1,8-заміщені-2-амінотетралінові похідні або їх енантіомери і фізіологічно прийнятні солі та спосіб їх одержання (варіанти)

Изобретение относится к новым 8-карбониларилзамещенным 2-аминотетралинам, их энантиомерам и солям, способам их получения, лекарственным препаратам на их основе и использованию указанных соединений в терапии. Цель настоящего изобретения - создать соединения для терапевтического использования особенно соединений, проявляющих лечебное действие через центральную нервную систему. Другой целью является создание соединений с селективным действием на 5-гидрокситриптаминовые рецепторы млекопитающих, в том числе человека. Терапевтически полезные производные тетралина, оказывающие действие на 5-гидрокситриптаминовые нейроны у млекопитающих, описаны в ЕР N 41488, 270947 и 272534. Цель настоящего изобретения - получить новые соединения, имеющие высокую степень сродства с 5гидрокситриптаминовыми рецепторами центральной нервной системы с одновременным их действием в качестве агонистов, частичных агонистов или антагонистов к серотониновым рецепторам. Таким образом, новые соединения формулы I предлагаемого изобретения, а также их энантиомеры и соли полезны для терапевтического лечения опосредованных 5-гидрокситриптамином состояний и расстройств, таких как депрессия, беспокойство, анорексия, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, мигрень, нарушения терморегуляторных и половых функций. Дополнительные аспекты изобретения относятся к использованию указанных соединений, их энантиомеров и солей для снятия боли и модуляции сердечнососудистой системы. Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединения формулы: , в которой R означает водород или метил при условии, что С1- метильный заместитель находится в цисконфигурации; Z представляет водород или галоген; Q представляет COR1 или фенил, фурил, тиенил, пиразолил, тиазолил, пиридил, хинолил, индоксазинил, индолил, бензофуранил, не обязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, или низшим алкокси; R1 представляет С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил или фенил, не обязательно замещенный галогеном или низшим алкокси; R2 представляет водород или С1-6-алкил; R3 представляет группу С1-6-алкил или -(CH2)a-R4, в которой а представляет 4; R4 представляет –NR11R12; R11 и R12 вместе с атомом азота образуют кольцо: где n представляет 1 или 2, и их энантиомеры и физиологически приемлемые соли. С1-6-алкил в формуле I означает неразветвленные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, третпентил, С3-С6-циклоалкил означает циклические алкильные группы с 3-6 атомами углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, метилциклопропил, этилциклопропил, метилциклобутил. В качестве предпочтительных алкильных групп используют С1-4-алкилы. Низшая алкоксигруппа в формуле I представляет алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, например метокси, этокси, пропокси или бутокси, предпочтительно метокси и этокси. Галоген в формуле I означает фтор, хлор, бром, йод, предпочтительно фтор, хлор и бром, особенно фтор. Соединения предлагаемого изобретения содержат один или два асимметрических атома углерода. Когда R означает водород, заявленные соединения содержат асимметрический атом углерода у азота, то есть С2, и когда R означает метил, соединения содержат асимметрический атом углерода у азота и асимметрический атом углерода у метильной группы, то есть С1 и C2. Таким образом, предлагаемые соединения существуют в форме двух или четырех стереоизомеров, то есть энантиомеров и/или диастереоизомеров. В объем предлагаемого изобретения входят как чистые энантиомеры, так и рацемические смеси. Терапевтические свойства заявляемых соединений в большей или меньшей степени могут быть приписаны и рацемату и энантиомерам. Было найдено, что C1-метилированные производные формулы І, в которых метильный заместитель находится в цис-конфигурации относительно 2-амино заместителя с С2, являются сильными агонистами 5гидрокситриптаминового рецептора. Предпочтительные соединения имеют 1S-, 2R-конфигурацию. Для получения нетоксичных физиологически приемлемых аддитивных солей кислот предлагаемых соединений могут использоваться как органические, так и неорганические кислоты. В качестве примера можно привести серную, азотную, фосфорную, щавелевую, соляную, бромистоводородную, лимонную, уксусную, молочную, винную, памовую кислоты, этансульфокислоту, сульфаминовую, янтарную, циклогексилсульфаминовую, фумаровую, малеиновую и бензойную кислоты. Эти соли легко получают общеизвестными способами. К предпочтительным соединениям относят такие, в которых Q представляет фенил, фторфенил, тиенил или фуранил или группы COR1, в которых R1 означает СН3, С2Н5, С3Н7, С4Н9, C5H11, циклопропил, метилциклопропил, метилциклобутил, и R2 означает С1-6-алкил, а R означает водород. Соединения предлагаемого изобретения можно получить одним из следующих способов, которые составляют еще один аспект изобретения. а) Превращают соединение формулы II где Х представляет уходящую группу, например трифторметансульфонатную (ТФ), фосфонатную, галогенидную, например Вr или J, и R, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, путем замещения группы Х карбоксильной группой COR1 с получением соединения формулы ІA. Соединение II можно превратить в соединение ІA с помощью следующего каталитического цикла. Металл (М) должен быть переходным металлом с нулевой валентностью М0, таким как Pd или Ni, который способен подвергаться окислительному присоединению к арил-Х-связям, например арилгалогеновым связям. М0 может получаться in situ путем обработки М11 окисью углерода (СО). М1 должен быть таким металлом, как Sn, Mg, Zn, Zr, B, Al, Li, который способен к трансметаллированию первоначально образованным карбонилированным s-арил-металл-Х-комплексом (например, s-арил-металгалогенидным комплексом). Дополнительными реагентами являются окись углерода, амин, такой как триэтиламин, в инертном органическом растворителе, предпочтительно в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон, ацетонитрил и т.д. Реакцию обычно проводят при температуре в интервале от 40 до 120°C и давлении от 1 до 5 бар. b) Соединение ІA можно получить с помощью обратного процесса. Реакцию осуществляют в виде каталитического цикла с использованием переходного металла нулевой валентности М0, например Pd или Ni, обладающего способностью окислительного присоединения к группе R1-X, где R1 имеет вышеуказанные в формуле IA значения, а Х означает уходящую группу, такую как галогенид, осуществляют обработку окисью углерода с последующим добавлением соединения формулы III. R1-CO-M11-X может также получаться непосредственно из R1-COCl. Условия реакции и реагенты аналогичны используемым в вышеуказанном способе "а". с) превращают соединение формулы II где Х означает уходящую группу, такую как трифторметансульфонатная (ТФ), фосфатная, галогенидная, например Вr, или J, а R, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, путем замещения группы Х 5- или 6-членным арилом, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О или S, и является или замещенным, или сконденсированным у двух соседних атомов углерода с арильным кольцом, как указано выше, с образованием соединения формулы ІВ. Соединение формулы II может превращаться в соединение Ib с помощью реакции с переходным металлом с нулевой валентностью М0, таким как Pd или Ni, обладающим способностью к окислительному присоединению к арил-Х-связи. Подходящий арил-заместитель может быть введен при использовании триалкиларилстаннана. Дополнительными реагентами являются амин, например триэтиламин, и соль лития, например хлористый литий. Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе, например диметилформамиде, диоксане, ацетонитриле или диметилсульфоксиде, при температуре от 40 до 120°С. d) превращают соединение формулы V где Х означает уходящую группу, такую как трифторметансульфонатную, Z означает галоген, a R, R2, R3 имеют вышеуказанные значения, с помощью замещения группы Х группой Q, которая означает группу COR1 или 5- или 6-членный арил, определенный выше. е) превращают соединение формулы IV (описанное в ЕР N 272534) , где R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, путем замещения нитрила карбоксигруппой COR1 с образованием соединения формулы IA. Реакцию проводят с помощью обработки соответствующим металлоорганическим реагентом, предпочтительно литийорганическим соединением или реактивом Гриньяра в инертном органическим растворителе, предпочтительно в неполярном апротонном растворителе, таком как простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, бензол, после чего осуществляют гидролиз промежуточного комплексного соединения с образованием целевого продукта. Фармацевтические препараты. В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы I вводятся, как правило, перорально, ректально или с помощью инъекций в форме фармацевтических препаратов, включающих активное вещество или в виде свободного основания, или в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, например хлоргидрата, бромгидрата, лактата, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамата, цитрата, тартрата, оксалата и аналогичных, в фармацевтически приемлемой дозированной форме. Дозированная форма может быть представлена в виде жидкого, полужидкого или твердого препарата. Активное вещество обычно составляет от 0,1 до 99 мас.% препарата, более конкретно - от 0,5 до 20 мас.% для препаратов, предназначенных для инъекций, и от 0,2 до 50 мас.% для препаратов, предназначенных для перорального приема. Для приготовления фармацевтических препаратов, содержащих соединение формулы І в форме единичной дозы для перорального введения, выбранное соединение может смешиваться с твердым наполнителем, например лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалами, например картофельным, кукурузным крахмалом или амилопектином, производными целлюлозы, связующим, например желатиной или поливинилпирролидоном, и смазывающим веществом, таким как стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, воски, парафин и т.д., и затем прессоваться в таблетки. Для получения таблеток с покрытием сердцевину, полученную вышеуказанным способом, можно покрывать концентрированным раствором сахара, который может включать, например, аравийскую смолу, желатин, диоксид титана и т.д. В альтернативном варианте таблетку можно покрывать любым известным специалисту полимером, растворенном в легколетучем органическом растворителе или смеси органических растворителей. Можно добавлять в указанные покрытия красящие вещества для упрощения различения таблеток, содержащих различные активные вещества или разные количества активных соединений. Для получения капсул из мягкой желатины активное вещество можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Капсулы на основе твердой желатины могут содержать гранулы активного вещества с использованием вышеуказанных наполнителей для таблеток, например лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов (картофельного, кукурузного и амилопектина), производных целлюлозы или желатина. Твердые желатиновые капсулы можно также заполнять лекарственным препаратом в жидкой или полужидкой формах. Единичные дозы для ректального применения могут быть в форме растворов или суспензий, либо их можно получить в виде суппозиториев, содержащих активное вещество в смеси с нейтральным жирным основанием, либо желатиновых капсул, содержащих активное вещество в смеси с растительным или парафиновым маслом. Жидкие препараты для перорального использования могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих примерно от 0,2 до 20 мас.% активного вещества, описанного здесь, а остаток составляет сахар, и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Такие жидкие препараты могут не обязательно включать красящие вещества, отдушки или вкусовые агенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие известные в данной области наполнители. Растворы для парентерального применения в виде инъекций можно получить в форме водного раствора водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительно в концентрации примерно от 0,5 до 10 мас.%. Указанные растворы могут также содержать стабилизаторы и/или буферные агенты. Для удобства указанные растворы могут производиться в ампулах с различной дозировкой для приема. Подходящая суточная доза предлагаемых соединений при терапевтическом применении к человеку составляет примерно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела при пероральном введении и от 0,001 до 100 мг/кг массы тела при парентеральном приеме. Пример 1. (+/-)-2-(Дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил) окси]тетралин. Раствор ангидрида трифторметансульфокислоты (7,0 г, 24,8 ммоль) в дихлорметане (20мл) добавляют к смеси карбоната калия (3,4 г, 24,8 ммоль) и 8-гидрокси-2-(дипропиламино)тетралина (3,06 г, 12,4 ммоль) в дихлорметане (300мл), выдерживают смесь при –70 °С. Охлажденную ванну удаляют, и перемешивание продолжают в течение ночи. Смесь экстрагируют охлажденным льдом, насыщенным водным раствором карбоната калия. Органический слой сушат (карбонат калия), фильтруют и концентрируют. После очистки остатка на колонке из глинозема при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:8), получают 5,01 г масла, которое превращают в гидрохлорид. После перекристаллизации из смеси этанол/простой эфир получают 5,01 г (97 %) очищенного хлористоводородного 2-(дипропиламино)-8[(трифторметилсульфонил)окси]тетралина. (+)-(R)-2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралин и (-)-(S)-2-(дипропиламино)-8(трифторметилсульфонилокси)тетралин получают аналогичным способом из соответствующих энантиомеров 8гидрокси-2-(дипропиламино)тетралина, которые можно получить с высоким выходом и оптической чистотой. Пример 2. Гидрохлорид (+/-)-8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина. Смесь, состоящую из 2-(дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси]тетралина (455 мг, 1,2 ммоль), тетраметилолова (257 мг, 1,44 ммоль), хлорида лития (158 мг, 3,7 ммоль), дихлор-[1,1-бисo (дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (PdCl2) (дффф); 61 мг, 0,07 ммоль), молекулярных сит ( 4 A ; 120 мг) и диметилформамида (10 мл), перемешивают в атмосфере окиси углерода в течение 14 часов при 90°С. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат, распределяют между водой и эфиром. Органический слой сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Чистые фракции сливают и концентрируют, и после обработки полученного масла эфирным хлористым водородом получают 158 мг (70 %) очищенного гидрохлорида 8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина, который может перекристаллизовываться из СНСl3 диэтилового эфира. Т. пл. - 125-127 °С. Пример 3. Гидрохлорид (+/-)-метил-2-(дипропиламино)тетралин-8-карбоксилата. Смесь, состоящую из 2-(дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси]тетралина (3,5 г, 9,2 ммоль), триэтиламина (1,86 г, 18,4 ммоль), ацетата палладия (11) (62 мг, 0,28 ммоль), 1,11бис(дифенилфосфино)ферроцена (306мг, 0,55ммоль), метанола (5,7г, 184ммоль) и диметилсульфоксида (70 мл), перемешивают в течение ночи при положительном давлении окиси углерода. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором хлористого натрия и эфиром. Органический слой сушат (используя сульфат натрия) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке глинозема с элюированием смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Очищенные фракции сливают и концентрируют. Оставшееся масло превращают в хлористоводородную соль. При перекристаллизации продукта из смеси диэтиловый эфир/хлороформ получают 2,08 г (92 %) гидрохлорида метил 2-(дипропиламино)-тетралин-8-карбоксилата. Т. пл. - 136-137 °С. Пример 4. (+/-)-8-Карбокси-2-(дипропиламино)тетралин. Раствор гидрохлорида 2-(дипропиламино)тетралин-8-карбоксилата (1,5 г, 4,6 ммоль), гидроокиси натрия (736 мг, 18,4 ммоль), метанола (25 мл) и воды (4 мл) перемешивают в течение ночи. Метанол выпаривают. Добавляют концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока рН не станет примерно 6. Затем раствор экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат (сульфатом натрия) и концентрируют, получая 1,23 г (97 %) чистого 8-карбокси-2-(дипропиламино)тетралина в виде масла. Гидрохлорид плавят при температуре 245-247 °С, его можно перекристаллизовывать из смеси метанол/диэтиловый эфир. Пример 5. Гидрохлорид (+/-)-8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина. 5%-ный раствор метиллития в простом эфире (0,6 мл, 0,96 ммоль) добавляют к резко охлажденной суспензии гидрохлорида (+/-)-карбокси-2-(дипропиламино)тетралина (100 мг, 0,32 ммоль) в простом эфире. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 дней. Осторожно добавляют воду, и смесь экстрагируют простым эфиром. Органический слой сушат (карбонатом калия) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом с элюированием смесью простой эфир/петролейный эфир (1:4). Очищенные фракции сливают, концентрируют и превращают в гидрохлорид. Перекристаллизация из смеси ацетонитрил/простой эфир дает 55 мг (56 %) чистого гидрохлорида 8-ацетил-2(дипропиламино)тетралина. Пример 6. (+)-Ацетил-2-(дипропиламино)тетралин. Смесь (+)-2-(пропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси]тетралина (300 мг, 0,79 ммоль), тетраметилстаннана (167 мг, 0,95 ммоль), хлористого лития (104 мг, 2,5 ммоль), дихлор[1,11o бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (PdCl2) (дффф) (40 мг, 0,047 ммоль), молекулярных сит ( 4 A , 120 мг), 2,6-дитретбутил-4-метилфенола (каталитическое количество) в диметилформамиде (6 мл) перемешивают в атмосфере окиси углерода в течение 20 часов при 90 °С. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат распределяют между водой и эфиром. Органический слой сушат (сульфатом натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Очищенные фракции сливают, и после концентрирования получают 120 мг (42 %) (+)-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина в виде масла. Пример 7. Гидрохлорид (-)-8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина. Смесь (-)-2-(дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси]тетралина (910 мг, 2,4 ммоль), тетраметилстаннана (514 мг, 2,88 ммоль), хлористого лития (315 г, 7,44 ммоль), дихлор-[1,11-бисo [дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (12 мг, 0,144 ммоль), молекулярных сит ( 4 A , 240мг), 2,6-дитретбутил-4-метилфенола (катализатора) в диметилформамиде (20 мл) перемешивают в атмосфере окиси углерода в течение 18 часов при 90 °С. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат разделяют на водный и эфирный слои. Органический слой сушат (сульфатом натрия) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Очищенные фракции сливают и концентрируют. Полученное масло превращают в гидрохлорид, при перекристаллизации которого из смеси хлороформ/простой эфир получают 323 мг (44 %) чистого (-)-8-ацетил-2-(дипропиламино)тетралина гидрохлорида. Т. пл. - 114-116 °С, [a]D: -132 °С (с 1,0, МеОН). Пример 8. Гидрохлорид (+/-)-8-бензоил-2-(дипропиламино) тетралина. Смесь рацемата 2-(дипропиламино)-8-[(трифторметил)окси]тетралина (200 мг, 0,52 ммоль), фенилтриметилстаннана (154 мг, 0,64 ммоль), хлористого лития (69 мг, 1,6 ммоль), дихлор[1,11-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (26 мг, 0,332 ммоль), 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола (в качестве o катализатора) и молекулярных сит ( 4 A , 40 мг) в диметилформамиде перемешивают при температуре 110 °С в атмосфере окиси углерода в течение 15 часов. Смесь разделяют на водный и эфирный слои. Органический слой сушат (сульфатом натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир, 1:16. Очищенные фракции сливают и концентрируют. Полученное масло обрабатывают эфирным хлористым водородом, получая 100 мг (52 %) чистого гидрохлорида (+/-)-8-бензоил-2-(дипропиламино)тетралина. Пример 9. (+/-)-8-(1-Оксопентил)-2-(дипропиламино)тетралин. Смесь гидрохлорида 2-(дипропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)окси]тетралина (216 мг, 0,52 ммоль), тетрабутилстаннана (218 мг, 0,64 ммоль), триэтиламина (105 мг, 1,04 ммоль), хлористого лития (68 мг, 1,6ммоль), дихлор-[1,11-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (26 мг, 0,03 ммоль), 2,6-дитрет-бутил-4o метилфенола (в каталитическом количестве) и молекулярных сит ( 4 A , 40 мг) в диметилформамиде (5 мл) перемешивают в атмосфере окиси углерода в течение 20 часов при 120 °С. Смесь отфильтровывают, а полученный фильтрат разделяют на водный и эфирный слои. Органический слой сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Очищенные фракции сливают и концентрируют. Полученное масло обрабатывает эфирной щавелевой кислотой, давая 150 мг (71 %) оксалата в виде масла. Пример 10. Оксалат (+/-)-8-фенил-2-(дипропиламино) тетралина. Смесь рацемического 2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина (450 мг, 1,2 ммоль), триметилфенилстаннана (433 мг, 1,8 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (69 мг, 0,06 ммоль), хлористого лития (153 мг, 3,6 ммоль) и 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола (катализатор) в 15 мл диоксана и 1,5 мл диметилформамида перемешивают при 105 °С в колбе с притертой пробкой в течение 3 дней. Полученную смесь фильтруют (целит), концентрируют и разделяют на слой насыщенного раствора бикарбоната калия и эфирный слой. Органический слой сушат над карбонатом калия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с глиноземом при элюировании вначале петролейным эфиром, а затем смесью простой эфир/петролейный эфир (1:40), и после этого простым эфиром/петролейным эфиром (1:20). Чистые фракции собирают и обрабатывают эфирной щавелевой кислотой, получая 232 мг (48 %) оксалата (+/-)-8-фенил2-(дипропиламино)тетралина. Т. пл. - 162-163 °С. (+)-(R)-8-фенил(дипропиламино)тетралин и (-)-(S)-8-фенил-2(дипропиламино)тетралин получают аналогично из (R)и (8)-2-(дипропиламино)-8(трифторметилсульфонилокси)тетралина, соответственно. Пример 11. Оксалат (+/-)-8-(2-фуранил)-2-(дипропиламино)тетралина. Смесь рацемата 2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина (100 мг, 0,26 ммоль), фуран-2-ил-триметилстаннана (75 мг, 0,32 ммоль), дихлор[1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (12 мг, 0,014 ммоль), хлористого лития (69 мг, 1,6 ммоль), молекулярных сит (60 мг) и 2,6-дитрет-бутил-4метилфенола (катализатор) в 3 мл диметилформамида перемешивают при температуре 90 °С в герметичной колбе в течение ночи. Смесь фильтруют (через целит) и распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и эфиром. Эфирный слой сушат (карбонатом калия), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с глиноземом, используя смесь простой эфир/петролейный эфир в качестве элюента. Чистые фракции собирают, обрабатывают эфирной щавелевой кислотой, получая белый порошок, после перекристаллизации которого из смеси МеОН/простой эфир получают 36 мг (36 %) оксалата (+/-)8-(фуран-2-ил)-2-(дипропиламино)тетралина. Т. пл.-113-114 °С. Пример 12. Оксалат (+/-)-8-(бензофуран-2-ил)-2-(дипропиламино)тетралина. Смесь рацемического 2-дипропиламино-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина (400 мг, 1,04 ммоль), бензофуран-2-илтриметил-станнана (444 мг, 1,6 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (60 мг, 0,52 ммоль), хлористого лития (140 мг, 3,24 ммоль) и 266-дитрет-бутил-4-метилфенола (катализатор) в 12 мл 1,4диоксана и 1,2 мл диметилформамида перемешивают при 105 °С в герметичной колбе в течение 3 дней. Смесь фильтруют (через целит), концентрируют и распределяют между насыщенным раствором бикарбоната калия и простым эфиром. Эфирный слой сушат (карбонатом калия), фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с глиноземом при элюировании петролейным эфиром, затем смесью простой эфир/петролейный эфир (1:40), далее смесью простой эфир/петролейный эфир (1:20) и, наконец, простым эфиром. Очищенные фракции собирают, и после обработки эфирной щавелевой кислотой получают 220 мг (48 %) оксалата (+/-)-8 (бензофуран-2-ил)-2-(дипропиламино)тетралина. Т. пл. - 168-170 °С. Пример 13. (1S,2R)-1-Метил-2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралин. Раствор гидрохлорида (1S,2R)-1-метил-8-метокси-2-(дипропиламино)тетралина (J. Med. Chem., 1987, 30, 2105-2109) в свежеперегнанном 48%-ном растворе НВr перемешивают при 120 °С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между охлажденным льдом насыщенным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток неочищенного (1S,2R)-8-гидрокси-1-метил-2-(дипропиламино)тетралина используют непосредственно на следующей стадии. К смеси деметилированного исходного материала и карбоната калия (1,0 г, 6,6 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавляют раствор ангидрида трифлововой (трифторметансульфоновой) кислоты (1,3 г, 4,4 ммоль) в 10 мл дихлорметана при –78 °С в течение 15 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между насыщенным раствором карбоната калия и эфиром. Органический слой сушат карбонатом калия, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с глиноземом, используя в качестве элюента смесь простой эфир/петролейный эфир (1:8). Очищенные фракции собирают и концентрируют, получая 744 мг (86 %) свободного основания трифлата. Пример 14. (1S,2R)-8-Бензоил-1-метил(дипропиламино)тетралина гидрохлорид. Смесь, состоящую из (1S,2R)-1-метил-2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина (100 мг, 0,25 ммоль) (пример 13), фенилтриметилстаннана (80 мг, 0,33 ммоль), хлористого лития (33 мг, 0,77 ммоль), дихлор[1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (13 мг, 0,015 ммоль), 2,2-дитрет-бутил-4o метилфенола (катализатор) и молекулярных сит ( 4 A , 40 мг) в 3 мл диметилформамида, перемешивают при 90 °С в атмосфере окиси углерода в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют (через целит), концентрируют и хроматографируют на колонке с глиноземом при элюировании смесью простой эфир/петролейный эфир (1:16). Очищенные фракции собирают, и после обработки эфирным НС1 получают белый порошок, после перекристаллизации которого хлороформом и простым эфиром получают 45 мг (47 %) гидрохлорида (1S,2R)-8бензоил-1-метил-2-(дипропиламино)тетралина Т. пл. - 147,5-150 °С. Пример 15. Получение оксалатной соли 2-ди-п-пропиламино-8-пропионил-1,2,3,4-тетрагидронафталина. 2-Ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (8,5 г, 27,4 ммоль) растворялся в 80 мл тетрагидрофурана и охлаждался до –78 °С, после чего добавлялось 25,7 мл н-бутиллития (1,6 М в гексане). Смесь перемешивалась при –78 °С в течение одного часа, после чего добавлялось 2,4 мл (32,9 ммоль) пропиональдегида. Смесь нагревалась до комнатной температуры, затем выливалась в воду и экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 9,1г желтого масла. Масло помещалось на силикагельную колонку и элюировалось смесью 3%-ного метанола в метиленхлориде, содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 6,5 (82,0 %) 2-ди-н-пропиламино-8-(1'-гидроксипропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде светлого масла. Вышеупомянутый продукт растворялся в 250мл метиленхлорида, и добавлялось 17 г (78,7 ммоль) o пиридинийхлорформата (РСС) наряду с 30 г молекулярных сит 4 A . Смесь перемешивалась в течение 3 часов при комнатной температуры, после чего добавлялось 250 мл простого эфира и целита. Смесь выливалась на короткую силикагельную колонку и элюировалась простым эфиром. Для растворения коричневой суспензии добавлялся метанол, и после добавления простого эфира к реакционной смеси осаждался осадок. Данное вещество добавлялось на колонку и элюировалось 10%-ным метанолом в метиленхлориде. Элюент концентрировался, давая коричневое масло, которое затем очищалось хроматографией на колонке с использованием смеси гексан/простой эфир (2:1), а затем чистого эфира в качестве растворителя. Фракции, содержащие продукт, объединялись и концентрировались, давая 4,7 г продукта. Образовывалась оксалатная соль 2,5 г данного вещества и перекристаллизовывалась три раза из смеси этанол/простой эфир, давая продукт в виде белого твердого вещества (1,5 г). Т. пл. - 114.5-115 °С. Элементный анализ: вычислено: С 66,82, Н 8,29, N 3,71; найдено: С 67,07, Н 8,20, N 4,00. Пример 16. Получение гидробромидной соли 2-ди-н-пропиламино-8-бутаноил-1,2,3,4тетрагидронафталина. 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (5,0 г, 16,1 ммоль) растворялся в 50 мл тетрагидрофурана, и смесь охлаждалась до –78 °С, после чего добавлялся 21мл н-бутиллития (0,92 М в гексане). Смесь перемешивалась в течение 30 минут и добавлялась в 1,85мл (21,0ммоль) бутиральдегида. Смесь оставлялась нагреваться до комнатной температуры и перемешивалась в течение ночи, после чего она выливалась в воду и экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 6,4 г остатка. Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался смесью 2 %-ного метанола в метиленхлориде, содержащей следы гидрооксидаммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 4,8 г 2-ди-н-пропиламино-8-(1'-гидроксибутил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин в виде густого масла. o Масло (4,0 г, 13,2 ммоль) растворялось в 200 мл метиленхлорида и добавлялись 4 4 A молекулярные сита (30 г). Смесь перемешивалась, и добавлялось 10,0 г (46,2 ммоль) РСС. Перемешивание продолжалось в течение 3 часов при комнатной температуре, после чего смесь выливалась на силикагельную колонку и элюировалось последовательно простым эфиром и 3%-ным метанолом в метиленхлориде, содержащем следы гидрооксида аммония, давая продукт в виде коричневого масла. Масло помещалось на силикагельную колонку и элюировалась смесью 3%-ного метанола и метиленхлорида, содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая масло, которое растворялось в простом эфире, вызывая образование коричневого осадка. Осадок удалялся фильтрованием, фильтрат упаривался, давая 3,0г светло-коричневого масла в виде свободного основания целевого соединения. Один грамм масла превращался в гидробромидную соль и перекристаллизовывался из смеси метанола и этилацетата, давая 0,9 г целевого соединения в виде рыжевато-коричневых кристаллов. Т. пл. - 122-123 °С. После второй перекристаллизации получали 750 мг. Т. пл. - 125-126,5 °С. Элементный анализ: вычислено С 62,82, Н 8,43, N 3,66; найдено: С 63,09, Н 8,22, N 3,66. Пример 17. Получение гидробромидной соли 2-ди-п-пропиламино-8(a-метилпропионил)-1,2,3,4тетрагидронафталина. 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) растворялся в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждался до –78 °С, после чего добавлялось 3,5 мл (1,0 М в гексане) н-бутиллития. Спустя 30 минут к полученной смеси добавлялось 0,41 мл (3,5 ммоль) метилизобутирата, смесь перемешивалась в течение 30 минут при –10 °С и затем выливалась в 10%-ный водный раствор соляной кислоты, промывалась простым эфиром, и значение рН доводилось до 10. Смесь затем экстрагировалась метиленхлоридом, и экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 0,72 г остатка. Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался последовательно смесью гексана и простого эфира (4:1), содержащей следы гидроокиси аммония, и затем смесью гексана и простого эфира (3:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 190 мг свободного основания целевого соединения. Соединение превращалось в его гидробромидную соль и перекристаллизовывалось из этилацетата, давая 80 мг целевого соединения в виде рыжевато-коричневых кристаллов. Т. пл. - 175-176,5 °С. Элементный анализ: вычислено С 62,82, Н 8,43, N 3,66; найдено: С 62,54, Н 8,53, N 3,44. Пример 18. Получение гидробромидной соли 2-ди-н-пропиламино-8-(b-метилбутирил)-1,2,3,4тетрагидронафталина. 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) растворялся в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждался до –78 °С, после чего добавлялось 3,5 н-бутиллития (1,0М в гексане). Спустя 20 минут добавлялось 0,53 мл (3,5 ммоль) этилизовалерата, и смесь нагревалась до –10 °С и оставлялась стоять в течение 30 минут. Смесь затем выливалась в разбавленную кислоту, промывалась простым эфиром, и показатель рН доводился до 10. Смесь экстрагировалась метиленхлоридом, и экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 0,83 г остатка. Остаток помещался на колонку из силикагеля и элюировался последовательно смесью гексана и простого эфира (4:1), содержащей следы гидроокиси аммония, и затем смесью гексана и простого эфира (3:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 50мг свободного основания целевого соединения. Свободное основание превращалось в гидробромидную соль, которая перекристаллизовывалась из смеси этилацетата и гексана, давая 30 мг целевого соединения в виде рыжевато-коричневого порошка. Т. пл. 131-132 °С. Элементный анализ: вычислено С 63,63, Н 8,64, N 3,53; найдено: С 63,35, Н 8,42, N 3,83. Пример 19. Получение гидробромидной соли 2-ди-н-пропиламино-8-диметилпропионил-1,2,3,4тетрагидронафталина. 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0г 3,2 ммоль) растворялся в 20 мл тетрагидрофурана и охлаждался до –78 °С, после чего добавлялось 4,7 мл н-бутиллития (0,82 М в гексане). Смесь перемешивалась в течение 30 минут при –78 °С, после чего добавлялось 0,56 мл (4,2 ммоль) метилтриметилацетата. Смесь оставлялась нагреваться до комнатной температуры и затем выливалась в воду и экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 1,6г остатка. Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался смесью гексана и простого эфира (3:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 140 мг свободного основания целевого соединения. Свободное основание превращалось в гидробромидную соль и перекристаллизовывалось из смеси метанол/этилацетат, давая 80 мг целевого соединения. Т. пл. - 157-158 °С. Элементный анализ: вычислено С 63,63, Н 8,65, N 3,53; найдено С 63,39, Н 8,46, N 3,43. Пример 20. Получение оксалатной соли 2-ди-н-пропиламино-8-циклогексанкарбонил-1,2,3,4тетрагидронафталина. Способ А: 2-ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) растворялся в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждался до –78 °С, после чего добавлялось 2,8 мл н-бутиллития (1,27 М в гексане). Смесь перемешивалась при –78 °С в течение 45 минут, после чего добавлялось 0,59 мл (3,5 ммоль) этилциклогексанкарбоксилата. Смесь нагревалась до комнатной температуры и затем выливалась в 10%-ный раствор соляной кислоты, промывалась простым эфиром, величина рН доводилась до 10 с помощью гидроокиси аммония, и смесь экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и упаривался, давая 0,8 г остатка. Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался смесью гексана и простого эфира (3:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 0,36 г целевого соединения. Способ В: К раствору 8-бром-2-ди-н-про-пиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,0 г, 3,2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавлялся бутиллитий (1,2 М в гексане 3,0 мл, 3,5 ммоль) при температуре –78 °С, и смесь перемешивалась в течение 45 минут. Добавлялся циклогексанкарбоксальдегид (0,47 мл, 3,9 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при –78 °С в течение 5 минут, нагревалась до комнатной температуры, выливалась в разбавленный раствор соляной кислоты и промывалась простым эфиром. Водный слой подщелачивался NH4ОH и экстрагировался метиленхлоридом. Экстракт сушился (сернокислый натрий) и концентрировался, давая 1,1г неочищенного сырого продукта. Сырой продукт растворялся в метиленхлориде (50 мл), и добавлялись молекулярные сита и пиридинийхлорформат (1,4 г, 6,4 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение двух часов. Добавлялся метанол (50 мл), и реакционная смесь концентрировалась, давая шлам. Шлам растворялся в метиленхлориде (50 мл), добавлялось достаточное количество простого эфира, давая мутный раствор. Это вещество добавлялось на колонку из силикагеля и элюировалось простым эфиром. Силикагельная колонка элюировалась 10%-ным метанолом в метиленхлориде, и элюент концентрировался, давая маслянистый остаток. Данное вещество растиралось с метанолом и фильтровалось через целит. Фильтрат объединялся с эфирным раствором, полученным выше, и концентрировался. Вещество растворялось в метиленхлориде. Добавлялся простой эфир до тех пор, пока раствор не становился мутным, и затем раствор фильтровался через флорисил. Фильтрат концентрировался, давая 560 мл масла, которое очищалось мгновенной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/простой эфир (3:1), содержащей следы NH4ОH, в качестве растворителя. Соответствующие фракции объединялись и концентрировались, давая 350 мг желаемого соединения. Образовывалась оксалатная соль и кристаллизовывалась из смеси этилацетат/гексан, давая 370 мг белого твердого вещества. Т. пл. - 98,5-100 °С. Элементный анализ: вычислено С 69,58, Н 8,64, N 3,35; найдено С 69,28, Н 8,86, N 3,00. Пример 21. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(п-хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина. 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) растворялся в 10 мл ТГФ и охлаждался до –78 °С, после чего добавлялось 3,5 мл н-бутиллития (1,0 М в гексане). Смесь перемешивалась в течение одного часа при –78 °С, после чего добавлялось 680 мг (1,5 эквивалента) 4-хлорбензальдегида в ТГФ. Смесь перемешивалась в течение 15 минут при –78 °С, а затем оставлялась подогреваться до комнатной температуры. Смесь выливалась в 10%-ный водный раствор соляной кислоты, промывалась эфиром, величина рН доводилась до 10 с помощью гидроокиси аммония, и раствор экстрагировался метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и выпаривался, давая 1,5 г остатка. Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался смесью гексана и этилацетата(1:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 1,3 г по существу чистого 2-ди-п-пропиламино-8-(альфа-метил-4'-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина. o Вышеуказанный продукт (3,2 ммоль) растворялся в 50 мл метиленхлорида, и добавлялось 30 г 4 A молекулярных сит с последующим добавлением 1,4 г (6,4 ммоль) РСС. Смесь перемешивалась в течение одного часа, а затем разбавлялась простым эфиром и выливалась через слой силикагеля, и силикагель прополаскивался эфиром. Фильтрат выпаривался. Силикагель промывался смесью 10 %-ного метанола и метиленхлорида, и последний фильтрат выпаривался, а остаток растворялся в метаноле и фильтровался дважды. Данный фильтрат объединялся с эфирным фильтратом, и полученная смесь помещалась на силикагельную колонку и элюировалась смесью гексана и эфира (2:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 0,3г целевого соединения. МС (FD):m/е=369. Пример 22. Получение п-толуолсульфонокислотной соли 2-ди-н-пропиламино-8-(о-фторбензоил)-1,2,3,4тетрагидронафталина. 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0г, 3,22 ммоль) растворялся в ТГФ (25 мл) и охлаждался до –78 °С , и добавлялось 2,5 мл н-бутиллития (1,27 М в гексане). Спустя один час добавлялся офторбензоилхлорид (0,38 г, 3,22 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 10 минут при –78 °С, после чего реакция гасилась добавлением воды при –78 °С. Реакционная смесь выливалась в разбавленный раствор НС1 и экстрагировалась метиленхлоридом. Водный слой подщелачивался гидроокисью натрия и экстрагировался метиленхлоридом. Основной экстракт сушился (сульфатом натрия) и концентрировался, давая 200 мг остатка, который по данным ЯМР не содержал продукта. Экстракт из кислотного материала сушился (сульфатом натрия) и концентрировался, давая 2,0 г остатка. Очистка данного материала с помощью флэш-силикагельной хроматографии с использованием смеси эфир/гексан (1:1), содержащей следы гидроокиси аммония в качестве растворителя, давала свободное основание целевого соединения (340 мг). Соль 130 мг данного вещества с птолуолсульфокислотой приготавливалась и кристаллизовалась из смеси этилацетат/эфир, давая 118 мг целевого соединения. Т. пл. - 107-109 °С. Элементный анализ: вычислено С 68,55, Н 6,90, N 2,66; найдено: С 68,41, Н 7,02, N 2,65. Пример 23. Получение 2-ди-циклопропилметиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро нафталина. а. 2-Ди-циклопропилметиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин. Раствор 8-бром-2-тетралона (9,0 г, 40 ммоль), дициклопропилметиламина (10 г, 80 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (0,1 экв, 4 ммоль, 760 мг) в толуоле (200 мл) нагревался до температуры дефлегмации в течение 5 часов, при этом вода собиралась в ловушку Дина-Старка. Реакционный раствор затем концентрировался в вакууме, и получающийся в результате остаток брался в тетрагидрофуран (200 мл), и добавлялся цианоборгидрид натрия NaCNBH3 (50 ммоль, 3 г). Добавлялся газообразный НС1 до тех пор, пока реакционный раствор не насыщался. Раствор затем перемешивался при комнатной температуре на протяжении ночи, выливался в ледяную воду и подщелачивался раствором гидроокиси натрия. Получающийся раствор экстрагировался метиленхлоридом, экстракт сушился (сульфатом натрия) и затем концентрировался в вакууме, давая коричневое масло. Данное масло растворялось в тетрагидрофуране (200 мл), и добавлялся триэтиламин (25 мл). Получающийся раствор нагревался до дефлегмации и фильтровался через слой основной окиси аммония. Окись алюминия прополаскивалась метиленхлоридом. Объединенные фильтраты концентрировались, давая 11,8г неочищенного соединения в виде масла. Очистка данного неочищенного вещества с помощью флэш-хроматографии (эфир/гексан (2:1), гидроокись аммония) давала 8,6г целевого продукта в виде желтого масла. 1 ЯМР (CDC13): d = 7,4 (д, 1 Н), 7,03 (д, 1 Н), 6,98 (т, 1 Н), 3,42-3,29 (м, 1 Н), 3,16-3,00 (м, 1 Н), 3,00-2,78 (м, 2 Н), 2,78-2,44 (м, 5 Н), 2,15-1,97 (м, 1 Н), 1,67-1,45 (м, 1 Н), 10,4-0,87 (м, 2 Н), 0,64-0,48 (м, 4 Н), 0,28-0,10 (м, 4 Н). МС (FD) : m/е = 333 (100, М+), 355 (97, М+). Элементный анализ для С18Н24Вr: вычислено С 64,67, Н 7,24, N 4,19; найдено С 64,47, Н 7,32, N 4,28. b. 2-Дициклопропилметиламино-8-(1-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин. Раствор н-бутиллития в гексане (1,37 М, 5,65 мл, 7,7 моль) добавлялся к раствору 2,0 г (6,45 ммоль) соединения, полученного на стадии "а", в тетрагидрофуране при –78 °С. Получающийся раствор затем перемешивался при –78 °С в течение 20 минут, и добавлялся ацетальдегид (12 ммоль, 530 мг). После перемешивания при –78 °С в течение 10 минут реакционный раствор подогревался до комнатной температуры, выливался в воду, а затем экстрагировался метиленхлоридом. Экстракт сушился (сульфатом натрия) и концентрировался в вакууме, давая 2,3 г оранжевого масла. Очистка данного масла с помощью флэшхроматографии (эфир/гексан (2:1), гидроокись аммония) давала 1,53г целевого продукта. 1 Н ЯМР (CDC13): d = 7,40 (т, 1 Н), 7,20 (т, 1 Н), 7,04 (д, 1 Н), 5,24-5,10 (м, 1 Н), 3,55-3,30 (м, 1 Н), 3,20-2,40 (м, 7 Н), 2,18-2,03 (м, 1 Н), 1,80-1,40 (м, 5 Н), 1,30 (шир.с, 1 Н), 1,18-0,80 (м, 2 Н), 0,65-0,48 (м, 4 Н), 0,27-0,10 (м, 4 Н). с. 2-Дициклопропилметиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин. Реактив Джонса (1,9 мл) добавлялся к раствору 1,5 г (4,36 ммоль) соединения, полученного на стадии "b", в смеси ацетона (50 мл) и 2М серной кислоты (16 мл) со скоростью, медленной настолько, чтобы поддерживалась температура реакционного раствора ниже 30 °С. Получающийся раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 20 минут, а затем медленно гасился добавлением изопропанола (0,5 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывался, и фильтрат добавлялся к воде. Водный раствор экстрагировался смешанным раствором изопропанол/хлороформ (1:3), подщелачивался раствором гидроокиси натрия, а затем экстрагировался метиленхлоридом. Объединенные органические слои фильтровались через целит, промывались водой, сушились (сульфатом натрия), а затем концентрировались, давая 1,5 г серого масла. Данное масло очищалось с помощью флэш-хроматографии (5 %-ный метанол в метиленхлориде, гидроокись аммония), давая 1,2 г желтого масла. Дополнительная очистка с помощью флэш-хроматографии (эфир/гексан (4:1), гидроокись аммония) давала 1,0 г целевого продукта. 1 Н ЯМР (CDCl3): d = 7,48 (д, 1 Н), 7,24-7,16 (м, 2 Н), 3,35-3,18 (м, 1 Н), 3,16-3,03 (м, 1 Н), 3,03-2,84 (м, 3 Н), 2,64-2,46 (м, 3 Н), 2,57 (с, 3 Н), 2,16-1,95 (м, 1 Н), 1,75-1,55 (м, 2 Н), 1,02-0,88 (м, 2 Н), 0,57-0,47 (м, 4 Н), 0,22-0,08 (м, 4 Н). Пример 24. Получение хлоргидрата ди-метил-8-(о-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина. а. 2-Диметил-8-(-гидрокси-2-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин. Раствор н-бутиллития в гексане (1,42 М, 14,54 мл, 20,65 ммоль) добавлялся к раствору 3,5 г (13,77 ммоль) 2-диметил-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина в тетрагидрофуране (300 мл) при –78 °С. Получающийся раствор затем перемешивался при –78 °С в течение 10 минут, и добавлялся о-анисальдегид (27,54 ммоль, 3,75 г). После перемешивания при –78 °С в течение 60 минут реакционный раствор подогревался до комнатной температуры, выливался в воду, а затем экстрагировался смесью хлороформ/изопропанол (3:1). Экстракт сушился (сульфатом натрия) и концентрировался в вакууме, давая 7,83 г желтовато-белого твердого вещества. Очистка данного твердого вещества с помощью флэш-хроматографии (10 % метанол в метиленхлориде (гидроокись аммония)) давала 2,54 г целевого продукта в виде белого твердого вещества. b. 2-Диметил-8-(о-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталихлоргидрат. Реактив Джонса (3,0 мл) добавлялся к раствору 2,54 г соединения полученного выше в смеси ацетона (100 мл) и 2 М серной кислоты (24,48 мл) со скоростью, достаточно медленной для поддержания температуры реакционного раствора ниже 30 °С. Получающийся раствор перемешивался при комнатной температуре до тех пор, пока тонкослойная хроматография не указывала на то, что реакция завершилась, и затем гасился добавлением изопропанола (2 мл). Получающийся раствор выливался в воду, а затем подщелачивался раствором гидроокиси натрия. Основной раствор экстрагировался смесью изопропанол/хлороформ (1:3) в виде раствора, сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался в вакууме, давая 2,599 г целевого неочищенного соединения. Данный неочищенный продукт очищался с помощью флэш-хроматографии (5 %-ный метанол в метиленхлориде, гидроокись натрия), давая 1,781 г целевого масла. Данное масло растворялось в метаноле, а затем при перемешивании добавлялось 5,8 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Получающийся раствор затем концентрировался в вакууме, давая белую пену. Данная пена повторно растворялась в гексане. После того, как пена полностью растворялась, добавлялся этилацетат медленно, вызывая осаждение (после обработки ультразвуком) белого осадка. Данный осадок выделялся фильтрованием, давая 1,46 г целевого соединения. Т. пл. - 170-172 °С. Анализ, вычисленный для С20Н23НО2·НС1: вычислено: С 69,45, Н 6,99, N 4,05; найдено: С 69,20, Н 7,08, N 4,07. Пример 25. 2-Ди-н-пропиламино-8-(1-метилпиразол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин, малеатная соль и 2-ди-н-пропиламино-8-(1-метилпиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин, бромгидратная соль. Раствор -н-бутиллития (1,6 М в гексане 15,1 мл, 24,2 ммоль) добавлялся к раствору 8-бром-2-ди-нпропиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталина (5,0 г, 16,1 ммоль) в ТГФ (50 мл) при –48 °С, и реакционная смесь перешивалась при –78 °С в течение одного часа. Через реакционную смесь барботировалась газообразная двуокись углерода при –78 °С до тех пор, пока не исчезал темно-фиолетовый цвет, который образуется. Добавлялся метиллитий (1,4 М в эфире, 23 мл). Реакционная смесь перемешивалась при –78 °С в течение 30 минут и подогревалась до комнатной температуры. Реакционная смесь перемешивалась в течение дополнительных десяти минут при комнатной температуре, за это время розовая окраска терялась. Добавлялось дополнительно 10 мл раствора метиллития, и реакционная смесь снова становилась розовой. Спустя 15 минут розовый цвет терялся, и добавлялось дополнительно 10 мл раствора метиллития. Реакционная смесь выливалась на лед, подкислялась соляной кислотой и экстрагировалась эфиром. Водный слой подщелачивался и экстрагировался метиленхлоридом. Основные экстракты сушились (сульфатом натрия) и концентрировались, давая 3,8 г неочищенного продукта. Очистка с помощью силикагельной флэш-хроматографии с использованием смеси гексан/эфир (2:1), содержащей следы гидроокиси аммония, давала 2-ди-н-пропиламино-8-ацетил-1,2,3,4тетрагидронафталин в виде желтого масла (2,7 г, 61 %). 2-Ди-н-пропиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин (3,0 г, 11,0 ммоль) растворялся в 125 мл толуола, после чего добавлялось 4,6 мл (27,5 ммоль) трис-(диметиламино)метана. Смесь нагревалась до 80 °С на протяжении ночи, после чего она выпаривалась, и остаток растворялся в 100 мл метанола. Добавлялся метилгидразин (2,9 мл, 54,9 ммоль). Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение шести часов, а затем перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь затем выливалась в воду, и водная смесь экстрагировалась метиленхлоридом. Метиленхлоридный экстракт сушился над сульфатом натрия и выпаривался, давая 3,7 г остатка, который содержал оба целевых соединения. Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался смесью 2 %-ного метанола в метиленхлориде, содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 2,1 г основного изомера 2-дин-н-пропиламино-8-(1-метилпиразол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин (Rf=0,31 в 2 %ном метаноле в метиленхлориде, содержащем следы гидроокиси аммония). Данное вещество превращалось в малеатную соль, и соль перекристаллизовывалась из смеси этанола и эфира, давая 2,3 г белых кристаллов. Т. пл. - 139,5-140,5 °С. MC(FD) : 311 (100). Анализ: вычислено: С 67,42, Н 7,78, N 9,83; найдено: С 67,62, Н 7,81, N 9,80. Соответствующие фракции объединялись, давая 165 мг второстепенного изомера. 2-Дин-н-пропиламино-8-(1-метилпиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин (Rf=0,27 в 2 %-ном метаноле в метиленхлориде, содержащем следы гидроокиси аммония). Образовывалась бромгидратная соль данного вещества и перекристаллизовывалась из смеси метанола и этилацетата, давая 30мг твердого вещества. Т. пл. 203-204°С. MC(FD) : 311 (100). Анализ: вычислено: С 50,76, Н 6,60, N 8,88; найдено: С 50,09, Н 6,61, N 8,65. Пример 26. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(5-метоксипиразол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина. Раствор 20 ммоль диазометана получался путем добавления 4,29 (29 ммоль) 1-метил-3-нитро-1нитрозогуанидина к 25%-ному раствору КОН (10 мл) и Et2О на ледяной бане. Эфирная фаза декантировалась в раствор 25 мл метанола, содержащего 400 мг (1,28 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-(5-гидрокипиразол-3-ил)1,2,3,4-тгидронафталина. Целевое соединение изолировалось путем концентрации реакционной смеси и очистки 500 мг коричневого масла (сырого) мгновенной хроматографией на колонке, элюирование смесью метиленхлорида в метаноле (9:1). Пример 27. Получение хлоргидратной соли 2-ди-п-пропиламино-8-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталина. Тиазол (0,46, 6,5 ммоль) растворялся в 10 мл тетрагидрофурана, и смесь охлаждалась до –78 °С, после чего добавлялся н-бутиллитий (6,5 ммоль, 1,0 М в гексане). Смесь нагревалась до –20 °С и затем охлаждалась снова до –78 °С. Полученная в результате смесь медленно добавлялась к дефлегмирующей смеси 1,0 г (3,2 ммоль) 2-ди-п-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина и 370 мг (0,3 ммоль) Pd (Рh3Р)4 в 50 мл толуола. К смеси добавлялись дополнительные 10 мл тетрагидрофурана для достижения полного перехода веществ в реакционную смесь. Если реакция и была заметна, то очень незначительно. Чувствовалось, что анион тиазола или вообще не образовывался, или разлагался. Еще два эквивалента тиазола обрабатывались Nбутиллитием в 20 мл ТГФ при –78 °С в течение 30 минут. Получающаяся смесь-светло-желтая суспензия добавлялась к дефлегмирующей реакционной смеси, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 45 минут и перемешивалась на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционная смесь, теперь черная, выливалась в 10 %-ную водную соляную кислоту и промывалась простым эфиром. Водный слой отделялся, подщелачивался гидроокисью аммония и экстрагировался метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и выпаривался, давая 1,6 г темно-коричневого масла. Масло помещалось на силикагельную колонку и элюировалось градиентной смесью 3:1 до 1:1 гексана и эфира, содержащей следы гидроокиси аммония. Фракции 12-16 объединялись, давая 120мг коричневого масла. Масло превращалось в бромгидратную соль, и соль перекристаллизовывалась из смеси метанола и этилацетата, давая 45 мг целевого соединения в виде рыжевато-коричневых кристаллов. Анализ: вычислено: С 47,91, Н 5,93, N 5,88; найдено: С 47,62, Н 6,10, N 6,15. Пример 28. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(тиазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин, птолуолсульфатной соли. К 5 мл 85 %-ной фосфорной кислоты добавлялось 0,87 г (2,6 ммоль) 2-ди-п-пропиламино-8-(2аминотиазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина (очень незначительно растворенного). Растворитель затем менялся добавлением 20 мл 35 %-ной серной кислоты. Смесь охлаждалась до 0 °С, и с помощью шприца ниже поверхности реакционной смеси добавлялся концентрированный водный раствор 460 мг (6,6 ммоль) нитрита натрия. Смесь медленно добавлялась к 20 мл 50 %-ной гипофосфорной кислоты при 0 °С, и реакционная смесь затем подогревалась до комнатной температуры в течение одного часа. Смесь выливалась на лед, и величина рН доводилась до 11 с помощью гидроокиси аммония. Смесь экстрагировалась метиленхлоридом, и экстракт сушился над сульфатом натрия и выпаривался, давая 0,7 г остатка. Остаток помещался на силикагельную колонку и элюировался смесью гексана и эфира (2:1), содержащей следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединялись, давая 350 мг масла. Данное вещество превращалось в п-толуолсульфонатную соль и перекристаллизовывалось из смеси этилацетата и гексана, давая 220 мг рыжевато-коричневого твердого вещества. Т. пл. - 143-144 °С. (FD) : 315 (100). Анализ (1/3 H2O): вычислено: С 63,38, Н 7,09, N 5,69; найдено: С 63,29, Н 7,01, N 5,67. Пример 29. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(хинол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина. 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1 г, 3,2 ммоль) добавлялся к дефлегмирующей смеси магниевых стружек (120 мг, 4,9ммоль) в 50 мл ТГФ. Образование реактива Гриньяра инициировалось добавлением 0,2 мл 1,2-дибромэтана (0,002 ммоль). Спустя 1,5 часа добавлялось 220 мг (0,33 ммоль) Ni(РРh3)2Сl2 в 10 мл ТГФ с последующим добавлением 800 мг (4,89 ммоль) 2-хлорхинолина. Раствор продолжал нагреваться с обратным холодильником в течение 15 минут, после чего он охлаждался, выливался в воду и экстрагировался три раза метиленхлоридом. Экстракт сушился сульфатом натрия и концентрировался, давая 2,1 г черного масла. Неочищенное вещество очищалось с использованием двух колонок для флэш-хроматографии. Первая элюировалась смесью гексан/простой эфир (1:1), а вторая - смесью метилен хлорид/метанол (20:1). В качестве продукта собиралось 130 мг целевого соединения. После кристаллизации в этаноле и воде выделялось 66 мг твердого вещества. Т. пл. – 82 °С. Анализ (1/3 Н2О): вычислено: С 82,37, Н 8,48, N 7,68; найдено: С 82,33, Н 8,44, N 7,73. Пример 30. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(хинол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина, бромгидратной соли. К дефлегмирующей смеси 520мг (21ммоль) магния в 50мл ТГФ добавлялось 5г (16,13ммоль) 2-ди-нпропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина. Реактив Гриньяра образовался спустя 2 часа после нагревания с обратным холодильником, и затем с помощью шприца добавлялось 1,05г (1,6ммоль) Ni(PPh3)2C2 в 25мл ТГФ. Спустя 5 минут добавлялся 3-бромхинодин (3 мл, 21 ммоль) в 25 мл ТГФ. Реакционная смесь продолжала нагреваться с обратным холодильником в течение одного часа. После охлаждения раствор выливался в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировался три раза метиленхлоридом. После сушки сульфатом натрия и концентрирования получалось 7,2 г черного масла. Данное вещество очищалось с помощью флэш-хроматографии на колонке с элюированием смесью эфир/гексан (1:1). Часть вещества (500 мг) использовалась для получения НВr соли. После кристаллизации из метанола и эфира выделялось 423 мг. Т. пл. – 200 °С. Анализ для 2 НВr соли: вычислено: С 57,71, Н 6,23, N 5,38; найдено: С 57,75, Н 6,27, N 5,34. Пример 31. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(пирил-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина, оксалатной соли. 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (5 г, 16,12 ммоль) в 50 мл ТГФ медленно добавлялся к дефлегмирующей смеси 50 0мг (20ммоль) магния в 50 мл ТГФ. Инициирование образования реактива Гриньяра приводилось добавлением капли 1,2-дибромэтана. Нагревание с обратным холодильником продолжалось в течение 2 часов перед добавлением 1,05 г (1,6 ммоль) Ni(PPh3)2Cl2 в 25 мл ТГФ и 3 мл (31,7 ммоль) 3-бромпиридина в 25 мл ТГФ. После нагревания с обратным холодильником в течение дополнительных 15 минут смесь охлаждалась, выливалась в бикарбонат натрия и экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракты сушились сульфатом магния и концентрировались, давая 10,2 г черного масла. Неочищенный продукт очищался с помощью флэш-хроматографии на колонке с использованием смеси эфир/гексан (1:1) в качестве растворителя, давая 1,05 г свободного основания целевого соединения. Образовывалась соль щавелевой кислоты и кристаллизовалась из смеси ацетон/эфир, давая 173 мг продукта. Т. пл. – 135 °С. Анализ: вычислено: С 69,32, Н 7,59, N 7,03; найдено: С 68,94, Н 7,62, N 6,90. Пример 32. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(пирил-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина, оксалатной соли. 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (5г, 16,72ммоль) в 50мл ТГФ медленно добавлялся к дефлегмирующей смеси 500мг (20ммоль) магниевых стружек в 50мл, ТГФ. Инициирование образования реагента Гриньяра производилось добавлением капли 1,2-диброметана. Нагревание с обратным холодильником продолжалось в течение 2 часов перед добавлением 1,05 г (1,6 ммоль) Ni(РРh3)2Сl2 ТГФ и 3мл (31,7 ммоль) 2-бромпиридина в 25 мл ТГФ. Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение дополнительных 15 минут, перед тем как она выливалась при охлаждении в воду, и экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракты сушились сульфатом натрия и концентрировались, давая 10,5 г черного масла. Очистка проводилась с помощью флэш-хроматографии на колонке с элюированием смесью гексан/эфир (1:1), давая 1,5 г свободного основания целевого соединения. Образовывалась соль щавелевой кислоты и кристаллизовались из смеси ацетон/эфир, давая 215 мг коричневого порошка. Т. пл. – 135 °С. Анализ: вычислено С 69,32, Н 7,59, N 7,03; найдено: С 69,12, Н 7,64, N 6,88. Пример 33. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(пирид-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина, оксалатной соли. 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (5 г, 16,12м моль) в 50 мл ТГФ медленно добавлялся к дефлегмирующей смеси 500 мг (20 ммоль) магниевых стружек в 50 мл ТГФ. Инициирование образования реагента Гриньяра вызывалось каплей 1,2-дибромэтана. Нагревание с обратным холодильником продолжалось в течение 2 часов перед добавлением 105 г (1,6 ммоль) Ni(PPh3)2Cl2 в 25 мл ТГФ и 3 мл (31,2 ммоль) 4-хлорпиридина в 25мл ТГФ. Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение дополнительных 1,5 часов перед охлаждением, выливанием в воду и экстрагированием метиленхлоридом. Экстракты сушились сульфатом магния и концентрировались, давая 9,7 г черного масла. Очистка проводилась с помощью флэш-хроматографии на колонке при элюировании смесью гексан/эфир (1:1). Свободное основание целевого продукта (850 г) выделялось. Получалась соль щавелевой кислоты и кристаллизовалась в смеси метанол/эфир. Т. пл. – 191 °С. Анализ: вычислено: С 69,32, Н 7,59, N 7,03; найдено: С 69,47, Н 7,55, N 6,99. Пример 34. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(индоксазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина, хлоргидратной соли. 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,22 ммоль), растворенный в ТГФ (25 мл), охлаждался до –78 °С, и добавлялось 2,5 мл н-бутиллития (1,27 М в гексане). Спустя один час добавлялся о-фторбензоилхлорид (0,38 мл 3,22 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 10 минут при -78°С, после чего реакционная смесь гасилась добавлением воды при –78 °С. Реакционная смесь подщелачивалась гидроокисью натрия и экстрагировалась три раза метиленхлоридом. Основной экстракт сушился (сульфатом натрия) и концентрировался, давая 2,0 г неочищенного остатка. Очистка данного вещества с помощью флэшхроматографии на силикагеле с использованием смеси эфира и гексана (1:1), содержащей следы гидроокиси аммония, в качестве растворителя давала 2-ди-н-пропиламино-8-(2-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин (340 мл). К 47,5 мг ацетон-оксима (0,65 ммоль) в 25 мл ТГФ добавлялось 73 мг (0,66ммоль) трет-бутилата калия. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение одного часа, после чего с помощью шприца добавлялось 210 мг 2-ди-н-пропиламино-8-(2'-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина в ТГФ. Получающаяся смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 3 часов, после чего она охлаждалась и выливалась в водный раствор хлористого аммония. Смесь затем экстрагировалась эфиром, и экстракт сушился и концентрировался, давая 343 мг 2-ди-н-пропиламино-8-[2-[(изопропилиденамино)окси]бензол]-1,2,3,4тетрагидронафталина. Предыдущее соединение перемешивалось при нагревании с обратным холодильником в течение 2,5 часов в смеси 10 мл 5 %-ной соляной кислоты и 10мл этанола, после чего она перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь затем выливалась в воду, подщелачивалась бикарбонатом натрия и экстрагировалась метилен-хлоридом. Экстракт сушился над сульфатом магния и концентрировался, давая 219 мг нечистого продукта. Остаток очищался с помощью флэш-хроматографии на колонке с использованием смеси метиленхлорида и метанола (10:1) в качестве элюента, давая 121 мг свободного основания целевого соединения. Свободное основание превращалось в хлоргидратную соль, которая перекристаллизовывалась из смеси этилацетата и эфира, давая 65 мг твердого вещества. Т. пл. – 186 °С. Пример 35. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(пиразол-8-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина, оксалатной соли. 2-Ди-н-пропиламино-8-(1-оксо-3-диметиламино)-пропенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин, полученный, как описано в примере 8, (0,75 г, 2,29 ммоль) растворялся в 10 мл метанола. К смеси добавлялось 0,16 мл гидразина, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 часов, после чего летучие вещества удалялись в вакууме, давая темно-оранжевый остаток. Остаток растворялся в эфире и помещался на флэш-колонку из двуокиси кремния. Колонка элюировалась эфиром, содержащим следы гидроокиси аммония. Фракции 9-13 собирались, объединялись и концентрировались в вакууме, давая 0,39 г бесцветного вязкого масла. Масло превращалось в оксалатную соль, которая кристаллизовалась из смеси этанола и эфира, давая 0,26 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. -143-150 °С. Анализ: вычислено: С 65,10, Н 7,54, N 10,84; найдено: С 65,33, Н 7,44, N 10,83. Пример 36. Получение 8-(индол-3-ил)-2-дипропиламино-тетралиноксалата. А. 1-Фенилсульфонилиндол. Гидроокись натрия (50 г, 1,25 ммоль), кислый сульфат тетрабутиламмония (3,5 г, 10,3 ммоль) и индола (46,75 г, 0,4 ммоль) растворялись в 500 мл охлажденного (0 °С) метиленхлорида. Затем добавлялся медленно раствор фенилсульфонилхлорида (63,8 мл, 0,5 ммоль), растворенного в 300 мл метиленхлорида. Получающийся раствор оставлялся подогреваться до комнатной температуры, а затем перемешивался в течение 4 часов. Спустя 4 часа осадки, которые образовались во время реакции, удалялись с помощью фильтрования, и получающийся фильтрат концентрировался в вакууме, давая оранжевое масло. Данное масло растворялось в горячем метаноле, и получающийся раствор оставлялся охлаждаться до комнатной температуры на протяжении ночи. На следующее утро оранжевые твердые вещества, которые выпали в осадок из метанольного раствора, удалялись фильтрованием. Данные твердые вещества снова растворялись в горячем метаноле. Метанольный раствор снова оставлялся охлаждаться на протяжении ночи, в течение которой в осадок выпадали белые твердые вещества. Эти вещества выделялись фильтрованием, давая 50 г целевого продукта в виде белых кристаллов. В. 1-Фенилсульфонил-3-броминдол. Часть соединения, полученного выше (14,77 г, 57,1 ммоль), растворялась в 150 мл метиленхлорида. Затем добавлялся к индольному раствору на протяжении 15 минут бром (8,2 г, 51,38 ммоль), растворенный в 50 мл метиленхлорида. Получающийся раствор перемешивался в течение 4 часов, после обработки получалось 17,3 г белого порошка. Данный белый порошок анализировался как целевое соединение. Т. пл. - 120°С. С. 8-(1-Фенилсульфонилиндол-3-ил)-2-дипропиламинотетралин. Реакция Гриньяра начиналась путем добавления раствора 8-бром-2-дипропиламинотетралина (5,0 г, 16,13 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана к раствору дефлегмирующего тетрагидрофурана (50 мл), содержащего магний. После 2 часов перемешивания получающегося раствора при нагревании с обратным холодильником к дефлегмирующему раствору добавлялся раствор NiCl2(PPh3)2 тетрагидрофурана с последующим добавлением раствора 10,8 г (32,26ммоль) соединения, полученного на стадии В, в 15 мл тетрагидрофурана. Получающийся раствор затем перемешивался при нагревании с обратным холодильником в течение дополнительного часа и охлаждался до комнатной температуры. После охлаждения реакционная смесь гасилась выливанием реакционного раствора в воду, и получающийся водный раствор экстрагировался метиленхлоридом. Органический экстракт промывался насыщенным солевым раствором, сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался досуха в вакууме, давая 13 г твердого материала, который по данным анализа представлял неочищенное целевое соединение. Данный неочищенный материал очищался с помощью хроматографии с использованием 3 %-ного метанола в метиленхлориде в качестве элюента, давая 1,35 г целевого соединения в виде коричневого масла. D. 8-(Индол-3-ил)-2-дипропиламинотет-ралиноксалат. Масло, полученное на стадии С, растворялось в 100 мл метанола и 40 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия. Получающийся раствор затем нагревался до дефлегмации и перемешивался в условиях дефлегмации в течение 6 часов. Спустя 6 часов реакционный раствор охлаждался до комнатной температуры и выливался в воду. Получающийся в результате водный раствор экстрагировался метиленхлоридом. Органический экстракт сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался досуха в вакууме, давая 1,2 г желтого масла, которое анализировалось как неочищенное целевое соединение. Данное неочищенное вещество очищалось с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси гексан/диэтиловый эфир (1:1) в качестве элюента, давая желтое масло, которое по данным анализа представляло чистую форму свободного основания целевого продукта. Оксалатная соль свободного основания целевого соединения получалась путем растворения масла, полученного выше, в щавелевой кислоте. Твердые вещества, которые выпадали в осадок, отделялись фильтрованием, затем очищались с помощью перекристаллизации из метанол/диэтилофоэфирного раствора, давая 174 мг целевого соединения. Т. пл. – 144 °С. Анализ для C24H30N2·C2H2О4: вычислено: С 71,54, Н 7,39, N 6,42; найдено: С 71,79, Н 7,43, N 6,736. Пример 37. Получение дихлоргидрата 8-(индол-2-ил)-2-дипропиламинотетралина. А. 8-(1-Фенилсульфонилиндол-2-ил)-2-дипропиламинотетралин. Раствор 1-фенилсульфонил-2-броминдола (1,7 г, 6,45 ммоль), полученного по способу, в основном аналогичному описанному в примере 36, А и В, в 30 мл тетрагидрофурана охлаждался до –78 °С. После охлаждения добавлялось 5,7 мг 1,13 М раствора н-бутиллития (6,45 ммоль). Получающийся раствор затем подогревался до -20°С после перемешивания при –78 °С в течение 15 минут. После перемешивания реакционного раствора при –20 °С в течение 30 минут добавлялся холодный раствор индола к дефлегмирующей смеси 8-бром-2-дипропиламинотетралина (2,0 г, 6,45 ммоль) и 7,44 мг (0,645 ммоль) Pd(PPh3)4 в 40 мл толуола. Получающаяся смесь перемешивалась при нагревании с обратным холодильником в течение одного часа, а затем оставлялась охлаждаться до комнатной температуры. Перемешивание реакционной смеси продолжалось при комнатной температуре на протяжении ночи. На следующее утро реакционная смесь охлаждалась выливанием реакционного раствора в воду. Получающийся водный раствор экстрагировался метилен-хлоридом. Органический экстракт промывался насыщенным солевым раствором, сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался в вакууме, давая 6 мг коричневого масла, которое по данным анализа представляло сырое целевое соединение. Данное масло очищалось с помощью флэш-хроматографии на колонке с использованием 3 %-ного метанола в метиленхлориде в качестве элюента, давая 230 мг вещества, которое по данным анализа представляло, по существу, чистое целевое соединение. В. 8-(Индол-2-ил)-2-дипропиламинотетралин-дихлоргидрат. Соединение, полученное на стадии А, растворялось в растворе 20 мл 10 %-ной гидроокиси калия в метаноле. Получающийся в результате раствор нагревался до температуры дефлегмации, а затем перемешивался при этой температуре на протяжении ночи. На следующее утро реакционная смесь гасилась выливанием реакционного раствора в воду. Получающийся водный раствор экстрагировался три раза метиленхлоридом, и органические экстракты, полученные таким образом, объединялись и сушились над сульфатом натрия, а затем концентрировались в вакууме, давая неочищенное целевое соединение. Данное неочищенное вещество очищалось с использованием флэшхроматографии на колонке (3 %-ного метанол и метиленхлорида в качестве элюента), давая 126 мг очищенного целевого соединения (форма свободного основания) в виде желтого масла. Дихлоргидратная соль свободного основания целевого соединения получалась с помощью растворения масла, полученного выше, в соляной кислоте. Твердые вещества, которые выпадали в осадок, отделялись фильтрованием, а затем очищались с помощью перекристаллизации из смешанного этилацетат/гексанового раствора с последующей перекристаллизацией из этилацетат/гексанового раствора, содержащего небольшое количество метанола, давая 23 мг целевого соединения. Т. пл. - более 160 °С. Анализ для С24Н30N2·HС1: вычислено: С 75,27, Н 8,16, N 7,31; найдено: С 74,98, Н 8,10, N 7,29. Пример 38. Хлоргидрат (-)-5-фтор-8-(трифторметансульфонил)оксид-2-(дипропиламино)тетралина. К раствору (-)-6-F-8-ОН-2-(дипропиламино)тетралина (500 мг, 1,88 ммоль) и 2,4,6-триметилпиридина (912 мг, 7,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавлялся ангидрид трифторметансульфокислоты (849 мг, 3 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при –78 °С, и смесь перемешивалась при данной температуре в течение одного часа. Охлаждающая баня удалялась затем, и добавлялся диэтиловый эфир. Эфирный раствор промывался насыщенным раствором карбоната калия, а затем водой, сушился (карбонатом калия) и выпаривался. Хроматография остатка на окиси алюминия с использованием Е/РЕ (1:20) в качестве элюента давала целевое соединение. Очищенное основание превращалось в хлоргидрат (580 мг, 71 % выход). Т. пл. - 145-146 °С. Пример 39. Хлоргидрат (-)-5-фтор-8-(2-фурил)-2-(дипропиламино)тетралина. Способ 1. К смеси хлоргидрата (-)-5-фтор-8-(трифторметансульфонио)оксид-2-(дипропиламино)тетралина (400 мг, 1 ммоль), (Рh3Р)4Рd (23,1 мг, 0,02ммоль), хлористого лития (127 мг, 3 ммоль) в ДМФ (10мл) добавлялся трибутил(2-фурил)станнан (428,5 мг, 1,2 ммоль) в ДМФ (6 мл). Колба заполнялась азотом и герметизировалась. Колба погружалась в масляную баню при 120 °С. Реакция завершалась, когда смесь становилась черной, приблизительно через 5 минут. Катализатор отфильтровывался через целит, растворитель выпаривался, и сырой остаток растворялся в эфире, эфирный раствор промывался насыщенным раствором карбоната калия, сушился (карбонатом калия) и выпаривался. Хроматография остатка на окиси алюминия с использованием Е/РЕ (1:20) в качестве элюента давала целевое соединение в виде чистого основания, которое превращалось в хлоргидрат и перекристаллизовывалось из смеси МеОН/эфир (265 мг, 75% выход). Т. пл. - 159-160 °С. (МеОН/эфир). Способ 2. Смесь (-)-5-фтор-8-(трифторметансульфонио)оксида, -2-(диипропиламино)тетралина, хлоргидрата (100 мг, 0,25 ммоль) (Рh3Р)4Рd (7,28 мг, 6,3·10-3 ммоль), хлористого лития (21,36 мг, 0,504 ммоль), 2 М раствора карбоната натрия (0,38 мл) в ДМЕ (3 мл) и EtOHabc (0,75 мл) и 2-фуранбороновой кислоты (36,2 мг, 0,38 ммоль) нагревалась с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель выпаривался, и остаток растворялся в эфире, раствор промывался насыщенным раствором карбоната калия и солевым раствором, сушился (карбонатом калия) и выпаривался. Хроматография на окиси алюминия с использованием Е/РЕ (1:30) в качестве элюента позволила получить целевое соединение в виде чистого основания, которое превращается в хлоргидрат (57 мг, 65% выход). Т. пл. - 160-161 °С (МеОН/эфир). Пример 40. Хлоргидрат (-)-5-фтор-8-(2-ацетил)-2-(дипропиламино)тетралина. Раствор триэтиламина (20,37 мг, 2,013 ммоль), Pd(OAc)2 (5,65 мг, 0,025 ммоль) и оррр (дифенилфосфинпропан) (11,42 мг, 0,027 ммоль) в ДМФ (1,3 мл) добавлялся к (-) 1 С 20 (200 мг, 0,503 ммоль). К получающемуся раствору добавлялся бутил-виниловый эфир (504 мг, 5,03 ммоль). Реакционная колба заполнялась азотом, герметизировалась и погружалась в масляную баню, предварительно нагретую до 90 °С. После нахождения в течение одного часа при данной температуре реакция завершалась (отсутствие исходного вещества по данным ТСХ). Затем к реакционной смеси добавлялась 5 %-ная НС1 (2 мл), и смесь оставлялась стоять при комнатной температуре в течение 15 минут, затем она подщелачивалась бикарбонатом натрия, водный раствор экстрагировался эфиром, органические вещества промывались водой до нейтральной величины рН, сушились (карбонатом калия) и выпаривались. Неочищенный остаток очищался с помощью флэшхроматографии на окиси алюминия с использованием Е/РЕ (1:8) в качестве элюента. Целевое соединение в виде полученного чистого основания, превращалось в хлоргидрат и перекристаллизовывалось из смеси этилацетат/эфир (140 мг, 85% выход). Т. пл. - 106-107 °С (AcOEt/эфир). Пример 41. Хлоргидрат (-)-5-[фтор-8-](2-тиенил)-2-(дипропиламино)тетралина. Трифенилфосфинпалладий (13,78 мг, 0,0119 ммоль) и хлорид лития (50,55 мг, 1,19 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавлялись к хлоргидрату (-)-5-фтор-8-(трифторметансульфонио)оксид, 2-(дипропиламино)тетралина (158 мг, 0,397 ммоль), к данной смеси добавлялся трибутил-(2-тиенил)станнан (222,5 мг, 0,596 ммоль) в ДМФ (1,5 мл). Реакционная колба помещалась на баню, предварительно нагретую до 120 °С в атмосфере азота. Через 10 минут смесь становилась черной, и по данным ТСХ исходного вещества не оставалось. Реакционная смесь разбавлялась эфиром и промывалась насыщенным раствором карбоната калия и солевым раствором, сушилась (карбонатом калия) и выпаривалась. Мгновенная (флэш) хроматография с использованием окиси алюминия и смеси эфир/петролейный эфир (1:20) в качестве элюента давала целевое соединение в виде чистого основания, которое превращалось в хлоргидрат и перекристаллизовывалось из смеси МеОН/эфир (106 мг, 73 % выход). Т. пл. - 157-159 °С. Пример 42. Хлоргидрат (+/-)-8-ацетил-2-N-циклопропиламинотетралина. (+/-)-2-N-циклопропиламино-8-[(трифторметилсульфонил)оксид]тетралин (0,4 г, 1,3 ммоль), хлорид лития (0,2 г, 4,7 ммоль) и ДМФ (6 мл) смешивались в трехгорлой круглодонной колбе. Колба вакуумировалась с последующим вводом окиси углерода (процедура повторялась 5 раз, СО газ в бюретке с водой). Добавлялся тетраметилстаннан (0,3 мл, 2,2 ммоль), дихлор[1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроден]палладий (II) (PdCl2) dppf (40 мг, каталитическое количество) и 2,6-ди-третбутил-4-метилфенол (каталитическое количество), и реакционная смесь затем перемешивалась в атмосфере СО при 100 °С в течение 3 часов перед разбавлением диэтиловым эфиром и фильтровалась через целит. Фильтрат промывался бикарбонатом натрия и сушился (сульфатом магния). Растворитель удалялся в вакууме, давая неочищенный масляный остаток, который очищался с помощью мгновенной хроматографии /двуокись кремния, этилацетат (0,5% аммиака)/. Чистые фракции сливались и концентрировалось. Получающееся масло превращалось в хлоргидрат, который затем перекристаллизовывался из смеси этанол/диэтиловый эфир, давая 60 мг (20 %) чистого хлоргидрата (1/-)-8ацетил-2-N-циклопропиламинотетралина. Т. пл. - 196-198 °С. Пример 43. Хлоргидрат (+/-)-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино-8-трет-бутилкарбонилтетралина. (+/-)-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-8-(2,2'-диметил-1-пропанол)тетралин (0,6 г, 1,9 ммоль) o растворялся в метиленхлориде (сушился молекулярными ситами, 3 A ) в атмосфере азота. Добавлялся хлорхромат пиридиния (0,6 г, 2,8ммоль), и смесь перемешивалась в течение 3 часов при комнатной температуре (20 °С) перед разбавлением диэтиловым эфиром, промывалась бикарбонатом натрия и сушилась (сульфатом магния). Растворитель удалялся в вакууме, и неочищенный остаток очищался с помощью мгновенной хроматографии /двуокись кремния, смесь метиленхлорид/этилацетат (10:1) (+0,5 % аммиака)/. Чистые фракции сливались и концентрировались. Получающееся масло превращалось в хлоргидрат с помощью осаждения из диэтилового эфира при 0 °С, давая 320 мг (48 %) хлоргидрата (+/-)-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-8-третбутилкарбонилтетралина. Т. пл. - 197-199°С. Пример 44. Хлоргидрат (+/-)-8-ацетил-2-(N-циклопропил-N-н-пропиламино)тетралина. (+/-)-2-(N-циклопропил-N-н-пропил)-8-(трифторметилсульфонил)оксид]тетралин (1,5-3,8 ммоль), хлорид лития (0,7 г, 1,5 ммоль), ДМФ (15 мл, содержащих 1 % воды), дихлор-[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) [PdCl2(dppf)] (0,2 г каталитическое количество), 2,6-дитрет-бутил-4метилфенол (каталитическое количество) и тетраметилстаннан (0,3 г, 4,6 ммоль) перемешивались в атмосфере окиси углерода в течение 7 часов при 110 °С. Растворитель удалялся в вакууме, и остаток растворялся в смеси диэтиловый эфир/аммиак. Слои разделялись, и продукт (эфирная фаза) затем подвергался кислотно-основной обработке и сушился (сернокислым магнием). Растворитель удалялся в вакууме, давая сырой маслянистый остаток, который очищался мгновенной хроматографией (SiO2, СН3Сl3/ЕtOАс, 4:1). Чистые фракции объединялись и концентрировались. Полученное в результате масло превращалось в хлоргидрат, который затем перекристаллизовывался из смеси ЕtOАс/диэтиловый эфир, давая 140 мг 12 %-ного хлоргидрата (+/-)-8-ацетил2-(N-циклопропил-N-н-пропиламино)тетралина. Т. пл. - 126-128 °С. Пример 45. Хлоргидрат (+/-)-8-ацетил-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино)тетралина. (+/-)-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-8-[(трифторметилсульфонил)оксид]тетралин (0,85 г, 2,2 ммоль), тетраметилстаннан (0,48 г, 2,7 ммоль), хлорид лития (0,38 г, 9,0 ммоль), дихлор-[1,1'(бисфенилфосфино)ферроцен]палладий (II) [PdCl2(dppf)] (120 мг, каталитическое количество), 2,6-дитрет-бутил4-метилфенол (каталитическое количество) в ДМФ (35 мл, содержащих 1 % воды) перемешивались в атмосфере окиси углерода (2 бар) в течение 6 часов при 110 °С. Растворитель удалялся в вакууме, и остаток растворялся в диэтиловом эфире, промывался аммиаком и сушился (сернокислым магнием). Растворитель удалялся в вакууме, давая маслянистый остаток, который очищался мгновенной хроматографией (SiO2, EtOAc). Чистые фракции объединялись и концентрировались. Хлоргидрат осаждался из диэтилового эфира (0 °С) и перекристаллизовывался из смеси EtAOc/диэтиловый эфир, давая 130 мг (19 %) хлоргидрата (+/-)-8-ацетил-2-(Nизопропил-N-н-пропиламино)тетралина. Т. пл. - 154-156 °С. Пример 46. Хлоргидрат (+/-)-8-циклопентилкарбонил-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино)тетралина. (+/-)-8-(1-Циклопентилметанол)-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино)тетралин (0,44 г, 1,3 ммоль) o растворялся в метиленхлориде (высушенном молекулярными ситами, 3 A ) в атмосфере азота. Добавлялся пиридинийхлорформат (0,44 г, 2,0 ммоль), и полученная в результате смесь перемешивалась 3 часа при комнатной температуре (20 °С), перед тем как разбавлялось диэтиловым эфиром, промывалась едким натром (0,5 М) и сушилась (сернокислым магнием). Растворитель удалялся в вакууме, давая неочищенное масло, которое очищалось мгновенной хроматографией /SiO2, CH2Cl2/EtAOc (5:2)/, давая основание с 70 %-ным выходом (290 мг). Хлоргидратная соль осаждалась из диэтилового эфира при 0 °С, давая 260 мг хлоргидрата (+/)-8-циклопентилкарбонил-2-(N-изопропил-N-н-пропиламино)тетралина, т. пл. 1400-142 °С. Пример 47. Хлоргидрат (+/-)-8-ацетил-2-N-изопропиламинотетралина. (+/-)-2-N-изопропиламино-8-[(трифторметансульфонил)оксид]тетралин (1,0 г, 3,0 ммоль), тетраметилстаннан (0,6 г, 3,6 ммоль), хлорид лития (0,5 г, 11,8 ммоль), дихлор-(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) [PdCl2(dppi)] (150 мг), 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенол (каталитическое количество) в ДМФ (30мл, содержащих 1 % воды) перемешивались в атмосфере окиси углерода (2 бар) при 110 °С в течение 5 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворялся в этилацетате, промывался аммиаком и сушился (сернокислым магнием). Растворитель удалялся в вакууме, давая маслянистый остаток, который очищался мгновенной хроматографией [SiO2, EtOAc/EtOH (10:1) (+0,5% NH3)]. Чистые фракции объединялись и концентрировались. Полученное в результате масло превращалось в хлоргидрат (осажденный из диэтилового эфира), давая 100 мг хлоргидрата (+/-)-8-ацетил-2-Nизопропиламинотетралина. Т. пл. - 241-243 °С. Пример 48. Хлоргидрат (S)-8-(2-фурил)-2-[N(4-(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8ил)бутил]пропиламина]тетралина. a) Хлоргидрат (S)-8-метокси-2-[N[4-(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина. Раствор (S)-8-метокси-2-(пропиламино)тетралина (300 мг, 1,37 ммоль), 8-(4-бромбутил)-8азаспиро[4,5]декан-7,9-диона (455 мг, 1,5 ммоль) и карбоната калия (563 мг, 4,11 ммоль) в 20 мл ацетонитрила перемешивался при 85 °С в атмосфере азота в течение 6 дней. Реакционная смесь разбавлялась простым эфиром и фильтровалась для удаления твердого карбоната калия. Фильтрат концентрировался, и остаток хроматографировался на колонке из окиси алюминия, элюировался смесью простой эфир/легкий петролейный эфир (2:1). Чистые фракции объединялись, концентрировались и обрабатывались эфирной соляной кислотой, давая 440мг (67%-ный выход) целевого соединения (48,а). Хлоргидрат (R)-8-метокси-2-[N-[4(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина получался в соответствии со способом, описанным в примере 48,а. b) Хлоргидрат (S)-8-гидрокси-2-[N[4(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина. К раствору трибромида бора (2,445 г, 9,76 ммоль) в 15 мл хлороформа добавлялся раствор соединения примера 48,а (538 мг, 1,22 ммоль) в 10 мл хлороформа при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10 минут. Реакция завершалась после перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часа и прерывалась добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагировался 3 порциями по 30мл хлороформа, и органический слой собирался, сушился (сульфат натрия), фильтровался и концентрировался при пониженном давлении. Маслянистый остаток хроматографировался на силикагеле, элюировался смесью хлороформ/метанол (30:1). Чистые фракции объединялись и обрабатывались эфирной соляной кислотой, давая 550 мг (97 %-ный выход) целевого соединения 48,b. Хлоргидрат (R)-8-гидрокси-2-[N[4(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина получался в соответствии с методом, описанным в примере 48,b. c) Хлоргидрат (S)-8-(трифторметансульфонил)окси-2-[N[4-(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8ил)бутил]пропиламино]тетралина. Раствор трифторметансульфонового ангидрида (410 мг, 1,46 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавлялся по каплям к смеси соединения 48,b (413 мг, 0,97 ммоль), коллидина (176 мг, 1,46 ммоль) и карбоната калия (199 мг, 1,46ммоль) в 10мл дихлорметана при –78 °С в атмосфере азота в течение 10 минут. Реакция завершалась после перемешивания в течение 2 часов и прерывалась путем добавления насыщенного водного раствора карбоната калия. Реакционная смесь распределялась между СН2Сl2 и раствором К2СО3. Органический слой сушился (К2СО3), фильтровался и концентрировался. Полученный в результате остаток хроматографировался на колонке из окиси алюминия, элюировался смесью простой эфир/легкий петролейный эфир (1:1) и затем простым эфиром. Чистые фракции объединялись и превращалась в соответствующий хлоргидрат обработкой эфирной НС1, давая 540 мг (97 %-ный выход) целевого соединения 48,с. Хлоргидрат (S)-8-(трифторметансульфонил)окси-2-1[N[4(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8ил)бутил]пропиламино]тетралина получался в соответствии со способом 48,с. d) Хлоргидрат (S)-8-(2-фурил)-2-[N[4(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина. В круглодонную колбу, заполненную смесью соединения 48,с (100 мл, 0,18 ммоль), водного хлорида лития (61 мг, 1,44 ммоль), трифенилфосфина (19мг, 0,072 ммоль) и хлорида бис-(трифенилфосфино)палладия в диметилформамиде, добавлялись (2-фурил)трибутилстаннан (129 мг, 0,36 ммоль) и кристалл радикального ингибитора (2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола). Колба заполнялась током азота, герметизировалась и нагревалась при 120 °С в течение 20 часов. ДМФ удалялся в вакууме, и полученный в результате остаток распределялся между простым эфиром и водой. Эфирный слой сушился (К2СО3), фильтровался и концентрировался. Остаток хроматографировался на колонке из окиси алюминия с использованием смеси простой эфир/легкий петролейный эфир (2:1) в качестве элюента. Чистые фракции объединялись и обрабатывались эфирной соляной кислотой, давая 70 мг (76 %-ный выход) целевого соединения 48,d. [a]022 – 36,8 °C. Хлоргидрат (R)-8-(2-фурил)-2-[N[4(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина получали в соответствии со способом 48,d. Пример 49. Хлоргидрат цис-1S,2R-метил-8-ацетил-2-[N(4(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8ил)бутил]пропиламино]тетралина. a) Хлоргидрат цис-1S,2R-1-метил-8-метокси-2-[N[4(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8ил)бутил]пропиламино]тетралина. Раствор цис-1S,2R-1-метил-8-метокси-2-(пропиламино)тетралина (300 мг, 1,28 ммоль), 8-(4-бромбутил)8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона (427 мг, 1,42 ммоль) и карбоната калия (263 мг, 1,92 ммоль) в 10 мл ацетонитрила нагревался с обратным холодильником при 85 °С в атмосфере азота в течение 5 дней. Реакционная смесь разбавлялась простым эфиром, фильтровалась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на силикагеле, элюировался смесью хлороформ/метанол (15:1). Чистые фракции объединялись и обрабатывались эфирной соляной кислотой, давая 591 мг (9 %-ный выход) целевого соединения 49,а. b) Хлоргидрат цис-1S,2R-1-метил-8-гидрокси-2-[N(4(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8 ил)бутил]пропиламино]тетралина. К раствору трехбромистого бора (1,63 г, 6,52 ммоль) в 15 мл хлороформа добавлялся раствор соединения 49,а (370 мг, 0,81 ммоль) в 10 мл СНСl3. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10 часов. Реакция завершалась и прерывалась добавлением 10 %ного водного раствора NaHCO3 Органический слой после распределения между дихлорметаном и водным раствором сушился (над сульфатом натрия), фильтровался и концентрировался. Остаток хроматографировался на силикагеле, элюировался смесью хлороформ/метанол (15:1). Чистые фракции объединялись и обрабатывались эфирной соляной кислотой, давая 370 мг (95 %-ный выход) целевого соединения 49,b. c) Хлоргидрат цис-1S,2R-1-метил-8-[трифторметансульфонил(окси)]-2-[N[4-(8-азаспиро[4,5]декан-7,9дион-8-ил)бутил]пропиламино]тетралина. Раствор трифлового ангидрида (178 мг, 0,63 ммоль) в 5 мл дихлорметана добавлялся к смеси продукта примера 49,b (185 мг, 0,42 ммоль), коллидина (76 мг, 0,63 ммоль) и карбоната калия (86 мг, 0,63 ммоль) в 10 мл СН2Сl2. Реакция завершалась после перемешивания при –78 °С в течение 2 часов и прерывалась добавлением насыщенного водного раствора К2СО3. Экстрагирование тремя порциями по 30 мл дихлорметана давала органический слой, который сушился (над карбонатом калия), фильтровался и концентрировался. Остаток хроматографировался на окиси алюминия, элюировался смесью простой эфир/легкая нефть (1:1), затем простым эфиром. Чистые фракции объединялись и обрабатывались эфирной соляной кислотой давая 217 мг (84 %-ный выход) целевого соединения 49,с. d) Хлоргидрат цис-1S,2R-1-метил-8-ацетил-2-[N[4(8-азаспиро[4,5]декан-7,9-дион-8ил)бутил]пропиламино]тетралина. Реакционная смесь 49,с (120 мг, 0,21 ммоль), трибутилэтоксивинилолова (83 мг, 0,23 ммоль), бис(трифенилфосфино)палладийхлорида (PdCl2(Ph3P)2) (18 мг, 0,025 ммоль), трифенилфосфина (22 мг, 0,084 ммоль), хлорида лития (71 мг, 1,88 ммоль) и кристалла радикального ингибитора (2,6-3-трет-бутил-4метилфенола) перемешивалась при 120 °С в течение 18 часов в герметизированной колбе, заполненной заранее азотом. Смесь концентрировалась в вакууме для удаления ДМФ и перемешивалась вместе с 10 %-ным водным раствором соляной кислоты при комнатной температуре в течение 15 минут. Раствор подщелачивался 1 М NaOH и экстрагировался тремя порциями простого эфира по 30мл каждая. Эфирная фаза сушилась (К2СО3), фильтровалась и концентрировалась. Остаток хроматографировался на колонке из окиси алюминия с использованием смеси простой эфир/легкая нефть (2:1) в качестве элюента. Чистые фракции объединялись и обрабатывались эфирной соляной кислотой, давая 80 мг (76 %-ный выход) целевого соединения 49,d. [a]022+2,2 °С. Пример 50. N-циклопропил-N-пропил-8-фенил-2-аминотетралин. N-циклопропил-N-пропил-8-трифторметансульфонилокси-2-аминотетралин (2,50 г, 6,35 ммоль), фенилбороновая кислота (0,90 г, 7,30 ммоль), хлористый литий (0,54 г, 12,7 ммоль), Nа2СО3 (2 М 9 мл), этанол (29 мл) и толуол (63 мл) смешивались в 250 мл трехгорлой круглодонной колбе. Колба затем откачивалась с последующим вводом азота (дважды), перед тем как добавлялся Pd(PPh3)4 (240 мг, 0,2 ммоль). Реакционная смесь нагревалась при 95 °С в течение 12 часов. Растворитель затем упаривался до объема 70 мл. Остаток разбавлялся этилацетатом и промывался дважды 1 М NaOH, обрабатывался солевым раствором и сушился (сульфатом магния). Растворитель удалялся в вакууме, давая маслянистый желто-коричневый остаток, который очищался мгновенной хроматографией (SiO2, СН2Сl2 - этилацетат 100:2 - 10:1). N-циклопропил-N-пропил-8-фенил-2-аминотетралин выделялся с выходом 72 % (1,4 г) в виде бесцветного масла. Масло растворялось в эфире. Раствор охлаждался на ледяной бане, и по каплям добавлялась соляная кислота (2 М в простом эфире). Фильтрование и перекристаллизация из смеси этилацетат/простой эфир давали бесцветные кристаллы целевого соединения. Т. пл. - 153-156 °С. Пример 51. Оксалат (+/-)-2-(дипропиламино)-8-(4'-фторфенил)тетралина. Смесь 2-(дипропиламино)-8-((трифторметансульфонил)окси)тетралина (200 мг, 0,51 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (30 мг, 0,026 ммоль), 4-фторфенилтрибутилстаннана (232 мг, 0,6 ммоль, см. пример 53), хлорида лития (67 мг, 1,6 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) и 1,4-диоксана (3мл) нагревалась при температуре дефлегмации в течение ночи. Фильтрование и концентрирование давали маслянистый остаток, который хроматографировался на колонке из окиси алюминия, элюировался смесью простой эфир/легкая нефть (1:20). Чистые фракции объединялись и обрабатывались эфирной щавелевой кислотой, давая 145 мг (68 %-ный выход) целевого соединения. Т. пл. - 197-199 °С. Оба энантиомера оксалата (±)-2-(дипропиламино)-8-(4'-фторфенил)тетралина синтезировались тем же путем, но с использованием разделенных исходных материалов: оксалат (+)-2-(дипропиламино)-8-(4'-фторфенил)тетралина. Выход: 59 %. (a)=136,8 °С. оксалат (-)-2-(дипропиламино)-8-(4'-фторфенил)тетралина. Выход: 65 %. (a)=-27,2 °С. Пример 52. Хлоргидрат (±)-2-(дипропиламино)-8-(4'-метоксифенил)тетралина. Смесь 2-(дипропиламино)-8-(трифторметилсульфонилокси)тетралина (1 г, 2,5 ммоль), три-н-бутил-(4метоксифенил)станнана (1,2 г, 3,02 ммоль, приготовленного, как описано в работе: Wardell I.I., Ahmed S.I. //Organomet. Chem., 1971, 78, 395), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), (87 мг, 0,075 ммоль), хлорида лития (330 мг, 7,75 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и диметилформамиде (2 мл) перемешивалась при 120°С в герметизированной колбе в течение 20 часов. Катализатор отфильтровался (целит), и фильтрат концентрировался. Полученный в результате остаток очищался хроматографией на колонке из окиси алюминия с использованием смеси простой эфир/легкая нефть в качестве элюента (1:20). Чистые фракции объединялись и концентрировались. Эфирный раствор продукта обрабатывался эфирной НСl и оставлялся стоять при комнатной температуре в течение ночи, давая 793 мг (85 %-ный выход) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Пример 53. Три-н-бутил-(4-фторфенил)станнан. Раствор н-фторбромбензола (5 г, 28,6 ммоль) в эфире (15 мл) добавлялся к вновь измельченному магнию при перемешивании в атмосфере азота. Реакционная смесь нагревалась до температуры дефлегмации до тех пор, пока не растворится магний. К реактиву Гриньяра добавлялся раствор трибутилоловохлорида (7,8 г, 2,4 ммоль) в простом эфире (10 мл), и реакция прерывалась после трехдневного нагревания с обратным холодильником. Реакционная смесь разбавлялась водным насыщенным раствором хлористого аммония и распределялась между простым эфиром и водой. Органический слой сушился (сульфат магния), фильтровался и концентрировался. Остаток перегонялся в вакууме, давая 7,1 г (68 %) три-н-бутил-(4-фторфенил)станнана в виде жидкости (117-134 °С) 1 мм Hg. Проверка фармакологического действия. Лечение депрессии у человека. Имеется информация о том, что у больных депрессией передача нервных сигналов по центральной нервной системе (ЦНС) может прерываться. По-видимому, эти нарушения связаны с нейромедиаторами норадреналином (NA) и 5-гидрокситриптамином (5-НТ). Лекарственные препараты, наиболее часто применяемые при лечении депрессии, оказывают действие, как полагают, за счет улучшения передачи нервных импульсов любым или обоими указанными физиологическими агонистами. Имеющиеся результаты свидетельствуют о том, что при усилении 5-гидрокситриптаминовой нейросекреции, по существу, устраняются депрессия и психоз, в то время как при усилении норадреналиновой нейросекреции скорее происходит ослабление симптомов, появляющихся у больных с депрессивными состояниями. В последние годы было предпринято множество попыток по созданию новых лекарственных препаратов с высокой избирательностью для улучшения 5-НТпроведения нервных сигналов по ЦНС. Механизм действия лекарственных препаратов, используемых в настоящее время при лечении депрессии, не связан с прямым их действием, то есть они оказывают действие при блокировании повышенного содержания нейромедиаторов (NA и/или 5-НТ), высвобождаемых из нервных окончаний в ЦНС, повышая тем самым концентрацию указанных медиаторов в синаптической щели, а в результате восстанавливая соответствующую передачу нервных импульсов. Фундаментально другой способ регуляции проведения нервных импульсов в 5-НТ-нейронах ЦНС состоит в использовании непосредственных 5-НТ-рецепторных агонистов/антагонистов. Для минимизации побочных эффектов в таком случае предпочтительно избирательное действие для такого типа рецепторов. Неожиданно было установлено, что группа соединений формулы I обладает избирательным, прямым стимулирующим действием на ЦНС или блокирует подгруппу 5-НТ-рецепторов. Установлено также, что некоторые из указанных соединений имеют прекрасную биологическую доступность при пероральном применении. Для оценки средства указанной подгруппы 5-НТ-рецепторов проведено исследование in vitro влияния на различные рецепторы мозга крысы при использовании анализа связывания с рецепторами (К нМ). in vitro тест. Анализ связывания рецептора. Тест на связывание 5-НТ1А. Кору головного мозга вместе с гиппокампом от каждой крысы отделяют и гомогенизируют в 15мл охлажденного льдом 50 мМ трис-НСl буфера, 4,0 мМ CaCl2 и 5,7 мМ аскорбиновой кислоты, рН 7,5, на гомогенизаторе Ultra Turrax (Janke and Kunkel, Staufen, ФРГ) в течение 10 секунд. После центрифугирования в течение 12,5 минут при скорости 17000 об/мин (39800 об. в центрифуге Бекмана с ротором А-17) Bechman, Paolo Alto, CA, USA, гранулы повторно суспендируют в том же самом буфере и гомогенизируют, и центрифугируют еще раз. К каждой грануле добавляют 5 мл охлажденного льдом 0,32 М раствора сахарозы и гомогенизируют в течение 5 секунд. Указанные образцы выдерживают в замороженном состоянии при температуре –79 °С. При использовании их разбавляют буферным раствором в расчете 8мг ткани/мл и гомогенизируют в течение 10 секунд. Тканевые гомогенаты инкубируют в течение 10 минут при температуре 37 °С, затем вводят 10 мкМ паргилина с последующей повторной инкубацией в течение 10 минут. Проводимый далее анализ на связывание рецептора описан в: Peroutka J. //Neurochem, 1986, 47, 529540. Инкубационная смесь (2 мл), содержит 3Н-8-ОН-РАТ (от 0,25 до 8 нМ), 5мг/мл тканевого гомогената в 50 мМ трис-НСl буфере, содержащем 4,0 мМ СаСl2 и 5,7 мМ аскорбиновой кислоты, рН 7,5. Проанализировано 6 разных концентраций Н-8-ОН-РАТ. Тест на связывание начинают с введения тканевого гомогената с последующим инкубированием в течение 10 минут при температуре 37 °С. Инкубационные смеси фильтруют через стеклянные фильтры типа Whatman IB при использовании клеточного харвестера Брандела (Gaithersburg, MD, USA). Фильтры промывают дважды 5мл охлажденного льдом 50 мМ трис-НСl буферного раствора, рН 7,5, и подсчитывают клетки при использовании 5мл готового раствора HP (Beckman) в сцинтилляционном счетчике модели Beckman LS 3801. Неспецифическое связывание определяют при добавлении 10 мкМ 5-НТ к реакционной смеси. Результаты теста на связывание обработаны анализом на ЭВМ с использованием метода нелинейных меньших квадратов (Munson and Rodbard Anal. Biochem, 1980, 107, 220-239). Результаты оценки различных соединений настоящего изобретения помещены в таблицу. В этой таблице указана структура соединения с учетом формулы, помещенной в заголовке таблицы. В колонке указаны соли исследованных соединений, и в последней колонке дана концентрация соединения в наномолях, необходимая для 50 %-ного подавления связывания H-8-OH-DPAT в виде показателя 1C50.