Заміщені похідні сульфамідів

Реферат: Даний винахід направлений на нові заміщені похідні сульфамідів, фармацевтичні композиції, які містять вказані похідні, а також використання форм вказаних похідних для лікування тривожних станів і супутніх розладів, біполярної депресії і маніакальних станів, депресії, епілепсії і супутніх розладів, епілептогенезу, розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму глюкози, розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму ліпідів, мігрені, ожиріння, болів, при зловживанні психоактивними речовинами, а також як нейропротекторного засобу. Даний винахід далі направлений на спосіб отримання нових заміщених похідних сульфамідів. UA 103901 C2 (12) UA 103901 C2 UA 103901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Перехресні посилання на суміжні винаходи Дана заявка вимагає пріоритет, заявлений в попередній заявці на патент США № 61/082654, поданій 22 липня 2008 року, яка повністю включається в цей документ шляхом посилання. Галузь винаходу Даний винахід направлений на нові заміщені похідні сульфамідів, фармацевтичні композиції, що містять вказані похідні, а також використання форм вказаних похідних для лікування тривожних станів і супутніх розладів, біполярної депресії і маніакальних станів, депресії, епілепсії і супутніх розладів, епілептогенезу, розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму глюкози, розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму ліпідів, мігрені, ожиріння, болів, при зловживанні психоактивними речовинами, а також як нейропротекторний засіб. Даний винахід далі спрямований на спосіб отримання нових заміщених похідних сульфамідів. Передумови винаходу У патенті США 2006-0041008 A1 від 23 лютого 2006 року розкриті похідні бензолсульфаміду, які можуть знайти застосування для лікування епілепсії і супутніх розладів; в патенті США 20070293441 A1 від 18 листопада 2008 року розкрита комбінована терапія для лікування епілепсії і супутніх розладів, яка полягає в спільному застосуванні похідних бензолсульфаміду і одного або декількох протисудомних препаратів і/або протиепілептичних засобів; в патенті США 20070155826 A1 від 05 липня 2007 р. розкрите застосування похідних бензолсульфаміду для лікування біполярних розладів і маніакальних станів; в патенті США 2007-0155827 A1 від 05 липня 2007 р. розкрите застосування похідних бензолсульфаміду для лікування депресії; в патенті США 2007-0155824 A1 від 05 липня 2007 р. розкрите застосування похідних бензолсульфаміду для лікування епілептогенезу; в патенті США 2007-0155821 A1 від 05 липня 2007 р. розкрите застосування похідних бензолсульфаміду для лікування розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму глюкози, а також лікування розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму ліпідів; в патенті США 2007-0191474 A1 від 16 серпня 2007 р. розкрите застосування похідних бензолсульфаміду для лікування мігрені; в патенті США 2007-015823 A1 від 05 липня 2007 р. розкрите застосування похідних бензолсульфаміду як нейропротекторів; в патенті США 2008-0027131 A1 від 31 січня 2008 р. розкрите застосування похідних бензолсульфаміду для лікування ожиріння; в патенті США 2007-0155822 A1 від 05 липня 2007 р. розкрите застосування похідних бензолсульфаміду для лікування болів; в патенті США 20070155825 A1 від 05 липня 2007 р. розкрите застосування похідних бензолсульфаміду для лікування при зловживанні психоактивними речовинами і/або залежності від них; всі перераховані публікації повністю включені в даний документ шляхом відсилання. Короткий опис винаходу Даний винахід направлений на сполуки формули (I) (I), де 1 R вибирають з групи, яка включає C 1-4алкіл і -O-феніл, причому згаданий феніл може додатково нести від одного до трьох замісників, які незалежно вибирають з групи, що включає наступні замісники: галоген, C1-4алкіл, фторований C1-4алкіл, C1-4алкокси, фтор-C1-4алкокси, A B C D A B ціано, нітро, -NR R і -C(O)-NR R , де R і R кожний незалежно вибирають з групи, що включає C D C1-4алкіли, і де R і R кожний незалежно вибирають з групи, що включає водень і C1-4алкіл; а також їх фармацевтично прийнятні солі; 1 за умови, що коли R являє собою метил, сполука формули (I) присутня в ізольованому або по суті чистому вигляді. Даний винахід далі направлений на ацетилзаміщену похідну сульфаміду - сполуку формули (А) 1 UA 103901 C2 5 10 15 20 25 30 35 (А) і її фармацевтично прийнятні солі, також відому як (2S)-(-)-N'-ацетил-N-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід, де сполука формули (А) присутня в ізольованому або по суті чистому вигляді; переважно, сполука формули (А) присутня в ізольованому і по суті чистому вигляді. Даний винахід далі направлений на спосіб отримання сполук формули (I), детально описаний в даному документі. У варіанті здійснення даний винахід направлений на спосіб отримання сполуки формули (А), детально описаний в даному документі. Даний винахід далі направлений на продукти, що отримуються відповідно до будь-якого з описаних в даному документі способів. Характерною для винаходу є фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку формули (I), переважно, сполуку формули (А). Прикладом винаходу є фармацевтична композиція, отримана змішуванням сполуки формули (I), переважно, сполуки формули (А), з фармацевтично прийнятним носієм. Пояснюючим винахід є спосіб отримання фармацевтичної композиції, що містить суміш сполуки формули (I), переважно, сполуки формули (А), з фармацевтично прийнятним носієм. Даний винахід далі направлений на способи лікування тривожних станів і супутніх розладів, біполярної депресії і маніакальних станів, депресії, епілепсії і супутніх розладів, епілептогенезу, розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму глюкози, розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму ліпідів, мігрені, ожиріння, болів, наслідків зловживання психоактивними речовинами, а також способи застосування як нейропротекторного засобу, які полягають у введенні потребуючому лікування суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I), переважно, сполуки формули (А). Наступним прикладом винаходу є застосування сполуки формули (I), переважно, сполуки формули (А), для виготовлення препаратів для лікування: (a) тривожних станів і супутніх розладів; (b) біполярної депресії; (с) маніакальних станів; (d) депресії; (е) епілепсії і супутніх розладів; (f) епілептогенезу; (g) розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму глюкози; (h) розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму ліпідів; (i) мігрені; (j) ожиріння; (k) болів; (l) при зловживанні психоактивними речовинами; (m) як нейропротекторний засіб у суб'єктів, які потребують лікування. Докладний опис винаходу Даний винахід направлений на сполуки формули (I) (I), 1 де R вибирають відповідно до приведеного в цьому документі опису, а також їх фармацевтично прийнятні солі, придатні як проліки для сполуки формули (S) (S), також відомої як (2S)-(-)-N-(6-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (розкритої в патенті США 2006-0041008 A1 від 23 лютого 2006 року). У варіанті здійснення даний винахід направлений на ацетилзаміщену похідну сульфаміду - сполуку формули (А) 2 UA 103901 C2 (А), а також її фармацевтично прийнятні солі. Сполука формули (А) в організмі людини є метаболітом сполуки формули (S) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (S). Сполука формули (А) спочатку була виділена із зразків плазми людини в ході клінічних випробувань при введенні сполуки формули (S). Крім того, сполука формули (А) є проліками сполуки формули (S). У дослідженнях на мишах аналіз плазми і мозку після введення сполуки формули (А) показав присутність як сполуки формули (А), так і сполуки формули (S), при цьому рівень сполуки формули (S) був вищим за рівень сполуки формули (А). Даний винахід далі направлений на застосування сполук формули (I), переважно, сполуки формули (А), для лікування тривожних станів і супутніх розладів, біполярної депресії і маніакальних станів, депресії, епілепсії і супутніх розладів, епілептогенезу, розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму глюкози, розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму ліпідів, мігрені, ожиріння, болів, при зловживанні психоактивними речовинами, а також як нейропротекторний засіб. Даний винахід далі направлений на фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (I), переважно, сполуку формули (А). 1 У варіанті здійснення даного винаходу R вибраний з групи, яка складається з C1-4алкілів. У 1 іншому варіанті здійснення даного винаходу R вибраний з групи, яка складається з C2-4алкілу і 1 О-фенілу. У іншому варіанті здійснення даного винаходу R вибраний з групи, яка складається з 1 C2-4алкілу. У іншому варіанті здійснення даного винаходу R вибраний з групи, яка складається з 1 метилу, етилу і трет-бутилу. У наступному варіанті здійснення даного винаходу R являє собою метил. 1 У варіанті здійснення даного винаходу R вибраний з групи, яка складається з -О-фенілу, причому згаданий феніл може додатково нести від одного до трьох замісників (переважно, від одного до двох замісників, більш переважно, один замісник), які незалежно вибираються з групи, що включає наступні замісники: галоген, C 1-4алкіл, фторований C1-4алкіл, C1-4алкокси, A B C D A B фтор-C1-4алкокси, ціано, нітро, -NR R і -C(O)-NR R , де R і R кожний незалежно вибирають з C D групи, що включає C1-4алкіли, і де R і R кожний незалежно вибирають з групи, що включає 1 водень і C1-4алкіл. У іншому варіанті здійснення даного винаходу R вибраний з групи, яка складається з -О-фенілу, причому згаданий феніл може додатково замісники, які незалежно вибираються з групи, що включає наступні замісники: галоген, C 1-4алкіл, -CF3, C1-4алкокси, A B C D OCF3, ціано, нітро, -NR R і -C(O)-NR R . A B У варіанті здійснення даного винаходу R і R кожний незалежно вибраний з групи, яка C D складається з метилу, етилу і трет-бутилу. У іншому варіанті здійснення даного винаходу R і R кожний незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, метилу, етилу і трет-бутилу. Використовуваний в цьому документі термін "галоген" означає хлор, бром, фтор або йод. Переважним галогеном є хлор або фтор. Термін "C1-4алкіл", що використовується в цьому документі самостійно або як частина назви групи замісника, включає лінійні або розгалужені ланцюги, що містять від одного до чотирьох атомів вуглецю. Наприклад, алкільні радикали включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил. Використовуваний в цьому документі термін "фторований C1-4алкіл" означає, якщо не вказано інакше, будь-яку C1-4алкільну групу, як визначено вище, заміщену щонайменше одним атомом фтору. Відповідні приклади включають, крім іншого, -CH2F, -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2CF2-CF3 і подібні групи. 3 UA 103901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовуваний в цьому документі термін "C 1-4алкокси" означає, якщо не вказано інакше, кисневий ефірний радикал будь-якої з описаних вище лінійних або розгалужених алкільних груп, що містять від одного до чотирьох атомів вуглецю. Наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси і трет-бутокси. Використовуваний в цьому документі термін "фтор-C1-4алкокси" означає, якщо не вказано інакше, будь-яку C1-4алкоксигрупу, як визначено вище, заміщену щонайменше одним атомом фтору. Відповідні приклади включають, крім іншого, -OCH2F, -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2CF3 і подібні групи. У випадках, коли сполуки даного винаходу мають щонайменше один хіральний центр, вони можуть, відповідно, існувати у вигляді енантіомерів. У тих випадках, коли сполуки мають два або більше хіральних центрів, вони додатково можуть існувати в формі діастереомерів. Необхідно розуміти, що всі подібні ізомери і їх суміші потрапляють в об'єм даного винаходу. Переважно, коли сполука присутня у вигляді енантіомера, енантіомер присутній з енантіомерним надлишком, що перевищує або дорівнює приблизно 80 %, більш переважний енантіомерний надлишок, що перевищує або дорівнює приблизно 90 %, ще більш переважний енантіомерний надлишок, що перевищує або дорівнює приблизно 95 %, ще більш переважний енантіомерний надлишок, що перевищує або дорівнює приблизно 98 %, найбільш переважний енантіомерний надлишок, що перевищує або дорівнює приблизно 99 %. Використовуваний в цьому документі термін "в ізольованому вигляді" означає, якщо не вказано інакше, що сполука присутня у вигляді, відділеному від будь-якого біологічного середовища (наприклад, плазми, крові, шлункових рідин, сечі, спинномозкової рідини і тому подібних). У варіанті здійснення даного винаходу сполука формули (I), переважно, сполука формули (А), представлена в ізольованому вигляді. Використовуваний в цьому документі термін "по суті в чистому вигляді" означає, якщо не вказано інакше, що мольний процент домішок в ізольованій сполуці становить менше приблизно 5 мольних процентів, переважно, менше приблизно 2 мольних процентів, більш переважно, менше приблизно 0,5 мольного процента, найбільш переважно, менше приблизно 0,1 мольного процента. У варіанті здійснення даного винаходу сполука формули (I), переважно, сполука формули (А), присутня по суті в чистому вигляді. Використовуваний в цьому документі термін "по суті вільний від відповідних сольових форм", що використовується для опису сполуки формули (I), переважно, сполуки формули (А), означає, якщо не указано інакше, що мольний процент сольових форм сполуки формули (I), переважно, сполуки формули (А), становить менше приблизно 5 мольних процентів, переважно, менше приблизний 2 мольних процентів, більш переважно, менше приблизно 0,5 мольного процента, найбільш переважно, менше приблизно 0,1 мольного процента. У варіанті здійснення даного винаходу сполука формули (I), переважно, сполука формули (А), є по суті вільною від відповідних сольових форм. Використовуваний в цьому документі термін "лікування" і йому подібні включають, якщо не указано інакше, ведення суб'єкта або пацієнта (переважно, ссавця, більш переважно, людини) і догляд за ним з метою протистояння хворобі, патологічному стану або розладу, і включає введення сполуки даного винаходу для попередження виникнення симптомів або ускладнень, полегшення симптомів або ускладнень, або усунення хвороби, патологічного стану або розладу. Використовуваний в цьому документі термін "попередження" включає, якщо не вказано інакше, (a) зменшення частоти одного або більше симптомів; (b) зменшення тяжкості одного або більше за симптомів; (с) сповільнення або запобігання розвитку додаткових симптомів; і/або (d) сповільнення або запобігання розвитку розладу або патологічного стану. Фахівцеві буде зрозуміло, що там, де даний винахід направлений на способи попередження, потребуючий його суб'єкт (тобто суб'єкт, потребуючий попередження) включає будь-якого суб'єкта або пацієнта (переважно, ссавця, більш переважно, людини), що переніс або що виявив щонайменше один симптом розладу, хвороби або патологічного стану, що вимагає попередження. Більш того, потребуючий попередження суб'єкт може також бути суб'єктом (переважно, ссавцем, більш переважно, людиною), який поки не виявив ніяких симптомів розладу, хвороби або патологічного стану, що вимагають попередження, але що має, на думку лікаря або іншого медичного фахівця, ризик розвитку вказаного розладу, хвороби або патологічного стану. Наприклад, суб'єкт може мати ризик розвитку розладу, хвороби або патологічного стану (і тому потребувати попередження або превентивного лікування) з урахуванням його історії хвороби, включаючи, крім іншого, спадковість, схильність, супутні розлади або стани, генетичну схильність і тому подібне. Використовувані в цьому документі терміни "тривожний стан і супутні розлади" і "тривожний стан або супутній розлад" включають тривожні стани і супутні розлади, в тому числі, 4 UA 103901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 генералізований тривожний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-компульсивний розлад, соціальну фобію (також відому як соціальний тривожний розлад), специфічні фобії, панічні розлади з або без агорафобії, агорафобію без панічних розладів в анамнезі, тривожний стан в зв'язку із загальним захворюванням, зловживання психоактивними речовинами, викликане тривожним розладом, а також тривожні розлади без додаткових уточнень (такі як діагностичні критерії даних станів, описані в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000, включеному в цей документ шляхом посилання). Переважно, тривожний стан або супутній розлад вибирають з групи, що включає генералізований тривожний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад, а також обсесивнокомпульсивний розлад. Більш переважно, тривожний стан і супутній розлад являє собою генералізований тривожний розлад. Біполярний розлад є психічним розладом, що характеризується непередбачуваними коливаннями настрою від манії (або гіпоманії) до депресії. Використовуваний в цьому документі термін "біполярний розлад" включає біполярний розлад I, біполярний розлад II, циклотимічни розлад, а також біполярний розлад без додаткових уточнень. Переважно, біполярний розлад характеризується депресивною і маніакальною (або гіпоманіакальною) фазами, які чергуються між собою. Переважно, біполярний розлад є біполярний розладом I або біполярним розладом II. Використовуваний в цьому документі термін "біполярна депресія" означає депресію, асоційовану з ознаками або симптоматикою біполярного розладу. Так, способи даного винаходу для лікування біполярної депресії направлені на способи лікування депресії і/або депресивної фази біполярного розладу. Використовуваний в цьому документі термін "циклічність" або "біполярна циклічність" належить, якщо не указано інакше, до чергування депресивної і маніакальної фаз настрою, характерного для біполярних розладів. Так, даний винахід включає способи стабілізації вказаної циклічності, в тому числі, крім іншого, зниження частоти циклів і/або зменшення вираженості маніакальної і/або депресивної фаз. Використовуваний в цьому документі термін "маніакальний стан" включає маніакальний стан або маніакальну фазу настрою незалежно від причини. Використовуваний в цьому документі термін "біполярна манія" означає маніакальний стан, асоційований з ознаками або симптоматикою біполярного розладу. Так, способи даного винаходу для лікування біполярної манії направлені на способи лікування маніакального стану і/або маніакальної фази біполярного розладу. Використовуваний в цьому документі термін "депресія" включає великий депресивний розлад (як одиничні, так і рецидивуючі випадки), уніполярну депресію, депресію, стійку до лікування, стійку депресію, депресію, яка супроводжується тривожністю, а також дистимію (також відому як дистимічний розлад). Крім того, термін "депресія" включає будь-який великий депресивний розлад, дистимічний розлад, а також депресивний розлад без додаткових уточнень, як визначено їх діагностичними критеріями, перерахованими в Diagnostic and th Statistical Manual of Mental Disorders, 4 Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000. Переважно, депресія є великим депресивним розладом, уніполярною депресією, депресією, стійкою до лікування, стійкою депресією або депресією, що супроводжується тривожністю. Більш переважно, депресія являє собою великий депресивний розлад. Якщо не визначене інше, використовувані в цьому документі терміни "епілепсія і споріднені розлади" або "епілепсія або споріднений розлад" означають будь-яке захворювання, при якому суб'єкт (переважно доросла людина, дитина або немовля) переносить один або більше нападів і/або тремор. Відповідні приклади включають, крім іншого, епілепсію (включаючи, крім іншого, локалізаційно-зумовлені епілепсії, генералізовані епілепсії, епілепсії як з генералізованими, так і фокальними приступами і тому подібні), припадки як ускладнення захворювання або патологічного стану (такі, як припадки, асоційовані з енцефалопатією, фенілкетонурією, ювенільною формою хвороби Гоше, прогресивною міоклонічною епілепсією Лундборга, інсультом, травмою голови, стресом, гормональними змінами, прийомом або припиненням прийому медикаментів, алкоголю, позбавленням сну і тому подібними станами), ессенціального тремору, синдрому неспокійних ніг і тому подібних. Переважно, згадане захворювання являє собою епілепсію (незалежно від типу, причини, яка лежить в основі, або походження), ессенціальний тремор або синдром неспокійних ніг, більш переважно, захворювання являє собою епілепсію (незалежно від типу, причини, яка лежить в основі, або походження) або ессенціальний тремор. Використовуваний в цьому документі термін "епілептогенез" означає біохімічні, генетичні, гістологічні або інші структурні або функціональні процеси або зміни, що приводять до 5 UA 103901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сприйнятливості нервових тканин, включаючи тканини центральної нервової системи (ЦНС) до, спонтанних нападів, що повторюються. Крім того, термін "епілептогенез" використовується також в цьому документі в більш широкому значенні для позначення змін і/або процесів, які сприяють клінічному прогресуванню у пацієнтів з епілепсією, іншими судомними розладами або аналогічними судомноподібними станами, і що включають, крім іншого, погіршення або прогресування розладу і його симптомів або розвиток фармакорезистентності, при якій внаслідок нейробіологічних змін розлад важче піддається лікуванню, що призводить до зниження чутливості до лікарського засобу або залучення до процесу епілептогенезу нервових тканин, які не схильні до нападів. Крім того, термін "епілептогенез" використовується в цьому документі в можливому більш широкому значенні для позначення подібних явищ прогресуючого погіршення з плином часу ознак і симптомів приблизно неепілептичних розладів, включаючи психічні розлади, етіологія яких можливо пов'язана з нападами. Епілептогенез є двофазним процесом. Першою фазою епілептогенезу є ініціювання епілептогенного процесу, яке передує першому епілептичному нападу або симптомам схожих порушень, що супроводжуються нападом, що часто є результатом ушкодження або травми головного мозку, в тому числі інсульту, хвороби (наприклад, інфекції, такої як менінгіт), травми після випадкового удару по голові або хірургічного втручання, виконаного на головному мозку. Друга фаза епілептогенезу зв'язана з процесом, в ході якого тканини головного мозку, вже залучені до епілептичних нападів або схожих порушень, що супроводжуються нападами, стають ще більш сприйнятливими до нападів зростаючої частоти і/або тяжкості, і/або стають такими, що менше піддаються лікуванню. Використовуваний в цьому документі термін "розлади, пов'язані з порушенням метаболізму глюкози" означає будь-який розлад, що характеризується підвищеним рівнем глюкози. До розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму глюкози, належать: підвищення рівня глюкози, переддіабетичні стани, знижена толерантність до глюкози при пероральному введенні, незадовільний контроль глікемії, цукровий діабет II типу, синдром X (також відомий як метаболічний синдром), гестаційний діабет, резистентність до інсуліну, гіперглікемія, а також втрата м'язової маси в результаті гіперглікемії (кахексія). Лікування розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму глюкози, може включати зниження рівня глюкози, поліпшення контролю глікемії, зниження резистентності до інсуліну і/або попередження розвитку розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму глюкози (наприклад, попередження розвитку цукрового діабету II типу у пацієнта зі зниженою толерантністю до глюкози при пероральному введенні або з підвищеним рівнем глюкози). Використовуваний в цьому документі термін "розлади, пов'язані з порушенням метаболізму ліпідів" означає будь-який розлад, що характеризується відхиленням від норми рівня ліпідів. Розлади, пов'язані з порушенням метаболізму ліпідів, включають підвищений рівень тригліцеридів, низький рівень холестерину ЛПВГ, а також дисліпідемія; переважно підвищений рівень тригліцеридів або низький рівень холестерину ЛПВГ. Лікування розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму ліпідів, може включати зниження рівня тригліцеридів, підвищення рівня холестерину ЛПВГ і/або поліпшення показника співвідношення тригліцериди/ЛПВГ. Використовуваний в цьому документі термін "мігрень" означає хронічний епізодичний виснажуючий клінічний стан, що діагностується по наявності пульсуючого одностороннього головного болю від помірної до вираженої інтенсивності, що триває від 4 до 72 годин, який включає мігрень без аури і мігрень з аурою. Використовуваний в цьому документі термін "мігрень без аури" означає щонайменше п'ять приступів, що відповідають наступним критеріям: (a) приступ головного болю триває 4-72 години, при цьому головний біль має щонайменше дві з наступних ознак: одностороння локалізація, пульсуючий характер, інтенсивність від помірної до вираженої, впливає прямим чином на повсякденну активність, посилюється при ходьбі по сходах або подібних діях; (b) головний біль супроводжується щонайменше одним з наступних явищ: нудота і/або блювання, а також світло- і звукобоязнь. Використовуваний в цьому документі термін "мігрень з аурою" означає щонайменше два приступи, що супроводжуються щонайменше трьома з чотирьох наступних ознак: (a) один або більше повністю оборотний симптом, який супроводжує ауру; (b) щонайменше один симптом, який супроводжує ауру, розвивається поступово, протягом більше чотирьох хвилин, або два або більше симптомів виявляються послідовно; (с) симптоми тривають не більше 60 хвилин; (d) головний біль з'являється до, одночасно або після аури з інтервалами між аурою і головним болем приблизно 60 хвилин. Використовуваний в цьому документі термін "попередження" включає попередження приступів мігрені (головних болів), зниження частоти приступів мігрені (головних болів), 6 UA 103901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зменшення тяжкості приступів мігрені (головних болів) і/або зниження тривалості приступів мігрені (головних болів). Використовуваний в цьому документі термін "ожиріння" означає індекс маси тіла (ІМТ), який перевищує або дорівнює 25, переважно ІМТ, що перевищує або дорівнює 30. Таким чином, використовуваний в цьому документі термін "ожиріння" належить як до суб'єктів/пацієнтів з надмірною вагою, так і до суб'єктів/пацієнта з клінічним ожирінням. Використовуваний в цьому документі термін "біль" включає гострі і хронічні запальні і нейропатичні болі (переважно при діабетичній нейропатії). Крім того, біль може бути централізовано-опосередкованим, периферійно-опосередкованим, викликаним пошкодженням структурних тканин, пошкодженням м'яких тканин або прогресуючим захворюванням. Будь-який централізовано-опосередкований, периферійно-опосередкований, викликаний пошкодженням структурних тканин, пошкодженням м'яких тканин або прогресуючим захворюванням біль може бути гострим або хронічним. Використовуваний в цьому документі термін "біль" включає, якщо не вказано інакше, запальний біль, централізовано-опосередкований біль, периферійно-опосередкований біль, вісцеральний біль, біль, пов'язаний зі структурними порушеннями, онкологічний біль, біль, пов'язаний з пошкодженням м'яких тканин, біль, пов'язаний з прогресуючим захворюванням, нейропатичний біль, гострий біль, пов'язаний з гострим ушкодженням, гострий біль, пов'язаний з травмою, гострий біль, пов'язаний з хірургічним втручанням, головний біль, зубний біль, біль в спині (переважно поперековий біль), хронічний біль, пов'язаний з нейропатологією, а також хронічний біль в постінсультному періоді. Варіантом здійснення даного винаходу є спосіб лікування болю, де біль являє собою гострий біль. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є спосіб лікування болю, де біль являє собою хронічний біль. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є спосіб лікування болю, де біль являє собою нейропатичний біль, більш переважно при діабетичній нейропатій. Наступним варіантом здійснення даного винаходу є спосіб лікування болю, де біль являє собою запальний біль. У варіанті здійснення даного винаходу біль викликаний причинами з наступної групи: остеоартрит, ревматоїдний артрит, фіброміалгія, головний біль, зубний біль, опік, сонячний опік, укус тварини (укуси собак, кішок, змій, павуків, комах і т. п.), нейрогенний сечовий міхур, доброякісна гіпертрофія передміхурової залози, інтерстиціальний цистит, риніт, контактний дерматит/гіперчутливість, свербіж, екзема, фарингіт, мукозит, ентерит, целюліт, каузалгія, неврит сідничного нерва, невралгія в скронево-нижньощелеповому суглобі, периферичний неврит, поліневрит, куксовий біль, фантомний біль, післяопераційна кишкова непрохідність, холецистит, больовий синдром після мастектомії, нейропатичний біль в ротовій порожнині, болі Шарко, рефлекторна симпатичний дистрофія, синдром Гійєна-Барре, парестетична мералгія, синдром печіння в порожнині рота, постгерпетична невралгія, невралгія трійникового нерва, периферична нейропатія, двостороння периферична нейропатія, діабетична нейропатія, постгерпетична невралгія, невралгія трійникового нерва, неврит зорового нерва, постфебрильний неврит, мігруючий неврит, сегментарний неврит, неврит Гомбо, нейроніт, шийно-плечова невралгія, черепна невралгія, невралгія колінчастого вузла, невралгія язикоглокового нерва, мігренозна невралгія, ідіопатичні невралгія, міжреберна невралгія, невралгія в ділянці молочних залоз, невралгія Мортона, синдром носовійкового нерва, потилична невралгія, еритромелалгія, невралгія Слудера, невралгія крилопіднебінного вузла, невралгія надочноямкового нерва, невралгія відієвого нерва, запальні захворювання кишечнику, синдром подразненого кишечника, перейми, пологи, менструальні спазми, рак, болі в спині, біль в попереку, зап'ястний тунельний синдром. Гострий біль включає біль, викликаний гострим пошкодженням, травмою, хворобою або хірургічним втручанням (наприклад, операції на відкритій грудній клітці (включаючи операції на відкритому серці або шунтування)). Гострий біль включає також, крім іншого, головний біль, післяопераційний біль, біль, викликаний каменями в нирках, біль в жовчному міхурі, біль, викликаний каменями в жовчному міхурі, пологові болі, ревматичний біль, зубний біль, біль в результаті спортивних травм, зап'ястний тунельний синдром, опіки, скелетно-м'язові розтягнення і деформації, м'язово-сухожильні деформації, шийно-плечовий больовий синдром, диспепсію, виразку шлунка, виразку дванадцятипалої кишки, дисменорею, а також ендометріоз. Хронічний біль включає біль, викликаний запаленням, остеоартритом, ревматоїдним артритом, а також ускладненнями хвороби, гострим пошкодженням або травмою. Хронічний біль включає також, крім іншого, головний біль, біль у верхній частині спини або в поясниці (зумовлений системною, місцевою або первинною спінальною патологією (зумовленою радикулопатією)), біль в кістках (зумовлений остеоартритом, остеопорозом, кістковими 7 UA 103901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метастазами або невідомими причинами), тазові болі, біль, пов'язаний з травмами спинного мозку, серцеві болі в ділянці грудної клітки, несерцеві болі в ділянці грудної клітки, болі центрального ґенезу після інсульту, міофасціальні болі, онкологічний біль, болі при СНІД, болі при серпасто-клітинній анемії, геріатричні болі або біль, викликаний мігренню, головний біль, біль при невралгії трійникового нерва, синдромі скронево-нижньощелеповому суглоба, фіброміалгічному синдромі, остеоартриті, ревматоїдному артриті, подагрі, фіброзиті або компресійному синдромі верхньої апертури грудної клітки. Нейропатичний біль включає біль, викликаний хронічними захворюваннями або виснажуючими станами. Хронічні захворювання або виснажуючі стани, які можуть призводити до нейропатичних болів, включають, крім іншого, болісну діабетичну периферичну нейропатію, постгерпетичну невралгію, невралгію трійникового нерва, біль після інсульту, біль, асоційований з розсіяним склерозом, біль при ідіопатичній або посттравматичній нейропатії, а також мононевриті, ВІЛ-асоційований нейропатичний біль, онкологічний нейропатичний біль, нейропатичний біль при зап'ястному тунельному синдромі, біль, асоційований з пошкодженнями спинного мозку, комплексний регіонарний больовий синдром, нейропатичний біль, асоційований з фіброміалгією, поперековий і шийний біль, рефлекторну симпатичну дистрофію, синдром фантомної кінцівки, а також інші болі, асоційовані з хронічними і виснажуючими станами. Використовуваний в цьому документі термін "лікування при зловживанні психоактивними речовинами" включає лікування при зловживанні психоактивними речовинами або лікування залежності від них, що включає, крім іншого, лікування звикання, абстиненції, а також інші симптоми залежності або зловживання. Використовуваний в цьому документі термін "психоактивна речовина", що належить до речовин, якими зловживають або до яких відчувають залежність, включає, якщо не указано інакше, дозволені або заборонені речовини, до яких у суб'єкта або пацієнта може розвинутися залежність. Відповідні приклади включають, крім іншого, алкоголь, кокаїн, героїн, метамфетамін, кетамін, екстазі, нікотин, оксиконтин (оксикодон), кодеїн, морфін і подібні речовини. Використовуваний в цьому документі термін "нейропротекція" означає захист нейронів головного мозку, центральної або периферичної нервової системи (переважно нейронів головного мозку або спинного мозку) від загибелі і/або ушкодження. Переважно нейрони отримують захист від загибелі або ушкодження, викликаного окиснювальним стресом, наприклад, кисневими радикалами. "Гострі нейродегенеративні розлади", лікування яких передбачається способам даного винаходу, включають, крім іншого, різні типи гострих нейродегенеративних розладів, пов'язаних із загибеллю або пошкодженням нейронів, в тому числі цереброваскулярну недостатність, осередкову травму мозку, дифузне ушкодження мозку, ушкодження спинного мозку, тобто церебральна ішемія або інфаркт, що включає емболічну закупорку і тромботичну закупорку, реперфузію після гострої ішемії, перинатальне гіпоксично-ішемічне ураження, зупинку серця, внутрішньочерепний крововилив будь-якого типу (в тому числі, крім іншого, епідуральне, субдуральне, субарахноїдальне і інтрацеребральне), а також внутрішньочерепне і внутрішньохребетне ураження (в тому числі, крім іншого, контузію, проникнення, зсув, компресію і розрив), а також синдром дитячого струсу. Переважно гострі нейродегенеративні розлади є результатом інсульту, гострого ішемічного ушкодження, травми голови або пошкоджень спинного мозку. "Хронічні нейродегенеративні розлади", лікування яких передбачається способами даного винаходу, включають, крім іншого, хворобу Альцгеймера, хворобу Піка, хворобу дифузних тілець Леві, прогресуючий над'ядерний параліч (хвороба Стіла-Річардсона-Ольшевского), мультисистемну дегенерацію (синдром Шая-Дрейджера), хронічні епілептичні стани, асоційовані з нейродегенерацією, хвороби рухових нейронів, включаючи бічний аміотрофічний склероз, дегенеративні атаксії, коркову базальну дегенерацію, бічний аміотрофічний склерозпаркінсонізм-деменцію (комплекс острова Гуам), підгострий склерозуючий паненцефалчт, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, синуклеопатії (в тому числі множинну системну атрофію), первинну прогресуючу афазію, стріатонігральну дегенерацію, хворобу МачадоДжозефа (спіномозочкова атаксія типу 3) і оливомостомозочкові дегенерації, хворобу Жілль де ла Туретта, бульбарний і псевдобульбарний параліч, спінальну і спінобульбарну м'язову атрофію (хвороба Кеннеді), розсіяний склероз, первинний латеральний склероз, сімейну спастичну параплегію, хворобу Вердніга-Гоффманна, хворобу Кугельберга-Веландер, хворобу Тея-Сакса, хворобу Сандхоффа, сімейну спастичну хворобу, хворобу Вольфарта-КугельбергаВеландер, спастичний парапарез, прогресуючу багатовогнищеву лейкоенцефалопатію, сімейну дисавтономію (синдром Райлі-Дея), а також пріонні хвороби (в тому числі, крім іншого, хворобу Крейтцфельдта-Якоба, хворобу Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, куру, а також фатальну 8 UA 103901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сімейну інсомнію). Переважно хронічний нейродегенеративний розлад вибирають з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу або церебрального паралічу. Інші розлади, які супроводжуються загибеллю або пошкодженням нейронів і тому лікування яких передбачається способами даного винаходу, включають деменцію, незалежно від етіології, в тому числі вікову і інші види деменції, стани, що супроводжуються втратою пам'яті, в тому числі деменцію, асоційовану з хворобою Альцгеймера, судинну деменцію, дифузне ураження білої речовини (хвороба Бінсвангера), деменцію ендокринного або метаболічного походження, деменцію в результаті травми голови і дифузного ушкодження мозку, деменцію боксерів, а також деменцію лобової частки. Даний винахід також включає способи нейропротекції (тобто способи попередження загибелі і/або ушкодження нейронів) після ушкодження головного мозку, центральної або периферичної нервової системи в результаті хімічного, токсичного, інфекційного, радіаційного і/або травматичного ушкодження. Переважно, способи даного винаходу направлені на попередження загибелі або ушкодження нейронів після ушкодження головного мозку, травми голови і/або хребта незалежно від причини. Використовуваний в цьому документі термін "суб'єкт" означає тварину, переважно, ссавця, більш переважно, людину, яка була об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Переважно, суб'єкт переніс і/або продемонстрував щонайменше один симптом хвороби або розладу для лікування і/або попередження. Використовуваний в цьому документі термін "терапевтично ефективна кількість" означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічно або медично значущу відповідь з боку системи тканин/органу, організму тварини або людини, очікувану дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, і що включає полегшення симптоматики захворювання або патологічного стану, лікування якого проводиться. Використовуваний в цьому документі термін "композиція" означає продукт, що включає призначені компоненти в призначених кількостях, а також будь-який продукт, який є, прямо або непрямо, результатом комбінування таких призначених компонентів в призначених кількостях. Фахівцеві буде зрозуміло, що якщо не вказане інше, для отримання необхідного продукту всі стадії реакції проводяться згідно з відомими способами в належних умовах. Фахівцеві також буде зрозуміло, що якщо реакційна стадія в даному винаході може бути проведена в декількох розчинниках або системах розчинників, згадана реакційна стадія також може бути проведена в сумішах відповідних розчинників або системах розчинників. Фахівцеві буде зрозуміло, що в представлених в цьому документі технічному описі і формулі винаходу, якщо реагент або клас/тип реагенту (наприклад, основа, розчинник і т. д.) згадується більше ніж для однієї стадії процесу, індивідуальні реагенти незалежно вибирають для кожної реакційної стадії і можуть бути тими ж самими або відрізнятися один від одного. Наприклад, якщо органічна або неорганічна основа вказується як реагент для двох стадій процесу, вибрана для першої стадії органічна або неорганічна основа може бути тією ж самою або відрізнятися від органічної або неорганічної основи, що використовується у другій реакції. Скорочено, деякі кількісні вирази в даному документі не уточнюються модифікатором "приблизно". Мається на увазі, що незалежно від того, чи вказується модифікатор "приблизно" явним чином чи ні, кожне чисельне значення, що приводиться в даній заявці належить до конкретного приведеного значення, а також до наближення до даного приведеного значення, яке може бути розумним чином оцінене будь-яким фахівцем, включаючи наближення, пов'язані з умовами проведення експерименту і/або вимірювання для подібного приведеного значення. Для більшої стиснутості опису ряд кількісних виразів, що приводяться в даному документі дається у вигляді діапазону приблизно від кількості X до приблизно кількості Y. Мають на увазі, що при вказівці діапазону значень згаданий діапазон не обмежується вказаними верхньою і нижньою межами, але включає повний діапазон приблизно від кількості X до приблизно кількості Y або будь-який менший діапазон, який входить в нього. Використовуваний в даній заявці термін "відхідна група", якщо інше не обумовлене особливо, означає нейтральний або заряджений атом/групу атомів, які залишають молекулу в ході реакції заміщення або витіснення. Відповідні приклади включають, крім іншого, Br, Cl, I, ацетокси, фенокси і подібні групи. Сполуки формули (I) можуть бути отримані відповідно до способу, представленому на схемі 1. 9 UA 103901 C2 Схема 1 5 10 15 20 25 Як представлено на схемі, сполуку формули (S) вводять в реакцію з відповідним чином заміщеною сполукою формули (X), відповідною сполукою або сполукою, отриманою відомими способами, де X є відповідним чином вибраною відхідною групою, такою як Br, Cl, I, ацетокси, фенілокси і подібними, переважно, X є Cl, відповідною сполукою або сполукою, отриманою відомими способами; в органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, хлороформ і подібні, переважно при температурі в діапазоні приблизно від 60ºC до приблизно 100ºC, наприклад, приблизно при температурі кипіння розчинника, з утворенням відповідної сполуки формули (I). У варіанті здійснення сполука формули (А) може бути отримана, як представлено нижче на схемі 2. Схема 2 Як представлено на схемі, сполуки формули (S) вводять в реакцію з відповідним чином заміщеною сполукою формули (X-A), відповідною сполукою або сполукою, отриманою відомими способами, де X є відповідним чином вибраною відхідною групою, такою як Br, Cl, I, ацетокси, фенілокси і подібними до них, переважно, X є Cl, відповідною сполукою або сполукою, отриманою відомими способами; в органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, хлороформ і подібні, переважно при температурі в діапазоні приблизно від 60 °C до приблизно 100 °C, наприклад, приблизно при температурі кипіння розчинника, з утворенням відповідної сполуки формули (А). Для використання з медичною метою солі сполук, які становлять предмет даного винаходу, належать до нетоксичних "фармацевтично прийнятних солей". Однак для отримання сполук або 10 UA 103901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 їх фармацевтично прийнятних солей, які становлять предмет даного винаходу, можуть використовуватися і інші солі. Відповідні цілям даного винаходу фармацевтично прийнятні солі сполук, що описуються, включають солі приєднання кислоти, які, наприклад, можуть бути отримані при змішуванні розчину однієї із сполук, що складають предмет даного винаходу, з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, наприклад, соляної кислоти, сірчаної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, янтарної кислоти, оцтової кислоти, бензойної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти, вуглекислоти або фосфорної кислоти. Крім того, коли сполуки, що складають предмет даного винаходу, несуть кислотний фрагмент, їх фармацевтично прийнятні солі можуть також включати відповідні солі лужних металів, наприклад, натрієві або калієві солі; солі лужноземельних металів, наприклад, кальцієві або магнієві солі; а також солі з відповідними органічними лігандами, наприклад, четвертинні амонійні солі. Так, типові фармацевтично прийнятні солі без обмежень включають, крім інших, наступні солі: ацетати, бензолсульфонати, бензоати, бікарбонати, бісульфати, бітартрати, борати, броміди, кальцію едетати, камсилати, карбонати, хлориди, клавуланати, цитрати, дигідрохлориди, едетати, едисилати, естолати, есилати, фумарати, глуцептати, глюконати, глутамати, гліколіларсанілати, гексилрезорцинати, гідрабаміни, гідроброміди, гідрохлориди, гідроксинафтоати, йодиди, ізотіонати, лактати, лактобіонати, лаурати, малати, малеати, манделати, мезилати, метилброміди, метилнітрати, метилсульфати, мукати, напсилати, нітрати, N-метилглюкаміну амонієві солі, олеати, памоати (ембонати), пальмітати, пантотенати, фосфати/дифосфати, полігалактуронати, саліцилати, стеарати, сульфати, субацетати, сукцинати, танати, тартрати, теоклати, тозилати, триетіодиди, а також валерати. До типових кислот, які можуть бути використані для отримання фармацевтично прийнятних солей, належать, крім інших, наступні: оцтова кислота, 2,2-дихлороцтова кислота, ациловані амінокислоти, адипінова кислота, альгінова кислота, аскорбінова кислота, L-аспарагінова кислота, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, 4-ацетамідобензойна кислота, (+)камфорна кислота, камфорсульфонова кислота, (+)-(1S)-камфор-10-сульфонова кислота, капринова кислота, капронова кислота, каприлова кислота, корична кислота, лимонна кислота, цикламова кислота, додецилсірчана кислота, етан-1,2-дисульфонова кислота, етансульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, галактарова кислота, гентизинова кислота, глюкогептонова кислота, D-глюконова кислота, D-глюкуронова кислота, L-глутамінова кислота, α-оксоглутарова кислота, гліколева кислота, гіпурова кислота, бромистоводнева кислота, соляна кислота, (+)-L-молочна кислота, (±)-DL-молочна кислота, лактобіонова кислота, малеїнова кислота, (-)-L-яблучна кислота, малонова кислота, (±)-DLмигдалева кислота, метансульфонова кислота, нафталін-2-сульфонова кислота, нафталін-1,5дисульфонова кислота, 1-гідрокси-2-нафтойна кислота, нікотинова кислота, азотна кислота, олеїнова кислота, оротова кислота, щавлева кислота, пальмітинова кислота, памова кислота, фосфорна кислота, L-піроглутамінова кислота, саліцилова кислота, 4-аміносаліцилова кислота, себаїнова кислота, стеаринова кислота, янтарна кислота, сірчана кислота, дубильна кислота, (+)-L-винна кислота, тіоціанова кислота, п-толуолсульфонова кислота, а також ундециленова кислота. До типових основ, які можуть бути використані для отримання фармацевтично прийнятних солей, належать, крім інших, наступні: аміак, L-аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, деанол, діетаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)етанол, етаноламін, етилендіамін, Nметилглюкамін, гідрабамін, 1H-імідазол, L-лізин, гідроксид магнію, 4-(2-гідроксіетил)морфолін, піперазин, гідроксид калію, 1-(2-гідроксіетил)піролідин, вторинні аміни, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін, а також гідроксид цинку. Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули (I) (наприклад, сполуки формули (А)) з фармацевтично прийнятним носієм. Фармацевтичні композиції, що містять як активні компоненти одну або більше сполук, що описуються в даному винаході, можуть бути приготовані шляхом ретельного змішування сполуки або сполук з фармацевтичним носієм відповідно до стандартних фармацевтичних технологій. Носій може мати широку різноманітність форм в залежності від передбачуваного способу введення (наприклад, перорально, парентерально). Так, для рідких пероральних лікарських форм, таких як суспензії, еліксири і розчини, прийнятні носії і добавки включають воду, гліколі, масла, спирти, смакові добавки, консерванти, стабілізатори, барвники і т. д.; для твердих пероральних лікарських форм, таких як порошки, капсули і таблетки, прийнятні носії і добавки включають крохмаль, цукор, розріджувачі, гранулотвірні агенти, лубриканти, зв'язувальні речовини, добавки для поліпшення крихкості таблеток і т. д. Тверді пероральні лікарські форми можуть також покриватися оболонками з таких речовин, як цукру, або мати ентеросолюбільне покриття для модулювання основного місця всмоктування. Для парентерального введення носій, як 11 UA 103901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 правило, складається з стерильної води, при цьому для поліпшення розчинності або консервації можуть додаватися інші компоненти. Суспензії, що ін'єкційно вводяться, або розчини також можуть виготовлятися з використанням водних носіїв разом з відповідними добавками. Для приготування фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу однe або декілька сполук, які складають предмет даного винаходу, як активний компонент ретельно змішують з фармацевтичним носієм відповідно до стандартних фармацевтичних технологій, при цьому такий носій може мати широку різноманітність форм в залежності від лікарської форми, необхідної для передбачуваного способу введення, наприклад, перорального або парентерального, такого як, наприклад, внутрішньом'язове введення. Для виготовлення пероральних лікарських форм можуть використовуватися будь-які звичайні фармацевтичні середовища. Так, для рідких пероральних лікарських форм, таких як суспензії, еліксири і розчини, прийнятні носії і добавки включають воду, гліколі, масла, спирти, смакові добавки, консерванти, стабілізатори, барвники і т. д.; для твердих пероральних лікарських форм, таких як порошки, капсули і таблетки, прийнятні носії і добавки включають крохмаль, цукор, розріджувачі, гранулотвірні агенти, лубриканти, зв'язувальні речовини, добавки для поліпшення крихкості таблеток і т. д. В зв'язку з простотою введення таблетки і капсули являють собою найбільш зручну в застосуванні пероральну дозовану лікарську форму, в якій з очевидністю використовуються тверді фармацевтичні носії. При необхідності на таблетки може стандартними способами наноситися оболонка з цукру або ентеросолюбільне покриття. Для парентеральних лікарських форм носій, як правило, складається з стерильної води, хоч, наприклад, для поліпшення розчинності або збереження в склад можуть також включатися інші компоненти. Також можуть бути виготовлені суспензії, що ін'єкційно вводяться, або розчини, в цьому випадку можуть використовуватися відповідні водні носії, суспендуючі агенти і подібні компоненти. Фармацевтичні композиції, що описуються в цьому документі, містять, з розрахунку на одиницю дози, наприклад, таблетку, капсулу, дозу порошку, чайну ложку і т. п., кількість активного компонента, необхідна для введення ефективної дози відповідно до приведеного вище опису. Фармацевтичні композиції, що описуються в цьому документі, містять, з розрахунку на одиницю дози, наприклад, таблетку, капсулу, дозу порошку, ін'єкцію, супозиторій, чайну ложку і т. п., приблизно від 0,1 до 1000 мг активного компонента, або інше дозування в цих межах, і можуть призначатися в дозуванні приблизно від 0,1 до 1000 мг/кг/день, або в іншому дозуванні в цих межах, переважно приблизно від 0,5 до 500 мг/кг/день, або в іншому дозуванні в цих межах. Однак дозування може варіюватися в залежності від потреби пацієнта, тяжкості стану і сполуки, що використовується. Можливо як щоденне введення, так і дозування по потребі. Переважне використання цих складів у вигляді дозованих лікарських форм, наприклад, у вигляді таблеток, пілюль, капсул, дозованих порошків, гранул, стерильних розчинів або суспензій для парентерального введення, аерозолів, що дозуються, або рідин для розбризкування, крапель ампул, аутоін'єкторів або супозиторіїв; для перорального, парентерального, інтраназального, сублінгвального або ректального введення, або для введення за допомогою інгаляції або вдування. Альтернативно, композиція, що описується, може бути приготована у вигляді лікарської форми для введення один раз на тиждень або місяць; наприклад, нерозчинна сіль активної сполуки, така як деканоат, може використовуватися для отримання форми для внутрішньом'язової ін'єкції з формуванням тканинного депо. Для виготовлення твердих лікарських форм, таких як таблетки, основний активний компонент змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, стандартними компонентами для приготування таблеток, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальцію фосфат або камедь, і інші фармацевтичні розріджувачі, наприклад водою, з утворенням твердої матричної композиції, що містить однорідну суміш з участю сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі. Характеристика таких матричних композицій як однорідних означає, що активний компонент в них рівномірно розподілений по об'єму суміші, так що композиція може бути безпосередньо розділена на рівно ефективні дозовані лікарські форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули. Отримана тверда матрична композиція потім розділяється на дозовані форми описаного вище типу, що містять від 0,1 до приблизно 1000 мг або іншу кількість у вказаних межах активного компонента відповідно до даного винаходу. Виготовлені з нової композиції, що описується, таблетки або пілюлі можуть потім бути покриті оболонкою або іншим чином організовані для створення дозованої лікарської форми, що має переваги тривалої дії. Наприклад, таблетка або пілюля може містити внутрішній компонент дозування і зовнішній компонент дозування, причому останній є оболонкою навколо першого. Ці два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який служить для захисту від розщеплення в 12 UA 103901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту в збереженні потрапити в дванадцятипалу кишку, або затримує його вивільнення. Для створення подібних ентеросолюбільних шарів або оболонок можуть використовуватися різні матеріали, які включають ряд полімерних кислот з такими матеріалами, як шелаку, цетиловий спирт і ацетат целюлози. Рідкі форми для перорального або ін'єкційного введення, в які можуть бути введені нові композиції відповідно до даного винаходу, включають водні розчини, відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії, ароматизовані емульсії в харчових оліях, таких як бавовняна масло, кунжутна олія, кокосова олія або арахісове масло, а також еліксири і подібні фармацевтичні носії. Відповідні диспергуючі або суспендуючі агенти для водних суспензій включають штучні або природні камеді, такі як трагакант, гуміарабік, альгінат, декстран, натрійкарбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, полівінілпіролідон або желатин. Способи лікування, що описуються даним винаходом, можуть також здійснюватися з використанням фармацевтичної композиції, що містить будь-яку з описаних в цьому документі сполук і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтична композиція може містити приблизно від 0,1 до 1000 мг активної сполуки, або інше дозування в цих межах, переважно приблизно від 10 до 500 мг активної сполуки, і може бути приготована у вигляді будь-якої форми, придатної для вибраного способу введення препарату. Носії включають необхідні і інертні фармацевтичні наповнювачі, в тому числі, крім іншого, зв'язувальні речовини, добавки для поліпшення крихкості таблеток, лубриканти, ароматизатори, підсолоджувачі, консерванти, барвники і оболонки. Композиції, прийнятні для перорального введення, включають тверді форми, такі як пілюлі, таблетки, таблетки-капсули, капсули (кожна включає варіанти з негайним вивільненням, пролонгованим вивільненням і затриманим вивільненням), гранули, порошки, і рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири, емульсії і суспензії. Форми, прийнятні для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії і суспензії. Сполуки, що складають предмет даного винаходу, можуть успішно вводитися у вигляді однократного денного дозування, або сумарна денна доза може вводитися дробовим дозуванням двічі, тричі або чотири рази по чотири на день. Більш того, сполуки, що складають предмет даного винаходу, можуть вводитися інтраназально за допомогою місцевого використання відповідних інтраназальних засобів доставки, або за допомогою трансдермальних шкірних пластирів, добре відомих фахівцям в даній галузі. Для можливості введення з використанням трансдермальної системи доставки прийом препарату, звичайно, повинен бути безперервним, а не переміжним, протягом всього періоду введення. Наприклад, для перорального введення в формі таблетки або капсули, активний компонент ліків може комбінуватися з пероральним, нетоксичним, фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода і подібними. Більше того, у разі необхідності або при бажанні до складу композиції також можуть вводитися відповідні зв'язувальні агенти, лубриканти, агенти для поліпшення крихкості таблеток і барвники. Відповідні зв'язувальні речовини включають, крім іншого, крохмаль, желатин, природний цукор, такий як глюкоза або бета-лактоза, підсолоджувач з кукурудзи, природні і синтетичні камеді, такі як гуміарабік, трагакант або олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію і подібні сполуки. Агенти для поліпшення крихкості таблеток включають, крім іншого, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і подібні. Рідкі форми у відповідним чином ароматизованих суспендуючому і диспергуючому агентах, таких як синтетичні і природні камеді, наприклад, трагакант, гуміарабік, метилцелюлоза і подібні. Для парентерального введення необхідні стерильні суспензії і розчини. При необхідності внутрішньовенного введення застосовують ізотонічні середовища, що звичайно містять відповідні консерванти. Для приготування фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу, сполуку формули (I) як активний компонент ретельно змішують з фармацевтичним носієм відповідно до стандартних фармацевтичних технологій, при цьому такий носій може мати широку різноманітність форм в залежності від лікарської форми, необхідної для передбачуваного способу введення (наприклад, перорального або парентерального). Відповідні фармацевтично прийнятні носії добре відомі фахівцям. Описи деяких з таких фармацевтично прийнятних носіїв можуть бути знайдені в довіднику The Handbook of Pharmaceutical Excipients, опублікованому Американською фармацевтичною асоціацією і Фармацевтичним Товариством Великобританії. Способи приготування фармацевтичних композицій описані в численних публікаціях, таких як Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; і Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; опублікованих Marcel Dekker, Inc. 13 UA 103901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Сполуки даного винаходу можуть вводитися в будь-якій з вищезгаданих композицій згідно з визначеним фахівцем режимом дозування для лікування тривожних станів і супутніх розладів, біполярної депресії і маніакальних станів, депресії, епілепсії і супутніх розладів, епілептогенезу, розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму глюкози, розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму ліпідів, мігрені, ожиріння, болів, при зловживанні психоактивними речовинами, а також як нейропротекторний засіб. Добове дозування препаратів може варіюватися в широких межах від 1,0 до 10000 мг на день для дорослого пацієнта, або в іншому дозуванні в цих межах. Для перорального введення композиції переважно постачаються у вигляді таблеток, що містять 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 і 1000 мг активного компонента, з метою симптоматичної корекції дозування у пацієнта, який одержує лікування. Ефективна кількість ліків звичайно забезпечується дозуванням на рівні приблизно від 0,1 мг/кг ваги тіла до 1000 мг/кг ваги тіла на день, або в іншому діапазоні в цих межах. Переважними є дози приблизно від 0,5 до приблизно 500 мг/кг ваги тіла на день, або в іншому дозуванні в цих межах. Більш переважно, приблизно від 1,0 до приблизно 250 мг/кг ваги тіла на день, або в іншому дозуванні в цих межах. Більш переважно, приблизно від 0,1 до приблизно 100 мг/кг ваги тіла на день, або в іншому дозуванні в цих межах. Наприклад, діапазон дозування може складати приблизно від 0,1 до приблизно 50,0 мг/кг ваги тіла на день, або в іншому дозуванні в цих межах. У наступному прикладі діапазон може бути приблизно від 0,1 до приблизно 15,0 мг/кг ваги тіла на день, або в іншому дозуванні в цих межах. У наступному прикладі діапазон може бути приблизно від 0,5 до приблизно 7,5 мг/кг ваги тіла на день, або в іншому дозуванні в цих межах. Сполуки можуть призначатися з режимом введення від 1 до 4 разів на день. Оптимальне дозування, що призначається, може бути легко визначене фахівцями і буде варіюватися в залежності від використовуваної сполуки, способу введення, сили препарату і ступеню вираженості патологічного стану. Крім того, чинники, пов'язані з особистими особливостями конкретних пацієнтів, включаючи вік, вагу тіла, особливості дієти і часу введення препарату, в результаті приведуть до необхідності корекції призначених доз препаратів. Фахівцеві буде зрозуміло, що як in vivo, так і in vitro випробування, що проводяться з використанням відповідних, відомих і загальноприйнятих клітинних і/або тваринних моделей, дозволяють приблизно оцінювати здатність сполуки, що тестується, надавати лікувальну або профілактичну дію по відношенню до даного захворювання. Фахівцеві далі буде зрозуміло, що клінічні випробування на людях, включаючи первинні випробування на людині, оцінку ефективності доз, випробування на групах здорових добровольців і пацієнтів, які страждають на дане захворювання, можуть здійснюватися відповідно до способів, добре відомих в медичній і клінічній практиці. Наступні приклади пропонуються для полегшення розуміння суті даного винаходу і ні в якій мірі не покликані обмежити яким-небудь чином об'єм даного винаходу, що розкривається в наступних далі пунктах його формули. Приклад 1: Отримання сполуки формули (А) Ацетилхлорид (0,71 г, 9,0 ммоль) додавали до (2S)-(-)-N-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфаміду (2,1 г, 7,53 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) і отриману суміш доводили до кипіння в атмосфері аргону. Після приблизно 2 годин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури і випаровували у вакуумі, отримуючи тверду речовину білого кольору (2,63 г). Отриману білу речовину очищали з допомогою оберненофазової ВЕРХ (20-90 % ацетонітрил) і отримували шукану сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (1,03 г). Отриману білу речовину потім перекристалізовували з етилацетату і гексану і отримували шукану сполуку у вигляді порошкоподібної твердої речовини білого кольору. Т. пл: 184 185 °C Оптичне обертання: [α]D = -47,3 (c=1,20, CH3OH) Елементний аналіз: Обчислено: C, 41,19; H, 4,09; N, 8,73; Cl, 11,05; S, 10,00. Знайдено: C, 41,15; H, 4,00; N, 8,62; Cl, 11,02; S, 9,87. 14 UA 103901 C2 1 5 10 15 20 25 30 H ЯМР (DMSO d6): δ 11,45 (с, 1H); 8,02 (дд, J=6,0; 6,0 Гц, 1H); 6,98 (дд, 1,4; 1,4 Гц, 1H); 6,89 (м, 2H); 4,28 (м, 2H); 4,0 (дд, J=6,4; 11,3 Гц, 1H); 3,19 (дд, J=6,0; 6,0 Гц, 2H); 1,94 (с, 3H). Приклад 2: Пероральна форма - профетичний приклад Як конкретний варіант здійснення композиції для перорального застосування, 100 мг сполуки, отриманої в прикладі 1, приготували в поєднанні з досить тонко подрібненою лактозою до отримання загальної маси композиції від 580 до 590 мг, достатньої для заповнення твердої желатинової капсули розміру О. Приклад 3: Випробування in vivo - тест максимального електрошоку (MES) Протисудомну активність визначали за допомогою тесту максимального електрошоку, що виконується відповідно до методики, детально описаної в наступній роботі: Swinyard EA, Woodhead JH, White HS, Franklin MR. Experimental selection, quantification, and evaluation of anticonvulsants. In Levy RH, et al., eds. Antiepileptic Drugs. 3rd ed. New York: Raven Press, 1989:85-102. Самців білих мишей (25-35 г) лінії CF-1 не годували протягом 16 годин до тестування. Мишей випадковим чином розбили на контрольну і тестову групи і ввели тваринам або чистий носій, або тестовану сполуку в різних концентраціях, відповідно. У день дослідження за 30 хвилин до шоку мишам перорально ввели дозу чистого носія (0,5 % метилцелюлоза) або тестовану сполуку (200 мг/кг). Епілептичні припадки індукували транскорнеальним електрошоком змінним струмом при 60 Гц і 50 мА протягом 0,2 секунд. Мишей з тестової групи піддавали електростимуляції через проміжок часу від 15 хвилин до 4 годин після введення тестованої сполуки. Шок негайно спричиняв тонічне напруження всього тіла. Тест вважався завершеним після спостереження повного циклу судом (звичайно менше ніж через 1 хвилину після електростимуляції), після чого мишу відразу ж умертвляли інгаляцією діоксиду вуглецю. За кінцеву точку тесту приймали припинення такого компонента нападу, як тонус розгиначів всього тіла. Відсутність даного компонента вказувала на здатність тестованої сполуки попереджати поширення судомного нападу по нервових тканинах. Значення середньої ефективної дози (ED50) тестованої сполуки (у разі наявності ефекту) розраховували як дозу, що вимагається для блокування тонічного розгинача задніх кінцівок як компонента MESіндукованого нападу у 50 % тестованих гризунів. Для розрахунку ED50 застосовували пробітаналіз при довірчій межі 95 % (ДМ). Сполуки формули (А) тестували згідно з описаною вище методикою, отримані результати приведені в таблиці 1. Результати вказані таким чином: (кількість мишей, у яких було попереджене тонічне напруження всього тіла)/(загальна кількість тестованих мишей) (за вказаний час). 35 Таблиця 1 MES-активність 0,50 год. 0/5 40 1,0 год. 2 год. 3 год. 6 год. 0/5 Чистий носій Сполука (А) 200 мг/кг перорально Сполука (S) 150 мг/кг перорально 1/5 4/5 5/5 2/5 5/5 Приведений вище технічний опис містить відомості про принципи, які лежать в основі даного винаходу, і ілюструють його приклади, однак потрібно розуміти, що практичне застосування винаходу поширюється на всі звичайні варіації, адаптації і/або модифікації, відповідно до нижчеприведених пунктів формули винаходу і їх еквівалентів. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Сполука формули (І) O O (S) 45 Cl O N H S H N O R 1 O , (І) 15 UA 103901 C2 5 де 1 R вибирають з групи, що включає С1-4алкіл, а також її фармацевтично прийнятні солі; 1 за умови, що, коли R являє собою метил, сполука формули (І) присутня в ізольованому або по суті чистому вигляді. 1 2. Сполука за п. 1, де R вибирають з групи, що включає С2-4алкіл. 3. Сполука формули (А) O O (S) Cl 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N H S H N O CH3 O O , (А) а також її фармацевтично прийнятні солі; де сполука формули (А) присутня в ізольованому або по суті чистому вигляді. 4. Сполука за п. 3, де сполука формули (А) присутня в ізольованому і по суті чистому вигляді. 5. Сполука за п. 3, де сполука формули (А) присутня в ізольованому по суті чистому вигляді, що має (-) оптичне обертання. 6. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку за п. 1. 7. Фармацевтична композиція, отримана змішуванням сполуки за п. 1 і фармацевтично прийнятного носія. 8. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, в якому здійснюють змішування сполуки за п. 1 і фармацевтично прийнятного носія. 9. Спосіб лікування розладів, вибраних з групи, що включає: тривожні стани і супутні розлади, біполярну депресію і маніакальні стани, депресію, епілепсію і супутні розлади, епілептогенез, розлади, пов'язані з порушенням метаболізму глюкози, розлади, пов'язані з порушенням метаболізму ліпідів, мігрень, ожиріння, болі, зловживання психоактивними речовинами, а також як спосіб нейропротекції, який полягає у введенні потребуючому лікування суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 10. Спосіб за п. 9, де згаданий розлад вибраний з групи, яка складається з епілепсії і супутніх розладів, депресії, розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму глюкози, і ожиріння. 11. Спосіб лікування розладів, вибраних з групи, що включає: тривожні стани і супутні розлади, біполярну депресію і маніакальні стани, депресію, епілепсію і супутні розлади, епілептогенез, розлади, пов'язані з порушенням метаболізму глюкози, розлади, пов'язані з порушенням метаболізму ліпідів, мігрень, ожиріння, болі, зловживання психоактивними речовинами, а також як спосіб нейропротекції, який полягає у введенні потребуючому лікування суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції за п. 6. 12. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку за п. 3. 13. Фармацевтична композиція, отримана зміщуванням сполуки за п. 3 і фармацевтично прийнятного носія. 14. Спосіб отримання фармацевтичної композиції, в якому здійснюють змішування сполуки за п. 3 і фармацевтично прийнятного носія. 15. Спосіб лікування розладів, вибраних з групи, що включає: тривожні стани і супутні розлади, біполярну депресію і маніакальні стани, депресію, епілепсію і супутні розлади, епілептогенез, розлади, пов'язані з порушенням метаболізму глюкози, розлади, пов'язані з порушенням метаболізму ліпідів, мігрень, ожиріння, болі, зловживання психоактивними речовинами, а також як спосіб нейропротекції, який полягає у введенні потребуючому лікування суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 3. 16. Спосіб за п. 15, де згаданий розлад вибраний з групи, яка складається з епілепсії і супутніх розладів, депресії, розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму глюкози, і ожиріння. 17. Спосіб лікування розладів, вибраних з групи, що включає: тривожні стани і супутні розлади, біполярну депресію і маніакальні стани, депресію, епілепсію і супутні розлади, епілептогенез, розлади, пов'язані з порушенням метаболізму глюкози, розлади, пов'язані з порушенням метаболізму ліпідів, мігрень, ожиріння, болі, зловживання психоактивними речовинами, а також як спосіб нейропротекції, який полягає у введенні потребуючому лікування суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції за п. 12. 18. Спосіб отримання сполуки формули (І) 16 UA 103901 C2 O O N H (S) Cl 5 S H N O R 1 O O , (І) де 1 R вибирають з групи, що включає С2-4алкіл, а також її фармацевтично прийнятної солі, в якому здійснюють наступні стадії: O O O N H (S) Cl S NH2 R O 1 X (X) O (S) O O N H (S) Cl 10 S H N O R 1 O O (І) введення сполуки формули (S) в реакцію із сполукою формули (X), де X є відхідною групою, в органічному розчиннику з отриманням відповідної сполуки формули (І). 19. Спосіб отримання сполуки формули (А) O O N H (S) Cl S H N O CH3 O O , (А) а також її фармацевтично прийнятної солі, в якому здійснюють наступні стадії: O O O N H (S) Cl O S 20 25 Cl X (X-A) (S) O 15 H3 C O O (S) NH2 N H S H N O CH3 O O (А) введення сполуки формули (S) в реакцію із сполукою формули (Х-А), де X є відхідною групою, в органічному розчиннику, з отриманням відповідної сполуки формули (А). 20. Спосіб за п. 19, де X являє собою хлор, органічний розчинник являє собою 1,4-діоксан, і де сполуку формули (S) вводять в реакцію із сполукою формули (Х-А) приблизно при температурі кипіння розчинника. 21. Застосування сполуки за п. 1 для виготовлення препаратів для лікування: (а) тривожних станів і супутніх розладів; (b) біполярної депресії; (с) маніакальних станів; (d) депресії; (e) епілепсії і супутніх розладів; (f) епілептогенезу; (g) розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму глюкози; (h) розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму ліпідів; (і) мігрені; (j) ожиріння; (k) болів; (l) при зловживанні психоактивними речовинами; (m) як нейропротекторного засобу у суб'єктів, які потребують лікування. 17 UA 103901 C2 5 22. Застосування сполуки за п. 3 для виготовлення препаратів для лікування: (а) тривожних станів і супутніх розладів; (b) біполярної депресії; (с) маніакальних станів; (d) депресії; (e) епілепсії і супутніх розладів; (f) епілептогенезу; (g) розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму глюкози; (h) розладів, пов'язаних з порушенням метаболізму ліпідів; (і) мігрені; (j) ожиріння; (k) болів; (l) при зловживанні психоактивними речовинами; (m) як нейропротекторного засобу у суб'єктів, які потребують лікування. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 18