 (br s, 2H), 2,85-2,72 (m, 2H), 2,70-2,63 (m, 2H), 2,43 2,30 (m, 2H), 1,50 1,42 (s, 9H). СТАДІЯ В: Гексагідропірол[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір 5бензилгексагідропірол[3,4-c]пірол-2карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (19,85 г, 65,6 ммоль), MeOH (200 мл), HOAc (3 мл) і 10 % Pd/С типу Дегусса (400 мг) завантажували у флакон для струшування Parr і струшували 3 дні при тиску газоподібного водню 482,6 кПа (70 psi). Отриманий матеріал фільтрували через Celite® і концентрували. Неочищену суміш очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії, ДХМ до 10 % MeOH/ДХМ з 1 % NH4OH, в результаті чого отримували бажаний продукт. МС (електророзпилювальна іонізація): розрахункова маса + для C11H20N2O2, 212,29; m/z за результатами аналізу, 213,2 [M+Н] . 1ЯМР (400 MГц, CDCl3): 3,60-3,55 (m, 2H), 3,38-3,25 (m, 4H), 2,95-2,86 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). Проміжний продукт 16: (2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-іл-феніл)-(гексагідропірол[3,4-c]пірол-2-іл)метанон. N O N N N NH F 45 50 Спосіб А: СТАДІЯ А: 5-(2-фтор-6-[1,2,3]триазол-2-іл-бензоїл)-гексагідропірол[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. У тригорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл вносили толуол (8,5 мл), водний карбонат натрію (1,42 г в 10,7 мл води) і проміжний продукт 15 (0,905 мг, 4,26 ммоль). Двофазну суміш охолоджували до 0 °C. Після охолоджування до 0 °C 2-фтор-6[1,2,3]триазол-2-іл-бензоїлхлорид підливали до двофазної суміші аміну і водного карбонату натрію при перемішуванні. Спостерігали екзотермічну реакцію. Суміші давали нагрітися до 28