Антагоністи рецептора вітронектину, спосіб одержання цих сполук та фармацевтична композиція

1 Сполука формули (І), що має бензазепінове ядро R1 R2 (I) В ЯКІЙ 1 єалкілокси-, А-Со єалкіламіно R11 - R1, -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR', -S(O)mR', або -S(O)mNR'2, w C O о (О N~ N ЗОЛІЛ, R8, кожний незалежно, - -OR1, -NR'R", -NR'SO2R', NR'OR1, або -OCR'2CO(O)R', R9 - -OR1, -CN, -S(O)rR', -S(O)mNR'2, -C(O)R', C(O)NR'2, або -CO2R', R™ - H, галоген, -OR11, -CN, -NR'R11, -NO2, -CF3, CF 3 S(O) r , -CO2R', -CONR'2, А-С06алкіл-, A-Ci єоксоалкіл-, А-С2 єалкеніл-, А-С2 єалкініл-, А-Со О R 7 R -R або А-С 0 4 алкіл, А-Сз 4оксоалкеніл, А-Сз 4оксоалкшіл, А-Сі 4амшоалкіл, А-Сз4амшоалкеніл, А-Сз4аміноалкшіл, що заміщені, як варіант, будь-якою доступною комбінацією одного чи більше з R 10 чи R , А - Н, Сз бЦиклоалкіл, Het або Аг, R7 - -COR 8 , -COCR' 2 R 9 , -C(S)R 8 , -S(O) m OR', S(O)mNR'R", -PO(OR'), -PO(OR') 2 , -NO 2 або тетра або А-Со єалкіл A /NR" Q v CR', — W 60311 y або -NR CR , — W 9 9 W--(CHR )a-U-(CHR ) b -, 9 9 U відсутній або він - CO, CR 2 , C(=CR 2 ), S(O) k , O, 9 9 9 9 k 9 9 9 k NR , CR OR , CR (OR )CR 2 , CR 2 CR (OR ), 9 9 J J C(O)CR 2 , CR 2 C(O), CONR , NR CO, OC(O), C(O)O, 9 9 9 C(S)O, OC(S), C(S)NR , NR C(S), S(O) 2 NR , 9 9 9 9 9 9 9 9 NR S(O) 2 N=N, NR NR , NR CR 2 , CR 2 NR , CR 2 O, 9 9 9 OCR 2 , CEC або CR =CR , e G - NR , S або О, 9 R - H, Сі єалкіл, Het-Co єалкіл, Сз 7Циклоалкіл-Со єалкіл або Аг-Co єалкіл, k 9 9 f R - R , -C(O)R , або -C(O)OR , 1 R - H, Сі єалкіл, Het-Co єалкіл, Сз 7Циклоалкіл-Со єалкіл, Аг-Соєалкіл або Сі єалкіл, які заміщені 1-3 групами, що вибрано з галогену, CN, NR 9 2 , OR 9 , SR 9 , C O 2 R 9 T a C O N ( R 9 ) 2 , Rf - H, Сі єалкіл або Аг-Co єалкіл, Re - H, Сі єалкіл, Аг-Соєалкіл, Het-Co єалкіл, Сз 7Циклоалкіл-Со єалкіл, або (CH 2 )kCO 2 R 9 , R та Rc вибрано незалежно з Н, Сі єалкілу, Аг-Со єалкілу, Het-Co єалкілу, або Сз єЦиклоалкіл-Со галогену, CF 3 , OR f , S(O) k R f , COR f , NO 2 , 6 алкілу, N(R f ) 2 , CO(NR f ) 2 , CH 2 N(R f ) 2 , або Rb та Rc разом утворюють п'яти- чи шестичленний ароматичний чи ні карбо- чи гетероцикл, що заміщено, як варіант, замісниками КІЛЬКІСТЮ ДО 3-Х, ЯКІ вибрано з галогену, CF 3 , Сі 4 алкілу, OR f , S(O) k R f , COR f , CO 2 R f , OH, NO 2 , N(R f ) 2 , CO(NR f ) 2 , та CH 2 N(R f ) 2 , або метилендюксил, 1 2 4 y Q , Q , Q та Q , незалежно, - N чи C-R за умови, що не більше одного з Q 1 , Q 2 , О 3 т а Q 4 - N R' - Н, Сі єалкіл, Аг-Co єалкіл або Сз єЦИКЛоалкіл-Со бал кіл, R" - R1, -C(O)R' або -C(O)OR', R'" - Н, Сі єалкіл, Аг-Co єалкіл, Het-Co єалкіл, or Сз бЦиклоалкіл-Со єалкіл, галоген, CF3, OR f , S(O)kR, COR f , NO 2 , N(R f ) 2 , CO(NR f ) 2 , CH 2 N(R f ) 2 , R y - H, галоген, -OR9, -SR 9 , -CN, -NR 9 R k , -NO 2 , CF 3 , C F 3 S ( O ) r , -CO 2 R 9 , -COR 9 або -CONR 9 2 , або Сі єалкіл, що заміщено, як варіант, Н, галогеном, OR 9 , -SR 9 , -CN, -NR 9 R", -NO 2 , CF 3 , R'S(O) r , CO 2 R 9 , -COR 9 або -CONR 9 2 , a - 0 , 1 чи 2, b - 0 , 1 чи 2, k - 0 , 1 чи 2, m - 1 чи 2, r - 0 , 1 чи 2, s - 0 , 1 чи 2, u - 0 чи 1, a v - 0 чи 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, що є антагоністами рецептору вітронектину 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R2 i 9 алкіл-Аг, W - -CH 2 -CH 2 -, a R - H, галоген, -OR 9 9 k 9 SR , -CN, -NR R , -NO 2 , -CF 3 , C F 3 S ( O ) r , -CO 2 R 9 9 COR -CONR 2 або С і 6 алкіл, або 6 1 1 CR!2 де Q 1 , Q 2 та Q 3 , кожний, - CR y , Q 4 - CR y або N, u = 0, кожний R' - H, R" - H, Сі єалкіл, -С(О)Сі єалкіл, C(O)OCi 6 алкіл, -С(О)С 0 6 алкіл-Аг, або С(О)ОС 0 1 2 3 де Q , Q та Q , кожний, - CH, кожний R' - H, R" - H або Сі 4 алкіл, W - -CH 2 -CH 2 -, a v = 0, або w"N Rc де G - NH, Rb та Rc, кожний, - H, a W - -NR9 де G - NH, a Rb та Rc разом утворюють п'яти- чи шестичленний ароматичний чи неароматичний карбо- чи гетероцикл, що заміщений, як варіант, замісниками КІЛЬКІСТЮ до трьох, які вибрано з гало гену, CF3, Сі 4алкілу, OR, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2 та CH2N(Rf)2, або метилендюксил, a W - -CH2-CH2-, або .N^/NR"— CR1,—W— a де кожний R' - H, R" -H чи Сі 4алкіл, R9 - H чи Сі 4 алкіл, s = 0, 1 чи 2, a W - -CH2-CH23 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R1 Н, Сі єалкіл, Аг-Co єалкіл, Het-Co єалкіл, Сз бЦиклоалкіл-Со єалкіл, -CH2CF3, -(CH2)i 2C(O)OR', чи -(CH2)2OR', де R1 - Н чи Сі 4алкіл 4 Сполука за п 3, яка відрізняється тим, що R1 - CH2CF3 5 Сполука, яка входить до групи (±)-8-[3-(2-піридиламшо)-1-пропілокси]-3-оксо2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-(4-аміно-2-піридиламшо)-1-пропілокси]-3оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-(4-метокси-2-піридиламшо)-1-пропілокси]3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-(2-піридиламшо)-1-пропілокси]-2-метил-3оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-(2-імідазоліламшо)-1-пропілокси]-3-оксо2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-[2-(1,4,5,6-тетрапдропіримідиніл)амшо]-1пропілокси]-3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2 60311 бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[2-[6-(метиламшо)піридин-2-іл]-1-етокси]-3оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[2-(бензимідазол-2-іл)етокси]-3-оксо-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-{3-(4-амінопіридин-2-іламшо)-1-пропілокси]-2метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-(піримідин-2-іламіно)-1-пропілокси]2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (Р)-8-[3-(4-амінопіридин-2-іламшо)-1-пропілокси]-3оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-[(1,4,5,6-тетрапдропіримідин-2іл)амшо]-1-пропілокси]-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (3)-8-[3-(4-амшопіридин-2-іламіно)-1-пропілокси]-3оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-[М-(піридин-2-іл)-М-(тбутоксикарбоніл)амшо]-1-пропілокси]-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-[М-(1-оксопіридин-2-іл)-М-(тбутоксикарбоніл)амшо]-1-пропілокси]-3-оксо2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-[М-(піридин-2-іл)-М-(тбутоксикарбоніл)амшо]-1-пропілокси]-2-(4трифлуорометилбензил)-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-(піридин-2-іламшо)-1-пропілокси]-2(4-трифлуорометилбензил)-2,3,4,5-тетрапдро-1Н2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-2-метил-3-оксо-8-[3-[М-(піридин-2-іл)-г\І(метил)амшо)]-1-пропілокси]-2,3,4,5-тетрапдро-1Н2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-2-бензил-3-оксо-8-[3-(піридин-2-іламшо)-1пропілокси]-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4оцтова кислота, (±)-2-(карбоксиметил)-3-оксо-8-[3-(піридин-2іламшо)-1-пропілокси]-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-2-(4-амшобензил)-3-оксо-8-[3-(піридин-2іламшо)-1-пропілокси]-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-[г\І-(піридин-2-іл)-г\І-(бензоіл)аміно]1-пропілокси]-2-(4-трифлуорометилбензил)2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-(2-імідазолін-2-іламшо)-1-пропілокси]-2метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-(піридин-2-іламшо)-1-пропілокси]-2(2,2,2-трифлуороетил)-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[2-(2-амшотіазол-4-іл)-1-етокси]-2-метил-3оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-(4,6-диметилпіридин-2-іламшо)-1пропілокси]-2-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-(4,5,6,7-тетрапдро-1 Н-1,3-діазепш-2іламшо)-1-пропілокси]-2-метил-3-оксо-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-[М-(піридин-2-іл)-М-(тбутилацетил)амшо]-1-пропілокси]-2-(4трифлуорометилбензил)-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-[І\І-(піридин-2-іл)-І\І(ізобутоксикарбоніл)аміно]-1-пропілокси]-2-(4трифлуорометилбензил)-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (3)-3-оксо-8-[3-(піридин-2-іламшо)-1-пропілокси]-2(4-трифлуорметилбензил)-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-(4-метилпіридин-2-іламшо)-1пропілокси]-2-(2,2,2-трифлуоретил)-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-[М-(піридин-2-іл)-М-(метил)амшо)]-1пропілокси]-2-[4-(трифлуорметил)бензил]-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (3)-3-оксо-8-[3-(піридин-2-іламшо)-1-пропілокси]-2(2,2,2-трифлуоретил)-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (Р)-3-оксо-8-[3-(піридин-2-іламшо)-1-пропілокси]-2(2,2,2-трифлуоретил)-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (3)-8-[3-(4-метилпіридин-2-іламшо)-1-пропілокси]3-оксо-2-(2,2,2-трифлуоретил)-2,3,4,5-тетрапдро1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (3)-3-оксо-8-[3-(1,4,5,6-тетрапдропіримід-2іламшо)-1 -пропілокси]-2-[4(трифлуорметил)бензил]-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (3)-3-оксо-2-(2-фенілетил)-8-[3-(піридин-2-іламіно)1-пропілокси]-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4оцтова кислота, (3)-8-[2-[6-(метиламшо)піридин-2-іл]-1-етокси]-3оксо-2-(2-фенілетил)-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (3)-8-[2-[6-(метиламшо)піридин-2-іл]-1-етокси]-3оксо-2-(2,2,2-трифлуоретил)-2,3,4,5-тетрапдро-1Н2-бензазепш-4-оцтова кислота, та (3)-8-[2-[6-(метиламшо)піридин-2-іл]-1-етокси]-3оксо-2-[4-(трифлуорметил)бензил]-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, або и фармацевтично прийнятна сіль 6 Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що включає ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за будь-яким з пп 1-5 та фармацевтично прийнятний носій 7 Спосіб одержання сполуки формули (І) за п 1, який відрізняється тим, що проводять реакцію сполуки формули (IV) .R1 но alkyl (IV) зі сполукою формули (V) R2-L1 ,(V) де R1 та R2 мають значення, вказані для формули (І), з будь-якими протектованими реакційноздатними функціональними групами, а І_1 ОН чи галоген, а потім видаляють захисні групи та, як варіант, утворюють фармацевтично прийнятні солі 8 Сполука за будь-яким з пп 1-5, яка відрізняється тим, що призначена для використання як лікувального засобу 7 60311 8 9 Сполука за п 8, яка відрізняється тим, що вивикористовується у виробництві лікувального закористовується для лікування остеопорозу собу для інгібування розвитку кров'яних судин 10 Сполука за п 8, яка відрізняється тим, що Згідно З винаходом запропоновані фармацевтичне активні сполуки, що інгібують рецептор вітронектинута корисні при лікуванні запалень, раку, таких серцево-судинних розладів, як атеросклероз та рестеноз, а також таких захворювань, при яких діючим фактором є кісткова резорбція, як остеопороз Інтегрини є надродиною рецепторів клітинної адгезії, що є трансмембранними глікопротешами, які експресуються різноманітними клітинами Ці рецептори адгезії клітинної поверхні включають gpllb/llla (рецептор фібриногену) та аурз (рецептор вітронектину) Рецептор фібриногену gpllb/llla експресується поверхнею тромбоцитів і опосередковує агрегацію тромбоцитів та утворення гемостатичного тромбу на МІСЦІ кровотечі Philips et al Blood, 1988, 71, 831 Рецептор вітронектину аурз експресується рядом клітин, включаючи ендотеліальні, гладеньких м'язів, остеокласти та пухлинні, а тому має різні функції Рецептор аурз, що експресується мембраною остеокластів, опосередковує адгезію остеокластів до-кісткової матриці, ключову стадію процесу Ross et al J Biol Chem , 1987, 262, 7703 Захворюванням, що характеризується надмірною кістковою резорбцією є остеопороз , Рецептор о^Рз, що експресується клітинами гладеньких м'язів аорти людини, опосередковує їх міграцію в неоінтиму, процес, що призводить до рестенозу після крізьшкірної коронарної анпопластики Brown et al Cardiovascular Res, 1994, 28, 1815 Крім того, Brooks et al Cell,1994, 79, 1157 показали, що антагоністи о^Рз здатні промотувати регресію пухлин індукуванням апоптозу розвитку кров'яних судин Тому засоби, що блокують рецептори вітронектину, повинні бути корисними при лікуванні таких захворювань, як остеопороз, рестеноз та рак ВІДОМІ зараз рецептори вітронектину відносяться до трьох різних штегринів, які позначено, як a v Pi, avp3, avp5 Norton et al IntJ Exp Pathol , 1990, 71, 741 avPi зв'язує фібронектин та вітронектин аурз зв'язує велику різноманітність лігандів, включаючи фібротин, фібриноген, ламінін, тромбоспондин, вітронектин, фактор Віллебранда, остеопонтин та кістковий сіалопротеш 1 Було показано, що рецептор вітронектину avp5 приймає участь в адгезії клітин різних типів, включаючи мікро судинні ендотеліальні клітини, (Davis et al J Cell Biol , 1993, 51, 206), і була підтверджена їх роль у розвитку кров'яних судин Brooks et al Science, 1994, 264, 569 Цей штегрин експресується в кров'яних судинах людини у грануляційній тканині поранень, але не в нормальній шкірі Відомо, ЩО рецептор вітронектину приєднується до кісткового матричного білку, що містить трипептидну ПОСЛІДОВНІСТЬ Arg-Gly-Asp (або RGD) Так, Horton et al Exp Cell Res ,1991, 195, 368, розкрили, що RGD-вмісні пептид ид и та антивітронектин-рецепторні антитіла (23С6) інгібують резорбцію дентину та клітинне розповсюдження остеокластів Крім того, Sato et al J Cell Biol, 1990, 111, 1713, показали, що ехістатин, пептид зміїної отрути, що містить ПОСЛІДОВНІСТЬ RGD, є могутнім інгібітором кісткової резорбції в культурі тканини, а також інгібує приєднання остеокластів до кісток Нами показано, що деякі сполуки є могутніми інгібіторами рецепторів о^Рз та avPs Зокрема, знайдено, що такі сполуки є могутнішими інгібіторами рецепторів вітронектину, ніж фібриногену Згідно З винаходом запропоновано описані нижче сполуки формули (І), що мають фармакологічну активність як інгібітори рецепторів вітронектину і корисні при лікуванні запалень, раку, таких серцево-судинних розладів, як атеросклероз та рестеноз, а також тих захворювань, при яких фактором є кісткова резорбція, як остеопороз Згідно З винаходом запропоновано також фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули (І) та фармацевтичний носій Згідно З винаходом запропоновано також спосіб лікування захворювань, що опосередковано рецептором вітронектину Зокрема, сполуки згідно з винаходом корисні при лікуванні атеросклерозу та рестенозу, запалень, раку, а також таких захворювань, при яких фактором є кісткова резорбція, як остеопороз Згідно З винаходом запропоновані сполуки, які є могутнішими інгібіторами рецепторів вітронектину, ніж фібриногену Ці сполуки включають бензазепінове ядро, в якому на ароматичному шестичленному КІЛЬЦІ бензазепіну присутній нітрогеновмісний замісник, а на семичленному КІЛЬЦІ бензазепіну присутній аліфатичний замісник, що містить кислотну групу Кільцева система бензазепіну, можна вважати, охоче взаємодіє з рецептором вітронектину і орієнтує бічні ланцюги шести- та семичленних кілець так, що вони також можуть охоче взаємодіяти з рецептором Краще, щоб існувало приблизно 12-14 проміжних ковалентних зв'язків на найкоротшому міжмолекулярному проміжку між кислотною групою аліфатичного замісника на семичленному КІЛЬЦІ бензазепіну та нітрогеном нітрогено-вмісної групи на ароматичному шестичленному КІЛЬЦІ бензазепіну Згідно З винаходом запропоновано сполуки формули (І) сан в якій R1 - R7, або А-Со4алкіл, А-С2 4алкеніл, А-С; 60311 4ЭЛКШ1Л, А-Сз4оксоалкеніл, А- Сз4оксоалкшіл, А-Сі 4амшоалкіл, А-Сз4амшоалкеніл, А-Сз4аміноалкшіл, що заміщені, як варіант, будь-якою зручною комбінацією одного чи більше з R10 чи R7, А - Н, Сз є циклоалкіл, Het або Аг, R7 - -COR , -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', S(O)mNR'R", -PO(OR'), -PO(OR')2, -NO2, або тетраЗОЛІЛ, 8 R, кожний незалежно, - -OR', -NR'R", 1 NR'SO 2 R', -NR'OR , або -OCR' 2 CO(O)R', 9 1 R - -OR , -CN, -S(O) r R', -S(O) m NR' 2 , -C(O)R', C(O)NR' 2 , або -CO 2 R', 10 11 11 R - H, галоген, -OR , -CN, -NR'R , -NO 2 , CF 3 ,CF 3 S(O) r -, -CO 2 R', -CONR' 2 , А-С 0 6 алкіл-, A-Ci єоксоалкіл-, А-С 2 єалкеніл-, А-С 2 єалкініл-, A-Co єалкілоксил-, А-Со єалкіламшо- або А-Со єалкілR" - R', -C(O)R', -C(O)NR' 2 , -C(O)OR', -S(O) m R', або -S(O) m NR' 2 , ^ ••„.,„ Q Wабо r V W - -(CHRO )a-U-fCHRO)b-, U відсутній або він - CO CR 9 2 , C(=CR 9 2 ), S(OV 0, NR 9 , CR 9 QR 9 , CR 9 (OR k )CR 9 2 , CR 9 2 CR 9 (OR f i ), C(O) CR 9 2 , CR 9 2 C(O), CONRJ, NR J CO, OC(O) C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NR 9 , NR 9 C(S),S(O) 2 NR 9 , NR 9 S(O) 2 N=N, NR 9 NR 9 NR 9 CR 9 2 > CR 9 2 NR 9 , CR 9 2 O, OCR 9 2 , C=C або CR 9 =CR 9 , G - NR e , S або О, R9 - H, Сі єалкіл, Het-Co єалкіл, Сз 7циклоалкілCo єалкіл або Аг-Co єалкіл, R k - R9, -C(O)R 9 , або -C(O)OR f , RJ H, Сі б-еалкіл, Het-Co єалкіл, Сз 7Циклоалкіл-Со єалкіл, Аг-Co єалкіл або Сі єалкіл, які заміщені 1-3 групами, що вибрано з галогену, CN, NR 9 2 , OR 9 , SR 9 , CO 2 R 9 та CON(R 9 ) 2 , Rf - H, Сі єалкіл або Аг-Co єалкіл, Re - H, Сі єалкіл, Аг-Co єалкіл, Het-Co єалкіл, Сз 7Циклоалкіл-Соо єалкіл, або (CH 2 )kC0 2 R 9 , R b Ta Rc вибрано незалежно з Н, Сі єалкілу, Аг 10 Co єалкілу, Hel-Co єалкілу, або Сз єЦИКЛоалкіл-Со галогену, CF3, ORf, S(O)kR, CORf, NO2 6алкілу, ,N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2) або Rb та Rc разом утворюють п'яти- чи шестичленний, ароматичний чи ні, карбо- чи гетероцикл, що заміщено, як варіант, замісниками КІЛЬКІСТЮ ДО 3-Х, ЩО вибрано з галогену, CF3, Сі 4алкілу, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, та CH2N(Rf)2, або метилендюксил, Q1 ,Q2 ,Q3 та Q4, незалежно - N чи C-Ry, за умови, що не більше одного з Q1, Q2, Q 3 та Q4-N, R' - Н, Сі єалкіл, Аг- Сі єалкіл або Сз бциклоалкіл- Co єалкіл, R" - R', -C(O)R' або -C(O)OR', R'" - Н, Сі єалкіл, Аг- Co єалкіл, Het- Co єалкіл, or Сз єциклоалкіл- Co єалкіл, галоген, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, Ry - H, галоген, -OR9, -SR9, -CN, -NR9Rk, -NO2, CF3, CF 3 S(O) r , -CO2R9, -COR9 або -CONR92, або Сі єалкіл, що заміщено, як варіант, Н, галогеном, OR9, -SR9, -CN, -NR9R', -NO2, CF3, R'S(O)r, -CO2R9, -COR 9 a6o-CONR 9 2 , a - 0 , 1 чи 2, b-0, 1 чи 2, k-0, 1 чи 2, m -1 чи 2, r-0, 1 чи 2, s - 0 , 1 чи 2, u - 0 чи 1, a v - 0 чи 1, або їх фармацевтичне прийнятну сіль До рамок винаходу також включено фармацевтичне прийнятні солі та комплекси сполук згідно з винаходом У випадках, коли сполуки згідно з винаходом мають один чи більше хіральних центрів, якщо не зауважено інше, до рамок винаходу також включено кожну окрему нерацемічну сполуку, що можна синтезувати чи відокремити звичайними способами У випадках, коли сполуки мають ПОДВІЙНІ зв'язки між атомами карбону, до рамок винаходу також включено як цис- (Z), так і трансізомер (Е) У деяких випадках сполуки можуть існувати в таких таутомерних формах, як кетоенольні таутомери, як-то -С(=О)- та -C(OR')=, і такі таутомерні форми включено до рамок винаходу незалежно від того, знаходяться вони у рівновазі, або в одній з форм при прийнятному заміщенні R' Сполуки формули (І) інгібують приєднання вітронектину та інших пептидів з включенням до рецептору вітронектину RGD Інгібування рецептору вітронектину на остеокластах інгібує остеокластну кісткову резорбцію і корисне при лікуванні захворювань, коли кісткова резорбція пов'язана з такою патологією, як остеопороз та остеоартрит Згідно З ІНШИМ аспектом винаходу запропоновано спосіб стимуляції утворення кісток, який включає вживання сполуки, що призводить до посилення вивільнення остеокальцину Посилення утворення кісток безумовно корисне при хворобливих станах з недостатньою мінералізацією кісткової маси чи, за бажанням, такої реконструкції кісток, як при заживленні переламів, та їх попередження Так, сполуками згідно з винаходом можна також лікувати захворювання та метаболічні розлади, що призводять до втрат кісткової структури, наприклад, пперпаратиреоідизм, хворобу Пагета, 12 11 60311 пперкальцимію при злоякісних хворобах, викликані (О>„ кістковими метастазами остеолітичні пошкодження, КІСТКОВІ втрати, що обумовлені нерухомістю Nfi'—OR1,— WN або нестачею статевих гормонів, хворобу Бекета, остеомаляцію, пперостозта остеопетроз М Крім того, оскільки сполуки згідно з винаходом Q інгібують ПОСЛІДОВНІСТЬ рецептори вітронектину на де Q1 , Q2, та Q3, кожний, - CRy, Q4 - CRy або N, ряді різних типів клітин, вони можуть бути корисu=0, переважно, кожний R' - Н, R" - Н, Сі єалкіл, ними при лікуванні таких запальних захворювань, С(О) Сі 6алкіл, С(О)О Сі 6алкіл, -С(О) С06алкіл-Аг, як ревматоїдні артрити та псоріаз, а також таких або С(О)О С06алкіл-Аг, W - -СН2-СН2-, a Ry - Н, серцево-судинних , як атеросклероз та рестеноз галоген, -OR9, -SR9, -CN, -NR9Rk, -NO2, -CF3, Сполуки формули (І) згідно з винаходом можуть CF 3 S(O) r , -CO2R9 -COR 9 -CONR 9 2 , або Сі 6алкіл бути корисними при лікуванні та попередженні Інший R2 інших захворювань, включаючи без обмеження, £0),, тромбоемболічні розлади, астму, алергію, синдром респіраторного дистресу дорослих, гомологічну хворобу, відторгнення трансплантованого оргаR" ну, септичний шок, екзему, контактний дерматит, хвороби запалення кишечнику і ІНШІ аутоімунні захворювання Сполуки згідно з винаходом можуть де Q1 , Q2, та Q3, кожний, - CH, переважно, кобути корисними також при заживленні поранень жний R' - H, R" - H або Сі 4алкіл, W - -CH2-CH2-, av=0 Сполуки згідно з винаходом також корисні при лікуванні, включаючи попередження, анпогенних Інший R розладів Термін «анпогенний розлад» означає R' стани з ненормальним судиноутворенням Коли } розростання нових кров'яних судин є причиною }—wпатологи, що пов'язана з хворобою, або призводить до неї, інгібування анпогенезу зменшуватиме де G - NH, R та Rc, кожний, - H, переважно, W шкідливий вплив хвороби Прикладом такого за- -NR9-(CHR9)bхворювання є діабетична ретинопатія Коли розІнший R2 ростання нових кров'яних судин потрібно для підтримки росту шкідливої тканини, інгібування анпогенезису зменшуватиме кров'яне живлення тканини і тому призводитиме до зменшення маси тканини, що потребує кров'яного живлення Приклади включають ріст пухлин, при якому утворення де G - NH, a R та R разом утворюють п'яти чи нових кров'яних судин є постійною потребою для шестичленний ароматичний чи неароматичний росту пухлини та утворення щільних метастазів карбо- чи гетероцикл, як варіант, заміщений заміспухлини Тому сполуки згідно з винаходом інгібуниками КІЛЬКІСТЮ до трьох, що вибрано з галогену, ють анпогенезис пухлинної тканини, а тому попеCF3, Сі 4 алкілу, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf , ОН, реджують ріст пухлини та утворення метастазів NO , N(Rf) , CO(NRf) та CH N(Rf) , або метилендіОтже, способом згідно з винаходом інгібуванням анпогенезису, використовуючи сполуки згідно з винаходом, можна послабити симптоми хвороби, а в деяких випадках можна вилікувати хворобу Іншою терапевтичною метою сполук згідно з винаходом є хвороби очей, що характеризуються утворенням нових судин Ці хвороби очей включають такі корнеальні розлади утворення нових судин, як при пересадці роговиці, герпетичні кератити, птерипй та панус з утворенням нових судин, пов'язаний з використанням контактних лінз Крім того, хвороби очей включають також вікову дегенерацію жовтої плями, ймовірний пстоплазмоз очей, ретинопатію передчасного розвитку та реваскуляризаційну глаукому Далі згідно з винаходом запропоновано спосіб інгібування росту пухлин, що включає вживання постадійно або у фізичному сполученні сполуки формули (І) та такого антинеопластичного засобу, яктопотекан та цисплатин З огляду на формулу (І) Придатним R2 є 2 2 2 2 2 оксил Краще, коли Rb та Rc разом утворюють шестичленний ароматичний чи неароматичний карбо- чи гетероцикл, a W - -СН2-СН2Інший R2 N _ де кожний R' - Н, R" is H чи Сі 4алкіл R9-H чи Сі 4алил, s=0, 1 чи 2, переважно, W - СН2-СН23 огляду на формулу (І), придатне R1 - Н, Сі єалкіл, Аг- Co єалкіл, Het- Co єалкіл, Сз єциклоалкіл- Co єалкіл, CH2CF3, -(CH2)i 2C(O)OR', чи -(CH2)2OR' Переважно, R - Н, Сі 4алкіл, Ph- Со-4алкіл, CH2CF3, -(CH2)i 2C(O)OR', або -(CH2)2OR', в якому R' -Н чи Сі 4алкіл Найкращий R1 - -CH2CF3Далі наведені представники сполук згідно з винаходом (±)-8-[3-(2-піридиламшо)-1-пропілокси]-3-оксо2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-(4-аміно-2-піридиламшо)-1-пропілокси]3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова 13 60311 кислота, (±)-8-[3-(4-метокси-2-піридиламшо)-1пропілокси]-3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-(2-піридиламшо)-1-пропілокси]-2метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4оцтова кислота, (±)-8-[3-(2-імідазоліламшо)-1-пропілокси]-3оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-[2-(1,4,5,6тетрапдропіримідиніл)амшо]-1-пропілокси]-3-оксо2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[2-[6-(метиламшо)піридил]етокси]-3-оксо2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[2-(2-бензимідазоліл)етокси]-3-оксо2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[2-(4-аза-2-бензимідазоліл)етокси]-3оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[2-[6-(метиламшо)піридин-2-іл]-1-етокси]3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[2-(бензимідазол-2-іл)-1-етокси]-3-оксо2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-{3-(4-амінопіридин-2-іламшо)-1пропілокси]-2-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-(піримідин-2-іламіно)-1пропілокси]-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4оцтова кислота, (Р)-8-[3-(4-амінопіридин-2-іламшо)-1пропілокси]-3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-[(1,4,5,6-тетрапдропіримідин-2іл)амшо]-1-пропілокси]-2,3,4,5-тетрапдро-1 Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (3)-8-[3-(4-амшопіридин-2-іламіно)-1пропілокси]-3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-[М-(піридин-2-іл)-М-(тбутоксикарбоніл)амшо]-1-пропілокси]-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-[І\І-(1-оксопіридин-2-іл)-І\І-(тбутоксикарбоніл)амшо]-1-пропілокси]-3-оксо2,3,4,5-тетрапдро-1 Н-2-6ензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-OKCO-8-R9, -SR9, 9 9 -CN, -NR9Rk, -NO2, CF3, CF 3 S(O) r , -CO2R , -COR або -CONR92, або Сі єалкіл, що заміщено, як варіант, Н, галогеном, OR9, -SR9, -CN, -NR9R', -NO2, CF3, R'S(O)r, -CO2R9, -COR 9 a6o-CONR 9 2 , a-0, 1 чи 2, b-0, 1 чи 2, k-0, 1 чи 2, m -1 чи 2, r-0, 1 чи 2, s - 0 , 1 чи 2, u - 0 чи 1, a v - 0 чи 1, або їх фармацевтичне прийнятну сіль До рамок винаходу також включено фармаце 14 втичне прийнятні солі та комплекси сполук згідно з винаходом У випадках, коли сполуки згідно з винаходом мають один чи більше хіральних центрів, якщо не зауважено інше, до рамок винаходу також включено кожну окрему нерацемічну сполуку, що можна синтезувати чи відокремити звичайними способами У випадках, коли сполуки мають ПОДВІЙНІ зв'язки між атомами карбону, до рамок винахоЗ-[г\І-(піридин-2-іл)-г\І-(бензоіл)аміно]-1пропілокси]-2-(4-трифлуорометилбензил)-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-(2-імідазолін-2-іламшо)-1-пропілокси]2-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-(піридин-2-іламшо)-1пропілокси]-2-(2,2,2-трифлуоретил)-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[2-(2-амшотіазол-4-іл)-1-етокси]-2-метил3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-(4,6-диметилпіридин-2-іламшо)-1пропілокси]-2-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-8-[3-(4,5,6,7-тетрапдро-1 Н-1,3-діазепш-2іламшо)-1-пропілокси]-2-метил-3-оксо-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-[І\І-(піридин-2-іл)-І\І-(тбутилацетил)амшо]-1-пропілокси]-2-(4трифлуорометилбензил)-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-[М-(піридин-2-іл)-І\І(ізобутоксикарбоніл)аміно]-1-пропілокси]-2-(4трифлуорометилбензил)-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (3)-3-оксо-8-[3-(піридин-2-іламшо)-1пропілокси]-2-(4-трифлуорметилбензил)-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-(4-метилпіридин-2-іламшо)-1пропілокси]-2-(2,2,2-трифлуоретил)-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (±)-3-оксо-8-[3-[М-(піридин-2-іл)-І\І(метил)амшо)]-1-пропілокси]-2-[4(трифлуорметил)бензил]-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (3)-3-оксо-8-[3-(піридин-2-іламшо)-1пропілокси]-2-(2,2,2-трифлуоретил)-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (R)-3-OKCo-8-[3-(mpHflHH-2-inaMiHo)-1пропілокси]-2-(2,2,2-трифлуоретил)-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (3)-8-[3-(4-метилпіридин-2-іламшо)-1пропілокси]-3-оксо-2-(2,2,2-трифлуоретил)-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, (3)-3-оксо-8-[3(1,4,5,6-тетрапдропіримід-2іламшо)-1 -пропілокси]-2-[4(трифлуорметил)бензил]-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (3)-3-оксо-2-(2-фенілетил)-8-[3-(піридин-2іламшо)-1-пропілокси]-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (3)-8-[2-[6-(метиламшо)піридин-2-іл]-1-етокси]3-оксо-2-(2-фенілетил)-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-оцтова кислота, (3)-8-[2-[6-(метиламшо)піридин-2-іл]-1-етокси]3-оксо-2-(2,2,2-трифлуоретил)-2 3,4,5-тетрапдро1Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, та 15 60311 (3)-8-[2-[6-(метиламшо)піридин-2-іл]-1-етокси]3-оксо-2-[4-(трифлуорметил)бензил]-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтова кислота, або їх фармацевтчно прийнятні солі Кращі сполуки згідно з винаходом включають (8)-3-оксо-8-[3-(піридин-2-іламшо)-1пропілокси]-2-(2,2,2-трифлуоретил)-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтову кислоту, (8)-8-[2-[6-(метиламшо)піридин-2-іл]-1-етокси]3-оксо-2-(2,2,2-трифлуоретил)-2,3,4,5-тетрапдро1Н-2-бензазепш-4-оцтову кислоту, та (8)-8-[3-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1пропілокси]-3-оксо-2-(2,2,2-трифлуоретил)-2,3,4,5тетрапдро-1 Н-2-бензазепш-4-оцтову кислоту, або їх фармацевтчно прийнятні солі У випадках, коли сполуки згідно з винаходом мають один чи більше хіральних центрів, винахід включає, якщо не визначено інше, кожну нерацемічну сполуку, що може бути синтезованою та відокремленою звичайними способами Згідно з винаходом кращою є (З)-конфігурація сполуки формули (І) У випадках, коли сполуки згідно з винаходом мають ненасичені ПОДВІЙНІ ЗВ'ЯЗКИ МІЖ атомами карбону, в рамках винаходу знаходяться як цис (Z), так і транс (Е) ізомери Значення будь-якого замісника в будь-якому положенні не залежить від його значення або значення будь-якого іншого замісника в будь-якому положенні В рамки винаходу також включено пролікувальні засоби сполук згідно з винаходом Пролікувальні засоби означають будь-які ковалентне зв'язані носи, що in vivo виділяють ВІДПОВІДНІ ліки формули (І) Тому згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано пролікувальні засоби формули (II), що є також штермедіатами при виготовленні сполук формули (І) R1 Д ? 7 R - R або А-Со4алкіл, А-С 2 4алкеніл, А-С 2 4алкшіл, А-Сз4оксоалкеніл, А-Сз4оксоалкшіл, А-Сі 4амшоалкіл, А-Сз4аміноалкеніл, А-Сз 4амшоалкініл, що як варіант, заміщено будь-якою доступною комбінацією одного чи більше з R 10 чи R7, А - Н, Сз бЦиклоалкіл, Het or Ar, R7 - -COR 8 , -COCR' 2 R 9 -C(S)R 8 , -S(O) m OR\ S(O) m NR'R", -PO(OR'), -PO(OR') 2 , -NO 2 , або тетраЗОЛІЛ, 8 кожний R незалежно - -OR', -NR'R", NR'SO 2 R', -NR'OR', або -OCR' 2 CO(O)R', R9- -OR', -CN, -S(O) r R', -S(O) m NR' 2 , -C(O)R', C(O)NR' 2 , або -CO 2 R', R 10 - H, галоген, -OR 11 , -CN, -NR'R 11 , -NO 2 , CF 3 , C F 3 S ( O ) r , -CO 2 R f , -CONR' 2 , А-С 0 6 алкіл-, A-Ci єоксоалкіл-, А-С 2 єалкеніл-, А-С 2 єалкініл-, A-Co єалкілокси-, А-Со єалкіламіногрупа- або А-Со єалкіл R11 - R', -C(O)R' -C(O)NR'2, -C(O)OR', -S(O)mR', або -S(O) m NR' 2 , 16 R2 F T Т Т „,*N^NW-C» e -W1 у Q * C(O), CONR 1 , NR'CO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NR 9 , NR 9 C(S), S(O) 2 NR 9 , NR 9 S(O) 2 N=N, NR 9 NR 9 , NR 9 CR 9 2 , CR 9 2 NR 9 , CR 9 2 O, OCR 9 2 , C=C або CR 9 =CR 9 , G -Nre, S або О, R9 це Н, Сі єалкіл, Het-Co єалкіл, Сз 7Циклоалкіл-Со єалкіл або Аг-Co єалкіл, Rk -R9, -C(O)R 9 , або -C(O)Or f , R1 -Н, Сі єалкіл, Het-Co єалкіл, Сз 7циклоалкілСоєалкіл або Ar-Соєалкіл, або Сі єалкіл, що заміщено 1-3 групами, які вибрано з галогену, CN, NR 9 2 , O R 9 , SR 9 , CO 2 R 9 , та CON(R 9 ) 2 , Rf - H, Сі єалкіл або Аг-Co єалкіл, Re - H, Сі єалкіл, Аг-Соєалкіл, Het-Co єалкіл, Сз 7Циклоалкіл-Со єалкіл, або (CH 2 )kCO 2 R 9 , b c R Ta R незалежно вибрано з Н, Сі єалкілу, АгСо єалкілу, Het-Co єалкілу, Сз 7ЦИКЛоалкіл-Со алкілу, галогену, CF 3 , OR f S(O) k ,R f , COR f , NO 2 , 6 f f f b c N(R ) 2 , CO(NR ) 2 ) CH 2 N(R ) 2 , або R та R разом утворюють п'яти чи шестичленний ароматичний чи неароматичний карбо- чи гетероцикл, як варіант, заміщений замісниками КІЛЬКІСТЮ ДО трьох, що вибрано з галогену, CF3, Сі 4алкілу, OR f , S[O)kR f , COR f , CO 2 R f , OH, NO 2 , N(R f ) 2 , CO(NR f ) 2 та CH 2 N(R f ) 2 , або метилендюксил Краще, коли Rb та Rc разом утворюють шестичленний ароматичний чи неароматичний карбо- чи гетероцикл, Q 1 , Q 2 , Q 3 та Q 4 , незалежно, -N або C-Ry, за умови, що не більше одного з Q 1 , Q 2 , Q 3 та Q 4 представлено N, R' - Н, Сі єалкіл, Ar-Co-еалкіл або СзбЦиклоалкіл-Со-валкіл, R" - R1, -C(0)R r або -C(0)OR ? , R'" - Н, СІ-балкіл, Ar-Соєалкіл, Het-Co єалкіл, або Сз бЦиклоалкіл-Со єалкіл, галоген, CF3, OR f S(O) k R f COR f , NO 2 , N(R f ) 2 , CO(NR f ) 2 , CH 2 N(R f ) 2 , R y - H, галоген, -OR9, -SR9, -CN, -NR 9 R k , -NO 2 , CF 3 , C F 3 S ( O ) r , -CO 2 R 9 , -COR 9 або -CONR 9 2 , або Сі єалкіл, що як варіант, заміщено галогеном, OR 9 , -SR9, -CN, -NR 9 R k , -NO 2 , -CF 3 , C F 3 S ( O ) r , 17 CO 2 R 9 , -COR 9 або -CONR 9 2 , a=0, 1 а б о 2 , b=0, 1 або 2, k=0, 1 або 2, m=1 або 2, г=0, 1 або 2, s=0, 1 або 2, u=0 або 1, a v=0 або 1, або її фармацевтичне прийнятна сіль Нижче представлено деякі пролікувальні засоби згідно з винаходом Метил (±)-3-оксо-8-[3-(піридин-2-іламшо)-1пропілокси]-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2-бензазепш-4ацетат, та Етил (±)-8-[3-(4-амінопіридин-2-іламшо)-1пропілокси]-3-оксо-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-2бензазепш-4-ацетат, або їх фармацевтичне прийнятна сіль Згідно З подальшим аспектом винаходу запропоновано інтермедіати формули (III) о.N+