Спосіб одержання гідроксоапатиту

Даний винахід стосується способу використання карбаматного енантіомера у профілактиці або лікуванні невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені. Конкретніше, даний винахід стосується способу використання галогенованого 2-феніл-1,2-етандіолмонокарбаматного енантіомера, який по суті не містить інших енантіомерів, для профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені.

Стани, згруповані під назвою невропатичний біль, є областю незадоволеної потреби у лікарських засобах.

Невропатичний біль визначається як біль, спричинений порушеннями сприйняття соматосенсорних сигналів у периферичній чи центральній нервовій системі і включає болючу діабетичну периферичну невропатію, постгерпетичну невралгію, тригемінальну невралгію, біль після нападів стенокардії, біль, асоційований з розсіяним склерозом, невропатія-асоційований біль, такий як ідіопатична чи посттравматична невропатія та мононеврит, ВІЛ-асоційований невропатичний біль, рак-асоційований невропатичний біль, невропатичний біль, асоційований з каналом зап'ястка, біль, асоційований з ушкодженнями спинного мозку, синдром складного регіонального болю, фіброміалгія-асоційований невропатичний біль, поперековий та шийний біль, рефлекторна симпатична дистрофія, синдром фантомного болю та інші синдроми болю, асоційовані з хронічними та ослаблюючими станами.

Кластерний головний біль (який також називається синдромом Редера, гістаміновою цефалгією та невралгією основно-піднебінного вузла) характеризується рядом короткочасних нападів періорбітального болю майже щодня протягом відносно короткого періоду часу (наприклад, протягом 4-8 тижнів) з наступним періодом без болів. Мігрень також є періодично рецидивуючим розладом, який може бути асоційованим з пароксизмальним болем, блювотою та фотофобією. Мігрені включають, без обмеження, класичну мігрень (мігрень з аурою, асоційована з продромальними сенсорними, моторними чи візуальними симптомами) та звичайну мігрень (мігрень без аури). Асоційовані з головним болем кластерний біль і мігрень є також клінічним показанням, при якому потреба у медичній допомозі у значному ступені не задовольняється.

Невропатичний біль, мігрень та кластерний головний біль усі асоційовані зі змінами нейронної збуджуваності (Mulleners W.M. et al., Visual Cortex Excitability in Migraine With and Without Aura, Headache, 2001, Jun., 41(6), 565-572; Aurora S.K. et al., The occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence, Headache, 1999, Jul.-Aug., 39(7), 469-76; Brau M.E. et al., Effect of drugs used for neuropatic pain management on tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensory neurons, Anesthesiology, 2001, Jan., 94(1), 137-44; Siddall P.J. and Loeser J.D., Pain following spinal cord injury, Spinal Cord, 2001, Feb., 39(2), 63-73; Kontinen V.K. et al., Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy, Anesthesiology, 2001, Feb., 94(2), 333-9). Різні антиепілептичні лікарські засоби (AEDs), що стабілізують нейронну збуджуваність, є ефективними при невропатичному болю та, асоційованих з головним болем, кластерному болю і мігрені (Delvaux V. and Schoenen J., New generation anti-epileptics for facial pain and headache, Acta Neurol. Belg., 2001. Mar, 101(1) 42-46; Johannessen C.U., Mechanisms of action of vaproate: a commentatory, Neurochem. Int., 2000, Aug.-Sep., 37(2-3), 103-110, та Magnus L., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 Suppl.6, S66-72).

Невропатичний біль та, асоційовані з головним болем, кластерний біль і мігрень, є широко поширеними станами, що викликають страждання.

Заміщені фенілалкілкарбаматні сполуки були описані у патенті США №3265728, виданому на ім'я Bossinger та ін. (включений сюди за посиланням), як такі, що є придатними для лікування центральної нервової системи, виявляють заспокійливу, седативну та міорелаксаційну дію, і мають формулу:

у якій R1 позначає карбамат чи алкілкарбамат, що містить від 1 до 3 атомів карбону у алкільній групі, R2 позначає гідроген, гідроксильну групу, алкіл чи гідроксіалкіл, що містить від 1 до 2 атомів карбону, R3 позначає гідроген чи алкіл, що містить від 1 до 2 атомів карбону, і X може бути галогеном, метилом, метоксигрупою, фенілом, нітрогрупою чи аміногрупою.

У патенті США №3313692, виданому на ім'я Bossinger та ін. (включений сюди за посиланням), був описаний спосіб індукування заспокоєння та міорелаксації за допомогою карбаматів шляхом введення сполуки формули:

у якій W позначає аліфатичний радикал, що містить менш ніж 4 атоми карбону, R1 позначає ароматичний радикал, R2 позначає гідроген чи алкільний радикал, що містить менш ніж 4 атоми карбону, і X позначає гідроген або гідроксильну групу чи алкоксигрупу та алкільні радикали, що містять менш ніж 4 атоми карбону, або радикал:

у якому В позначає радикал органічного аміну, обраний з групи, що складається з гетероциклічного, уреїдо та гідразино радикалів та радикалу -N(R3)2, де R3 позначає гідроген чи алкільний радикал, що містить менш ніж 4 атоми карбону.

Оптично чисті форми галогензаміщених 2-феніл-1,2-етандіолмонокарбаматів та дикарбаматів були також описані у патенті США №6103759, виданому на ім'я Choi та ін. (включений сюди за посиланням), як такі, що є ефективними для лікування та профілактики розладів центральної нервової системи, включаючи судоми, епілепсію, стенокардію та м'язовий спазм, та як придатні для лікування хвороб центральної нервової системи, зокрема, як протисудомні, антиепілептичні, нейрозахисні агенти та міорелаксанти центральної дії, і мають формули:

у яких один енантіомер переважає, і де фенільне кільце є заміщеним у X одним-п'ятьма атомами галогену, обраними з фтору, хлору, брому чи йоду, і кожен з R1, R2, R3, R4, R5 та R6 обирається з гідрогену та лінійних чи розгалужених алкільних груп, що містять від одного до чотирьох атомів карбону, необов'язково заміщених фенільною групою із замісниками, обраними з групи, що складається з гідрогену, галогену, алкілу, алкоксигрупи, аміногрупи, нітрогрупи та ціаногрупи. Були описані чисті енантіомерні форми та енантіомерні суміші, де у суміші сполук, представлених наведеними вище формулами, один з енантіомерів переважає, причому краще один з енантіомерів має надлишок близько 90% чи більше, і ще краще, приблизно 98% чи більше.

Галогензаміщений 2-феніл-1,2-етандіолмонокарбаматний енантіомер формули (І), який по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерна суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), не були раніше описані як придатні для профілактики або лікування невропатичного болю чи, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені.

Недавні передклінічні дослідження виявили раніше невизначені фармакологічні властивості, які дають змогу припустити, що монокарбаматний енантіомер формули (І), який по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерна суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), є придатними для профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені. Тому метою даного винаходу є створення способу використання монокарбаматного енантіомера формули (І), який по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), у профілактиці чи лікуванні невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені.

Фігура показує максимально можливий ефект у процентах (% ММЕ) енантіомера формули (І), який по суті не містить інших енантіомерів, як функцію дози у моделі Чанга (Chung).

Даний винахід стосується способу профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості енантіомера формули (І), який по суті не містить інших енантіомерів:

де

феніл є заміщеним в положенні X одним-п'ятьма атомами галогену, незалежно обраними з групи, що складається з фтору, хлору, брому та йоду, і

R1 та R2 незалежно обирають з групи, що складається з гідрогену та С1-С4-алкілу, причому С1-С4-алкіл є необов'язково заміщений фенілом (де феніл є необов'язково заміщений замісниками, незалежно обраними з групи, що складається з галогену, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкоксигрупи, аміногрупи, нітрогрупи та ціаногрупи).

Варіанти втілення винаходу включають спосіб профілактики або лікування невропатичного болю, де невропатичний біль є спричиненим хронічними чи ослаблюючими станами, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій та енантіомер формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерну суміш, у якій переважає енантіомер формули (І).

Варіанти здійснення винаходу включають спосіб профілактики або лікування, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій та енантіомер формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерну суміш, у якій переважає енантіомер формули (І).

Варіанти здійснення способу включають використання енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), для виготовлення лікарського засобу для профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені у суб'єкта, який цього потребує.

Варіанти здійснення способу включають використання енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І). Для енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), надлишок енантіомера формули (І) краще складає приблизно 90% чи більше. Ще краще, надлишок енантіомера формули (І) складає приблизно 98% чи більше.

Даний винахід стосуєтьсяспособу профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості енантіомера формули (І), який по суті не містить інших енантіомерів:

де

феніл є заміщеним в положенні X одним-п'ятьма атомами галогену, незалежно обраними з групи, що складається з фтору, хлору, брому та йоду, і

R1 та R2 незалежно обирають з групи, що складається з гідрогену та С1-С4-алкілу, причому С1-С4-алкіл є необов'язково заміщений фенілом (де феніл є необов'язково заміщений замісниками, незалежно обраними з групи, що складається з галогену, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкоксигрупи, аміногрупи, нітрогрупи та ціаногрупи).

Даний спосіб включає використання енантіомера формули (І), що по суті не містить іншх енантіомерів, у якому X позначає хлор; краще, заміщення X відбувається в орто-положенні фенільного кільця.

Даний спосіб також включає використання енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, у якому R1 та R2 краще обирають з гідрогену.

Варіант втілення даного способу включає використання енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), де X позначає хлор, і краще, заміщення X відбувається в орто-положенні фенільного кільця.

Даний спосіб також включає використання енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), де R1 та R2 краще обирають з гідрогену.

Для енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), надлишок енантіомера формули (І) краще складає приблизно 90% чи більше. Ще краще, надлишок енантіомера формули (І) складає приблизно 98% чи більше.

Варіант втілення даного винаходу включає спосіб профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості енантіомера формули (Іа), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (Іа):

де

R1 та R2 незалежно обирають з групи, що складається з гідрогену та С1-С4-алкілу, причому С1-С4-алкіл є необов'язково заміщений фенілом (де феніл є необов'язково заміщений замісниками, незалежно обраними з групи, що складається з галогену, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкоксигрупи, аміногрупи, нітрогрупи та ціаногрупи).

Даний спосіб також включає використання енантіомера формули (Іа), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (Іа), і де R1 та R2 краще обирають з гідрогену.

Для енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (Іа), надлишок енантіомера формули (Іа) краще складає приблизно 90% чи більше. Ще краще, надлишок енантіомера формули (Іа) складає приблизно 98% чи більше.

Варіант втілення даного способу включає спосіб профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості енантіомера формули (Іb), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (Іb):

Для енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (Іb), надлишок енантіомера формули (Іb) краще складає приблизно 90% чи більше. Ще краще, надлишок енантіомера формули (Іb) складає приблизно 98% чи більше.

Можуть існувати інші кристалічні форми енантіомера формули (І), що по суті не містять інших енантіомерів, і передбачається, що вони входять до даного винаходу.

Фахівцям зрозуміло, що сполуки за винаходом існують у формі енантіомерів та їхніх енантіомерних сумішей. Карбаматний енантіомер, обраний з групи, що складається зі сполук формули (І), формули (Іа) та формули (Іb), який по суті не містить інших енантіомерів, має асиметричний хіральний атом карбону у бензильному положенні, який є аліфатичним атомом карбону, суміжним з фенільним кільцем (позначений зірочкою на структурних формулах).

Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані, як описано у зазначеному вище патенті №3265728, виданому на ім'я Bossinger (включений сюди за посиланням), патенті №3313692, виданому на ім'я Bossinger (включений сюди за посиланням) та патенті №6103759, виданому на ім'я Choi (включений сюди за посиланням).

Передбачається, що визначення будь-якого замісника чи змінної у конкретному положенні у молекулі є незалежним від їхнього визначення в інших частинах цієї молекули. Вважається, що замісники та структурні схеми заміщення сполук за даним винаходом можуть бути обрані пересічним фахівцем в цій області техніки таким чином, щоб одержати сполуки, які є хімічно стабільними і можуть бути легко синтезовані за відомими фахівцям методиками, такими як способи, описані в цьому документі.

Даний винахід передбачає спосіб профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені, у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення цьому суб'єктові терапевтично ефективної кількості енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І).

Варіант втілення даного винаходу включає спосіб профілактики або лікування невропатичного болю, спричиненого хронічними чи ослаблюючими станами, у суб'єкта, який потребує цього. Хронічні та ослаблюючі стани, що спричинюють невропатичний біль, включають, без обмеження, болючу діабетичну периферичну невропатію, постгерпетичну невралгію, тригемінальну невралгію, біль після нападів стенокардії, біль, асоційований з розсіяним склерозом, невропатія-асоційований біль, такий як ідіопатична чи посттравматична невропатія та мононеврит, ВІЛ-асоційований невропатичний біль, рак-асоційований невропатичний біль, невропатичний біль, асоційований з каналом зап'ястка, біль, асоційований з ушкодженнями спинного мозку, синдром складного регіонального болю, фіброміалгія-асоційований невропатичний біль, поперековий та шийний біль, рефлекторна симпатична дистрофія, синдром фантомного болю та інші синдроми болю, асоційовані з хронічними та ослаблюючими станами.

Варіант втілення даного винаходу включає також профілактики або лікування, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені, у суб'єкта, який потребує цього. Біль, асоційований з кластерним головним болем, характеризується рядом швидкоминучих нападів майже щодня протягом відносно короткого періоду часу з наступним періодом відсутності болю. Біль, асоційований з мігренню, характеризується засліплюючим болем, блювотою, фотофобією та рецидивами через регулярні проміжки часу і включає, без обмеження, біль, асоційований з класичною мігренню (мігрень з аурою) та біль, асоційований зі звичайною мігренню (мігрень без аури).

Варіант втілення винаходу також включає спосіб уповільнення або затримки розвитку невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені, у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І).

Передбачається, що термін "уповільнення чи затримка розвитку" невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені, включає зведення до мінімуму тяжкості, тривалості та частоти клінічних виявів, асоційованих з невропатичним болем, кластерним болем і мігренню у суб'єкта.

Приклад способу за даним винаходом включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), у фармацевтичній композиції, що включає фармацевтично прийнятний носій та енантіомер формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерну суміш, у якій переважає енантіомер формули (І). Спосіб за даним винаходом також включає використання енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), для виготовлення лікарського засобу, призначеного для профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені.

Інший приклад способу за даним винаходом включає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), або фармацевтичної композиції на їхній основі, у поєднанні з одним чи кількома агентами, придатними для профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені.

Енантіомер формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерна суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), або фармацевтична композиція на їхній основі, може бути введений будь-яким звичайним шляхом, включаючи, без обмеження, оральний, легеневий, інтраперитонеальний (ір), внутрішньовенний (iv), внутрішньом'язовий (іm), підшкірний (sc), транедермальний, букальний, назальний, сублінгвальний, очний, ректальний та вагінальний. Крім того, введення безпосередньо до нервової системи може включати. без обмеження, інтрацеребральний, інтравентрикулярний, інтрацеребровентрикулярний, інтратекальний, інтрацистернальний, інтраспінальний чи периспінальний шляхи введення з доставкою за допомогою інтракраніальних чи інтравертебральних голок чи катетерів з насосними пристроями чи без них. Фахівцям в цій області зрозуміло, що придатною для використання за даним винаходом є будь-яка доза або частота введення, що забезпечує описаний тут терапевтичний ефект.

Терапевтично ефективна кількість енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), або фармацевтичної композиції на їхній основі, може складати від приблизно 0,01мг/кг/дозу до приблизно 100мг/кг/дозу. Краще, терапевтично ефективна кількість може складати від приблизно 0,01мг/кг/дозу до приблизно 25мг/кг/дозу. Ще краще, терапевтично ефективна кількість може складати від 0,1мг/кг/дозу до приблизно 10мг/кг/дозу. Ще краще, терапевтично ефективна кількість може складати від 0,1мг/кг/дозу до приблизно 5мг/кг/дозу. Таким чином, терапевтично ефективна кількість активного інгредієнта, що входить до складу описаної тут дозованої лікарської форми (наприклад, таблетки, капсули, порошку, ін'єкції, супозиторію, чайної ложки і т.п.) може складати від приблизно 1мг/день до приблизно 7000мг/день для суб'єкта, наприклад, із середньою вагою 70кг.

Схеми дозування, однак, можуть змінюватися у залежності від потреб суб'єктів (включаючи фактори, асоційовані з конкретним суб'єктом, що одержує лікування, включаючи вік суб'єкта, вагу та дієту, активність препарату, перебіг хворобливого стану та спосіб і час введення).

Оптимальні дози введення можуть бути легко визначені фахівцями в цій області і приведуть до необхідності врегулювання дози до відповідного терапевтичного рівня. Може бути використане щоденне введення або постперіодична схема дозування. Краще, енантіомер формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерна суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), або фармацевтичні композиція на їхній основі, вводиться перорально чи парентерально. Ще краще, енантіомер формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів. або енантіомерна суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), або фармацевтична композиція на їхній основі вводиться перорально.

У відповідності до способів за даним винаходом, енантіомер формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерна суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), або фармацевтична композиція на їхній основі можуть вводитися окремо, в різні моменту часу протягом курсу лікування, або супутно у вигляді кратних комбінованих чи разових комбінованих дозованих лікарських форм. Краще, енантіомер формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів. або енантіомерна суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), або фармацевтична композиція на їхній основі, може вводитися у вигляді разової денної дози, або загальна денна доза може вводитися шляхом безперервного введення чи кратними дозами два, три чи чотири рази на день. Тому даний винахід має вважатися таким, що охоплює всі такі способи та схеми введення при одночасному або переміжному лікуванні, і термін "введення" слід тлумачити відповідним чином.

Термін "суб'єкт" у тому значенні, що використовується тут, стосується тварини, краще, ссавця, ще краще, людини, що є об'єктом лікування, спостереження чи експерименту.

Термін "терапевтично ефективна кількість" в тому значенні, що використовується тут, позначає таку кількість активної сполуки чи фармацевтичного агента, що викликає біологічну чи медичну реакцію у тканинній системі (краще, тварини, ще краще, ссавця, найкраще, людини), якої домагається дослідник, ветеринар, лікар чи інший клініцист, що включає полегшення симптомів хвороби чи розладу, лікування яких проводиться.

В тому значенні, що використовується тут, термін "композиція" вважається таким, що охоплює продукт, який включає визначені інгредієнти у визначеній кількості, а також будь-який продукт, що утворюється, безпосередньо чи опосередковано, в результаті поєднання визначених інгредієнтів у визначеній кількості.

Для виготовлення фармацевтичної композиції за даним винаходом, енантіомер формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерну суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), узяті як активний інгредієнт, ретельно перемішують з фармацевтичним носієм у відповідності до звичайних фармацевтичних методик змішування, причому носій може набувати різноманітних форм у залежності від форми препарату, що є бажаною для введення (наприклад, перорального чи парентерального). Придатні фармацевтично прийнятні носії є добре відомими фахівцям. Описи деяких з цих фармацевтично прийнятних носіїв можна знайти у книзі The Handbook of Pharmaceutical Excipients, опублікованій Американською фармацевтичною асоцііацією (American Pharmaceutical Association) та Фармацевтичним товариством Великобританії (Pharmaceutical Society of Great Britain).

Способи складання фармацевтичних композицій були описані у численних публікаціях, таких як Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al.; та Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Sustems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al.; опублікованих Marcel Dekker, Inc.

Краще, фармацевтична композиція має вигляд дозованої лікарської форми, такої як таблетка, пілюля, капсула, таблетка в оболонці, желатинова капсула, льодяник, гранула, порошок, стерильний парентеральний розчин або суспензія, дозований аерозоль чи рідкий спрей, краплі, ампула, пристрій для автоін'єкції чи супозиторій для введення засобами орального, інтраназального, сублінгвального, внутрішньоочного, трансдермального, парентерального, ректального, вагінального введення, інгаляції або інсуфляції. За іншим варіантом, композиція може мати форму, придатну для введення раз на тиждень чи раз на місяць, або може бути адаптована для створення препарату для внутрішньом'язової ін'єкції.

При виготовленні фармацевтичної композиції у твердій дозованій формі для орального введення, такої як таблетка, пілюля, капсула, таблетка в оболонці, желатинова капсула, льодяник, гранула чи порошок (кожна з яких включає композиції з негайним вивільненням, з фіксованим часом вивільнення та з уповільненим вивільненням), придатні носії та добавки включають, без обмеження, наповнювачі, гранулюючі агенти, змащувальні речовини, зв'язуючі, ковзні речовини, диспергенти і т.п. Якщо бажано, на таблетки можуть бути нанесені покриття з цукру, желатинове покриття, плівкове покриття чи кишково-розчинне покриття за стандартними методиками.

Для виготовлення твердої дозованої форми, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм (наприклад, звичайними інгредієнтами таблеток, такими як наповнювачі, зв'язуючі, адгезиви, диспергенти, змащувальні речовини, протизлипливі речовини та ковзні речовини). Підсолоджувачі та смакові речовини можуть бути додані до жувальних твердих дозованих форм для поліпшення смакових властивостей дозованої форми для орального введення. Крім того, барвники та покриття можуть бути додані до чи нанесені на тверду дозовану форму для полегшення ідентифікації лікарського засобу чи в естетичних цілях. Ці носії змішують з фармацевтично активною речовиною для одержання точної належної дози фармацевтично активної речовини з терапевтичним профілем вивільнення.

При виготовленні фармацевтичної композиції, що знаходиться у рідкій дозованій формі для перорального, локального чи парентерального введення, можуть бути використані будь-які звичайні фармацевтичні середовища чи ексципієнти. Таким чином, для рідких дозованих лікарських форм, таких як суспензії (тобто, колоїди, емульсії та дисперсії) та розчини, придатні носії та добавки включають, без обмеження, фармацевтично прийнятні змочувальні агенти, диспергенти, флокулюючі агенти, загусники, агенти для контролю рН (тобто, буфери), осмотичні агенти, барвники, смакові речовини, запашні речовини, консерванти (наприклад, для контролю мікробного росту і т.д.) та рідкий носій. Не всі з названих вище компонентів є потрібними для кожної рідкої дозованої лікарської форми. Рідкі форми, до яких можуть бути введені нові композиції за даним винаходом для введення перорально або шляхом ін'єкції, включають, без обмеження, водні розчини, сиропи з придатними смаковими добавками, водні чи масляні суспензії та емульсії в їстівних оліях, таких як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія чи арахісова олія, зі смаковими добавками, а також еліксири та аналогічні фармацевтичні носії.

Біологічні експериментальні приклади

Активність енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, при використанні для лікування невропатичного болю, оцінювали у описаних далі експериментальних прикладах, які наведені для ілюстрації і не обмежують винахід.

Для оцінки антиалодинної активності енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, використовували процедуру вимірювання алодинії, що спостерігається для моделі Чанга (Chung) (Kim S.H. and Chung J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain, 1992, 50, 355-363).

Приклад 1

Оцінка антиалодинної активності (застосовані вручну проби фон Фрея)

Тварини

Не заражені патогенами самці пацюків-альбіносів Sprague-Dawley, 200г, були придбані у Harlan industries (Indianapolis, IN) і утримувались при 12-годинному циклі світло-темрява (світло вмикається о 06:00год.) у приміщенні з контрольованими кліматичними умовами з кормом та водою ad libitum до часу тестування, причому корм забирали за 18год. до початку тестування.

Хірургічна процедура та виміри алодинії

Пацюків анестезували інгаляцією ізофлурану. Лівий поперековий спинномозковий нерв на рівні L5 туго лігували (шовкова хірургічна нитка 4-0) дистально по відношенню до вузла тильного корінця перед злиттям із сідничним нервом, як описано Kim and Chung. Розрізи закривали і пацюкам давали одужати за описаних вище умов. Ця процедура спричинювала механічну алодинію у лівій задній лапі. Імітація операції, коли вона робилася, полягала в аналогічній хірургічній процедурі, за винятком лише кінцевого лігування спинномозкового нерва. Механічна (тактильна) алодинія оцінювалася шляхом реєстрації тиску, при якому уражена лапа (іпсилатеральна до місця ушкодження нерва) відсмикувалася від градуйованих подразників (філаменти фон Фрея в діапазоні від 4,0 до 148,1мН), що застосовувалися вручну перпендикулярно до плантарної поверхні лапи (між подушечками) крізь сітку кліток для спостереження. Визначали поріг відсмикування лапи (PWT) шляхом поступового збільшення та зменшення сили подразнення та аналізу результатів вимірів відсмикування з використанням непараметричного критерію Діксона, як описано Chaplan et al. (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Chung J.M. and Yaksh T.L., Quantitative assessement of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Meth., 1994, 55, 55-63). Нормальні пацюки, пацюки з імітованою операцією та контралатеральні лапи L5-лігованих пацюків витримували тиск не менш ніж 148,1мН (еквівалент 15г) без відсмикування. Пацюки з лігованим спинномозковим нервом реагували вже при тиску у 4,0мН (еквівалент 0,41г) на уражену лапу. Пацюків включали у дослідження, якщо тільки вони не виявляли моторної дисфункції (наприклад, волочіння чи обвисання лапи), а їхній PWT становив менше 39,2мН (еквівалент 4,0г). Значення PWT використовували для обчислення % максимально можливого ефекту (% МРЕ) за формулою:

%МРЕ=100´(PWT-СТ)/(CO-СТ)

Аналіз даних

Як показано у Таблиці 1 нижче, був проведений аналіз енантіомера формули (Іb), що по суті не містить інших енантіомерів, на антиалодинну активність на моделі Чанга невропатичного болю у дозі 30мг/кг перорально при проведенні вимірів реакції через 0,5, 1, 2 та 4год. після введення дози. Енантіомер формули (Іb). що по суті не містить інших енантіомерів, виявляє антиалодинну активність через 30хв. після введення дози, і реакція повертається до базової лінії за одну годину.

Таблиця 1

Антиалодинний ефект, визначений із застосуванням вручну проб фон Фрея

Доза (мг/кг)

% максимально можливого ефекту

n

30

51

5

Як видно на Фігурі, антиалодинні реакції були доза-залежними в діапазоні доз для енантіомера формули (Іb), що по суті не містить інших енантіомерів, від приблизно 5мг/кг перорально до приблизно 45мг/кг перорально, причому максимальне значення %МРЕ, що дорівнювало 60, спостерігалося для найвищої випробуваної дози. Наведені дані були одержані для випробувань через 30хв. після перорального введення дози, що відповідає піковому антиалодинному ефекту, при N=5 тварин на дозу. Розрахункове значення ED50 для енантіомера формули (Іb), що по суті не містить інших енантіомерів, становить 30,8мг/кг.

Приклад 2

Оцінка антиалодинної активності (електронні зонди фон Фрея)

Тварини

Не заражені патогенами самци пацюків Rj: Wistar (Han) (300-380г) були придбані у Elevage Janvier, 53940 Le Genest-Saint-Isle, France. Тварин утримували при 12-годинному циклі світло/темрява (світло увімкнене протягом періоду 7:00-19:00) при регульованій температурі 21±1°С та відносній вологості 40-70%. Тварини мали вільний доступ до корму (UAR 113) та водопровідної води до початку випробувань.

Хірургічна процедура

Пацюків анестезували (пентобарбітал натрію, 40мг/кг, внутрішньовенно). Наклалали тугу лігатуру на ліві L5 та L6 спинномозкові нерви. Пацюкам робили внутрішньом'язову ін'єкцію 50000 IU пеніциліну (DiamantÒ) і давали одужати. Ця процедура спричинювала механічну алодинію у лівій задній лапі. Через два тижні після хірургічного втручання, після повного розвитку алодинного стану, пацюкам робили по черзі тактильну стимуляцію неушкодженої та ушкодженої задніх лап.

Виміри алодинії

Тварин поміщали на підняту сітчасту підлогу у плексигласових коробках (19´11,5´13см). Після цього кінчик електронного зонда фон Фрея (Bioseb, модель 1610) прикладали із зростаючим тиском до ушкодженої та неушкодженої задніх лап, і реєстрували автоматично силу, потрібну для індукування відсмикування лапи. Перед введенням лікарського засобу усім тваринам робили тактильну стимуляцію і розподіляли по групах тестування, які підбирали на основі їхньої реакції на біль. Цю процедуру проводили 3 рази для кожної лапи і розраховували середню силу дії на лапу для визначення базових показників для тварини. Дані виражали як процент зміни (середнє ± стандартна похибка) ефективності порівняно з контролем. Статистичний аналіз проводили з використанням непарних та парних критеріїв Стьюдента t.

Введення лікарських засобів та схема тестування

Як вказано у Таблиці 2 нижче, проводили оцінку енантіомера формули (Іb), що по суті не містить інших енантіомерів, у дозах 10, 30 та 100мг/кг (n=8) при введенні перорально в об'ємі 5мл/кг. Як еталонну речовину використовували морфій (128мг/кг). Контрольним тваринам здійснювали пероральне введення носія. Тестування проводили за сліпою схемою через 30, 60 та 90 хвилин після введення лікарського засобу.

Аналіз даних

Енантіомер формули (Іb), що по суті не містить інших енантіомерів, приводив до поступового, але незалежного від дози збільшення періоду затримки відсмикування лігованої лапи у відповідь на тактильну стимуляцію при проведенні вимірів через 60 хвилин, не виявляючи впливу на неліговану лапу. Ці ефекти були суттєвими для двох найвищих досліджених доз (30 та 100мг/кг) і сильніше вираженими, ніж ті, що спостерігалися для позитивного контроля з морфієм (зміна на 38% при 128мг/кг морфію). Такий істотний антиалодинний ефект енантіомера формули (Іb), що по суті не містить інших енантіомерів, вже не спостерігався через 90 хвилин після введення дози (н.э.: величина p є незначущою).

Таблиця 2

Антиалодинна активність з електронними зондами фон Фрея

Доза (мг/кг)

% зміни

n

p

0

0

8

10

65

8

н.з.

30

80

8

<0,05

100

72

8

<0,05