Фармацевтична композиція тизоксаніду і нітазоксаніду (варіанти)

1 Фармацевтична композиція для перорального введення, що містить як активний агент, щонайменше, одну сполуку, вибрану з групи, що складається з сполуки формули (І) -N ОН (I) і сполуки формули (II) -N JI O-CO-CH3 NO2 - o o ^ J 2 Композиція за п 1, ВІДПОВІДНО ДО ЯКОГО вказана активна сполука використовується у вигляді активних частинок, розмір яких складає менше 200 мкм, а їх середній розмір перевищує 10 мкм 3 Композиція за п 2, ВІДПОВІДНО ДО ЯКОГО середній розмір вказаних активних частинок знаходиться в межах від 10 до ЮОмкм 4 Композиція за п 2, ВІДПОВІДНО ДО ЯКОГО середній розмір вказаних активних частинок знаходиться в межах від 20 до 50мкм 5 Композиція за п 2, ВІДПОВІДНО ДО ЯКОГО менше 10% від загальної маси вказаних активних частинок мають розмір, що перевищує ЮОмкм 6 Композиція за п 2, ВІДПОВІДНО ДО ЯКОГО, щонай менше, 50% від загальної маси вказаних активних частинок мають розмір менше 50мкм 7 Композиція за п 2, ВІДПОВІДНО ДО ЯКОГО менше 10% від загальної маси вказаних активних частинок мають розмір менше 5 мкм 8 Композиція за п 2, ВІДПОВІДНО ДО ЯКОГО вказана композиція містить суміш активних частинок сполук формули (І) і формули (II), причому масова частка сполуки формули (І) по відношенню до масової частки сполук формули (І) і формули (II) вказаної суміші складає від 0,5 до 20% 9 Композиція за п 1, ВІДПОВІДНО ДО ЯКОГО вказана композиція додатково містить, щонайменше, одну фармацевтично прийнятну кислоту 10 Композиція за п 9, ВІДПОВІДНО ДО ЯКОГО вказана фармацевтично прийнятна кислота вибрана з групи, що складається з лимонної кислоти, глутамшовоі кислоти, янтарної кислоти, етансульфонової кислоти, оцтової кислоти, винної кислоти, аскорбінової кислоти, метансульфонової кислоти, фумарової кислоти, адипінової кислоти, яблучної кислоти і їх сумішей 11 Композиція за п 9, ВІДПОВІДНО ДО ЯКОГО вказа ний активний агент використовується у вигляді твердих частинок, що мають розмір менше 200 мкм і середній розмір, що перевищує 10 мкм, і ВІДПОВІДНО до якого відношення маси фармацевтично прийнятної кислоти до маси вказаних твердих частинок складає від 0,01 до 0,5 12 О Композиція за п 11, ВІДПОВІДНО ДО ЯКОГО відношення маси фармацевтично прийнятної кислоти до маси вказаних твердих частинок складає від 0,03 до 0,2 13 Спосіб лікування інфекційних захворювань у ссавців з порушеною імунною системою, що викликається мікроорганізмами, вибраними з групи, що складається з Cryptospondium parvum, Isospora belli, Enterocytozoon bieneusi, Encephahtozoon mtestmahs, Mycobactenum tuberculosis, Mycobactenum avium mtracellulare, Pneumocystis canmi і Toxoplasma gondn, який включає введення фармацевтичної композиції, що містить як активний агент щонайменше одну сполуку, вибрану з групи, що складається зі сполуки формули (І) о ю 57079 (І) і сполуки формули О-СО-СН. NH—CO — " 14 Спосіб за п 13, де вказаний активний агент знаходиться у формі активних частинок, що мають розмір менше 200 мкм і середній розмір більше 5 мкм 15 Спосіб за п 13, де вказаний активний агент знаходиться у формі частинок, що мають середній розмір в межах 20-50мкм 16 Спосіб за п 13, де вказана фармацевтична композиція містить щонайменше одну фармацевтично прийнятну кислоту 17 Спосіб за п 16, де вказана фармацевтично прийнятна кислота вибрана з групи, що складається з лимонної кислоти, глутамшової кислоти, янтарної кислоти, етансульфонової кислоти, оцтової кислоти, винної кислоти, аскорбінової кислоти, метансульфонової кислоти, фумарової кислоти, адипінової кислоти, яблучної кислоти і їх сумішей 18 Спосіб за п 13, де вказаним активним агентом є сполука формули (І) 19 Спосіб за п 13, де вказаним активним агентом є сполука формули (II) 20 Спосіб за п 13, де вказаним ссавцем є людина і де вказаний активний агент вводять у КІЛЬКОСТІ В межах 500-2000 мг на день 21 Спосіб лікування паразитарних інфекційних захворювань, викликаних трематодами, який включає введення фармацевтичної композиції, що містить як активний агент щонайменше одну сполуку, вибрану з групи, що складається зі сполуки формули (І) -N ОН N H _ C 0 —// \ \ = / і сполуки формули -N N02 NH (І) О-СО-СН. •со-М 22 Спосіб лікування паразитарних інфекційних захворювань, викликаних трематодами, за п 21, де трематоди вибрані з групи, що складається з Schistosoma, Fasciola, Fasciolopsis, Dicrocoehum, Heterophyes і Metagomums 23 Спосіб лікування паразитарних інфекційних захворювань, викликаних трематодами, за п 21, де трематоди вибрані з групи, що складається з Schistosoma mansom, Schistosoma haematobium, Schistosoma mekongi, Schistosoma japonicum, Schistosoma intercalatum, Fasciola hepatica, Fasciola gigantica, Fasciolopsis biski, Dicrocoehum dendnticum, Heterophyes heterophyes і Metagommus yokogawa 24 Спосіб за п 23, де вказаний активний агент знаходиться у формі активних частинок, що мають розмір менше 200мкм і середній розмір більше 5мкм 25 Спосіб за п 24, де вказаний активний агент знаходиться у формі активних частинок, що мають середній розмір в межах 20-50мкм 26 Спосіб за п 23, де вказана фармацевтична композиція містить щонайменше одну фармацевтично прийнятну кислоту 27 Спосіб за п 26, де вказана фармацевтично прийнятна кислота вибрана з групи, що складається з лимонної кислоти, глутамшової кислоти, янтарної кислоти, етансульфонової кислоти, оцтової кислоти, винної кислоти, аскорбінової кислоти, метансульфонової кислоти, фумарової кислоти, адипінової кислоти, яблучної кислоти і їх сумішей 28 Спосіб за п 26, де відношення маси фармацевтично прийнятної кислоти до маси вказаних активних частинок складає від 0,010 до 0,5 29 Спосіб за п 23, де вказаним активним агентом є сполука формули (І) 30 Спосіб за п 23, де вказаним активним агентом є сполука формули (II) 31 Фармацевтична паста для локального застосування, що містить як активний агент тверді частинки, щонайменше, однієї сполуки, вибраної з групи, що складається з сполуки формули (І) -N ОН і сполуки формули (II) -N О-СО-СН, (І) NO2 причому вказані частинки мають розмір менше 200 мкм і середній розмір, що перевищує 10 мкм, щонайменше, один загущуючий агент, щонайменше, один змочувальний агент, щонайменше, одну фармацевтично прийнятну кислоту, причому рН пасти знаходиться в межах від 2 до 6 32 Фармацевтична паста за п 3 1 , ВІДПОВІДНО ДО якого вказана паста додатково містить, щонайменше, одну добавку, вибрану з групи, що складається з цетилового спирту, похідних гліцеридів, пропіленгліколю і їх сумішей 33 Фармацевтична композиція для перорального введення, що містить активний агент, підданий грануляції в присутності гранулюючого агента, в якій вказаний активний агент використовують у вигляді твердих активних частинок, щонайменше, однієї сполуки, вибраної з групи, що складається з сполуки формули (І) -N ОН (І) і сполуки формули N О-СО-СН, N02 і в якій вказані активні частинки мають розмір ме 57079 нше 200 мкм і середній розмір, що перевищує 10 мкм 34 Композиція за п 33, ВІДПОВІДНО ДО ЯКОГО вказа ний гранулюючий агент вибраний з групи, що складається з полівшілпіролідону, води, спирту, сахарози, пдроксилцелюлози і їх сумішей 35 Композиція за п 33, ВІДПОВІДНО ДО ЯКОГО вказані гранульовані активні тверді частинки містять, щонайменше, одну фармацевтично прийнятну кислоту 36 Композиція за п 35, ВІДПОВІДНО ДО ЯКОГО вказа на фармацевтично прийнятна кислота вибрана з групи, що складається з лимонної кислоти, глутамінової кислоти, янтарної кислоти, етансульфоновоі кислоти, оцтової кислоти, винної кислоти, аскорбінової кислоти, метансульфонової кислоти, фумарової кислоти, адипінової кислоти, яблучної кислоти і їх сумішей 37 Композиція за п 35, ВІДПОВІДНО ДО ЯКОГО відношення маси фармацевтично прийнятної кислоти до маси вказаного активного агента складає від 0,01 до 0,5 38 Фармацевтична композиція для перорального введення, що містить активний агент, змочувальний агент і похідне крохмалю, в якій вказаний активний агент використовується у вигляді твердих активних частинок, щонайменше, однієї сполуки, вибраної з групи, що складається з сполуки формули (І) -N ОН N02 і в якій вказані активні частинки мають розмір менше 200 мкм і середній розмір, що перевищує 10 Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить як активний агент, щонайменше, одну сполуку, вибрану з групи, що складається із сполук формули (І) он і формули -N N02 "NH—СО О-СО-СН, \ / (Щ Активний інгредієнт присутній переважно у вигляді частинок, що мають розмір менше 200мкм і середній розмір, що перевищує Юмкм Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, стабілізованих, щонайменше, однією фармацевтично прийнятною сіллю Такі фармацевтичні композиції особливо доцільно використати при лікуванні інфекційних мкм 39 Фармацевтична композиція за п 38, що додатково містить, щонайменше, одну фармацевтично прийнятну кислоту 40 Фармацевтична композиція за п 38, ВІДПОВІДНО до якого активні частинки піддані грануляції в присутності гранулюючого агента для утворення гранульованого активного агента, що містить вказану активну сполуку і гранулюючий агент, масова частка яких складає ВІДПОВІДНО ВІД 2 до 99,97% і від 0,03 до 10% 41 Фармацевтична композиція за п 40, ВІДПОВІДНО до якого вказаний гранулюючий агент вибраний з групи, що складається з полівшілпіролідону, води, спирту, сахарози, пдроксилцелюлози та їх сумішей 42 Рідка суспензія активного агента для перорального введення, що містить як активний агент тверді частинки, щонайменше, однієї сполуки, вибраної з групи, що складається з сполуки формули (І) ОН NH—CO (І) і сполуки формули о-со-сн. • N02 N H _ c o причому вказані частинки мають розмір менше 200 мкм і середній розмір, що перевищує Юмкм, і щонайменше, одну фармацевтично прийнятну кислоту, причому рН суспензії знаходиться в межах від 2 до 6 43 Суспензія за п 42, згідно з яким рН суспензії знаходиться в межах від 3 до 5 44 Суспензія за п 42, що додатково містить гранулюючий агент захворювань, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, у осіб з порушеною або ослабленою імунною системою, а також при лікування інфекційних захворювань, викликаних трематодами Існує настійна потреба в розробці методів лікування ряду паразитарних і бактерійних інфекційних захворювань у людей з порушеною імунною системою (хворих СНІДом, раком, старезних і старіючих, пацієнтів з трансплантованими органами, приймаючих імуносупресивні лікарські препарати) Іншою релевантною областю є інфекційні захворювання, що викликаються трематодами, особливо в умовах тропічного клімату Таким чином, існує потреба в створенні фармацевтичної композиції, до якої могли б виявляти толерантність люди навіть з порушеною імунною системою і ДІЄВІСТЬ, при зберіганні якої характеризувалося б стабільністю навіть в умовах тропічного клімату Більш конкретно, Toxoplasma gondn є представником найпростіших і відноситься до числа найбільш поширених в СВІТІ причин латентної 57079 інфекції центральної нервової системи Від ЦЬОГО паразита заражаються багато здорових людей, однак, як правило, імунна система допомагає організму справитися з цією інфекцією Tgondn є найбільш поширеним умовно-патогенним мікроорганізмом в мозку хворих СНІДом У цей час токсоплазмоз стає набуваючим все більш великі масштаби проблемою не тільки через СНІД, але також і в зв'язку з більш широким застосуванням імуносупресивних лікарських препаратів (наприклад таких, що вводяться пацієнтам з трансплантованими органами) Токсоплазмоз лікується звичайно із застосуванням комбінації піриметаміну і сульфадіазину Незважаючи на свою ефективність, ці лікарські речовини не знищують захисні оболонки паразита, внаслідок чого лікування приймає вигляд безперервного прийому підтримуючих доз лікарського засобу Токсичність, що має місце при такому лікуванні, часто приводить до припинення дії лікарської речовини, особливо у людей з ослабленою імунною системою, і до рецидивів хвороби Статистика погана повідомляється про коефіцієнт смертності порядку 70% серед хворих з імунодефіцитом і про середнє дожиття порядку чотирьох МІСЯЦІВ Криптоспоридюз викликається мікроскопічним паразитом Cryptospondium parvum, що відноситься до найпростіших У осіб з нормальними імунними функціями діарея, викликана С parvum, може бути інтенсивною і тривалою, однак є самообмежуючоюся У хворих СНІДом криптоспоридіальна діарея часто небезпечна для життя Встановлено, що 15-20% хворих СНІДом страждають саме з цієї причини До цього часу не розроблена послідовно ефективна або загальноприйнята методика лікування криптоспоридюзу Патогенним мікроорганізмом, який найчастіше виявляється у хворих СНІДом, є Enterocytozoon bieneusi - мікроскопічний паразит, який був знайдений у майже чверті хворих цією хворобою У наш час представляється, що цей крихітний паразит може виявитися причиною великої частини багатьох нез'ясовних випадків синдрому недостатності всмоктування, діареї та виснаженості, що спостерігаються у хворих, інфікованих вірусом імунодефіциту людини Ефективний метод лікування в цьому випадку також до цього часу не відомий Хворі з позитивною реакцією на ВІЛ-шфекцію можуть бути уражені і деякими іншими видами мікроспоридій, включаючи Encephahtozoon hellem і cumcuh, а також новими видами, що визначаються як Septata intestinahs Останні повідомлення свідчать про значне збільшення числа мікроспоридичних інфекцій, що розносяться Інфекційне захворювання, що викликається паразитом Isospora belli, КЛІНІЧНО невідмінне від криптоспоридюзу Будучи поширеним в країнах з тропічним кліматом, І belli був виявлений і у менш, ніж 1% хворих в США, хоч фактична частота захворювань, можливо, перевищує цей процент Pneumocystis сагіпм взагалі прокласифікований як паразит, що відноситься до найпростіших результати деяких досліджень свідчать про те, що він може бути грибком, з яким він розділяє 8 певні генетичні ПОСЛІДОВНОСТІ Р саппм уражає, як правило, легкі (пневмонія, викликана Pneumocystis саппм (РСР)) Повідомляється про успішні результати лікування у 40-60% хворих, що супроводжується, однак, деякими проблемами, включаючи інтоксикацію лікарськими засобами, особливо хворих з порушеною імунною системою Серед багатьох серйозних виявів інфекційного захворювання, викликаного вірусом імунодефіциту людини (В), РСР стоїть в особливому ряду в зв'язку з и високим процентом поширеності, унікального розподілу серед вікових груп і високого процента смертності РСР є найбільш серйозним інфекційним захворюванням, викликаним умовнопатогенними мікроорганізмами, у ВІЛ-інфікованих дітей частота захворювань РСР серед ВІЛінфікованих дітей молодшого віку, що не забезпечуються профілактикою, складає щонайменше 12% в перший рік життя Багато дітей швидко вмирають відразу після розвитку РСР Комплекс, викликаний мікобактерією Avium, (МАС) відноситься до інфекційних захворювань, що викликаються сімейством вельми схожих мікобактеріальних мікроорганізмів Mycobactenum avium і М mtracellularel Коли МАС з'являється у людей з непорушеною імунною системою, він протікає звичайно в формі інфекційного захворювання дихального тракту У хворих СНІДом МАС часто дисемшує (дисемшований МАС або DMAC), причому хвороба може розповсюдитися майже на будь-яку систему органів За даними останніх досліджень бактерії, що викликають МАС, були виявлені у 43% хворих, що жили протягом 2 років після встановлення діагнозу СНІД Для дисемшованого МАС не створений якийнебудь стандартний метод лікування Звичайно прописуються комбінації ВІДПОВІДНИХ лікарських засобів, і якщо це має успіх, потрібно, щоб таке лікування продовжувалося все життя Існує настійна необхідність в більш ефективному методі лікування ВІЛ-інфіковані особливо схильні до інфекційного захворювання, викликаного Mycobactenum tuberculosis, при цьому хід хвороби прискорюється У той час, як позалегенева форма туберкульозу невластива ВІЛ-неінфекованим хворим, вона часто зустрічається у людей з позитивною реакцією на ВІЛ-шфекцію Центр з контролю захворюваності (США) випустив керівництво по лікуванню туберкульозу, в якому вказується на зростаюче поширення туберкульозу, що протистоїть впливу багатокомпонентних лікарських препаратів (MDR-TB) Смертність серед хворих СНІДом з MDR-TB вельми висока (приблизно 80%), причому хвороба прогресує надзвичайно швидко Отже, існує настійна потреба в розробці методу лікування цих інфекційних захворювань, які до такої міри поширені серед людей і тварин і які загрожують їх життю Існує також потреба в створенні лікарського препарату з широким спектром дії, призначеного для спрощення процесу лікування інфекційних захворювань, викликаних трематодами У цей час, як правило, необхідно діагностувати патогенний чинник конкретної трематоди, а потім наз 57079 начити курс лікування лікарськими засобами, вибраними саме для цієї трематоди Багато менш розвинених країн не мають спеціального обладнання для діагностування конкретної трематоди Розробка лікарського препарату широкого спектра дії дозволила б усунути необхідність такого діагностування Schistosoma mansoni - шистосома - є етіологічним чинником шистосомозу - другого (після малярії) найбільш серйозного тропічного паразитарного захворювання людини і найбільш серйозного інфекційного захворювання людини, що викликається трематодами Schistosoma haematobium є іншим важливим видом, що є причиною інфікування людини У всьому СВІТІ ВІД шистосомозу страждає більше 200 МІЛЬЙОНІВ ЧОЛОВІК, включаючи декілька сотень тисяч в Сполучених Штатах Fasciola hepatica - звичайна печінкова двоустка - є, насамперед, причиною хвороби овець, але люди є факультативним хазяїном Цьому паразиту вдається вижити в присутності жорсткої імунної реакції хазяїна Для лікування був запропонований бітюнол, однак застосування його на території Сполучених Штатів не було схвалено Таким чином, існує потреба в створенні фармацевтичної композиції, яка володіла б стабільністю при зберіганні навіть в умовах тропічного клімату і широким спектром дії проти трематод При проведенні досліджень на тварин і КЛІНІЧНИХ досліджень при лікуванні людини було встановлено, що ефективність лікування з використанням сполук формул (І) і (II) залежить від розміру частинок активної лікарської речовини і стабільності сполук Описані фармацевтичні композиції доцільно використовувати для лікування трематодних інфекційних захворювань людини і тварин, викликаних Schistosoma, наприклад, Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium, Schistosoma mekongi, Schistosoma japomcum, Schistosoma mtercalatum, Fasciola, наприклад, Fasciola hepatica і Fasciola gigantica, Fasciolopsis biski, і Dicrocoehum dendnticum, Heterophyes heterophyes і Metagommus yokogawa Ці фармацевтичні композиції ефективні також для лікування інфекційних захворювань у людей з порушеною імунною системою, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, наприклад, Cryptospondium parvum, Isospora belli, Enterocytzoon bieneusi, Enterocytzoon intestinahs, Mycobactenum tuberculosis, Mycobactenum avium mtracellulare, Pneumocystis canmi і Toxoplasma gondn Фармацевтична композиція може бути приготована в формі, зручній для перорального прийому, наприклад, у вигляді твердої лікарської форми, рідкої суспензії або пасти Для більш повного розуміння суті і цілей даного винаходу посилання потрібно зробити на викладений нижче докладний опис, що супроводжується кресленнями, на яких представлені фіг 1 - процент інгібування і життєздатність клітини-хазяїна нітазоксаніду по відношенню до Е intestinahs, фіг 2 - процент інгібування і життєздатність 10 клітини-хазяїна нітазоксаніду по відношенню до V согпеае, фіг 3 - процент інгібування і життєздатність клітини-хазяїна альбендазолу по відношенню до Е intestinahs, фіг 4 - процент інгібування і життєздатність клітини-хазяїна альбендазолу по відношенню до V согпеае, фіг 5 і 6 - графік залежності значень оптичної ЩІЛЬНОСТІ, отриманих для кожної ямки культури Т gondn, від концентрації лікарської речовини в культурі, фіг 7 - діаграма, складена на основі аналізу ефективності нітазоксаніду у відношенні мікобактерій, що вирощуються в рідкому живильному середовищі, фіг 8 - процентний вміст активних частинок, що мають розмір менше 0 мкм Метод лікування інфекційних захворювань, запропонований ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу, включає введення фармацевтичної композиції, що містить як активний агент, щонайменше, одну сполуку, вибрану з групи, що складається з дезацетил-нітазоксаніду формули (І) -N NO, ОН NH—CO 9 \ і нітазоксаніду формули ( м о-со-сн, NaА.NO H Нітазоксанід (NTZ) - сполука формули (II) - є непатентованим найменуванням для 2(ацетолілоксі)-г\І-(5-нггро-2-тіазоли)бензаміду сполуки, вперше синтезованої Россинолем (Rossignol) і Кав'є (Cavier) в 1975р 2Мг нітазоксаніду можна розчинити в 1мл диметилсульфоксиду (ДМСО) Нітазоксанід легко засвоюється при пероральному прийомі До цього часу не було яких-небудь даних, які свідчать про те, що сполуки формули (І) і/або (II) могли б широко і ефективно застосовуватися при лікуванні інфекційних захворювань, викликаних трематодами, або ж були б досить нетоксичними з тим, щоб перенестися людьми навіть з порушеним імунітетом Способи отримання і деякі області застосування нітазоксаніду розкриті в патенті США №3,950,351, а також в публікаціях автора даного винаходу Дезацетил-нітазоксанід - сполука формули (І) - ІНОДІ іменується тизоксанідом або d-NTZ і є метаболітом нітазоксаніду У міжнародній публікації WO 95/28393 автором даного винаходу був розкритий спосіб отримання чистої сполуки формули (II), а також спосіб використання композиції, що містить суміш сполук формул (І) і (II) Було встановлено, що тверді частинки сполуки формули (І), сполуки формули (II) або їх сумішей, що мають розмір в межах 170-520мкм (середній розмір частинок =352мкм), володіють вельми обмеженою ефективністю при пероральному введенні тваринам або людям Ефектив 57079 11 ність таких частинок поступається ефективності існуючих фармацевтичних продуктів і, отже, неприйнятна для регламентаційних або комерційних цілей Внаслідок випробувань, проведених на собаках, було встановлено також, що пероральне введення разової дози, рівної 50мг на 1кг твердих частинок сполуки формули (І) і сполуки формули (II), що мають розмір менше 5мкм, викликало у тварин сильні побічні реакції Крім того, було встановлено, що з метою забезпечення ефективного і токсично безпечного лікування інфекційних захворювань, викликаних паразитами, бактеріями, грибками і вірусами у людей і тварин, фармацевтична композиція - або в твердій лікарській формі, або у вигляді водної суспензії - повинна містити ефективну КІЛЬКІСТЬ активного агента у вигляді твердих частинок, що мають розмір менше 200мкм і що містять сполуку формули (І) і/або сполуку формули (II), при цьому середній розмір активних твердих частинок перевищує Юмкм Наявність високого вмісту частинок активного агента, що мають розмір понад 200мкм, в порівнянні з частинками, що мають розмір в межах 5200мкм, значно знижує хіміотерапевтичну активність цих сполук У переважному варіанті здійснення винаходу масова частка активних твердих частинок, що мають розмір понад 200мкм, в фармацевтичних композиціях, запропонованих ВІДПОВІДНО до винаходу, не перевищує 5% У найбільш переважному варіанті фармацевтичні композиції, запропоновані ВІДПОВІДНО ДО винаходу, не містять активних твердих частинок, що мають розмір понад 200мкм Наявність високого вмісту частинок активного агента, що мають розмір менше 5мкм, в порівнянні з частинками, що мають розмір в межах 5200мкм, може привести до небажаної дії лікарського препарату на тварин або людей Крім того, було встановлено, що частинки, які мають розмір менше 5мкм, більш швидко всмоктуються з шлунково-кишкового тракту в кров'яне русло і, отже, неефективні проти паразитів, бактерій, грибків і вірусів, які, як правило, мешкають в шлунковокишковому тракті тварини або людини Кваліфікований фахівець не зміг би прийти до висновку, що розмір частинок сполуки формули (І) і сполуки формули (II) міг би мати такий значний вплив на антимікробну активність у тварин і людей Так, наприклад, в процесі досліджень, проведених автором даного винаходу, такі антипаразитарні сполуки, як, наприклад, альбендазол, мебендазол, никлозамід, празиквонтел і метронідазол, не виявили якоі-небудь помітної ВІДМІННОСТІ в антипаразитарній активності у тварин або людей, яка залежала б від розміру їх частинок Крім того, кваліфікований фахівець не зміг би прийти і до висновку про те, що розмір частинок сполуки формули (І) і сполуки формули (II) міг би мати такий негативний вплив на здатність тварин або людей перенести введення вказаного активного агента Сполука(и) формули (І) і (II) можуть вводитися або у вигляді твердої лікарської форми, або у вигляді водної суспензії, причому переважною є 12 та обставина, щоб фармацевтична композиція містила ефективну дозу активного агента у вигляді твердих частинок сполуки формули (І) і/або (II), що мають розмір менше 200мкм, причому середній розмір вказаних активних твердих частинок складає понад 10 мкм, як це визначене за допомогою обладнання Coulter® Counter LS 100 У цьому обладнанні використовуються лазерний світловий пучок з довжиною хвилі 750 нм, що дозволяє визначати розмір частинок діаметром в межах від 0,4 до 900 мкм шляхом дифракції світла Виміри зразків виготовляються у воді з невеликою КІЛЬКІСТЮ Triton X-100, що застосовується для підвищення змочуваності і дефлокуляцм порошку Доцільно, щоб середній розмір вказаних активних твердих частинок знаходився в межах від 10 до ЮОмкм, переважно від 20 до 50мкм Прикладами переважних композицій є - композиція, для якої масова частка вказаних активних твердих частинок, що мають розмір понад ЮОмкм, складає менше 10%, - композиція, для якої масова частка вказаних активних твердих частинок, що мають розмір менше 50мкм, складає, щонайменше, 50% Доцільно, щоб середній розмір вказаних активних твердих частинок знаходився в межах від 10 до ЮОмкм, переважно від 20 до 50мкм ВІДПОВІДНО до переважного варіанту здійснення винаходу в запропонованій композиції розмір менше 5мкм мають менше 10% вказаних активних твердих частинок Активний агент або агенти, що використовуються у вигляді твердої лікарської форми або суспензії, являють собою переважно суміш твердих частинок сполук формули (І) і формули (II), розмір яких складає менше 200мкм, причому масова частка сполуки формули (І) по відношенню до загальної маси сполук формули (І) і формули (II) вказаної суміші знаходиться в межах від 0,5 до 20%, переважно від 0,5 до 10% Винахід відноситься також до описаних вище фармацевтичних композицій, які містять переважно, щонайменше, одну фармацевтично прийнятну кислоту Прикладами таких кислот є лимонна кислота, глутамшова кислота, янтарна кислота, етансульфонова кислота, оцтова кислота, винна кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова кислота, фумарова кислота, адипінова кислота, яблучна кислота та їх суміші Найбільш переважною є лимонна кислота Наявність вказаної кислоти поліпшує стабільність активного агента або агентів Відношення маси фармацевтично прийнятної кислоти до маси вказаних активних твердих частинок знаходиться в межах переважно між 0,01 і 0,5, переважно між 0,03 і 0,2 Доцільно, щоб КІЛЬКІСТЬ кислоти була достатньою для підтримки рН суспензії в межах від 2 до 6, переважно від 3 до 5, і найбільш переважно від 3,5 до 4,5 Техніка приготування і переважні приклади твердої і рідкої лікарських форм фармацевтичної композиції розкриті в міжнародній публікації WO/95/28393, розкриття якої включене в даний опис як посилання Доцільно, щоб композиції містили змочувальний агент і, при можливості, похі 57079 14 13 дне крохмалю, наприклад, аналогічні розкритим в мають розмір понад ЮОмкм, менше 50% вказапатенті США №5,578,621, вміст якого включено в них частинок мають розмір понад 50мкм і менше даний опис як посилання для розкриття можли10% вказаних частинок мають розмір менше вих змочувальних агентів і похідних крохмалю 5мкм, а середній розмір частинок знаходиться в Змочувальний агент в тому вигляді, як він описамежах від 20 до 50мкм, ний в патенті США №5,578,621, служить як дис- щонайменше, один гранулюючий агент, пергуючий агент - щонайменше, один змочувальний агент, Такі фармацевтичні композиції, приготовані - щонайменше, одне похідне крохмалю, або у вигляді твердої або рідкої лікарських форм, - щонайменше, одну фармацевтично прийняабо у вигляді паст або мазей, можуть, при необтну кислоту, яка додається переважно під час хідності, містити додаткові активні агенти, наприпроцесу грануляції клад, антибіотики, противірусні засоби або інгібіРІДКІ лікарські форми, наприклад, водні сутори нагнітання протонів Хоч це і недоцільно, спензії, запропоновані ВІДПОВІДНО ДО винаходу, але можливо також, щоб такі фармацевтичні містять, наприклад композиції містили активні тверді частинки сполу- як активний агент, тверді частинки, що міски формули (І) і/або сполуки формули (II), розмір тять сполуку формули (І) і/або сполуку формули яких перевищує 200мкм (II) і що мають розмір менше 200мкм, причому менше 10% вказаних частинок мають розмір поКомпозиції можуть містити наповнювачі, ВІнад ЮОмкм, менше 50% вказаних частинок маДОМІ як такі для цілей приготування лікарських ють розмір понад 50мкм і менше 10% вказаних форм, зручних для перорального прийому частинок мають розмір менше 5мкм, Для того, щоб забезпечити високу міру ефективності в межах широкого спектра паразитів, - щонайменше, один гранулюючий агент, бактерій, грибків і вірусів, доцільно, щоб коефіці- щонайменше, один змочувальний агент, єнт розподілу вказаних активних твердих части- щонайменше, одну фармацевтично прийнянок знаходився в межах від 0,8 до 2, переважно тну кислоту, причому рН суспензії знаходиться в від 1,1 до 1,9, і найбільш переважно перевищумежах від 2 до 6, переважно від 3 до 5, найбільш вав 1,5, причому вказаний коефіцієнт розподілу переважно від 3,5 до 4,5, розраховується за наступною формулою - щонайменше, один загущуючий агент, наприклад, ксантанову камедь, гуарову камедь, F9O%-(09O%-01O%)/((09O%+01O%)/2) кристалічну целюлозу, карубову камедь, карбокДе симетилцелюлозу або їх суміш - Fgo% - коефіцієнт розподілу при 90%, Лікарські форми у вигляді пасти або мазі, за- 090% - максимальний розмір тієї частки часпропоновані ВІДПОВІДНО до винаходу і призначені тинок, який відповідає 90% вказаних активних для перорального прийому, містять, наприклад твердих частинок, - як активний агент, тверді частинки, що міс- 0ю% - максимальний розмір тієї частки частять сполуку формули (І) і/або сполуку формули тинок, який відповідає 10% вказаних активних (II) і що мають розмір менше 200мкм, причому твердих частинок менше 10% вказаних частинок мають розмір поВІДПОВІДНО ДО ОДНОГО З конкретних варіантів над ЮОмкм, менше 50% вказаних частинок маздійснення винаходу отримання частинок сполуки ють розмір понад 50мкм і менше 10% вказаних формули (І) і/або (II) здійснюється способами, частинок мають розмір менше 5мкм, описаними вище, після чого вони зазнають по- щонайменше, один змочувальний агент, дрібнення з тим, щоб розмір менше 10% вказаних - щонайменше, одну фармацевтично прийняактивних частинок перевищував ЮОмкм, розмір тну кислоту, причому рН суспензії знаходиться в менше 50% вказаних активних частинок перевимежах від 2 до 6, переважно від 3 до 5, найбільш щував 50мкм і розмір менше 10% вказаних актипереважно від 3,5 до 4,5, вних частинок був меншим 5мкм, причому серед- щонайменше, один загущуючий агент, наній розмір частинок знаходився в межах від 20 до приклад, ксантанову камедь, гуарову камедь, 50мкм Потім вказані активні частинки зазнають кристалічну целюлозу, карубову камедь, карбокгрануляції з використанням суміші, що містить симетилцелюлозу або їх суміш активні тверді частинки і, щонайменше, один граЛікарські форми у вигляді пасти або мазі, занулюючий агент Прикладами гранулюючого агепропоновані ВІДПОВІДНО до винаходу і призначені нта можуть служити полівшілпіролідон, вода, для локального або штравапнального застосуспирт, сахароза, пдроксилцелюлоза та їх суміші вання, містять, наприклад Під час процесу грануляції доцільно додати, що- як активний агент, тверді частинки, що міснайменше, одну фармацевтично прийнятну кистять сполуку формули (І) і/або сполуку формули лоту (II) і що мають розмір менше 200мкм, причому Винахід відноситься також до твердих лікарменше 10% вказаних частинок мають розмір поських форм, що містять композицію, запропононад ЮОмкм, менше 50% вказаних частинок мавану ВІДПОВІДНО до даного винаходу, такого як ють розмір понад 50мкм і менше 10% вказаних таблетки, дисперговані таблетки, таблетки з почастинок мають розмір менше 5мкм, криттям, матрикси і т д Лікарська форма, запро- щонайменше, один змочувальний агент, понована ВІДПОВІДНО до винаходу, містить, напри- щонайменше, одну фармацевтичне прийняклад тну кислоту, причому рН суспензії знаходиться в - тверді активні частинки з розміром менше межах від 2 до 6, переважно від 3 до 5, найбільш 200мкм, причому менше 10% вказаних частинок переважно від 3,5 до 4,5, 15 57079 - цетиловий спирт і/або ПОХІДНІ гліцеридів і/або пропіленгліколь, - щонайменше, один загущуючий агент, наприклад, ксантанову камедь, гуарову камедь, кристалічну целюлозу, карубову камедь, карбоксиметилцелюлозу або їх суміш Суха чиста сполука формули (І) і суха чиста сполука формули (II) були піддані подрібненню і відсортовані за розмірами частинок за допомогою сита Після подрібнення частинки сполуки формули (І), сполуки формули (II) і їх сумішей мали гранулометричний склад, представлений на фіг 8 На фіг 8 представлений процентний вміст частинок, що мають розмір менше 0 м к м З цієї фігури слідує, що - масова частка частинок, що мали розмір менш приблизно 5мкм, складає менше 10%, - масова частка частинок, що мали розмір понад приблизно 70мкм, складає менше 10%, - середній розмір частинок становить приблизно 40мкм, - коефіцієнт розподілу частинок складає біля 1,73, причому вказаний коефіцієнт розраховується за наступною формулою F9O%-(09O%-01O%)/((09O%+01O%)/2) Де - Fgo% - коефіцієнт розподілу при 90%, - 090% - максимальний розмір тієї частки частинок, який відповідає 9 0 % вказаних активних твердих частинок, - 0ю% - максимальний розмір тієї частки частинок, який відповідає 10% вказаних активних твердих частинок Конкретні приклади таких композицій розкриті в слідуючих нижче таблицях Таблиця 1 Приклад композиції диспергованих таблеток для перорального прийому, що містить сполуку формули (II) і сполуку формули (І) як активні агенти Нітазоксанід (99%) + дезацетилнітазоксанід (1%) Мікрокристалічні целюлоза Авщел рН 102, що поставляється FMC-USA Кросповідон Стеарат магнію Колоїдальний дюксид кремнію Лимонна кислота Сунична віддушка №877720, що поставляється Robertet Сахаринат натрію 200мг 116мг 25мг Змг 5мг 10мг 10мг 2мг Таблиця 2 Приклад композиції забезпечених покриттям таблеток для перорального прийому, що містить сполуку формули (II) і сполуку формули (І) як активні агенти 16 Тальк Стеарат магнію 8мг 7мг Покриття Гарячий розчин цукру або плівкове покриття, що розпилюється на таблетки або гранули, що містять 500мг активного агента Таблиця З Приклад водної суспензії для перорального прийому, що містить сполуку формули (II) і сполуку формули (І) як активний агенти рН суспензії складала біля 4,1 Нітазоксанід (98%) + дезацетил-нітазоксанід (2%) Дистильована вода Бензоат натрію Сахароза Ксантанова камедь Мікрокристалічна целюлоза і натрійкарбоксиметил-целюлоза Авщел RS-591, що поставляється FMC-USA Лимонна кислота Дипдратний цитрат натрію Сунична віддушка №877720, що поставляється Robertet Червоний барвник №33D і С 2г ЮОмл 0,2г 30,5г 0,2г 0,8г 0,2г 50мг 125мг 1мг Таблиця 4 Приклад пасти для перорального прийому, що містить сполуку формули (II) і сполуку формули (І) як активні агенти Нітазоксанід (98%) + дезацетил-нітазоксанід (2%) 500мг Мінеральне масло 10г Коричневий цукор 1г Мікрокристалічна целюлоза і натрійкарбоксиметил-целюлоза Авщел RS-591, що постачається FMC-USA 0,8г Лимонна кислота 0,2г Таблиця 5 Приклад лікарської форми пасти або мазі для штравапнального або локального введення, причому вказана паста або мазь містить сполуку формули (II) і сполуку формули (І) як активні агенти Нітазоксанід (98%) + дезацетил-нітазоксанід (2%) Кремафор А6 КремафорА25 Мінеральне масло Лювітол ЕНО Складний моноефір гліцерину Цетиловй спирт Симетікон Гермабен II Пропіленгліколь Дистильована вода Фармацевтичні композиції, 8г 2г 1,5г 7г 7г 4г Зг 0,5г 1г 3,5г 62,5г запропоновані ВІДПОВІДНО до винаходу, являють собою композиНітазоксанід Кукурудзяний крохмаль Заздалегідь желеутворений кукурудзяний крохмаль Пдроксипропш метилцелюлоза Сахароза Натрієвий гліколят крохмалю Лимонна кислота 500мг 60мг 70мг 5мг 20мг 30мг 25мг ції, що мають широкий спектр дії проти паразитів, бактерій, грибків і вірусів, особливо при пероральному введенні Ефективність і безпека розкритих вище фармацевтичних композицій надзвичайно високі у відношенні як тварин, так і людини Більш конкретно, при КЛІНІЧНИХ дослідження хворих, було 57079 18 17 встановлено, що ДІЄВІСТЬ описаних вище фарма(середній розмір частинок =352мкм), навіть в тих цевтичних композицій значно більш ефективна випадках, коли більш великі частинки вводилися при лікуванні паразитарних інфекційних захворюпацієнтам в дозах, що збільшуються триразово, і вань, ніж у таких же лікарськихформ, в яких випротягом більш тривалих періодів часу Приклади користовується активна сполука, розмір частинок отриманих показників ефективності лікування в якій знаходиться в межах від 170 до 520мкм (ПЕЛ) представлені в таблиці 6 Таблиця 6 Порівняння результатів КЛІНІЧНИХ досліджень хворих при використанні сполук формули (І) і формули (II), маючих розмір частинок в межах від 170 до 520мкм (середній =352мкм), з результатами, отриманими при використанні сполук формули (І) і формули (II), маючих розмір частинок в межах від 5 до 200мкм (середній =34мкм) Сполука формули (І) (98%) + сполука формули (II) (2%) Розмір частинок 170-520мкм Розмір частинок 5-200мкм Доза=15-50мг/кг/день протягом 3-7 днів Доза=15мг/кг/день протягом 3 днів Вилікувані/Всі=ПЕЛ,% Вилікувані/Всі=ПЕЛ,% Паразит Blastocystis hominis 12/27=44% 10/10=100% Giardia lambia 11/47=30% 50/73=68% Ascans lumbncoides 3/69=4% 144/179=80% Tnchuns tnchiura 7/48=15% 58/79=73% Для кожного з паразитів, перерахованих в таблиці 6, пропорційні показники ефективності лікування були значно краще у відношенні хворих, підданих лікуванню активними частинками з розміром 5-200мкм, ніж у відношенні хворих, які були піддані лікуванню активними частинками з розміром 170-520мкм, причому в кожному випадку статистична значущість складала р