Похідні оксиму як інгібітори hsp90

Реферат: Даний винахід стосується сполук, що інгібують HSP90, загальної формули: , UA 101356 C2 (12) UA 101356 C2 у якій значення радикалів визначені в даному описі, а також фармацевтичних композицій, що включають дані сполуки, як активний інгредієнт; способів їх одержання, застосування таких сполук. R1 R2 N H2N N X A B R3 R6 R6' UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ [0001] Даний винахід відноситься до сполук, придатних для інгібування білка теплового шоку 90 (HSP90), а також до композицій, наборів і виробів, що включають такі сполуки. Даний винахід також відноситься до способів інгібування HSP90 і способів лікування з використанням сполук згідно із даним винаходом. Додатково, даний винахід відноситься до способів одержання сполук згідно із даним винаходом, а також до проміжних сполук, які можна застосовувати в таких способах. Зокрема, даний винахід відноситься до інгібіторів HSP90, композицій, наборів і виробів, що включають такі сполуки, способів інгібування HSP90, а також способів і проміжних сполук для одержання таких інгібіторів. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ [0002] Молекулярні шаперони підтримують належне згортання й конформацію утворюваних поліпептидів. Дана активність критична для регуляції балансу між синтезом і руйнуванням білка. У випадку пошкодження білка молекулярні шаперони можуть також сприяти повторному згортанню або, у випадку необоротного пошкодження білка, знищенню такого білка клітинним 1 механізмом руйнування білка. [0003] Білки теплового шоку (HSP) спочатку визначали по підвищеній експресії у відповідь на вплив різних факторів, що пошкоджують клітину, таких як підвищена температура, а також 1 вплив важких металів й окисний стрес . Більшість, але не всі HSP являють собою молекулярні шаперони, які ділять на сімейства відповідно до розміру молекул і функції, включаючи HSP100, HSP90, HSP70, HSP60, HSP40 і малі HSP. Швидку індукцію експресії гена HSP називають реакцією теплового шоку (HSR), яка забезпечує цитопротекцію при повторному впливі 2 пошкоджуючого фактора, який в іншому випадку викликав би летальне пошкодження молекул . Цитопротекція є прикладом підвищеної експресії молекулярного шаперона, пов'язаної з функціонуванням нормальних клітин в організмі. Однак, аберантна експресія білків даного сімейства може також бути пов'язана з деякими хворобливими станами. [0004] Існують численні свідчення на користь того, що молекулярні шаперони мають значення для підтримки ракового фенотипу. Додатково накопичувальні свідчення зв'язку експресії молекулярних шаперонів з іншими захворюваннями, включаючи, без обмеження: нейродегенеративні захворювання, включаючи хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хворобу Хантінгтона й пріонні захворювання, запалення й захворювання, пов'язані із запаленням, такі як біль, головні болі, лихоманка, артрит, астма, бронхіт, тендиніт, екзема, запальне захворювання кишечнику тощо, захворювання, що залежать від ангіогенезу, такі як рак, артрит, діабетична ретинопатія, стареча дегенерація жовтої плями (AMD) й інфекційні захворювання, зокрема, грибкові інфекції, вірусні захворювання, включаючи, але не обмежуючись перерахованими: захворювання, що викликаються вірусом гепатиту В (HBV), вірусом гепатиту C (HCV) і простим вірусом герпесу типу 1 (HSV-1), захворювання 3,4,5,6,7 серцевосудинної і центральної нервової системи . [0005] HSP90 являє собою розповсюджений молекулярний шаперон, який становить 1–2% загального білка клітини. Він здійснює свою функцію шаперона, забезпечуючи правильну конформацію, активність, локалізацію всередині клітини й протеолітичний оборот ряду білків, які 3,5,8 беруть участь у рості, диференціюванні й виживанні клітин . Оскільки було показано, що HSP90 асоціює з великою кількістю важливих сигнальних білків і сприяє їх стабілізації (такі білки зазвичай називають клієнтами HSP90), існує логічне обґрунтування терапевтичного застосування інгібіторів HSP90 для лікування різноманітних захворювань людини (як описано 9 вище) . [0006] Активність HSP90 необхідна для стабілізації й функціонування багатьох онкогенних білків-клієнтів, які вносять свій внесок в усі основні характеристики злоякісних процесів й, 3,4,5,8 відповідно, HSP90 є широко визнаною мішенню терапії при лікуванні раку . Такі білкиклієнти включають, серед інших: BCR-ABL, AKT/PKB, C-RAF, CDK4, рецептори стероїдних гормонів (естрогену й андрогену), білки виживання, c-Met, HER-2 і теломерази. Інгібування функції HSP90 призводить до дестабілізації й руйнування білків-клієнтів убіквітин-протеасомним шляхом, що призводить до ослаблення сигналів, які поширюються онкогенними сигнальними 3,5,8 шляхами і модулювання всіх аспектів злоякісного фенотипу . Відповідно, інгібітори HSP90 мають потенціал для лікування раку, залежного від різноманітних молекулярних аномалій й їхня спільна дія може також знижувати здатність до розвитку стійкості. [0007] Вважають, що HSP90 здійснює функцію шаперона в циклі, що включає координовані взаємодії ряду білків, які діють разом із шаперонами, що разом залучені в добре контрольовану, взаємно регульовану взаємодію з обміном АТФ/АДФ і гідролізом АТФ характерним і необхідним N-кінцевим АРФазним доменом. Кристалографічні дослідження виявили, що деякі інгібітори 1 UA 101356 C2 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 HSP90 займають N-кінцевий сайт зв'язування АТФ , що призводить до інгібування АТФазної активності й функції HSP90. [0008] Спочатку для 14-членного макроциклічного антибіотика радіцикола була продемонстрована протипухлинна активність in vitro, а також було показано, що він обертає 11 злоякісний фенотип клітин, трансформованих v-SRC . Згодом з використанням рентгенівської кристалографії було показано, що радіцикол зв'язується з N-кінцевим АТФ-зв’язуючим 10 карманом HSP90 з високої афінністю й інгібує АТФазну активність HSP90, що призводить до 12 руйнування ряду сигнальних білків . Хоча радіцикол пригнічує ріст пухлин in vitro, він не має активність in vivo, найбільш імовірно, через наявність реактивної епоксидної групи й інших 8,13 небажаних хімічних особливостей, які спричиняють нестабільність і можливу токсичність . [0009] Бензохінон ансаміцини є другим класом природних антибіотиків, для яких було продемонстровано інгібування активності HSP90. Першим прикладом є гелданаміцин, що також 14 конкурує з АТФ за зв'язування з N-кінцевим сайтом зв'язування нуклеотидів HSP90 . Також, як у випадку з радіциколом, незважаючи на багатообіцяючу протипухлинну активність in vitro (й in vivo), розробка засобу для лікування людей на основі гелданаміцину була припинена через 15 нестабільність і неприйнятну гепатотоксичність даної сполуки в терапевтичних дозах . [0010] З метою виявлення засобів з розширеними межами безпеки для клінічного застосування, досліджували аналоги гелданаміцину включаючи похідне 17-аліламіно-1716 деметоксигелданаміцин (17-AAG або танеспіміцин) . 17-AAG здійснює вплив на клітини, подібний до дії гелданаміцину, включаючи руйнування білків-клієнтів і блокування клітинного 5,8 циклу, але має підвищену метаболічну стабільність й більш низьку токсичність . Доклінічні дослідження з використанням 17-AAG продемонстрували високу ефективність цього похідного in vitro, а також його протипухлинну активність у нетоксичних дозах у різних моделях із 17,18 ксенографтами пухлин людини . На основі біологічної активності, 17-AAG недавно пройшов 9,19 фазу I клінічних випробувань із деякими обнадійливими результатами . У результаті, до теперішнього часу 17-AAG вступив в II фазу клінічних випробувань у виді монотерапії для різних типів пухлин, включаючи меланому й рак грудей. [0011] Існує декілька можливих факторів, які можуть знижувати клінічну ефективність 17AAG. Доклінічні випробування показали, що метаболізм 17-AAG у печінці під дією цитохрому 17 P450 призводить до утворення 17-аміно-17-деметоксигелданаміцину (17-AG) . Хоча 17-AG зберігає інгібуючу активність, метаболізм під дією CYP3A4, імовірно, викликає зміни у фармакокінетиці. Крім того, активність 17-AAG підвищується в результаті його переходу у 17,20 форму гідрохінону, 17-AAGH2, під дією фермента-редуктази NQO1 або DT-діафорази . Поліморфна експресія обох зазначених метаболічних ферментів, можливо, накладає 5,8,17 обмеження на клінічне застосування 17-AAG у популяції . Ефективність 17-AAG, можливо, також знижується його асоціацією з білком множинної стійкості до ліків MDR1 або Pглікопротеїном. Нарешті, обмеження 17-AAG пов'язані з його низькою розчинністю, громіздкою й складною конформацією й відсутністю біодоступності при пероральному введенні. Спроби одержати іншу форму 17-AAG призвели до початку клінічних випробувань із CNF1010 і складом на основі кремафору (KOS-953), причому останній показав багатообіцяючі результати у пацієнтів з рецидивуючою рефрактерною мієломою. Національний Інститут Раку США й Kosan Biosciences також розробили більш водорозчинний аналог 17-AAG, 17-диметиламіноетиламіно17-деметоксигелданаміцин (17-DMAG або алвеспіміцин (alvespimycin), який оцінювали в 9 доклінічних і клінічних випробуваннях . 17-AAGH2, також відомий як IPI-504, також вступив у 21 клінічні випробування у виді розчинного похідного 17- AAG . [0012] Недавно були описані неприродні продукти, що є інгібіторами HSP90. Один з таких продуктів містить каркас 3,4-діарилпіразол резорцинолу. Прикладами таких молекул є Сполука CCT018159 й аналоги CCT0129397/VER-49009 й VER-50589. Обробка ракових клітин такими інгібіторами HSP90 викликала індукцію HSP70, зниження кількості білків-клієнтів й апоптоз 22,23,24,25 . 26 [0013] Chiosis et al. з використанням методу раціональної розробки лікарських засобів розробили новий клас інгібіторів HSP90 з пуриновим каркасом. Першу ідентифіковану сполуку із цього ряду, PU3, зв'язували HSP90 з помірною афінністю, викликаючи клітинні ефекти, характерні для інгібіторів HSP90. Важливою властивістю PU3 є те, що він більш розчинний, ніж 26 17-AAG; однак, його ефективність відносно клітин, значно нижче, ніж в ансаміцину . Подальші 27 зусилля, направлені на підвищення ефективності PU3, призвели до ідентифікації PU24FCl . Ця 27 сполука здійснювала біологічний вплив на клітину в діапазоні концентрацій 2–6 мкМ , і також продемонструвала в 10–50 разів більш високу афінність до HSP90 із трансформованих клітин, 27 ніж до HSP90 з нормальних тканин . Застосування PU24FCl у моделях із ксенографтами пухлини молочної залози людини забезпечило протипухлинну активність без значної 2 UA 101356 C2 27 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 токсичності . У більш пізніх дослідженнях були ідентифіковані похідні PU 8-арилсульфаніл, 8арилсульфоксил й 8-арилсульфоніл аденін, які проявляли підвищену розчинність у воді й ефективність приблизно 50 нМ у клітинних моделях, а також терапевтичну активність у моделях 28 із ксенографтами пухлин людини . [0014] Також ідентифіковані інші неприродні низькомолекулярні інгібітори HSP90 включаючи сполуки 2-аміно-хіназолін-5-ону (WO2006113498A2), 2-аміно-7,8-дигідро-6H-піридо[4,3d]піримідин-5-ону (WO2007041362A1) і похідні хіназолін-оксиму (WO2008142720A2), які впливають на HSP90, забезпечуючи профілактику або лікування захворювань, пов'язаних із проліферацією клітин. Ці молекули мають прийнятну ефективність і лікарські властивості. [0015] Підсумкові доклінічні випробування забезпечили невеликі молекули із прийнятними лікарськими властивостями й у сполученні з підсумковими доклінічними дослідженнями в рамках підходу інгібування активності HSP90, що досягається при використанні 17-AAG, викликали значний інтерес у даній галузі до розробки додаткових інгібіторів HSP90 з покращеними лікарськими властивостями, які забезпечили б корисний терапевтичний ефект для пацієнтів, що страждають від захворювань, пов'язаних з аномальним укладанням білка. [0016] В описі рівня техніки містяться посилання на наступні публікації: 1. J.C. Young, V.R. Agashe, K. Siegers and F.U. Hartl, Pathways of chaperone-mediated protein folding in the cytosol, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 5 (2004), pp. 781-791. 2. S.D. Westerheide and R.I. Morimoto, Heat shock response modulators as therapeutic tools for diseases of protein conformation, J. Biol. Chem. 280 (2005), pp. 33097–33100. 3. L. Whitesell and S.L. Lindquist, HSP90 and the chaperoning of cancer, Nat. Rev. Cancer 5 (2005), pp. 761-772., 4. S.K. Calderwood, M.A. Khaleque, D.B. Sawyer and D.R. Ciocca, Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis, Trends Biochem. Sci. 31 (2006), pp. 164-172. 5. M.V. Powers and P. Workman, Targeting of multiple signaling pathways by heat shock protein 90 molecular chaperone inhibitors, Endocr. Relat. Cancer 13 (Suppl. 1) (2006), pp. S125-S135. 6. A.J. Macario and Conway de Macario, Sick chaperones, cellular stress, and disease, N. Engl. J. Med. 353 (2005), pp. 1489-1501. 7. J.M. Barral, S.A. Broadley, G. Schaffar and F.U. Hartl, Roles of molecular chaperones in protein misfolding diseases, Semin. Cell Dev. Biol. 15 (2004), pp. 17–29. 8. S. Sharp and P. Workman, Inhibitors of the HSP90 molecular chaperone: current status, Adv. Cancer Res. 95 (2006), pp. 323-348. 9. S. Pacey, U. Banerji, I. Judsonand. Workman, Hsp90 inhibitors in the clinic, Handbook Exp. Pharmacol. 172 (2006), pp. 331-358. 10. S.M. Roe, C. Prodromou, R. O’Brien, J.E. Ladbury, P.W. Piper and L.H. Pearl, Structural basis for inhibition of the Hsp90 molecular chaperone by the antitumor antibiotics radicicol and geldanamycin, J. Med. Chem. 42 (1999), pp. 260-266. 11. H.J. Kwon, M. Yoshida, K. Abe, S. Horinouchi and T. Beppu, Radicicol, an agent inducing the reversal of transformed phenotypes of src-transformed fibroblasts, Biosci. Biotechnol. Biochem. 56 (1992), pp. 538-539. 12. T.W. Schulte, S. Akinaga, T. Murakata, T. Agatsuma, S. Sugimoto, H. Nakano, Y.S. Lee, B.B. Simen, Y. Argon, S. Felts, D.O. Toft, L.M. Neckers and S.V. Sharma, Interaction of radicicol with members of the heat shock protein 90 family of molecular chaperones, Mol. Endocrinol. 13 (1999), pp. 1435-1448. 13. Clarke, P.A., Powers, M., and Workman, P. (2006) Inhibition of the molecular chaperone heat shock protein 90 in cancer: consequences for the regulation of survival signaling and induction of cell death. In: Apoptosis and Cancer Therapy (Debatin, K.-M. and Fulda, S., Eds), pp. 933-959. WileyVCH, Weinheim, Germany. 14. C. Prodromou, S.M. Roe, R. O’Brien, J.E. Ladbury, P.W. Piper and L.H. Pearl, Identification and structural characterization of the ATP/ADP-binding site in the Hsp90 molecular chaperone, Cell 90 (1997), pp. 65-75. 15. J.G. Supko, R.L. Hickman, M.R. Grever and L. Malspeis, Preclinical pharmacologic evaluation of geldanamycin as an antitumor agent, Cancer Chemother. Pharmacol. 36 (1995), pp. 305-315. 16. R.C. Schnur, M.L. Corman, R.J. Gallaschun, B.A. Cooper, M.F. Dee, J.L. Doty, M.L. Muzzi, J.D. Moyer, C.I. DiOrio й, наприклад, Barbacci, Inhibition of the oncogene product p185erbB-2 in vitro and in vivo by geldanamycin and dihydrogeldanamycin derivatives, J. Med. Chem. 38 (1995), pp. 3806-3812. 17. L.R. Kelland, S.Y. Sharp, P.M. Rogers, T.G. Myers and P. Workman, DT-Diaphorase expression and tumor cell sensitivity to 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin, an inhibitor of heat shock protein 90, J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999), pp. 1940–1949. 3 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 18. U. Banerji, M. Walton, F. Raynaud, R. Grimshaw, L. Kelland, M. Valenti, I. Judson and P. Workman, Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships for the heat shock protein 90 molecular chaperone inhibitor 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin in human ovarian cancer xenograft models, Clin. Cancer Res. 11 (2005), pp. 7023–7032. 19. U. Banerji, A. O’Donnell, M. Scurr, S. Pacey, S. Stapleton, Y. Asad, L. Simmons, A. Maloney, F. Raynaud, M. Campbell, M. Walton, S. Lakhani, S. Kaye, P. Workman and I. Judson, Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin in patients with advanced malignancies, J. Clin. Oncol. 23 (2005), pp. 4152–4161. 20. W. Guo, P. Reigan, D. Siegel, J. Zirrolli, D. Gustafson and D. Ross, Formation of 17allylamino-demethoxygeldanamycin (17-AAG) hydroquinone by NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1: role of 17-AAG hydroquinone in heat shock protein 90 inhibition, Cancer Res. 65 (2005), pp. 10006– 10015. 21. J.R. Sydor, E. Normant, C.S. Pien, J.R. Porter, J. Ge, L. Grenier, R.H. Pak, J.A. Ali, M.S. Dembski, J. Hudak, J. Patterson, C. Penders, M. Pink, M.A. Read, J. Sang, C. Woodward, Y. Zhang, D.S. Grayzel, J. Wright, J.A. Barrett, V.J. Palombella, J. Adams and J.K. Tong, Development of 17allylamino-17-demethoxygeldanamycin hydroquinone hydrochloride (IPI-504), an anti-cancer agent directed against Hsp90, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103 (2006), pp. 17408–17413. 22. K.M. Cheung, T.P. Matthews, K. James, M.G. Rowlands, K.J. Boxall, S.Y. Sharp, A. Maloney, S.M. Roe, C. Prodromou, L.H. Pearl, G.W. Aherne, E. McDonald and P. Workman, The identification, synthesis, protein crystal structure and in vitro biochemical evaluation of a new 3,4-diarylpyrazole class of Hsp90 inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005), pp. 3338–3343. 23. S.Y. Sharp, K. Bоксаll, M. Rowlands, C. Prodromou, S.M. Roe, A. Maloney, M. Powers, P.A. Clarke, G. Box, S. Sanderson, L. Patterson, T.P. Matthews, K.M. Cheung, K. Ball, A. Hayes, F. Raynaud, R. Marais, L. Pearl, S. Eccles, W. Aherne, E. McDonald and P. Workman, In vitro biological characterization of a novel, synthetic diaryl pyrazole resorcinol class of heat shock Protein 90 inhibitors, Cancer Res. 67 (2007), pp. 2206-2216. 24. B.W. Dymock, X. Barril, P.A. Brough, J.E. Cansfield, A. Massey, E. McDonald, R.E. Hubbard, A. Surgenor, S.D. Roughley, P. Webb, P. Workman, L. Wright and M.J. Drysdale, Novel, potent smallmolecule inhibitors of the molecular chaperone Hsp90 discovered through structure-based design, J. Med. Chem. 48 (2005), pp. 4212-4215. 25. S.Y. Sharp, C. Prodromou, K. Bоксаll, M.V. Powers, J.L. Holmes, G. Box, T.P. Matthews, K.M. Cheung, A. Kalusa, K. James, A. Hayes, A. Hardcastle, B. Dymock, P.A. Brough, X. Barril, J.E. Cansfield, L. Wright, A. Surgenor, N. Foloppe, R.E. Hubbard, W. Aherne, L. Pearl, K. Jones, E. McDonald, F. Raynaud, S. Eccles, M. Drysdale and P. Workman, Inhibition of the heat shock protein 90 molecular chaperone in vitro and in vivo by novel, synthetic, potent resorcinylic pyrazole/isоксаzole amide analogues, Mol. Cancer Ther. 6 (2007), pp. 1198-1211. 26. G. Chiosis, M.N. Timaul, B. Lucas, P.N. Munster, F.F. Zheng, L. Sepp-Lorenzino and N. Rosen, A small molecule designed to bind to the adenine nucleotide pocket of Hsp90 causes Her2 degradation and the growth arrest and differentiation of breast cancer cells, Chem. Biol. 8 (2001), pp. 289-299. 27. M. Vilenchik, D. Solit, A. Basso, H. Huezo, B. Lucas, H. He, N. Rosen, C. Spampinato, P. Modrich й G. Chiosis, Targeting wide-range oncogenic transformation via PU24FCl, a specific inhibitor of tumor Hsp90, Chem. Biol. 11 (2004), pp. 787-797. 28. H. He, D. Zatorska, J. Kim, J. Aguirre, L. Llauger, Y. She, N. Wu, R.M. Immormino, D.T. Gewirth and G. Chiosis, Identification of potent water soluble purine-scaffold inhibitors of the heat shock protein 90, J. Med. Chem. 49 (2006), pp. 381-390. КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ [0017] Даний винахід відноситься до сполук, що мають активність відносно інгібування HSP90. Згідно із даним винаходом також запропоновані композиції й набори, що включають такі сполуки. Додатко, даний винахід відноситься до способів виготовлення сполук згідно із даним винаходом, а також проміжних сполук, які можна використовувати в зазначених способах. [0018] Відповідно до одного аспекту даного винаходу запропонована сполука формули: [0019] R1 R2 N H2N N X A B R3 R6 R6' 4 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або таутомер, стереоізомер або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки, де A являє собою NR4 або CR5R5’; B являє собою CR7 або N; X являє собою O, NR8 чи CR9R9’; R1 обраний із групи, що включає водень, карбоніл, гідроксикарбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, алкокси(C1-10)алкіл, аміно(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, карбоніламіно(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, гідроксикарбоніл((C1-10)алкіл, амінокарбоніл(C1-10)алкіл, аміносульфоніл(C1-10)алкіл, сульфоніламіно(C1-10)алкіл, (C1-6)алкілсульфоніламіно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклолкіл, гетеро(C3-12)циклолкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R2 обраний із групи, що включає водень, галоген, ціано, тіо, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклолкіл, гетеро(C3-12)циклолкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R3 обраний із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, (C1-10)алкеніл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклолкіл, гетеро(C3-12)циклолкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити 1-3 замісники, причому замісники при сусідніх атомах можуть бути з'єднані з утворенням незаміщеного або заміщеного циклу; R4 обраний із групи, що включає водень, карбоніл, оксикарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклолкіл, гетеро(C3-12)циклолкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R5 й R5’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, ціано, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C 1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклолкіл, гетеро(C3-12)циклолкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R6 й R6’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, ціано, (C 1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклолкіл, гетеро(C3-12)циклолкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, 5 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним, за умови, що R6’ відсутній, якщо A являє собою CR5R5; R7 обраний із групи, що включає водень, ціано, сульфоніл, сульфініл, (C 1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклолкіл, гетеро(C3-12)циклолкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R8 обраний із групи, що включає водень, (C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклолкіл, гетеро(C3-12)циклолкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R9 й R9’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклолкіл, гетеро(C3-12)циклолкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; і при цьому якщо A являє собою CR5R5’, B являє собою N, X являє собою O, R1 являє собою (C1-6)алкіл, що містить щонайменше дві гідроксильні групи як замісники. [0020] Інший аспект даного винаходу відноситься до молей і поліморфів зазначених сполук. Зокрема, (R,Z)-2-аміно-7-(4-фтор-2-(6-метоксипіридин-2-іл)феніл)-4-метил-7,8-дигідропіридо[4,3d]піримідин-5(6H)-он O-(S)-3,4-дигідроксибутил оксим бензоат, Форма A. [0021] Інший аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які включають інгібітор HSP90 згідно із даним винаходом як активний інгредієнт. Фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом можуть необов'язково містити 0.001%-100% одного або більше інгібіторів згідно із даним винаходом. Такі фармацевтичні композиції можна вводити або вводити спільно різними шляхами, включаючи, наприклад, пероральне, парентеральне, інтраперитонеальне, внутрішньовенне, внутріартеріальне, черезшкірне, сублінгвальне, внутрім'язове, ректальне, трансбукальне, інтраназальне введення, введення за допомогою ліпосом, введення шляхом інгаляції, вагінальне введення, введення в око й місцеву доставку (наприклад, за допомогою катетера або стента), підшкірне введення, введення в жирову тканину, введення в суглоб або через трахею. Композиції також можна вводити або вводити спільно у формах з уповільненим вивільненням. [0022] Інший аспект даного винаходу відноситься до наборів і виробів для лікування хворобливих станів, пов'язаних з HSP90. В одному варіанті здійснення, набір включає композицію, що включає щонайменше один інгібітор HSP90 згідно із даним винаходом в комбінації з інструкціями. В інструкціях може бути зазначений хворобливий стан, при якому варто вводити дану композицію, вони можуть містити інформацію про зберігання, інформацію про дозування та/або інструкції щодо того, як вводити дану композицію. Набір може також містити пакувальні матеріали. Набір може також необов'язково включати додаткові компоненти, такі як шприци для введення композиції. Набір може також включати композицію у формі, що містить одну дозу або велику кількість доз. [0023] Інший аспект даного винаходу відноситься до виробів, які включають композицію, що включає щонайменше один інгібітор HSP90 згідно із даним винаходом в комбінації з пакувальними матеріалами. Пакувальний матеріал може включати контейнер для розміщення зазначеної композиції. Контейнер може необов'язково містити етикетку із зазначенням хворобливого стану, при якому варто вводити дану композицію, інформацією про зберігання, інформацією про дозування та/або інструкції щодо того, як вводити дану композицію. Виріб може також необов'язково включати додаткові компоненти, такі як шприци для введення композиції. Виріб може включати композицію у формі, що містить одну дозу або велику кількість доз. [0024] Ще один аспект даного винаходу відноситься до способів приготування сполук, наборів і виробів згідно із даним винаходом. Наприклад, у даному описі наведено декілька схем синтезу для синтезу сполук згідно із даним винаходом. 6 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0025] Ще один аспект даного винаходу відноситься до способів застосування сполук, композицій, наборів і виробів згідно із даним винаходом. [0026] В одному варіанті здійснення сполуки, композиції, набори й вироби застосовують для інгібування HSP90. [0027] В іншому варіанті здійснення сполуки, композиції, набори й вироби застосовують для лікування хворобливих станів відносно яких HSP90 має активність або бере участь у патогенезі та/або розвитку симптомів даного хворобливого стану. [0028] В іншому варіанті здійснення сполуку вводять суб'єктові, у випадку коли активність HSP90 в організмі суб'єкта змінена, переважно, знижена. [0029] В іншому варіанті здійснення суб'єктові вводять проліку сполуки, причому зазначена проліка здатна до перетворення в зазначену сполуку in vivo, причому вона інгібує HSP90. [0030] В іншому варіанті здійснення запропонований спосіб інгібування HSP90, що включає здійснення контакту HSP90 із сполукою згідно з даним винаходом. [0031] В іншому варіанті здійснення спосіб інгібування HSP90, що включає забезпечення присутності сполуки згідно із даним винаходом в організмі суб'єкта з інгібуванням HSP90 in vivo. [0032] В іншому варіанті здійснення спосіб інгібування HSP90, який включає введення суб'єктові першої сполуки, яка in vivo перетворюється в другу сполуку, причому зазначена друга сполука інгібує HSP90 in vivo. Слід зазначити, що сполуки згідно із даним винаходом можуть являти собою першу або другу сполуку. [0033] В іншому варіанті здійснення запропонований спосіб терапії, що включає введення сполуки згідно із даним винаходом. [0034] В іншому варіанті здійснення запропонований спосіб лікування у пацієнта стану, про який відомо, що він опосередковується HSP90, або про який відомо, що його лікують інгібіторами HSP90, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки згідно із даним винаходом. [0035] В іншому варіанті здійснення запропонований спосіб лікування хворобливого стану, відносно якого HSP90 має активність, яка вносить вклад в у патологічну картину та/або симптоматику зазначеного хворобливого стану, причому зазначений спосіб включає: забезпечення присутності сполуки згідно із даним винаходом в організмі суб'єкта в терапевтично ефективній для даного патологічного стану кількості. [0036] В іншому варіанті здійснення запропонований спосіб лікування хворобливого стану, відносно якого HSP90 має активність, яка вносить вклад в у патологічну картину та/або симптоматику зазначеного хворобливого стану, причому зазначений спосіб включає: введення суб'єктові першої сполуки, яка перетворюється in vivo у другу сполуку, і при цьому зазначена друга сполука присутня в організмі суб'єкта в терапевтично ефективній для даного патологічного стану кількості. Слід зазначити, що сполуки згідно із даним винаходом можуть являти собою першу сполуку або другу сполуку. [0037] В іншому варіанті здійснення запропонований спосіб лікування хворобливого стану, відносно якого HSP90 має активність, яка вносить вклад в у патологічну картину та/або симптоматику зазначеного хворобливого стану, причому зазначений спосіб включає: введення суб'єктові сполуки згідно із даним винаходом причому сполука згідно із даним винаходом присутня в організмі суб'єкта в у терапевтично ефективній для даного патологічного стану кількості. [0038] В іншому варіанті здійснення запропонований спосіб застосування сполуки згідно із даним винаходом для виготовлення лікарського засобу для використання в лікуванні хворобливого стану, про який відомо, що він опосередковується HSP90, або про який відомо, що його лікують інгібіторами HSP90. [0039] Відносно всіх описаних вище варіантів реалізації необхідно мати на увазі, що даний винахід охоплює всі фармацевтично прийнятні іонізовані форми (наприклад, солі) і сольвати (наприклад, гідрати) сполук, незалежно від того, чи зазначена така іонізована форма або сольват, оскільки вони добре відомі у відповідній галузі. Також слід зазначити, що якщо не зазначена конкретна стереохімічна структура, передбачається, що посилання на сполуку охоплює всі можливі стереоізомери (наприклад, енантіомери або діастереомери, залежно від числа хіральних центрів), незалежно від того, чи представлена дана сполука у виді окремого ізомеру або суміші ізомерів. Далі, якщо не зазначено інше, мається на увазі, що посилання на сполуку охоплює всі можливі резонансні форми й таутомери. У формулі винаходу вираз «сполука, що має формулу», «сполука, що відповідає формулі» й «сполука формули» охоплює дану сполуку й всі фармацевтично прийнятні іонізовані форми й сольвати, всі можливі стереоізомери й всі можливі резонансні форми й таутомери, якщо в конкретному пункті формули явно не зазначено інше. 7 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0040] Далі слід зазначити, що також можна вводити проліки, які піддаються змінам in vivo і перетворюються в сполуку згідно із даним винаходом. Різні способи застосування сполук згідно із даним винаходом, незалежно від того, чи є вказаною доставка у формі проліки, охоплюють введення проліки, що перетворюється in vivo у сполуку згідно із даним винаходом. Слід також зазначити, що деякі сполуки згідно із даним винаходом можуть піддаватися змінам in vivo перед інгібуванням HSP90 й таким чином можуть самі бути проліками для інших сполук. Такі проліки для інших сполук можуть самі незалежно мати або не мати інгібуючої активності відносно HSP90. КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ [0041] На Фіг 1 показані SEQ ID NO:1 й SEQ ID NO: 2, що згадуються у даному описі . [0042] На Фіг 2 показана порошкова рентгенівська дифрактограма (R,Z)-2-аміно-7-(4-фтор-2(6-метоксипіридин-2-іл)феніл)-4-метил-7,8-дигідропіридо[4,3-d]піримідин-5(6H)-он O-(S)-3,4дигідроксибутил оксим бензоату, Форма A. [0043] На Фіг 3 показані результати диференціальної скануючої колориметрії й термогравіметрії (R,Z)-2-аміно-7-(4-фтор-2-(6-метоксипіридин-2-іл)феніл)-4-метил-7,8дигідропіридо[4,3-d]піримідин-5(6H)-он O-(S)-3,4-дигідроксибутил оксим бензоату, Форма A. ВИЗНАЧЕННЯ [0044] Якщо не зазначено інше, наведені нижче терміни використовуються в даному описі у визначеному нижче значенні. [0045] Слід зазначити, що, у даному описі й формулі винаходу форма однини включає і велику кількість об'єктів, якщо з контексту явно не слідує зворотне. Крім того, визначення стандартних хімічних термінів можна знайти в довідкових виданнях, включаючи Carey and TH Sundberg “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 5 ED.” Vols. A (2007) and B (2007), Springer Science+Business Media, New York. Також, якщо не зазначено інше, використовуються стандартні методи мас-спектроскопії, ЯМР, ВЕРХ, хімії білка, біохімії, технології рекомбінантних ДНК і фармакології, що знаходяться у межах компетенції фахівця в даній галузі. [0046] “*” в хімічній структурі, зокрема, у радикалі, означає точку приєднання радикала. [0047] “Аліциклічний” відноситься до радикала (групи), що містить не ароматичну циклічну структуру. Аліциклічні групи можуть бути насиченими або частково ненасиченими, такими що містять один, два або більше подвійних або потрійних зв'язків. Аліциклічні групи можуть також необов'язково включати гетероатоми, такі як азот, кисень і сірка. Атоми азоту можуть необов'язково бути кватернізовані, а атоми сірки можуть необов'язково бути окиснені. Приклади аліциклічних груп включають, але не обмежуються перерахованими, такі групи як (C3-8) цикли, такі як циклопропіл, циклогексан, циклопентан, циклопентен, циклопентадієн, циклогексан, циклогексен, циклогексадієн, циклогептан, циклогептен, циклогептадієн, циклооктан, циклооктен і циклооктадієн. [0048] “Аліфатичний” означає радикал, який характеризується лінійною або розгалуженою організацією ланцюга, що складається з атомів вуглецю, який може бути насичений або частково ненасичений, що містить один, два або більше подвійні або потрійні зв'язки. [0049] “Алкеніл” означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, який містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок (-CR=CR'- або –CR=CR''', причому R, R' й R'' кожен незалежно являє собою водень або додатковий замісник). Приклади алкенілу включають вініл, аліл, ізопропеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, 1-пропеніл, 2-бутеніл, 2-метил-2бутеніл тощо. У конкретних варіантах здійснення “алкеніл” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (C2-20)алкеніл, (C2-15)алкеніл, (C2-10)алкеніл, (C2-5)алкеніл або (C2-3)алкеніл. В альтернативному варіанті “алкеніл” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (C2)алкеніл, (C3)алкеніл або (C4)алкеніл. [0050] “Алкенілен” означає прямий або розгалужений двовалентний вуглецевий ланцюг, що містить один або більше вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків (-CR=CR'- , де R й R' R’’ кожен незалежно являє собою водень або додатковий замісник). Приклади алкенілену включають етен-1,2-диіл, пропен-1,3-диіл, метилен-1,1-диіл тощо. У конкретних варіантах здійснення “алкенілен” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (C 2-20) алкенілен, (C2-15) алкенілен, (C2-10) алкенілен, (C2-5) алкенілен (C2-3) алкенілен. В альтернативному варіанті “алкенілен,” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (C2) алкенілен, (C3) алкенілен або (C4) алкенілен. [0051] “Алкокси” означає кисневмісну групу, що має додатково замісник-алкіл. Алкокси-група згідно із даним винаходом може необов'язково містити замісники. [0052] “Алкіл”, представлений окремо, являє собою лінійний або розгалужений, насичений або ненасичений, аліфатичний радикал, ланцюг якого складається з атомів вуглецю. У зазвичай використовуваних позначеннях (CX)алкіл й (CX-Y)алкіл X й Y вказують число атомів вуглецю в 8 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ланцюзі. Наприклад, (C1-6)алкіл включає алкіли, що мають ланцюг, який складається з 1 – 6 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, сек-бутил, ізобутил, третбутил, вініл, аліл, 1-пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 2-метилаліл, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл тощо). Алкіл разом з іншим радикалом (наприклад, як в арилалкілі, гетероарилалкілі тощо) означає лінійний або розгалужений, насичений або ненасичений аліфатичний двовалентний радикал, що містить зазначене число атомів, або, якщо число атомів не зазначено, означає зв'язок (наприклад, (C6-10)арил(C1-3)алкіл включає, бензил, фенетил, 1-фенілетил, 3-фенілпропіл, 2-тієнілметил, 2-піридинілметил тощо). У конкретних варіантах здійснення “алкіл”, окремо або разом з іншим радикалом, може являти собою (C1-20)алкіл, (C1-15)алкіл, (C1-10)алкіл, (C1-5)алкіл або (C1-3)алкіл. В альтернативному варіанті “алкіл”, окремо або разом з іншим радикалом, може являти собою (C 1)алкіл, або (C2)алкіл або(C3)алкіл. [0053] “Алкілен”, якщо не зазначено інше, означає лінійний або розгалужений, насичений або ненасичений, аліфатичний двовалентний радикал. У зазвичай використовуваних позначеннях (CX)алкілен й (CX-Y)алкілен, X й Y вказують число атомів у ланцюзі. Наприклад, (C1-6)алкілен включає метилен (-CH2-), етилен (-CH2CH2-), триметилен (-CH2CH2CH2-), тетраметилен (-CH2CH2CH2CH2-) 2-бутенілен (-CH2CH=CHCH2-), 2-метилтетраметилен (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), пентаметилен (-CH2CH2CH2CH2CH2-) тощо. У конкретних варіантах здійснення “алкілен,” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (C1-20)алкілен, (C1-15)алкілен, (C1-10)алкілен, (C1-5)алкілен або (C1-3)алкілен. В альтернативному варіанті “алкілен,” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (C 1)алкілен, (C2)алкілен або (C3)алкілен. [0054] “Алкіліден ” означає лінійний або розгалужений, насичений або ненасичений, аліфатичний радикал, з'єднаний з іншою молекулою подвійним зв'язком. У зазвичай використовуваних позначеннях (CX)алкіліден й (CX-Y)алкіліден, X й Y вказують число атомів вуглецю в ланцюзі. Наприклад, (C1-6)алкіліден включає метилен (=CH2), етиліден (=CHCH3), ізопропіліден (=C(CH3)2), пропіліден (=CHCH2CH3), аліліден (=CH- CH=CH2) тощо. У конкретних варіантах здійснення “алкіліден,” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (C1-20)алкіліден, (C1-15)алкіліден, (C1-10)алкіліден, (C1-5)алкіліден або (C1-3)алкіліден. В альтернативному варіанті “алкіліден,” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (C1)алкіліден, (C2)алкіліден або (C3)алкіліден. [0055] “Алкініл” означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить щонайменше один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок (-C≡C- або –C≡CR, причому R являє собою водень або додатковий замісник). Приклади алкінілу включають етиніл, пропаргіл, 3метил-1-пентиніл, 2-гептиніл тощо. У конкретних варіантах здійснення “алкініл” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (C 2-20)алкініл, a (C2-15)алкініл, a (C2-10)алкініл, a (C2-5)алкініл або (C2-3)алкініл. Як альтернатива, “алкініл” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (C2)алкініл, a (C3)алкініл або (C4)алкініл. [0056] “Алкінілен” означає лінійний або розгалужений двовалентний вуглецевий ланцюг, що містить один або більше вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків (-CR≡CR'- , де R й R' R’’ кожен незалежно являє собою водень або додатковий замісник). Приклади алкінілену включають етин-1,2-диіл, пропін-1,3-диіл тощо. У конкретних варіантах здійснення “алкінілен” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (C 2-20) алкінілен, (C2-15) алкінілен, (C2-10) алкінілен, (C2-5) алкінілен або (C2-3) алкінілен. В альтернативному варіанті “алкінілен,” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (C2) алкінілен, (C3) алкінілен або (C4) алкінілен. [0057] “Амідо” означає радикал –C(=O)-NR- , –C(=O)-NRR′, -NR-C(=O)- та/або -NR-C(=O)R′, де кожен з R й R′ незалежно являє собою водень або додатковий замісник. [0058] “Аміно” означає азотовмісну групу, що містить два додаткових замісники, де, наприклад, до азоту приєднаний атом водню або вуглецю. Наприклад, типові аміногрупи включають -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH((C1-10)алкіл), -N((C1-10)алкіл)2, -NH(арил), -NH(гетероарил), -N(арил)2, -N(гетероарил)2 тощо. Необов'язково, зазначені два замісники разом з атомом азоту утворюють цикл. Якщо не зазначено інше, сполуки згідно із даним винаходом, що містять аміногрупи, можуть включати їх заміщені похідні. Підходящі захисні групи для аміногруп включають ацетил, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл тощо. [0059] “Тварина” включає людей і ссавців, що не є людьми (наприклад, собаки, кішки, кролики, велика рогата худоба, коні, вівці, кози, свині, олені тощо), а також не ссавців (наприклад, птахи тощо). [0060] “Ароматичний” означає групу, до якої входять атоми, що утворюють ненасичену 2 циклічну систему, причому всі атоми в зазначеній циклічній системі sp -гібридизовані, а загальне число пі-електронів дорівнює 4n+2. Ароматичний цикл може являти собою цикл, у 9 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 якому атоми циклу є тільки атомами вуглецю або може включати атоми вуглецю й інші атоми (Див. “гетероарил”). [0061] “Арил” означає моноциклічну або поліциклічну систему циклів, у якій кожен цикл є ароматичним або, конденсований з одним або більше циклами, утворює ароматичну систему циклів. Якщо один або більше атомів циклу не є вуглецем (наприклад, N, S), арил являє собою гетероарил. У зазвичай використовуваних позначеннях (C X)арил й (CX-Y)арил, X й Y вказують число атомів вуглецю в кільці. У конкретних варіантах здійснення “арил” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (C3-14)арил, (C3-10)арил, (C3-7)арил, (C8-10)арил або (C5-7)арил. В альтернативному варіанті “арил”, окремо або разом з іншим радикалом, може являти собою (C5)арил, (C6)арил, (C7)арил, (C8)арил, (C9)арил або (C10)арил. [0062] “Азаалкіл” означає алкіл, як він визначений вище, за тим винятком, що один або більше атомів вуглецю, які утворюють ланцюг алкілу, замінені на заміщені або незаміщені атоми азоту (-NR- або -NRR', де R й R', R’’ кожен незалежно являє собою водень або додатковий замісник). Наприклад, (C1-10)азаалкіл відноситься до ланцюга, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю й один або більше атомів азоту. [0063] “Біциклоалкіл” означає насичену або частково ненасичену конденсовану, спіро- або таку, що утворює містки, систему циклів. У конкретних варіантах здійснення “біциклоалкіл”, окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (C4-15)біциклоалкіл, (C4-10)біциклоалкіл, (C6-10)біциклоалкіл або (C8-10)біциклоалкіл. В альтернативному варіанті “біциклоалкіл”, окремо або разом з іншим радикалом, може являти собою (C 8)біциклоалкіл, (C9)біциклоалкіл або (C10)біциклоалкіл. [0064] “Біциклоарил” означає конденсовану, спіро- або таку, що утворює містки біциклічну систему циклів, причому щонайменше один цикл, що входить у систему, є ароматичним. У звичайно використовуваних позначеннях (CX)біциклоарил й (CX-Y)біциклоарил, X й Y вказують на число атомів вуглецю в біциклічній системі циклів і прямо приєднані до циклу. У конкретних варіантах здійснення “біциклоарил,” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (a (C4-15)біциклоарил, (C4-10)біциклоарил, a (C6-10)біциклоарил або (C8-10)біциклоарил. В альтернативному варіанті “біциклоалкіл”, окремо або разом з іншим радикалом, може являти собою (C8)біциклоарил, (C9)біциклоарил або (C10)біциклоарил. [0065] “Цикл, що утворює містки” й “містковий цикл” у даному описі означають цикл, який зв'язаний з іншим циклом з утворенням сполуки, що має біциклічну або поліциклічну структуру, у якій два атоми циклу, які є загальними для обох циклів, не зв'язані прямо один з одним. Невиняткові приклади звичайних сполук, які містять цикли, що утворюють місток, включають борнол, норборнан, 7-оксабіцикло[2.2.1]гептан тощо. Один або обидва цикли такої біциклічної системи можуть також містити гетероатоми. [0066] “Карбамоїл” означає радикал -OC(O)NRR', де R й R', R’’ кожен незалежно являє собою водень або додатковий замісник. [0067] “Карбоцикл” означає цикл, що складається з атомів вуглецю. [0068] “Карбоніл” означає радикал –C(=O)- та/або –C(=O)R, де R являє собою водень або додатковий замісник. Слід зазначити, що карбонільний радикал може додатково містити різні замісники з утворенням різних карбонільних груп, включаючи кислоти, галоїдангідриди, альдегіди, аміди, складні ефіри й кетони. [0069] “Карбокси” означає радикал –C(=O)-O- та/або –C(=O)-OR, де R являє собою водень або додатковий замісник. Слід зазначити, що сполуки згідно із даним винаходом, які містять карбокси-групи, можуть включати їх захищені похідні, тобто, такі похідні, у яких кисень замінений на захисну групу. Підходящі захисні групи для карбокси-групи включають бензил, трет-бутил тощо. [0070] “Ціано” означає радикал -CN. [0071] “Циклоалкіл” означає неароматичну насичену або частково ненасичену моноциклічну, біциклічну або поліциклічну систему циклів. У зазвичай використовуваних позначеннях (CX)циклоалкіл й (CX-Y)циклоалкіл, X й Y вказують число атомів вуглецю в системі кілець. Наприклад, (C3-10)циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, 2,5-циклогексадієніл, біцикло[2.2.2]октіл, адамантан-1-іл, декагідронафтіл, oксоциклогексил, діоксоциклогексил, тіоциклогексил, 2-оксобіцикло[2.2.1]гепт-1-іл тощо. У конкретних варіантах здійснення “циклоалкіл”, окремо або разом з іншим радикалом, може являти собою (C3-14)циклолкіл, (C3-10)циклоалкіл, (C3-7)циклоалкіл, (C8-10)циклоалкіл або (C5-7)циклоалкіл. В альтернативному варіанті “циклоалкіл,” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою (C5)циклоалкіл, (C6)циклоалкіл, (C7)циклоалкіл, (C8)циклоалкіл, (C9)циклоалкіл або (C10)циклоалкіл. 10 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0072] “Циклоалкілен” означає двовалентну неароматичну насичену або частково ненасичену моноциклічну, біциклічну або поліциклічну систему циклів. У зазвичай використовуваних позначеннях (CX)циклоалкілен і (CX-Y)циклоалкілен, X й Y вказують число атомів вуглецю в системі кілець. У конкретних варіантах здійснення “циклоалкілен”, окремо або разом з іншим радикалом, може являти собою (C3-14)циклоалкілен, (C3-10)циклоалкілен, (C3-7)циклоалкілен, (C8-10)циклоалкілен або (C5-7)циклоалкілен. В альтернативному варіанті “циклоалкілен”, окремо або разом з іншим радикалом, може являти собою (C5)циклоалкілен, (C6)циклоалкілен, (C7)циклоалкілен, (C8)циклоалкілен, (C9)циклоалкілен або (C10)циклоалкілен. [0073] “Захворювання” включає, зокрема, нездоровий стан тварини або його частину й включає нездорові стани, які можуть бути викликані або властиві медичним або ветеринарним засобам лікування, застосовуваним до тварини, тобто, “побічні ефекти” такого лікування. [0074] “EC50” означає молярну концентрацію агоніста, яка забезпечує 50% максимального можливого ефекту такого агоніста. Дія агоніста може бути стимулюючою або інгібуючою. [0075] “Конденсований цикл (кільце)” у даному описі відноситься до циклу, який пов'язаний з іншим циклом з утворенням сполуки, що містить біциклічну структуру, у якій атоми циклу, які є загальними для обох циклів безпосередньо зв'язані один з одним. Невиняткові приклади звичайних конденсованих кілець включають декалін, нафталін, антрацен, фенантрен, індол, фуран, бензофуран, хінолін тощо. Сполуки, що містять системи конденсованих циклів, можуть бути насиченими, частково ненасиченими, карбоциклічними, гетероциклічними, ароматичними, гетероароматичними тощо. [0076] “Галоген” (гало) означає фтор, хлор, бром або йод. [0077] “Гетероалкіл” означає алкіл, як він визначений у даній заявці, у якому один або більше атомів у ланцюзі алкілу являють собою гетероатом або карбонільну групу. “Гетероалкіл” у даному описі включає ланцюг алкілу, що містить кисень (Див. “оксаалкіл”), карбонільну групу (Див. “оксоалкіл”), сірку (Див. “тіоалкіл”) і азот (Див. “азаалкіл”). У зазвичай використовуваних позначеннях гетеро(CX)алкіл і гетеро(CX-Y)алкіл X й Y вказують число атомів вуглецю в ланцюзі. У конкретних варіантах здійснення “гетероалкіл”, окремо або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-20)алкіл, гетеро(C1-15)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, гетеро(C1-5)алкіл, гетеро(C1-3)алкіл або гетеро(C1-2)алкіл. В альтернативному варіанті “гетероалкіл”, окремо або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C 1)алкіл, гетеро(C2)алкіл або гетеро(C3)алкіл. [0078] “Гетероарил” означає моноциклічну, біциклічну або поліциклічну групу, у якій щонайменше один атом циклу являє собою гетероатом, а інші атоми циклу є атомами вуглецю. Моноциклічна гетероарильна група включає, але не обмежується перерахованими: циклічну ароматичну групу, що включає п'ять або шість атомів циклу, причому щонайменше один атом циклу являє собою гетероатом, а інші атоми являють собою вуглець. Атоми азоту можуть бути, але необов'язково, кватернізовані, а атоми сірки можуть бути, але необов'язково, окислені. Гетероарильні групи згідно із даним винаходом включають, але не обмежуються перерахованими, похідні фурану, імідазолу, ізотіазолу, ізоксазолу, оксадіазолу, оксазолу, 1,2,3оксадіазолу, піразину, піразолу, піридазину, піридину, піримідину, піроліну, тіазолу, 1,3,4тіадіазолу, триазолу й тетразолу. “Гетероарил” також включає, але не обмежуються перерахованими, біциклічні й трициклічні цикли, у яких кільце гетероарилу конденсоване з одним або двома циклами, незалежно обраними із групи, що включає арильне кільце, циклоалкенільне кільце й інші моноциклічні гетероарильні або гетероциклоалкільні цикли. Зазначені біциклічні або трициклічні гетероарили включають але не обмежуються перерахованими, похідні бензо[b]фурану, бензо[b]тіофену, бензімідазолу, імідазо[4,5-c]піридину, хіназоліну, тієно[2,3-c]піридину, тієно[3,2-b]піридину, тієно[2,3-b]піридину, індолізину, імідазо[1,2a]піридину, хіноліну, ізохіноліну, фталаозину, хіноксаліну, нафтиридину, хінолізину, індолу, ізоіндолу, індазолу, індоліну, бензоксазолу, бензопіразолу, бензотіазолу, имидазо[1,5a]піридину, піразоло[1,5-a]піридину, імідазо[1,2-a]піримідину, імідазо[1,2-c]піримідину, імідазо[1,5-a]піримідину, імідазо[1,5-c]піримідину, піроло[2,3-b]піридину, піроло[2,3-c]піридину, піроло[3,2-c]піридину, піроло[3,2-b]піридину, піроло[2,3-d]піримідину, піроло[3,2-d]піримідину, піроло[2,3-b]піразину, піразоло[1,5-a]піридину, піроло[1,2-b]піридазину, піроло[1,2-c]піримідину, піроло[1,2-a]піримідину, піроло[1,2-a]піразину, триазо[1,5-a]піридину, птеридину, пурину, карбазолу, акридину, феназину, фенотіазену, феноксазину, 1,2-дигідропіроло[3,2,1-b]індолу, індолізину, піридо[1,2-a]індолу й 2(1H)-піридинону. Біциклічні й трициклічні цикли можуть бути приєднані до основної молекули через саму гетероарильну або через, циклоалкіл, циклоалкеніл або гетероциклоалкіл, з якої вони конденсовані. Гетероарильна група згідно із даним винаходом може бути заміщеною або незаміщеною. У конкретних варіантах здійснення “гетероарил”, окремо або разом з іншим радикалом може, являти собою гетеро(C 1-13)арил, гетеро(C2-13)арил, 11 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетеро(C2-6)арил, гетеро(C3-9)арил або гетеро(C5-9)арил. В альтернативному варіанті “гетероарил”, окремо або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C 3)арил, гетеро(C4)арил, гетеро(C5)арил, гетеро(C6)арил, гетеро(C7)арил, гетеро(C8)арил або гетеро(C9)арил. [0079] “Гетероатом” відноситься до атома, який не є атомом вуглецю. Конкретні приклади гетероатомів включають, але не обмежуються перерахованими: азот, кисень і сірку. [0080] “Група гетероатома” включає групу, у якій атом, з яким дана група зв’язана, не є + вуглецем. Приклади груп гетероатомів включають -NR- , -N (O )=, -O- , -S- або -S(O)2- , де R являє собою водень або додатковий замісник. [0081] “Гетеробіциклоалкіл” означає біциклоалкіл, як він визначений у даній заявці, у якому один або більше атомів циклу є гетероатомами. Наприклад, гетеро(C 9-12)біциклоалкіл згідно із даним винаходом включає, але не обмежується перерахованими: 3-аза-біцикло[4.1.0]гепт-3-іл, 2-аза-біцикло[3.1.0]гекс-2-іл, 3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-3-іл тощо. У конкретних варіантах здійснення “гетеробіциклоалкіл”, окремо або разом з іншим радикалом може являти собою гетеро(C1-14)біциклоалкіл, гетеро(C4-14)біциклоалкіл, гетеро(C4-9)біциклоалкіл або гетеро(C5-9)біциклоалкіл. В альтернативному варіанті “гетеробіциклоалкіл”, окремо або разом з іншим радикалом може являти собою гетеро(C5)біциклоалкіл, гетеро(C6)біциклоалкіл, гетеро(C7)біциклоалкіл, гетеро(C8)біциклоалкіл або гетеро(C9)біциклоалкіл. [0082] “Гетеробіциклоарил” означає біциклоарил, як він визначений у даному описі, за умови, що один або більше атомів циклу являють собою гетероатоми. Наприклад, гетеро(C4-12)біциклоарил у даному описі включає, але не обмежується перерахованими, 2аміно-4-оксо-3,4-дигідроптеридин-6-іл, тетрагідроізохінолініл тощо. У конкретних варіантах здійснення “гетеробіциклоарил,” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою гетеро(C1-14)біциклоарил, гетеро(C4-14)біциклоарил, гетеро(C4-9)біциклоарил або гетеро(C5-9)біциклоарил. В альтернативному варіанті “гетеробіциклоарил,” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою гетеро(C5)біциклоарил, гетеро(C6)біциклоарил, гетеро(C7)біциклоарил, гетеро(C8)біциклоарил або гетеро(C9)біциклоарил. [0083] “Гетероциклоалкіл” означає циклоалкіл, як він визначений у даній заявці, у якому один або більше атомів, що утворюють цикл, являють собою гетероатоми, незалежно обрані з N, O й S. Невиняткові приклади гетероциклоалкілів включають піперидил, 4-морфоліл, 4-піперазиніл, піролідиніл, пергідропіролізиніл, 1,4-діазапергідроепініл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл тощо. У конкретних варіантах здійснення “гетероциклоалкіл,” окремо або разом з іншим радикалом може являти собою гетеро(C1-13)циклоалкіл, гетеро(C1-9)циклоалкіл, гетеро(C1-6)циклоалкіл, гетеро(C5-9)циклоалкіл або гетеро(C2-6)циклоалкіл. В альтернативному варіанті “гетероциклоалкіл”, окремо або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C2)циклоалкіл, гетеро(C3)циклоалкіл, гетеро(C4)циклоалкіл, гетеро(C5)циклоалкіл, гетеро(C6)циклоалкіл, гетеро(C7)циклоалкіл, гетеро(C8)циклоалкіл або гетеро(C9)циклоалкіл. [0084] “Гетероциклоалкілен” означає циклоалкілен, як він визначений у даному описі, у якому один або більше атомів вуглецю в кільці замінені на гетероатом. У конкретних варіантах здійснення “гетероциклоалкілен”, окремо або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-13)циклоалкілен, гетеро(C1-9)циклоалкілен, гетеро(C1-6)циклоалкілен, гетеро(C5-9)циклоалкілен або гетеро(C2-6)циклоалкілен. В альтернативному варіанті “гетероциклоалкілен”, окремо або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C2)циклоалкілен, гетеро(C3)циклоалкілен, гетеро(C4)циклоалкілен, гетеро(C5)циклоалкілен, гетеро(C6)циклоалкілен, гетеро(C7)циклоалкілен, гетеро(C8)циклоалкілен або гетеро(C9)циклоалкілен. [0085] “Гідрокси” означає радикал -OH. [0086] “IC50” означає молярну концентрацію, яка забезпечує 50% інгібування цільового ферменту. [0087] “Іміно” означає радикал –CR(=NR') та/або –C(=NR')- , де R й R' кожен незалежно являє собою водень або додатковий замісник. [0088] “Імінокетонні похідні” означають похідні, що містять групу -C(NR)- , де R являє собою водень або додатковий замісник. [0089] “Ізомери” означають сполуки, що мають ідентичні молекулярні формули, але відмінні по природі послідовності атомів або по розташуванню атомів у просторі. Ізомери, які відрізняються розташуванням атомів у просторі, називаються “стереоізомерами.” Стереоізомери, які є дзеркальним відображенням один одного, називаються “діастереомерами”, а стереомери, які не є дзеркальними відображенням, що накладаються, називаються «енантіомерами» або іноді «оптичними ізомерами». Атом вуглецю, зв'язаний із чотирма неідентичними замісниками, називається «хіральним центром». Сполука з одним хіральним 12 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 центром має дві енантіомерні форми протилежної хіральності. Суміш двох енантіомерних форм називається «рацемічною сумішшю». Сполука з одним або більше хіральними центрами має n-1 2 енантіомерні пари, де n – це число хіральних центрів. Сполуки з одним або більше хіральними центрами можуть існувати або у формі окремого діастереомера, або у формі суміші діастереомерів, названій «діастереомерною сумішшю». У випадку присутності одного хірального центра стереоізомер може характеризуватися абсолютною конфігурацією цього хірального центра. Абсолютна конфігурація відноситься до просторового розташування замісників, приєднаних до хірального центра. Енантіомери характеризуються абсолютною конфігурацією хіральних центрів й описуються відповідно до правил послідовностей R- й S-, запропонованих Cahn, Ingold й Prelog. Правила стереохімічної номенклатури, методи визначення стереохімічної структури й поділу стереоізомерів добре відомі у відповідній (наприклад, Див. “Advanced Organic Chemistry”, 5th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 2001). [0090] “Група, що відщеплюється” означає групу в смислі, прийнятому в синтетичній органічній хімії, тобто, атом або групу, які можуть бути вилучені в умовах реакції (наприклад, алкілування). Приклади груп, що відщеплюються, включають, але не обмежуються перерахованими, галоген (наприклад, F, Cl, Br й I) , алкіл (наприклад, метил й етил) і сульфонілокси (наприклад, мезилокси, етансульфонілокси, бензолсульфонілокси й тозилокси) , тіометил, тієнілокси, дигалофосфіноілокси, тетрагалофосфокси, бензилокси, ізопропілокси, ацилокси тощо. [0091] “Лінкер” відноситься до двовалентного радикала, який зв'язує разом дві групи. “Лінкер, що забезпечує розділення на X атоми” між двома іншими групами означає, що ланцюг атомів, що прямо зв'язує дві інші групи має довжину X атомів. Якщо X наведений у виді діапазону (наприклад, X1-X2), ланцюг атомів має довжину щонайменше X 1 і не більше, ніж X2 атомів. Варто розуміти, що ланцюг атомів може бути утворений комбінацією атомів, яка включає, наприклад, атоми вуглецю, азоту, сірки й кисню. Крім того, кожен атом може бути необов'язково пов'язаний з одним або більше замісниками, залежно від валентності. Додатково, ланцюг атомів може утворювати частину циклу. Відповідно, в одному варіанті здійснення група, що забезпечує розділення двох інших груп атомів (R й R') на X може бути представлена R-(L)X-R', де кожен L незалежно обраний із групи, яка складається з CR''R''', NR'''', O, S, CO, CS, C=NR''''', SO, SO2 тощо, причому будь-які два або більше з R'', R''', R'''' й R''''' можуть бути з'єднані з утворенням заміщеного або незаміщеного циклу. [0092] “Нітро” означає радикал -NO2. [0093] “Оксаалкіл” означає алкіл, як він визначений вище, за тим винятком, що один або більше атомів вуглецю, що утворюють ланцюг алкілу, замінені на атоми кисню (-O- або –OR, де R являє собою водень або додатковий замісник). Наприклад, окса(C1-10)алкіл відноситься до ланцюга, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю й один або більше атомів кисню. [0094] “Оксоалкіл” означає алкіл, як він визначений вище, за тим винятком, що один або більше атомів вуглецю, які утворюють ланцюг алкілу, замінені на карбонільні групи (-C(=O)- або –C(=O)-R, де R являє собою водень або додатковий замісник). Карбонільна група може являти собою альдегід, кетон, ефір, амід або галоїдангідрид. Наприклад, оксо(C 1-10)алкіл відноситься до ланцюга, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю й одну карбонільну групу. [0095] “Окси” означає радикал -O- або –OR, де R являє собою водень або додатковий замісник. Відповідно, слід зазначити, що окси-група може додатково містити різні замісники з утворенням різних окси-груп, включаючи гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси або карбонілокси. [0096] “Фармацевтично прийнятний” означає придатний для приготування фармацевтичної композиції, яка загалом безпечна, не токсична й не має небажаних з біологічної або іншої точки зору властивостей, і включає об'єкти, прийнятні для використання у ветеринарії, а також для фармацевтичного застосування для людей. [0097] “Фармацевтично прийнятні солі” означають солі сполук згідно із даним винаходом, які є фармацевтично прийнятними у визначеному вище змісті, і які мають бажану фармакологічну активність. Такі солі включають солі приєднання, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромисто-воднева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо; або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, гептанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винокам’яна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, o-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 13 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, p-хлоробензолсульфонова кислота, 2-нафаталінсульфонова кислота, p-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло[2.2.2]окс-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4'метиленбіс(3-гідрокси-2-ен-1-карбонова кислота), 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, гідроксинафтоєва кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота тощо. Фармацевтично прийнятні солі також включають солі приєднання основи, які можуть бути утворені, якщо присутні протони кислоти здатні взаємодіяти з неорганічними й органічними основами. Підходящі неорганічні основи включають гідроксид натрію, карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид алюмінію й гідроксид кальцію. Прийнятні органічні основи включають етаноламін, біетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамін тощо. [0098] “Поліциклічне кільце (цикл)” включає біциклічні й багато-циклічні цикли. Окремі цикли, що утворюють поліциклічне кільце, можуть являти собою сполучені, спіро- або утворюючі містки цикли. [0099] “Проліка” означає сполуку, яка здатна перетворитись в ході метаболізму in vivo в інгібітор згідно із даним винаходом. Проліка сама по собі може також мати або не мати активність відносно даного цільового білка. Наприклад, сполуку, що містить гідрокси-групу, можна вводити у формі ефіру, який в результаті гідролізу in vivo перетворюється в гідроксисполуку. Придатні ефіри, які здатні перетворитись в гідрокси-сполуки in vivo, включають ацетати, цитрати, лактати, фосфати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-біс-b-гідроксинафтоати, гентизати, ізотіонати, ди-p-толуоілтартрати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, pтолуолсульфонати, циклогексилсульфамати, хінати, ефіри амінокислот тощо. Аналогічно, сполуку, що містить аміногрупу, можна вводити у формі аміду, який у результаті гідролізу in vivo перетворюється в амінну форму сполуки. [00100] “Захищені похідні” означають похідні, у яких реактивний сайт або сайти блоковані захисними групами. Захищені похідні придатні для виготовлення інгібіторів, або можуть самі мати інгібуючу активність. Детальний перелік захисних груп можна знайти в P.G.M. Wuts and T.W. Greene, “Greene’s Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th edition, John Wiley & Sons, Inc. 2007. [00101] “Цикл” (кільце) і “система циклів” означають карбоциклічну або гетероциклічну систему й включають ароматичні й неароматичні системи. Такі системи можуть являти собою моноциклічні або поліциклічні системи. Крім того, у випадку біциклічних і поліциклічних систем, цикли, які входять до складу такої біциклічної або поліциклічної системи, можуть являти собою конденсовані, спіро- або такі, що містять містки, цикли. [00102] “Суб'єкт” й “пацієнт” включають людей і ссавців, що не є людьми (наприклад, собаки, кішки, кролики, велика рогата худоба, коні, вівці, кози, свині, олені тощо), а також не ссавців (наприклад, птахи тощо). [00100] “Заміщений або незаміщений” означає, що дана група може містити тільки замісники, що являють собою водень, приєднані за доступними валентностями (незаміщений) або може додатково містити один або декілька замісників, відмінних від водню, приєднаних за доступними валентностями (заміщений), які на зазначені іншим способом у назві даної групи. Наприклад, ізопропіл являє собою фрагмент групи етилену, що містить як замісник -CH3. У цілому, замісник, відмінний від водню, може бути пов'язаний з атомом даної групи, щодо якої зазначено, що вона є заміщеною (містить замісники). Приклади замісників включають, але не обмежуються перерахованими, альдегід, або циклічну групу, аліфатичну групу, (C 1-10)алкіл, алкілен, алкіліден, амід, аміно, аміноалкіл, ароматичну групу, арил, біциклоалкіл, біциклоарил, карбамоїл, карбоцикліл, карбоксил, карбонільну групу, циклоалкіл, циклоалкілен, складноефірну групу, галоген, гетеробіциклоалкіл, гетероциклоалкілен, гетероарил, гетеробіциклоарил, гетероциклоалкіл, оксо, гідрокси, імінокетонну групу, нітро, оксаалкіл й оксоалкіл, кожен з яких також може бути заміщеним або незаміщеним. У конкретних варіантах здійснення приклади замісників включають, але не обмежуються перерахованими: водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкілл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, 14 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил. Додатково, самі замісники можуть бути заміщеними або незаміщеними. В одному конкретному варіанті здійснення винаходу замісники включають, але не обмежуються перерахованими: водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил. [0101] “Сульфініл” означає радикал –SO- та/або –SO-R, у якому R являє собою водень або додатковий замісник. Слід зазначити, що сульфінільний радикал може додатково містити різні замісники з утворенням різних сульфінільних груп, включаючи сульфінові кислоти, сульфінаміди, сульфінілові ефіри й сульфоксиди. [0102] “Сульфоніл” означає радикал -SO2- та/або –SO2-R, де R являє собою водень або додатковий замісник. Слід зазначити, що сульфонільний радикал може додатково містити різні замісники з утворенням різних сульфонільних груп, включаючи сульфонові кислоти, сульфонаміди, сульфонат-ефіри й сульфони. [0103] “Терапевтично ефективна кількість” означає кількість, яка, при введенні тварині для лікування захворювання, є достатньою для того, щоб забезпечити таке лікування захворювання. [0104] “Тіо” означає заміну кисню на сірку й включає, але не обмежується перерахованим: групи, що містять -SR, -S- й =S . [0105] “Тіоалкіл” означає алкіл, як він визначений вище, за тим винятком, що один або більше атомів вуглецю, які утворюють ланцюг алкілу, замінені на атоми сірки (-S- або –S-R, причому R являє собою водень або додатковий замісник). Наприклад, тіо(C1-10)алкіл означає ланцюг, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю й один або більше атомів сірки. [0106] “Тіокарбоніл” означає радикал –C(=S)- та/або –C(=S)-R, у якому R являє собою водень або додатковий замісник. Слід зазначити, що тіокарбонільний радикал може додатково містити різні замісники й утворювати різні тіокарбонільні групи, включаючи тіокислоти, тіоаміди, тіоефіри й тіокетони. [0107] “Терапія” або “лікування” означає будь-яке введення (застосування) сполуки згідно із даним винаходом й включає: (1) запобігання виникненню захворювання у тварини, яка може бути схильна до такого захворювання, але в якої воно ще не проявилося, або яке не демонструє патологічної картини або симптомів такого захворювання, (2) придушення захворювання у тварини, що відчуває або демонструє патологічну картину або симптоми, характерні для хворого (тобто, блокування подальшого розвитку патологічної картини або симптомів), або (3) зниження виразності захворювання у тварини, що відчуває або демонструє патологічну картину або симптоми, характерні для хворого тобто, обернення патологічної картини або симптомів). [0108] Стосовно всіх наведених у даному описі визначень слід зазначити, що вони є відкритими в тому розумінні, що можуть бути включені інші замісники крім зазначених. Таким чином C1 алкіл вказує на те, що присутній один атом вуглецю, але не вказує на те, які існують замісники при даному атомі вуглецю. Відповідно, (C 1)алкіл включає метил (тобто -CH3), а також -CRR'R'' де R, R' й R'' кожен незалежно необов'язково може являти собою водень або додатковий замісник, у якому атом, пов'язаний з даним атомом вуглецю являє собою гетероатом або ціано. Отже, CF3, CH2OH й CH2CN, прикладами є всі (C1)алкіли. Аналогічно, такі терміни як алкіламіно й тощо, включають діалкіламіно тощо. [0109] Припускається, що сполука, яка має формулу, представлену пунктирними зв'язками, включає формули, що необов'язково містять нуль, один або більше подвійних зв'язків, як показано в прикладі нижче: 15 UA 101356 C2 5 10 15 20 [0110] Крім того, припускається, що атоми, які утворюють дану сполуку, включають всі ізотопи таких атомів. У даному описі ізотопи включають всі атоми, що мають однаковий атомний номер, але різні масові числа. Як необмежуючий приклад, ізотопи водню включають тритій і 13 14 дейтерій, а ізотопи вуглецю включають C й C. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0111] Даний винахід відноситься до сполук, які можна застосовувати для інгібування HSP90. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, наборів і виробів, що включають такі сполуки. Додатково, даний винахід відноситься до способів й проміжних сполук, які можна використовувати для виготовлення зазначених сполук. Крім того, даний винахід відноситься до способів застосування таких сполук. Слід зазначити, що сполуки згідно із даним винаходом можуть також мати активність відносно інших членів того ж сімейства білків й, таким чином, їх можна застосовувати відносно хворобливих станів, пов'язаних із зазначеними іншими членами даного сімейства. [0112] Слід зазначити, що сполуки згідно із даним винаходом можуть також мати інгібуючу активність відносно інших членів сімейства HSP, і таким чином, їх можна використовувати при захворюваннях, пов'язаних із цими іншими членами даного сімейства. Сполуки згідно із даним винаходом [0113] Відповідно до одного з аспектів даного винаходу запропоновані сполуки, які можна застосовувати як інгібітори HSP90. В одному варіанті здійснення інгібітор HSP90 згідно із даним винаходом має формулу, обрану із групи, що включає: [0114] 25 30 35 40 або таутомер, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де X являє собою O, NR8 або CR9R9’; R1 обраний із групи, що включає водень, карбоніл, гідроксикарбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, алкокси(C1-10)алкіл, аміно(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, карбоніламіно(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, гідроксикарбоніл((C1-10)алкіл, амінокарбоніл(C1-10)алкіл, аміносульфоніл(C1-10)алкіл, сульфоніламіно(C1-10)алкіл, (C1-6)алкілсульфоніламіно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R2 обраний із групи, що включає водень, галоген, ціано, тіо, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, 16 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R3 обраний із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, (C1-10)алкеніл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити 1-3 замісника, причому замісники при сусідніх атомах можуть бути з'єднані з утворенням незаміщеного або заміщеного циклу; R4 обраний із групи, що включає водень, карбоніл, оксикарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R5 й R5’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, ціано, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C 1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R6 й R6’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, ціано, (C 1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним, за умови, що R6’ відсутній, якщо A являє собою CR5R5; R7 обраний із групи, що включає водень, ціано, сульфоніл, сульфініл, (C 1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R8 обраний із групи, що включає водень, (C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R9 й R9’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, 17 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; і при цьому для Формули II, якщо X являє собою O, R1 являє собою (C1-6)алкіл, заміщений щонайменше двома гідроксильними групами. [0115] В іншому варіанті здійснення сполуки згідно із даним винаходом мають формулу: або являють собою таутомер, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де X являє собою O, NR8 або CR9R9’; R1 обраний із групи, що включає водень, карбоніл, гідроксикарбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, алкокси(C1-10)алкіл, аміно(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, карбоніламіно(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, гідроксикарбоніл((C1-10)алкіл, амінокарбоніл(C1-10)алкіл, аміносульфоніл(C1-10)алкіл, сульфоніламіно(C1-10)алкіл, (C1-6)алкілсульфоніламіно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R2 обраний із групи, що включає водень, галоген, ціано, тіо, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R3 обраний із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, (C1-10)алкеніл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити 1-3 замісника, причому замісники при сусідніх атомах можуть бути з'єднані з утворенням незаміщеного або заміщеного циклу; R5 й R5’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, ціано, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C 1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; 18 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 R6 й R6’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, ціано, (C 1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним, за умови, що R6’ відсутній, якщо A являє собою CR5R5; R7 обраний із групи, що включає водень, ціано, сульфоніл, сульфініл, (C 1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R8 обраний із групи, що включає водень, (C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; і R9 й R9’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним. [0116] В іншому варіанті здійснення сполуки згідно із даним винаходом мають формулу 30 35 40 45 50 або являють собою таутомер, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де X являє собою O, NR8 або CR9R9’; R1 обраний із групи, що включає водень, карбоніл, гідроксикарбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, алкокси(C1-10)алкіл, аміно(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, карбоніламіно(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, гідроксикарбоніл((C1-10)алкіл, амінокарбоніл(C1-10)алкіл, аміносульфоніл(C1-10)алкіл, сульфоніламіно(C1-10)алкіл, (C1-6)алкілсульфоніламіно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R2 обраний із групи, що включає водень, галоген, ціано, тіо, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, 19 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R3 обраний із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, (C1-10)алкеніл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити 1-3 замісника, причому замісники при сусідніх атомах можуть бути з'єднані з утворенням незаміщеного або заміщеного циклу; R5 й R5’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, ціано, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C 1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R6 й R6’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, ціано, (C 1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним, за умови, що R6’ відсутній, якщо A являє собою CR5R5; R8 обраний із групи, що включає водень, (C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R9 й R9’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; і при цьому якщо X являє собою O, R1 являє собою (C1-6)алкіл, заміщений щонайменше двома гідроксильними групами. [0117] В одному варіанті здійснення сполуки згідно із даним винаходом мають формулу: 50 20 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або являють собою таутомер, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де X являє собою O, NR8 або CR9R9’; R1 обраний із групи, що включає водень, карбоніл, гідроксикарбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, алкокси(C1-10)алкіл, аміно(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, карбоніламіно(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, гідроксикарбоніл((C1-10)алкіл, амінокарбоніл(C1-10)алкіл, аміносульфоніл(C1-10)алкіл, сульфоніламіно(C1-10)алкіл, (C1-6)алкілсульфоніламіно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R2 обраний із групи, що включає водень, галоген, ціано, тіо, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R3 обраний із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, (C1-10)алкеніл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити 1-3 замісника, причому замісники при сусідніх атомах можуть бути з'єднані з утворенням незаміщеного або заміщеного циклу; R4 обраний із групи, що включає водень, карбоніл, оксикарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R6 й R6’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, ціано, (C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним, за умови, що R6’ відсутній, якщо A являє собою CR5R5; R7 обраний із групи, що включає водень, ціано, сульфоніл, сульфініл, (C 1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R8 обраний із групи, що включає водень, (C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, 21 UA 101356 C2 5 10 гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, коженз яких може бути заміщеним або незаміщеним; R9 й R9’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним. [0118] В іншому варіанті здійснення сполуки згідно із даним винаходом мають формулу: 15 20 25 30 35 40 45 50 або являють собою таутомер, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, де X являє собою O, NR8 або CR9R9; R1 обраний із групи, що включає водень, карбоніл, гідроксикарбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, алкокси(C1-10)алкіл, аміно(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, карбоніламіно(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, гідроксикарбоніл((C1-10)алкіл, амінокарбоніл(C1-10)алкіл, аміносульфоніл(C1-10)алкіл, сульфоніламіно(C1-10)алкіл, (C1-6)алкілсульфоніламіно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R2 обраний із групи, що включає водень, галоген, ціано, тіо, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R3 обраний із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, (C1-10)алкеніл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити 1-3 замісника, причому замісники при сусідніх атомах можуть бути з'єднані з утворенням незаміщеного або заміщеного циклу; 22 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R4 обраний із групи, що включає водень, карбоніл, оксикарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R6 й R6’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, ціано, (C 1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним, за умови, що R6’ відсутній, якщо A являє собою CR5R5; R8 обраний із групи, що включає водень, (C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; і R9 й R9’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним. [0119] В іншому варіанті здійснення сполуки згідно із даним винаходом відповідають формулі: або являють собою таутомер, стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки X являє собою O, NR8 або CR9R9’; R1 обраний із групи, що включає водень, карбоніл, гідроксикарбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, алкокси(C1-10)алкіл, аміно(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, карбоніламіно(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, гідроксикарбоніл((C1-10)алкіл, амінокарбоніл(C1-10)алкіл, аміносульфоніл(C1-10)алкіл, сульфоніламіно(C1-10)алкіл, (C1-6)алкілсульфоніламіно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R2 обраний із групи, що включає водень, галоген, ціано, тіо, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, 23 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R3 обраний із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, (C1-10)алкеніл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути незаміщеним або містити 1-3 замісника, причому замісники при сусідніх атомах можуть бути з'єднані з утворенням незаміщеного або заміщеного циклу; R4 обраний із групи, що включає водень, карбоніл, оксикарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R6 й R6’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, ціано, (C 1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним, за умови, що R6’ відсутній, якщо A являє собою CR5R5; R8 обраний із групи, що включає водень, (C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; і R9 й R9’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, сульфонамідо, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним. X [0120] В одному варіанті описаних вище прикладів здійснення сполук згідно із даним винаходом, X являє собою O. [0121] В іншому варіанті X являє собою NR8, де R8 обраний із групи, що включає водень, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним. [0122] У ще одному варіанті X являє собою NR 8, де R8 обраний із групи, що включає водень, гідроксилалкіл, алкіл, аміноалкіл й алкоксиалкіл. [0123] У ще одному варіанті X являє собою NR 8, де R8 обраний із групи, що включає водень, гідроксил, (C1-3)алкіл і гідрокси(C1-3)алкіл. [0124] У ще одному варіанті X являє собою NH. 24 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0125] У ще одному варіанті X являє собою CR9R9’, де R9 й R9’ кожен окремо обраний із групи, що включає водень, (C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, аза(C1-10)алкіл, (C1-10)оксаалкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C4-12)арил і гетеро(C1-10)арил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним. [0126] У ще одному варіанті X являє собою CR9R9’, де R9 й R9’ кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, гідроксил, галоген, (C1-3)алкіл, гідрокси(C1-3)алкіл, (C1-3)алкокси, аміно, арил і гетероарил. [0127] У ще одному варіанті X являє собою CR9R9’, причому один з R9 й R9’ незалежно являє собою водень. [0128] У ще одному варіанті X являє собою CH2. R1 [0129] В одному варіанті зазначених вище прикладів здійснення сполук згідно із даним винаходом, R1 обраний із групи, що включає водень, карбоніл, гідроксикарбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C 1-6)алкіл, гало(C1-6)алкіл, гетеро(C1-6)алкіл, гідрокси(C1-6)алкіл, алкокси(C1-6)алкіл, аміно(C1-6)алкіл, іміно(C1-6)алкіл, карбоніл(C1-6)алкіл, сульфоніл(C1-6)алкіл, сульфініл(C1-6)алкіл, карбоніламіно(C1-6)алкіл, тіокарбоніл(C1-6)алкіл, гідроксикарбоніл((C1-6)алкіл, амінокарбоніл(C1-6)алкіл, аміносульфоніл(C1-6)алкіл, сульфоніламіно(C1-6)алкіл, (C1-6)алкілсульфоніламіно(C1-6)алкіл, (C3-6)циклоалкіл(C1-6)алкіл, гетеро(C3-5)циклоалкіл(C1-6)алкіл, (C4-6)арил(C1-6)алкіл і гетеро(C1-5)арил(C1-6)алкіл, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним. [0130] В іншому варіанті R1 обраний із групи, що включає водень, гідроксикарбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, (C1-6)алкіл, гало(C1-6)алкіл, гетеро(C1-6)алкіл, гідрокси(C1-6)алкіл, алкокси(C1-6)алкіл, аміно(C1-6)алкіл, іміно(C1-6)алкіл, карбоніл(C1-6)алкіл, карбоніламіно(C1-6)алкіл, тіокарбоніл(C1-6)алкіл, гідроксикарбоніл(C1-6)алкіл, амінокарбоніл(C1-6)алкіл, (C1-6)алкіламіно(C1-6)алкіл, (C3-6)циклоалкіл(C1-6)алкіл, гетеро(C3-5)циклоалкіл(C1-6)алкіл, (C4-6)арил(C1-6)алкіл і гетеро(C1-5)арил(C1-6)алкіл, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним. [0131] В іншому варіанті R1 обраний із групи, що включає водень, (C1-6)алкіл, гало(C1-6)алкіл, гетеро(C1-6)алкіл, гідрокси(C1-6)алкіл, алкокси(C1-6)алкіл, аміно(C1-6)алкіл, карбоніламіно(C1-6)алкіл, гідроксикарбоніл(C1-6)алкіл, амінокарбоніл(C1-6)алкіл, (C1-6)алкіламіно(C1-6)алкіл, (C3-6)циклоалкіл(C1-6)алкіл, гетеро(C3-5)циклоалкіл(C1-6)алкіл, (C4-6)арил(C1-6)алкіл і гетеро(C1-5)арил(C1-6)алкіл, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним. [0132] В одному конкретному варіанті зазначених вище прикладів здійснення сполук згідно із даним винаходом R1 являє собою –L-R45, де L відсутній або являє собою лінкер, що містить від одного до п'яти атомів, причому кожен з атомів в L обраний із групи, що включає N, O й S, і незалежно є незаміщеним або заміщеним 12 замісниками, обраними із групи, що включає нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, оксо, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, алкілкарбоніламіно, (C1-10)алкіламіно, сульфоніламіно, аміносульфоніл, сульфоніл, сульфініл, іміно, (C 1-10)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл (C1-6)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл (C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоарил, гетеро(C3-12)циклоарил, арил і гетероарил, кожен з яких може бути незаміщеним або додатково містити замісники; або будь-які два замісника при сусідніх атомах в L з'єднані з утворенням 3-, 4- і 5-членного циклу , кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним; і [0133] R45 незалежно обраний із групи, що включає водень, гідроксил, галоген, (C 1-3)алкіл, гідрокси(C1-3)алкіл, (C1-3)алкокси, аміно, карбоніламіно, амінокарбоніл, карбоніл, гідроксикарбоніл, арил, гетероарил, циклоалкіл і гетероциклоалкіл, кожен з яких може бути незаміщеним або додатково містити замісники. [0134] У деяких варіантах L відсутній. [0135] У деяких варіантах зазначеного вище конкретного варіанта, L являє собою алкіл або гетероалкіл, що містить від одного до п'яти атомів, причому кожен атом незалежно обраний із групи, що включає N й O, і кожен атом незалежно може бути незаміщеним або заміщеним 1-2 замісниками, обраними із групи, що включає гідрокси, оксо, карбонілокси, (C1-6)алкокси, (C4-6)арилокси, гетеро(C1-5)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, алкілкарбоніламіно, (C1-10)алкіламіно, іміно, (C1-6)алкіл, гетеро(C1-6)алкіл, гідрокси(C1-6)алкіл, карбоніл(C1-6)алкіл, тіокарбоніл(C1-6)алкіл, сульфоніл(C1-6)алкіл, (C3-6)циклоалкіл(C1-6)алкіл, 25 UA 101356 C2 5 10 15 20 25 гетеро(C3-6)циклоалкіл(C1-6)алкіл, арил(C1-6)алкіл, гетероарил(C1-6)алкіл, (C3-6)циклоарил, гетеро(C3-6)циклоарил, арил і гетероарил, кожен з яких може бути незаміщеним або додатково містити замісники. [0136] В іншому варіанті L являє собою (-CR46R47-)n, де n дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5. В інших варіантах L являє собою (-CR46R47-)5. В інших варіантах L являє собою (-CR46R47-)4. В інших варіантах L являє собою (-CR46R47-)3. В інших варіантах L являє собою (-CR46R47-)2. В інших варіантах L являє собою –(CR46R47)- . [0137] В описаних вище варіантах, де L являє собою (-CR46R47-)n, R46 й R47 кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, гідрокси, оксо, карбонілокси, (C 1-6)алкокси, (C4-6)арилокси, гетеро(C1-5)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, алкілкарбоніламіно, (C1-10)алкіламіно, іміно, (C1-6)алкіл, гетеро(C1-6)алкіл, гідрокси(C1-6)алкіл, карбоніл(C1-6)алкіл, тіокарбоніл(C1-6)алкіл, сульфоніл(C1-6)алкіл, (C3-6)циклоалкіл(C1-6)алкіл, гетеро(C3-6)циклоалкіл(C1-6)алкіл, арил(C1-6)алкіл, гетероарил(C1-6)алкіл, (C3-6)циклоарил, гетеро(C3-6)циклоарил, арил і гетероарил, кожен з яких може бути незаміщеним або додатково містити замісники. [0138] В інших варіантах R46 й R47 кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, гідроксил, гідрокси(C1-6)алкіл, (C1-6)алкокси, оксо, аміно, іміно, (C1-6)алкіл, (C4-6)арил(C1-6)алкіл, гетеро(C1-5)арил(C1-6)алкіл, (C3-6)циклоалкіл(C1-6)алкіл, гетеро(C1-5)циклоалкіл(C1-6)алкіл, (C46)арил, гетеро(C1-5)арил, (C3-6)циклоарил і гетеро(C1-5)циклоарил, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним. В інших варіантах R46 й R47 кожен незалежно обраний із групи, що включає водень, гідроксил, оксо, (C1-6)алкіл, гідрокси(C1-6)алкіл, (C1-6)алкокси, аміно або амінокарбоніл, кожен з яких може бути заміщеним або незаміщеним. В інших варіантах R 46 й R47 обидва являють собою водень. [0139] В одному з варіантів описаних вище прикладів здійснення й варіантів R 1 обраний із групи, що включає водень, і 26 UA 101356 C2 [0140] В іншому варіанті R1 обраний із групи, що включає водень, 5 . [0141] У ще одному варіанті R1 обраний із групи, що включає водень, 27 UA 101356 C2 [0142] У ще одному варіанті R1 обраний із групи, що включає водень, [0143] У ще одному варіанті R1 обраний із групи, що включає водень, 5 . 28