Похідні n-(гетероарил)-1н-індол-2-карбоксамідів і їх застосування як лігандів ванілоїдного рецептора trpv 1

1. Сполука, що відповідає формулі (І) X1 H X2 N W C2 2 (19) 1 3 циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6фторалкіл, арил, арил-С1-С6-алкілен, оксо або тіо; при цьому атом або атоми азоту А можуть бути заміщені R6, коли азот є суміжним по відношенню до атома вуглецю, заміщеного оксогрупою, або R7, в інших випадках; R6 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен або арил; R7 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен, С1-С6-алкілС(О)-, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен-С(O)-, С1-С6фторалкіл-С(О)-, С3-С7-циклоалкіл-С(O)-, арилС(О)-, арил-С1-С6-алкілен-С(О)-, С1-С6-алкіл-S(О)2, С1-С6-фторалкіл-S(O)2-, С3-С7-циклоалкіл-S(O)2-, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен-S(O)2-, арил-S(O)2або арил-С1-С6-алкілен-S(O)2-, або арил; і W відмінна від індолілу; при цьому атом або атоми сірки гетероциклу А можуть бути в окисленій формі; при цьому атом або атоми азоту гетероциклу А можуть бути в окисленій формі; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою, а також у вигляді гідрату або сольвату. 2. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що n дорівнює 0 або 1, у вигляді основи або солі приєднання з кислотою, а також у вигляді гідрату або сольвату. 3. Сполука формули (І) за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що Х1 Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 означають, незалежно один від одного, атом водню або галогену або групу С1-С6-алкіл, С1-С6фторалкіл або С1-С6-алкокси, у вигляді основи або солі приєднання з кислотою, а також у вигляді гідрату або сольвату. 4. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що W вибирають з наступних груп: індолініл, ізоіндолініл, бензофураніл, дигідробензофураніл, бензотіофеніл, дигідробензотіофеніл, бензоксазоліл, дигідробензоксазолініл, ізобензофураніл, дигідроізобензофураніл, бензімідазоліл, дигідробензімідазоліл, індазоліл, бензотіазоліл, ізобензотіазоліл, дигідроізобензотіазоліл, бензотриазоліл, хінолініл, дигідрохінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, дигідроізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, бензоксазиніл, дигідробензоксазиніл, бензтіазиніл, дигідробензтіазиніл, цинолініл, хіназолініл, дигідрохіназолініл, тетрагідрохіназолініл, хіноксалініл, дигідрохіноксалініл, тетрагідрохіноксалініл, фталазиніл, дигідрофталазиніл, тетрагідрофталазиніл, тетрагідробенз[b]азепініл, тетрагідробенз[с]азепініл, тетрагідробенз[d]азепініл, тетрагідробензо[b][1,4]діазепініл, тетрагідробензо[е][1,4]-діазепініл, тетрагідробенз[b][1,4]оксазепініл або тетрагідробензо[b][1,4]тіазепініл; при цьому атом або атоми вуглецю і/або азоту вищезазначеної групи W можуть бути заміщені, як визначено в загальній формулі (І) згідно з п. 1; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою, а також у вигляді гідрату або сольвату. 5. Сполука формули (І) за п. 4, яка відрізняється тим, що W вибирають з наступних груп: ізохінолі 93668 4 ніл, дигідрохінолініл, тетрагідрохінолініл, бензоксазиніл, дигідробензоксазиніл, бензофураніл, індолініл, бензоксазоліл, індазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензотриазоліл, хінолініл, хіноксалініл; при цьому атом або атоми вуглецю вищезазначеної групи W можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з наступних груп: оксогрупа, С1-С6-алкіл або арил, такими як визначені в загальній формулі (І) у відношенні А; і/або атом або атоми азоту вищезазначеної групи W можуть бути заміщені R6, коли азот є суміжним по відношенню до атома вуглецю, заміщеного оксогрупою, або R7, в інших випадках, причому R6 і R7 є такими, як визначені в загальній формулі (І) згідно з п. 1 у відношенні А, з R6, що являє собою атом водню або С1-С6-алкіл, з R7, що являє собою атом водню або групу С1-С6алкіл або С1-С6-алкіл-S(O)2-; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою, а також у вигляді гідрату або сольвату. 6. Сполука формули (І) за п. 1, вибрана з наступних: N-(ізохінолін-5-іл)-5-фтор-1-[((3трифторметил)феніл)метил]-1H-індол-2карбоксамід, N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-1-((3,5диметил)феніл)-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(4-метил-3-оксо-2Н-бензоксазин-7-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(4-метил-3-оксо-2Н-бензоксазин-6-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(2-оксо-3,4-дигідрохінолін-7-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(бензофуран-5-іл)-1-[3-(трифторметил)феніл]1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метиліндолін-5-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(2,3-дигідробензоксазин-6-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(3-оксо-2H-бензоксазин-7-іл)-1-[(3трифторметил)феніл]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(1-метиліндолін-5-іл)-5-фтор-1-[3(фторфеніл)метил]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-5-фтор1-[(3-фторфеніл)метил]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(ізохінолін-5-іл)-5-фтор-1-[(3-фторфеніл)метил]1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-8-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(бензоксазол-5-іл)-1-[3-(трифторметил)феніл]1H-індол-2-карбоксамід, N-(2-метилбензоксазол-5-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(1-метил-1H-індазол-5-іл)-5-трифторметил-1-[(3фторфеніл)метил]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(2-оксо-3,4-дигідрохінолін-7-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1H-індол-2-карбоксамід, 5 N-(бензофуран-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2,3-дигідробензоксазин-6-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(3-оксо-2Н-бензоксазин-7-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-5-трифторметил1-[(3-фторфеніл)метил]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(2-оксоіндолін-5-іл)-5-трифторметил-1-[(3фторфеніл)метил]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(1-метилбензімідазол-5-іл)-5-трифторметил-1[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-5трифторметил-1-[(3-фторфеніл)метил]-1H-індол-2карбоксамід, N-(1-бензтіазол-6-іл)-5-трифторметил-1-[(3фторфеніл)метил]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(2-метилбензоксазол-5-іл)-5-трифторметил-1[(3-фторфеніл)метил]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(2-метилбензтіазол-5-іл)-5-трифторметил-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метилсульфоніліндолін-5-іл)-5трифторметил-1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2карбоксамід, N-(ізохінолін-6-іл)-5-фтор-1-[(3-фторфеніл)метил]1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метилбензімідазол-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(1-метилбензімідазол-4-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1H-бензотриазол-5-іл)-5-трифторметил-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(хінолін-6-іл)-5-фтор-1-[(3-фторфеніл)метил]-1Ніндол-2-карбоксамід, N-(1-метиліндазол-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-метилбензоксазол-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(бензтіазол-6-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-метилбензтіазол-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-оксо-3,4-дигідрохінолін-7-іл)-5-трифторметил1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-оксоіндолін-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]- 1H-індол-2-карбоксамід, N-(1Н-бензотриазол-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метилсульфоніліндолін-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(1,2-диметилбензімідазол-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(2-етилбензоксазол-5-іл)-5-трифторметил-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-фенілбензоксазол-5-іл)-5-трифторметил-1-[(3фторфеніл)метил]-1H-індол-2-карбоксамід, N-(хіноксалін-6-іл)-5-фтор-1-[(3-фторфеніл)метил]1Н-індол-2-карбоксамід, N-(хінолін-7-іл)-5-фтор-1[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N(ізохінолін-7-іл)-5-фтор-1-[(3-фторфеніл)метил]1H-індол-2-карбоксамід, N-(2-метилбензімідазол-5іл)-5-фтор-1-[(3-фторфеніл)метил]-1H-індол-2карбоксамід, N-(бензімідазол-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, 93668 6 N-(2-оксо-3,4-дигідрохінолін-7-іл)-6-метокси-1-[(4фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метилбензімідазол-6-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1H-індол-2-карбоксамід. 7. Спосіб одержання сполуки формули (І) за будьяким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (IV) (IV) , в якій Х1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 і n є такими, як визначені в загальній формулі (І) згідно з п. 1, і В означає С1-С4-алкоксигрупу, вводять у взаємодію з амідом сполуки загальної формули (V) (V) , в якій група W така, як визначена в загальній формулі (І) згідно з п. 1, при кип'ятінні розчинника із зворотним холодильником, причому амід сполуки загальної формули (V) одержують попередньою дією триметилалюмінію на сполуку загальної формули (V). 8. Спосіб одержання сполуки формули (І) за будьяким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (IV) X1 X2 B X3 Z5 X4 N O (CH2)n Z4 (IV) Z1 Z3 Z2 , в якій X1, X2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 і n є такими, як визначені в загальній формулі (І) згідно з п. 1, і В означає гідроксильну групу, перетворюють на хлорангідрид кислоти дією тіонілхлориду при кип'ятінні розчинника із зворотним холодильником, потім здійснюють взаємодію одержаної сполуки загальної формули (IV), в якій X1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 і n є такими, як визначені в загальній формулі (І) згідно з п. 1, і В означає атом хлору, в присутності основи із сполукою загальної формули (V) H W N (V) H , 7 в якій W є такою, як визначена в загальній формулі (І) згідно з п. 1; або тим, що здійснюють реакцію сполучення між сполукою загальної формули (V), в якій X1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 і n є такими, як визначені в загальній формулі (І) згідно з п. 1, і В означає гідроксильну групу, і сполукою загальної формули (V), в якій група W така, як визначена в загальній формулі (І) згідно з п. 1, в присутності зв'язувального агента і основи в розчиннику. 9. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що він містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-6 або фармацевтично прийнятну сіль, або гідрат, або сольват сполуки формули (І). 10. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку формули (І) за будьяким з пп. 1-6 або фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват даної сполуки, а також щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 11. Застосування сполуки формули (І) за будьяким з пп. 1-6 для одержання лікарського засобу, призначеного для запобігання або лікування патологій, в яких залучені рецептори типу TRPV1. 12. Застосування сполуки формули (І) за будьяким з пп. 1-6 для одержання лікарського засобу, призначеного для запобігання або лікування болю і запалення, урологічних розладів, гінекологічних розладів, шлунково-кишкових розладів, респіраторних розладів, псоріазу, свербіння, подразнень шкіри, очей або слизових оболонок, герпесу, оперізувального лишаю. 13. Застосування сполуки формули (І) за п. 12, яке відрізняється тим, що болі і запалення вибрані з хронічного болю, невропатичного (травматичного, Предметом винаходу є похідні N-(гетероарил)1Н-індол-2-карбоксамідів, які мають антагоністичну або агоністичну активність in vitro і in vivo no відношенню до рецепторів типу TRPV1 (або VR1). Перший об'єкт винаходу стосується сполук, які відповідають загальній формулі (І), представленій нижче. Інший об'єкт винаходу стосується способів одержання сполук загальної формули (І). Іншим об'єктом винаходу є застосування сполук загальної формули (І). зокрема, в лікарських засобах або в фармацевтичних композиціях. Сполуки згідно з винаходом відповідають загальній формулі (І) 93668 8 діабетичного, метаболічного, інфекційного, токсичного, викликаного протираковим або hiatrogene лікуванням), (остео)артритного, ревматичного, фіброміалгій, болю в спині, болю, пов'язаного з раком, невралгії лицьового нерва, головних болів, мігрені, зубного болю, опіку, сонячного удару, укусу або уколу, постгерпетичної невралгії, м'язового болю, нервового здавлювання (центрального і/або периферичного), травм спинного мозку і/або головного мозку, ішемії (спинного мозку і/або головного мозку), нейродегенерації, геморагічних порушень мозкового кровообігу (спинного мозку і/або головного мозку), постінсультного болю. 14. Застосування сполуки формули (І) за п. 12, яке відрізняється тим, що урологічні розлади являють собою гіперактивність сечового міхура, гіперфлексію сечового міхура, нестабільність сечового міхура, нетримання, термінове сечовипускання, нетримання сечі, цистит, ниркову коліку, підвищену тазову чутливість і тазовий біль. 15. Застосування сполуки формули (І) за п. 12, яке відрізняється тим, що гінекологічні розлади вибрані з вульводинії, болей, пов'язаних з сальпінгітами, дисменореями. 16. Застосування сполуки формули (І) за п. 12, яке відрізняється тим, що шлунково-кишкові розлади вибрані з порушень шлунково-стравоходного рефлексу, виразки шлунка, виразки дванадцятипалої кишки, функціональної диспепсії, коліту, IBS, хвороби Крона, панкреатиту, езофагіту, печінкової коліки. 17. Застосування сполуки формули (І) за п. 12, яке відрізняється тим, що респіраторні розлади вибрані з астми, кашлю, COPD, бронхостенозу і запальних порушень. , в якій: n дорівнює 0, 1, 2 або 3; 9 Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 означають, незалежно один від одного, атом водню або галогену або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7циклоалкїл-С1-С3-алкілен. С1-С6-фторалкіл, С1-С6алкокси, С1-С6-фторалкокси, ціано, C(O)NR1R2, С1С6-тіоалкіл, -S(О)-С1-С6-алкіл, -S(О)2-С1-С6-алкіл, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 або арил, причому арил може бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, груп С1С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6фторалкокси, нітрогрупи або ціаногрупи; R1 i R2 означають, незалежно один від одного, атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен або арил; або R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, азетидинову, піролідинову, піперидинову, азепінову, морфолінову, тіоморфолінову, піперазинову або гомопіперазинову групу, причому вищезазначена група може бути заміщена групою С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен або арил; R3 і R4 означають, незалежно один від одного, атом водню або групу С1-С6-алкіл або арил; R5 означає групу С1-С6-алкіл або арил; W означає конденсовану біциклічну групу формули: , зв'язану з атомом азоту через положення 1, 2, 3 або 4; А означає гетероцикл, що складається із 5-7 ланок, який містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних з О, S або N; атом або атоми вуглецю А, можливо, заміщені однією або декількома групами, вибраними з атома водню або груп С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, арил, арил-С1-С6-алкілен, оксо або тіо; атом або атоми азоту А, можливо, заміщені R6, коли азот є суміжним по відношенню до атома вуглецю, заміщеного оксогрупою, або R7, в інших випадках; R65 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл. С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен або арил; R7 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен, С1-С6-алкілС(О)-, С3-С7-циююалкіл-С1-С3-алкілен-С(О)-, С1-С6фторалкіл-С(О)-, С3-С7-циклоалкіл-С(О)-, арилС(О)-, арил-С1-С6-алкілен-С(О)-, С1-С6-алкіл-S(О)2, С1-С6-фторалкіл-S(О)2-, С3-С7-циклоалкіл-S(О)2-, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен-S(О)2-, арил-S(O)2або арил-С1-С6-алкілен-S(О)2- або арил; і W відмінна від індолілу. У сполуках загальної формули (І); - атом або атоми сірки гетероциклу А можуть бути в окисленій формі (S(O) або S(O)2); 93668 10 - атом або атоми азоту гетероциклу А можуть бути в окисленій формі (N-оксид). Серед сполук загальної формули (І), які є предметами винаходу, перша підгрупа сполук утворена сполуками, для яких n дорівнює 0 або 1. Серед сполук загальної формули (І), які є предметами винаходу, друга підгрупа сполук утворена сполуками, для яких Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 означають, незалежно один від одного, атом водню або галогену, більш конкретно, фтор, або групу С1-С6-алкіл, більш конкретно, метил, або групу С1С6-фторалкілалкіл, більш конкретно, CF3, або групу С1-С6-алкокси, більш конкретно, метоксигрупу. Серед сполук загальної формули (І), які є предметами винаходу, третя підгрупа сполук утворена сполуками, для яких W вибрана з наступних груп: індолініл, ізоіндолініл, бензофураніл, дигідробензофураніл, бензотіофеніл, дигідробензотіофеніл, бензоксазоліл, дигідробензоксазолініл, ізобензофураніл, дигідроізобензофураніл, бензімідазоліл, дигідробензімідазоліл, індазоліл. бензотіазоліл, ізобензотіазоліл, дигідроізобензотіазоліл, бензотриазоліл, хінолініл, дигідрохінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, дигідроізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, бензоксазиніл, дигідробензоксазиніл, бензтіазиніл, дигідробензтіазиніл, цинолініл, хіназолініл, дигідрохіназолініл, тетрагідрохіназолініл, хіноксалініл, дигідрохіноксалініл, тетрагідрохіноксалініл, фталазиніл, дигідрофталазиніл, тетрагідрофталазиніл, тетрагідробенз[b]азепініл, тетрагідробенз[с]азепініл, тетрагідробенз[d]азепініл, тетрагідробензо[b][1,4]ді-азепініл, тетрагідробензо[е][1,4]діазепініл, тетрагідробенз[b][1,4]оксазепініл або тетрагідробензо[b][1,4]тіазепініл; при цьому атом або атоми вуглецю і/або азоту вищезазначеної групи W. можливо, заміщені, як визначено в загальній формулі (І). Серед сполук третьої підгрупи четверта підгрупа сполук утворена сполуками, для яких W вибрана з наступних груп: ізохінолініл, дигідрохінолініл, тетрагідрохінолініл, бензоксазиніл, дигідробензоксазиніл, бензофураніл, iндолініл, бензоксазоліл, індазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензотриазоліл, хінолініл, хіноксалініл; при цьому, атом або атоми вуглецю вищезазначеної групи W зможуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з наступних груп: оксогрупа, С1-С6-алкіл, більш конкретно, метил або етил, або арил, більш конкретно, феніл, такими, як визначені в загальній формулі (І) у відношенні А; і/або атом або атоми азоту вищезазначеної групи W, можливо, заміщені R6, коли азот є суміжним по відношенню до атома вуглецю, заміщеного оксогрупою, або R7, в інших випадках, причому R6 і R7 є такими, як визначені в загальній формулі (І) у відношенні А, з R6, що являє собою атом водню або С1-С6алкіл, більш конкретно, метил, з R7, що являє собою атом водню або С1-С6алкіл, більш конкретно, метил, або С1-С6-алкілS(О)2-, більш конкретно, метилсульфоніл. П'ята підгрупа сполук утворена сполуками загальної формули (І) 11 93668 , в якій· n дорівнює 0, 1, 2 або 3; Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 означають, незалежно один від одного, атом водню або галогену або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, С1-С6алкокси, С1-С6-фторалкокси, ціано, C(O)NR1R2, С1С6-тіоалкіл, -S(О)-С1-С6-алкіл, -S(О)2-С1-С6-алкіл, SO2NR1R2, нітро, NR1R2, С1-С6-тіоалкіл, S(О)- С1С6-алкіл, -S(О)2-С1-С6-алкіл, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 або арил, причому арил може бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, груп С1-С6-алкІл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6фторалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нітрогрупи або ціаногрупи; R1 і R2 означають, незалежно один від одного, атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен або арил; або R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, азетидинову, піролідинову, піперидинову, азепінову, морфолінову, тіоморфолінову, піперазинову або гомопіперазинову групу, причому вищезазначена група, можливо, заміщена групою С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен або арил; R3 і R4 означають, незалежно один від одного, атом водню або групу С1-С6-алкіл або арил; R5 означає групу С1-С6-алкіл або арил; W означає конденсовану біциклічну групу формули: , зв'язану з атомом азоту через положення 1, 2, 3 або 4; А означає гетероцикл, що складається із 5-7 ланок, який містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних з О, S або N; атом або атоми вуглецю А можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з атома водню або груп С1-С6-алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6фторалкіл, арил, арил-С1-С6-алкілен, оксо або тio; атом або атоми азоту А можуть бути заміщені R6, коли азот є суміжним по відношенню до атома 12 вуглецю, заміщеного оксогрупою, або R7, в інших випадках; R6 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен або арил; R7 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен, С1-С6-алкілС(О)-, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен-С(О)-, С1-С6фторалкіл-С(О)-, С3-С7-циклоалкіл-С(O)-, арилС(О)-, арил-С1-С6-алкілен-С(О)-, С1-С6-алкіл-S(О)2, С1-С6-фторалкіл-S(O)2-, С3-С7-циклоалкіл-S(О)2-, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен-S(О)2-, арил-S(O)2або арил-С1-С6-алкілен-S(О)2- або арил; і W відмінна від індолілу; при умові, що коли Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 означають одночасно атоми водню, тоді n=2 або 3. Серед сполук загальної формули (І), що є предметами винаходу, шоста підгрупа сполук утворена сполуками, для яких W є відмінною від наступних груп: хінолініл, дигідрохінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, гідроізохінолініл, тетрагідроізохінолініл. Серед сполук загальної формули (І), що є предметами винаходу, сьома підгрупа сполук утворена сукупністю сполук загальної формули (І): , в якій: n дорівнює 0, 1. 2 або 3; Χ1, Х3, Х4, Z1, Z3, Z4 і Z5 означають атоми водню, Х2 означає атом водню, атом фтору або групу CF3, і Z2 означає атом водню або атом фтору; R1 і R2 означають, незалежно один від одного, атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен або арил; або R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, азетидинову, піролідинову, піперидинову, азепінову, морфолінову, тіоморфолінову, піперазинову або гомопіперазинову групу, причому вищезазначена група може бути заміщена групою С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3-алкілен або арил; R3 і R4 означають, незалежно один від одного, атом водню або групу С1-С6-алкіл або арил; R5 означає групу С1-С6-алкіл або арил; W означає конденсовану біциклічну групу формули: 13 93668 , зв'язану з атомом азоту через положення 1, 2, 3 або 4; А означає гетеропикл, що складається із 5-7 ланок, який містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних з О, S або N; атом або атоми вуглецю А можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з атома водню або груп С1-С6-алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6фторалкіл, арил, арил-С1-С6-алкілен. оксо або тіо; атом або атоми азоту А можуть бути заміщені R6, коли азот є суміжним по відношенню до атома вуглецю, заміщеного оксогрупою, або R7, в інших випадках; R6 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен або арил; R7 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен, С1-С6-алкілС(О)-, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен-С(О)-, С1-С6фторалкіл-С(О)-, С3-С7-циклоалкіл-С(О)-, арилС(О)-, арил-С1-С6-алкілен-С(О)-, С1-С6-алкіл-S(О)2, С1-С6-фторалкіл-S(O)2-, С3-С7-циклоалкіл-S(О)2-, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен-SО)2-, арил-S(O)2або арил-С1-С6-алкілен-S(О)2- або арил; і W відмінна від індолілу. Серед сполук загальної формули (І), що є предметами винаходу, восьма підгрупа сполук утворена сполуками, для яких W є такою, як визначено вище в шостій підгрупі, і Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 є такими, як визначені вище в сьомій підгрупі. Серед сполук загальної формули (І), що є предметами винаходу, дев'ята підгрупа сполук утворена сукупністю сполук загальної формули (І): , в якій: n дорівнює 0, 1, 2 або 3; Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 означають, незалежно один від одного, атом водню або галогену або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, С1-С6алкокси, С1-С6-фторалкокси, ціано, С(О)NR1R2, нітро, NR1R2, С1-С6-тіоалкіл, -S(О)-С1-С6-алкіл, S(O)2-С1-С6-алкіл, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 14 або арил, причому арил може бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, груп С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, С1С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нітрогрупи або ціаногрупи; R1 і R2 означають, незалежно один від одного, атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен або арил; або R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, азетидинову, піролідинову, піперидинову, азепінову, морфолінову, тіоморфолінову, піперазинову або гомопіперазинову групу, причому вищезазначена група може бути заміщена групою С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен або арил; R3 і R4 означають, незалежно один від одного, атом водню або групу С1-С6-алкіл або арил; R5 означає групу С1-С6-алкіл або арил; W означає конденсовану біциклічну групу формули: , зв'язану з атомом азоту через положення 1, 2, 3 або 4; А означає гетероцикл, що складається із 5-7 ланок, який містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних з О, S або N; атом або атоми вуглецю А можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з атома водню або груп С1-С6-алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6фторалкіл, арил, арил-С1-С6-алкілен, оксо або тіо; атом або атоми азоту А можуть бути заміщені R6, коли азот є суміжним по відношенню до атома вуглецю, заміщеного оксогрупою, або R7, в інших випадках; R6 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен або арил; R7 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен, С1-С6-алкілС(О)-, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен-С(О)-, С1-С6фторалкіл-С(О)-С3-С7-циклоалкіл-С(О)-, арилС(О)-, арил-С1-С6-алкілен-С(О)-, С1-С6-алкіл-S(О)2, С1-С6-фторалкіл-S(O)2-, С3-С7-циклоалкіл-S(О)2-, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен-S(О)2-, арил-S(O)2або арил-С1-С6-алкілен-S(О)2- або арил; і W відмінна від індолілу, при цьому виключені наступні сполуки: N(хінолін-7-іл)-1-бензил-6-бром-1Н-індол-2карбоксамід, N-(хінолін-7-іл)-1-бензил-5-бром-1Ніндол-2-карбоксамід і N-(хінолін-7-іл)-6-бром-1-(4(трифторметил)бензил)-1Н-індол-2-карбоксамід. Дані три сполуки описані в документі US 2005/0165049. Серед сполук загальної формули (І), що є предметами винаходу, десята підгрупа сполук утворена сукупністю сполук загальної формули (І): 15 93668 , в якій: n дорівнює 0, 1, 2 або 3; Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 означають, незалежно один від одного, атом водню або галогену або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, С1-С6алкокси, С1-С6-фторалкокси, ціано, C(O)NR1R2, нітро, NR1R2, С1-С6-тіоалкіл, -S(О)-С1-С6-алкіл, S(O)2-С1-С6-алкіл, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 або арил, причому арил може бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, груп С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, С1С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нітрогрупи або ціаногрупи; R1 і R2 означають, незалежно один від одного, атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен або арил; або R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, азетидинову, піролідинову, піперидинову, азепінову, морфолінову, тіоморфолінову, піперазинову або гомопіперазинову групу, причому вищезазначена група може бути заміщена групою С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен або арил; R3 і R4 означають, незалежно один від одного, атом водню або групу С1-С6-алкіл або арил; R5 означає групу С1-С6-алкіл або арил; W означає конденсовану біциклічну групу формули: , зв'язану з атомом азоту через положення 1, 2, 3 або 4; А означає гетероцикл, що складається із 5-7 ланок, який містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних з О, S або N; атом або атоми вуглецю А можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з атома водню або груп С1-С6-алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6фторалкіл, арил, арил-С1-С6-алкілен, оксо або тіо; атом або атоми азоту А можуть бути заміщені R6, коли азот є суміжним по відношенню до атома вуглецю, заміщеного оксогрупою, або R7, в інших випадках; 16 R6 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен або арил; R7 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен, С1-С6-алкілС(О)-, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен-С(О)-, С1-С6фторалкіл-С(О)-, С3-С7-циклоалкіл-С(О)-, арилС(О)-, арил-С1-С6-алкілен-С(O)-, С1-С6-алкіл-S(О)2, С1-С6-фторалкіл-S(O)2-, С3-С7-циклоалкіл-S(О)2-, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен-S(О)2-, арил-S(O)2або арил-С1-С6-алкілен-S(О)2- або арил; і W відмінна від індолілу; при умові, що коли W являє собою бензімідазолільну, бензтіазолільну або бензоксазолільну групу, тоді Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 означають групу С1-С6алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3алкілен, С1-С6-фторалкіл, С1-С6-фторалкокси, ціано, C(O)NR1R2, -S(О)-С1-С6-алкіл, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 або арил. Серед сполук загальної формули (І), що є предметами винаходу, одинадцята підгрупа сполук утворена сукупністю сполук загальної формули (І): , в якій: n дорівнює 0, 1, 2 або 3; Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 означають, незалежно один від одного, атом водню або галогену або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, С1-С6алкокси, С1-С6-фторалкокси, ціано, С(О)NR1R2, нітро, NR1R2, С1-С6-тіоалкіл, -S(О)-С1-С6-алкіл, S(O)2-С1-С6-алкіл, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 або арил, причому арил може бути замішений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, груп С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, С1С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нітрогрупи або ціаногрупи; R1 і R2 означають, незалежно один від одного, атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен або арил; або R1 1 R2 утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, азетидинову, піролідинову, піперидинову, азепінову, морфолінову, тіоморфолінову, піперазинову або гомопіперазинову групу, причому вищезазначена група може бути заміщена групою С1-С6-алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен або арил: 17 93668 R3 і R4 означають, незалежно один від одного, атом водню або групу С1-С6-алкіл або арил: R5 означає групу С1-С6-алкіл або арил; W означає конденсовану біциклічну групу формули: , зв'язану з атомом азоту через положення 1, 2, 3 або 4; А означає гетероцикл, що складається із 5-7 ланок, який містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних з О, S або N; атом або атоми вуглецю А можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з атома водню або груп С1-С6-алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6фторалкіл, арил, арил-С1-С6-алкілен, оксо або тіо; атом або атоми азоту А можуть бути заміщені R6, коли азот є суміжним по відношенню до атома вуглецю, заміщеного оксогрупою, або R7, в інших випадках; R6 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен або арил; R7 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен, С1-С6-алкілС(О)-, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен-С(О)-, С1-С6фторалкіл-С(О)-, С3-С7-циклоалкіл-С(О)-, арилС(О)-, арил-С1-С6-алкілен-С(О)-, С1-С6-алкіл-S(О)2, С1-С6-фторалкіл-S(O)2-, С3-С7-циклоалкіл-S(О)2-, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен-S(О)2-, арил-S(O)2або арил-С1-С6-алкілен-S(О)2- або арил; і W відмінна від індолілу; при умові, що коли А являє собою гетероцикл, що складається із 5 ланок, тоді він є ненасиченим. Серед сполук загальної формули (І), що є предметами винаходу, дванадцята підгрупа сполук утворена сукупністю сполук загальної формули (І): , в якій: n дорівнює 0, 1, 2 або 3; Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і Z5 означають, незалежно один від одного, атом водню або галогену або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, С1-С6 18 алкокси, С1-С6-фторалкокси, ціано, C(O)NR1R2, нітро, NR1R2, С1-С6-тіоалкіл, -S(О)-С1-С6-алкіл, S(O)2-С1-С6-алкіл, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 або арил, причому арил може бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, груп С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, С1С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нітрогрупи або ціаногрупи; R1 і R2 означають, незалежно один від одного, атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен або арил; або R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, азетидинову, піролідинову, піперидинову, азепінову, морфолінову, тіоморфолінову, піперазинову або гомопіперазинову групу, причому вищезазначена група може бути заміщена групою С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен або арил; R3 і R4 означають, незалежно один від одного, атом водню або групу С1-С6-алкіл або арил; R5 означає групу С1-С6-алкіл або арил; W означає конденсовану біциклічну групу формули: , зв'язану з атомом азоту через положення 1, 2, 3 або 4; А означає гетероцикл, що складається із 5-7 ланок, який містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних з О, S або N; атом або атоми вуглецю А можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з атома водню або груп С1-С6-алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6фторалкіл, арил, арил-С1-С6-алкілен, оксо або тіо; атом або атоми азоту А можуть бути заміщені R6, коли азот є суміжним по відношенню до атома вуглецю, заміщеного оксогрупою, або R7, в інших випадках; R6 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен або арил; R7 означає атом водню або групу С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен, С1-С6-фторалкіл, арил-С1-С6-алкілен, С1-С6-алкілС(О)-, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен-С(О)-, С1-С6фторалкіл-С(О)-, С3-С7-циклоалкіл-С(О)-, арилС(О)-, арил-С1-С6-алкілен-С(О)-, С1-С6-алкіл-S(О)2, С1-С6-фторалкіл-S(O)2-, С3-С7-циклоалкіл-S(О)2-, С3-С7-циклоалкіл-С1-С3-алкілен-S(О)2-, арил-S(O)2або арил-С1-С6-алкілен-S(О)2- або арил; і W відмінна від індолілу; при умові, що А буде відмінна від ненасиченого гетероциклу, який складається із 5 ланок. Сполуки, для яких одночасно n, Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 і W є такими, як визначені в підгрупах, згаданих вище, утворюють тринадцяту підгрупу. 19 Серед сполук загальної формули (І), що є предметами винаходу, чотирнадцята підгрупа сполук утворена наступними сполуками: N-(ізохінолін-5-іл)-5-фтор-1-[((3трифторметил)феніл)метил]-1Н-індол-2карбоксамід, N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-1((3,5-диметил)феніл)-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(4-метил-3-оксо-2Н-бензоксазин-7-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(4-метил-3-оксо-2Н-бензоксазин-6-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-оксо-3,4-дигідрохінолін-7-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(бензофуран-5-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метиліндолін-5-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2,3-Дигідробензоксазин-6-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-1ндол-2-карбоксамід, N-(3-оксо-2Н-бензоксазин-7-іл)-1-[(3трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, Ν-(1-метиліндолін-5-іл)-5-фтор-1-[3(фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід; N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-5фтор-1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2карбоксамід, N-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(ізохінолін-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-8-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(бензоксазол-5-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-метилбензоксазол-5-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-5-трифторметил1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-оксо-3,4-дигідрохінолін-7-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(бензофуран-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2,3-дигідробензоксазин-6-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(3-оксо-2Н-бензоксазин-7-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-5трифторметил-1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2карбоксамід, N-(2-оксоіндолін-5-іл)-5-трифторметил-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метилбензімідазол-5-іл)-5-трифторметил1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-5трифторметил-1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2карбоксамід, N-(1-бензтіазол-6-іл)-5-трифторметил-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-метилбензоксазол-5-іл)-5-трифторметил1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, 93668 20 N-(2-метилбензтіазол-5-іл)-5-трифторметил-1[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метилсульфоніліндолін-5-іл)-5трифторметил-1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2карбоксамід, N-(ізохінолін-6-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метилбензімідазол-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метилбензімідазол-4-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1Н-бензотриазол-5-іл)-5-трифторметил-1[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(хінолін-6-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метиліндазол-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-метилбензоксазол-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(бензтіазол-6-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-метилбензтіазол-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-оксо-3,4-дигідрохінолін-7-іл)-5трифторметил-1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2карбоксамід, N-(2-оксоіндолін-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1Н-бензотриазол-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метилсульфоніліндолін-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1,2-диметилбензімідазол-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-етилбензоксазол-5-іл)-5-трифторметил-1[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-фенілбензоксазол-5-іл)-5-трифторметил1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(хіноксалін-6-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(хінолін-7-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(ізохінолін-7-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-метилбензімідазол-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(бензімідазол-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(2-оксо-3,4-дигідрохінолін-7-іл)-6-метокси-1[(4-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід, N-(1-метилбензімідазол-6-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід. У рамках даного винаходу мають на увазі наступні значення термінів: - Ct-Cz, де t і z можуть приймати значення від 1 до 7: вуглецевий ланцюжок, який може мати від t до z атомів вуглецю, наприклад, С1-С3-вуглецевий ланцюжок, який може мати від 1 до 3 томів вуглецю; - алкіл: насичена аліфатична група, лінійна або розгалужена; як приклади можна назвати наступні групи: метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил і т. д.; - алкілен: двовалентна насичена алкільна група, лінійна або розгалужена, наприклад, С1-3 21 алкілен являє собою двовалентний вуглецевий ланцюжок, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, лінійний або розгалужений, більш конкретно, метиленовий, етиленовий, 1-метилетиленовий, пропіленовий; - циклоалкіл: циклічна вуглецева група; як приклади можна назвати наступні групи: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т. д.; - фторалкіл: алкільна група, один або декілька атомів водню якої заміщені на атом фтору; - алкокси: радикал -О-алкіл, в якому алкільна група така, як визначена раніше, - фторалкокси: алкоксигрупа, один або декілька атомів водню якої заміщені на атом фтору; - тіоалкіл: радикал -S-алкіл, в якому алкільна група така, як визначена раніше; - арил: ароматична циклічна група, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю; як приклади арильних груп можна назвати фенільну і нафтильну групи; гетероцикл: циклічна група, насичена, частково ненасичена або ароматична, що складається із 5-7 ланок, яка містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних з О, S або Ν; як приклади групи W можна назвати наступні групи: індолініл, ізоіндолініл, бензофураніл, дигідробензофураніл, бензотіофeніл, дигідробензотіофеніл, бензоксазоліл, дигідробензоксазолініл,ізобензофураніл, дигідроізобензофураніл, бензімідазоліл, дигідробензімідазоліл, індазоліл, бензотіазоліл, ізобензотіазоліл, дигідроізобензотіазоліл, бензотриазоліл, хінолініл, дигідрохінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, дигідроізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, бензоксазиніл, дигідробензоксазиніл, бензтіазиніл, дигідробензтіазиніл, цинолініл, хіназолініл, дигідрохіназолініл, тетрагідрохіназолініл, хіноксалініл, дигідрохіноксалініл, тетрагідрохіноксалініл, фталазиніл, дигідрофталазиніл, тетрагідрофталазиніл, тетрагідробенз[b]азепініл, тетрагідробенз[с]азепініл, тетрагідробенз[d]азепініл, тетрагідробензо[b][1,4]ді-азепініл, тетрагідробензо[е][1,4]діазепініл, тетрагідробензо[b][1,4]оксазепініл або тетрагідробензо[b][1,4]тіазепініл; - атом галогену; фтор, хлор, бром або йод; - «оксо» означає «=О»; - «тіо» означає «=S». Сполуки формули (І) можуть містити один або декілька асиметричних атомів вуглецю. Отже, вони можуть існувати у формі енантіомерів або діастереоізомерів. Згадані енантіомери, діастереоізо 93668 22 мери, а також їх суміші, включаючи рацемічні суміші, є частиною винаходу. Сполуки формули (І) можуть існувати у вигляді основ або солей приєднання кислот. Згадані солі приєднання складають частину винаходу. Вищезазначені солі одержують, переважно, з фармацевтично прийнятними кислотами, але солі інших кислот, що застосовуються, наприклад, при очищенні і виділенні сполук формули (І), також є частиною винаходу. Сполуки загальної формули (І) можуть знаходитися у формі гідратів або сольватів, а саме, у формі асоціатів або сполук з однією або декількома молекулами води або з розчинником. Такі гідрати або сольвати рівним чином є частиною винаходу. У описі нижче, під відщеплюваною групою мають на увазі групу, яка може бути легко відщеплена від молекули внаслідок гетеролітичного розриву зв'язку з відділенням електронної пари. Згадана група може також бути легко заміщена іншою групою, наприклад, при реакції заміщення. Такими відщеплюваними групами є, наприклад, галогени або активована гідроксильна група, така як метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат і т. д. Приклади відщеплюваних груп, а також посилання з їх одержання дані в "Advances in Organic Chemistry", J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001. Згідно з винаходом, можна одержувати сполуки загальної формули (І) згідно зі способом, ілюстрованим схемою 1, яка представлена нижче. Згідно зі схемою 1, сполуки загальної формули (IV) можуть бути одержані реакцією сполуки загальної формули (II), в якій Х1, Х2, Х3, Х4 є такими, як визначені вище в загальній формулі (І), і В означає С1-С6-алкоксигрупу або гідроксильну групу, із сполукою загальної формули (III), в якій Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 і n є такими, як визначені вище в загальній формулі (І) і R' означає атом брому, йоду, тозилатну групу або будь-яку іншу відщеплювану групу. Коли n=1, 2 або 3, сполука загальної формули (III) може являти собою алкілгалогенід, такий як бензилбромід (n=1: Kolasa Т., Bioorg.Med.Chem. 1997, 5(3) 507) або фенетилйодид (n=2: Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1), і реакція може бути здійснена в присутності основи, такої як гідрид натрію або карбонат калію, в полярному розчиннику, такому як диметилформамід, диметилсульфоксид або ацетон. 23 Схема 1 Коли n=0, сполука загальної формули (III) являє собою арилйодид або арилбромід і реакція може бути здійснена при температурі, що знаходиться в інтервалі від 80°С до 250°С, в присутності каталізатора на основі міді, такого як бромід мідіабо оксид міді, а також основи, такої як карбонат калію (Мurаkаmі Y., Chem.Pharm.Bull., 1995, 43 (8), 1281). Можна також використовувати більш м'які умови, описані в статті S.L. Buchwald, J.Am.Chem.Soc, 2002, 124, 11684. Як альтернатива, сполуки загальної формули (IV), в якій n=0, можуть бути одержані реакцією сполуки загальної формули (II) із сполукою загальної формули (III), типу боронової кислоти (n=0, R'=B(OH)2), в присутності основи, такої як триетиламін або піридин, а також діацетату міді, аналогічно до протоколів, описаних в W.W.K.R. Mederski, Tetrahedron, 1999, 55, 12757. 93668 24 Сполуки загальної формули (II) є в продажу, або їх одержують згідно з численними способами, описаними в літературі (D. Knittel, Synthesis, 1985, 2, 186; Т.М. Williams, J.Med.Chem., 1993, 36, (9), 1291: JP 2001151771 А2, наприклад). У випадку індолів загальної формули (IV), в якій В являє собою С1-С6-алкоксигрупу, сполуку загальної формули (І) одержують реакцією сполуки загальної формули (IV), такої, як одержана вище, з амідом сполуки загальної формули (V), в якій W така, як визначена вище в загальній формулі (І), при кип'ятінні із зворотним холодильником розчинника, такого як толуол. Амід сполуки загальної формули (V) одержують попередньою дією триметилалюмінію на аміни загальної формули (V). У випадку індолів загальної формули (IV), в якій В являє собою гідроксильну групу, функціональна група карбонової кислоти може бути заздалегідь перетворена на галогенангідрид кислоти, такий, як хлорангідрид, дією тіонілхлориду при кип'ятінні із зворотним холодильником розчинника, такого як дихлорметан або дихлоретан. У такому випадку, сполуку загальної формули (І) одержують реакцією сполуки загальної формули (IV), в якій W являє собою атом хлору, із сполукою загальної формули (V) в присутності основи, такої, як триетиламін або карбонат натрію. Як альтернатива, індол загальної формули (IV), в якій В являє собою гідроксильну групу, може бути зв'язаний із сполукою загальної формули (V) в присутності зв'язувального агента (агента утворення зв'язку), такого як діалкілкарбодїімід, гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокси-триспіролідинфосфонію, діетилціанофосфонат або будь-який інший зв'язувальний агент, відомий фахівцеві, в присутності основи, такої як триетиламін, в розчиннику, такому як диметилформамід. У схемі 1, сполуки формул (II), (III) і (V) і інші реагенти, коли спосіб їх одержання не описаний, є в продажу або описані в літературі (WO 2003049702, WO 2003068749, наприклад). Сполуки загальних формул (II), (IV) і (І), в яких Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 являють собою ціаногрупу або арильну групу, можуть бути одержані реакцією сполучання, каталізованою металом, таким, як паладій, здійснюваною з відповідними сполуками загальних формул (II), (IV) або (І), в яких Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 означають атом брому. Сполуки загальних формул (II), (IV) і (І), в яких Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 являють собою групу C(O)NR1R2, можуть бути одержані, виходячи з відповідних сполук загальних формул (II), (IV) або (І), в яких Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 являють собою ціаногрупу, згідно зі способами, які описані в літературі або які відомі фахівцеві. Сполуки загальних формул (II), (IV) і (І), в яких Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 являють собою групу -S(О)-алкіл або -S(О)2-алкіл, можуть бути одержані окисленням відповідних сполук загальних формул (II), (IV) або (І), в яких Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 являють собою С1-С6-тіоалкільну групу, згідно зі способами, які описані в літературі або які відомі фахівцеві. 25 Сполуки загальних формул (II), (IV) і (І), в яких Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 являють собою групу NR1R2, NR3COR4 або NR3SO2R5, можуть бути одержані, виходячи з відповідних сполук загальних формул (II), (IV) або (І), в яких Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 являють собою нітрогрупу, наприклад, відновленням, потім ацилуванням або сульфонілуванням згідно зі способами, які описані в літературі або які відомі фахівцеві. Сполуки загальних формул (II), (IV) і (І), в яких Χ1, Х2, Х3, Х4, Z1, Z2, Z3, Z4 і/або Z5 являють собою групу, SO2NR1R2, можуть бути одержані способом, аналогічним способу, описаному в Pharmazie, 1990, 45, 346, або згідно зі способами, які описані в літературі або які відомі фахівцеві. Сполуки загальної формули (І), в якій R7 означає атом водню, можуть бути одержані, виходячи із сполук загальної формули (І), в якій R7 означає фенілметильну групу, гідруванням, каталізованим, наприклад, паладієм, абo будь-якими способами, які описані в літературі або які відомі фахівцеві. Наступні приклади описують одержання деяких сполук згідно з винаходом. Наведені приклади не є обмежувальними і подані тільки для того, щоб проілюструвати даний винахід. Номери сполук, наведених в прикладах, відповідають номерам, поданим в таблиці 1. Елементні аналізи, аналізи методом РХ-МС (рідинна хроматографія в поєднанні з мас-спектрометрією), ІЧ-спектри і спектри ЯМР підтверджують структури одержаних сполук. Приклад 1 (Сполука № 12) N-(1-метил-1Н-індолін-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід 1.1. 5-фтор-1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол2-етилкарбоксилат Перемішують суспензію 0,207 г (1 ммоль) 5фтор-1Н-індол-2-етилкарбоксилату, 0,173 г (1,2 ммоль) 3-фторбензилхлориду і 0,276 г (2 моль) карбонату калію в 10 мл диметилформаміду протягом 24 годин при 60°С. Потім реакційну суміш охолоджують, виливають в суміш води з льодом і етилацетату. Після декантації відділяють органічну фазу, потім промивають її два рази 50 мл води, потім 50 мл насиченого розчину хлориду натрію. Сушать розчин над сульфатом магнію, фільтрують його, потім концентрують фільтрат при зниженому тиску. Одержують 0,195 г масла, яке використовується таким як є на наступній стадії. 1.2. N-(1-метил-1Н-індолін-5-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід (Сполука № 12) У атмосфері аргону в 2 мл толуолу додають 0,089 г (0,6 ммоль) 5-аміно-1-метил-1Н-індоліну (WO 02003049702) і 0,5 мл триметилалюмінію (2М в толуолі). Гріють 2 год. при 50°С і додають 0,157 г (0,5 ммоль) 5-фтор-1-[(3-фторфеніл)метил]-1Ніндол-2-етилкарбоксилау, одержаного на стадії 1.1. Кип'ятять із зворотним холодильником протягом 10 хв. і залишають реакційне середовище при кімнатній температурі на всю ніч. Реакційну суміш виливають на лід і додають 1 мл 1н соляної кислоти. Екстрагують етилацетатом, сушать органічну фазу над сульфатом магнію і концентрують її при зниженому тиску Залишок очищають препаратив 93668 26 ною хроматографією. Одержують 0,066 г твердої речовини. Температура плавлення: 145-147°С. ЯМР 1H (ДМСО D6),  (м. ч.): 2,65 (с, 3Н); 2,85 (т, 2Η); 3,2 (т, 2Η); 5,85 (с, 2Н); 6,45 (д, 1Н); 6,9 (м, 2Н); 7,1 (м, 2Н); 7,3 (м, 3Н); 7,5 (м, 3Н). Приклад 2 (Сполука № 13) N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-5фтор-1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2карбоксамід Діють згідно з методикою, описаною на стадії 1,2 прикладу 1, виходячи з 0,185 г 7-аміно-1метил-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну (WO 2003049702), 0,95 мл триметилалюмінію (2М в толуолі) і 0,3 г 5фтор-1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2етилкарбоксилату, одержаного на стадії 1.1 прикладу 1. Одержують 0,122 г продукту. Температура плавлення: 159-160°С. ЯМР 1H (ДМСО D6),  (м. ч.): 1,85 (м, 2Н); 2,65 (т, 2Н); 2,8 (с, 3Н); 3,15 (т, 2Н); 5,85 (с, 2Н); 7 (м, 7Н); 7,3 (м, 2Н); 7,5 (м, 2Н); 10,1 (с, 1Н). Приклад 3 (Сполука № 14) N-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід Діють згідно з методикою, описаною на стадії 1,2 прикладу 1, виходячи з 0,169 г 7-аміно-1,2,3,4тетрагідрохіноліну (WO 2003049702), 0,95 мл триметилалюмінію (2М в толуолі) і 0,3 г 5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-етилкарбоксилату, одержаного на стадії 1.1 прикладу 1. Одержують 0,033 г продукту. Температура плавлення: 149-151°С. ЯМР 1H (ДМСО D6),  (м. ч.): 1,75 (м, 2Н); 2,6 (т, 2Н); 3,1 (т, 2Н); 5,85 (с, 2Н); 6,95 (м, 7Н); 7,3 (м, 2Н); 7,5 (м, 2Н); 10,1 (с, 1Н). Приклад 4 (Сполука № 18) N-(2-метилбензоксазол-5-іл)-1-[3(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбоксамід Додають 0,091 мл (0,6 ммоль) диетилціанофосфонату, 0,168 мл (0,6 ммоль) триетиламіну і 0,111 г (0,6 ммоль) хлоргідрату 5-аміно-2метилбензоксазолу до розчину 0,152 г (0,5 ммоль) 1-[3-(трифторметил)феніл]-1Н-індол-2-карбонової кислоти (JP 2001151771А2) в 3 мл диметилформаміду. Перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, канцентрують при зниженому тиску і витягують залишок водою і дихлорметаном. Після декантації, органічну фазу сушать, упарюють при зниженому тиску. Залишок очищають препаративною хроматографією. Одержують 0,102 г твердої речовини. Температура плавлення: 223-225°С. ЯМР 1H (ДМСО D6),  (м. ч.): 2,55 (с, 3Н); 7,2 (м, 3Н); 7,6 (м, 3Н); 7,75 (м, 5Н); 7,95 (с, 1Н); 10,5 (с, 1Н). Приклад 5 (Сполука № 19) N-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-5-трифторметил1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід 5.1 5-трифторметил-1-[(3-фторфеніл)метил]1Н-індол-2-етилкарбоксилат У суспензію 0,58 г (14,56 ммоль) гідриду натрію в 5 мл диметилформаміду, охолоджену на льодяній бані, по краплях додають розчин 2,88 г (11,2 ммоль) 5-трифторметил-1Н-індол-2етилкарбоксилату (одержаного індольним синтезом Фішера, виходячи з 4 27 (трифторметил)фенілгідразину в 50 мл диметилформаміду. Перемішують 2 год. при кімнатній температурі, потім додають розчин 2,54 г (13,44 ммоль) 3-фторбензилброміду в 20 мл диметилформаміду. Продовжують перемішування протягом 24 год. Додають 2,44 ммоль 3-фторбензилброміду і залишають перемішуватися протягом додаткових 4 год. Розчинник випарюють при зниженому тиску і витягають залишок водою і етилацетатом. Після декантації відділяють органічну фазу, потім її промивають 2 рази 50 мл води, потім 50 мл насиченого розчину хлориду натрію. Сушать розчин над сульфатом магнію, фільтрують його, потім концентрують фільтрат при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на силікагелі. Одержують 2,74 г продукту. 5.2 N-(1-метил-1H-індазол-5-іл)-5трифторметил-1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2карбоксамід До розчину 1,92 мл (3,83 ммоль) триетилалюмінію (2М в толуолі) в 5 мл толуолу на льодяній бані додають розчин 0,34 г (2,3 ммоль) 5-аміно-1метил-1Н-індазолу (I.T. Forbes, J.Med.Chem., 1993, 36 (8), 1104) в 10 мл толуолу. Витримують реакційну суміш при 50°С протягом 30 хв. Потім додають (1,92 ммоль) 5-трифторметил-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-етилкарбоксилату, одержаного на стадії 5.1, в розчині в 10 мл толуолу. Нагрівають суміш протягом 3 год. із зворотним холодильником і дають їй повернутися до кімнатної температури. Додають 20 мл води і 30 мл етилацетату. Екстрагують водну фазу етилацетатом; об'єднують органічні фази, щоб промити їх водою, потім насиченим розчином хлориду натрію. Сушать розчин над сульфатом магнію, фільтрують його, потім концентрують фільтрат при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографічно на колонці з діоксидом кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і дихлорметану. Залишок витягують петролейним ефіром, фільтрують його, промивають і сушать його при зниженому тиску. Одержують 0,71 г твердої речовини. Температура плавлення: 198-199°С. ЯМР 1H (CDCl3),  (м. ч.): 4 (с, 3Н); 5,9 (с, 2Н); 6,9 (м, 2Н); 7 (м, 1Н); 7,3 (м, 1Н); 7,6 (м, 4Н); 7,8 (д, 1Н); 8 (с, 1Н); 8,2 (д, 1Н); 10,6 (с, 1Н). Приклад 6 (Сполука № 20) N-(1Н-2-оксо-3,4-дигідрохінолін-7-іл)-5-фтор-1[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід У атмосфері аргону в 2 мл толуолу додають 0,097 г (0,6 ммоль) 7-аміно-Ш-3,4-дигідрохінолін-2ону (WO 2003049702) і 0,5 мл триметилалюмінію (2М в толуолі). Гріють 2 год. при 50°С і додають 0,157 г (0,5 ммоль) 5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-етилкарбоксилату, одержаного на стадії 1.1 прикладу 1, в розчині в 1 мл толуолу. Кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 год. і залишають реакційне середовище при кімнатній температурі на всю ніч. Виливають його на лід і додають 2 мл 1н соляної кислоти. Екстрагують етилацетатом, сушать органічну фазу над сульфатом магнію і концентрують її при зниженому тиску. Очищають залишок препаративною хроматографією. Одержують 0,047 г твердої речовини. 93668 28 Температура плавлення: 277-279°С. ЯМР 1H (ДМСО D6),  (м. ч.): 2,4 (т, 2Н); 2,8 (т, 2Н); 5,85 (с, 2Н); 6,9 (м, 2Н); 7,1 (м, 5Н); 7,4 (м, 2Н); 7,5 (м, 2Н); 10,05 (с, 1Н); 10,4 (с. 1Н). Приклад 7 (Сполука № 22) N-(2,3-дигідробензоксазин-6-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід Діють за методикою, описаною в прикладі 6, виходячи з 0,090 г 6-аміно 2,3дигідробензоксазину (WO 2003049702), 0,5 мл триметилалюмінію (2М в толуолі) і 0,157 г 5-фтор1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2етилкарбоксилату, одержаного на стадії 1.1 прикладу 1. Одержують 0,061 г продукту. Температура плавлення: 216-217°С. ЯМР 1H (ДМСО D6),  (м. ч.): 3,25 (т, 2Η); 4,1 (т, 2Η); 5,85 (с, 2Н+1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,9 (м, 3Н); 7,1 (м, 3Н); 7,3 (м, 2Н); 7,5 (м, 2Н); 10,1 (с, 1Н). Приклад 8 (Сполука № 23) N-(3-оксо-2Н-бензоксазин-6-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід Діють згідно з методикою, описаною в прикладі 6, виходячи з 0,107 г 6-аміно-3-оксо-2Нбензоксазину (WO 2003049702), 0,5 мл триметилалюмінію (2М в толуолі) і 0,157 г 5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-етилкарбоксилату, одержаного на стадії 1.1 прикладу 1. Одержують 0,053 г продукту. РХ-МС: М+Н=434 ЯМР 1Н (ДМСО D6),  (м. ч.): 4,5 (с, 2Н); 5,85 (с, 2Н); 6,9 (м, 3Н); 7,1 (м, 4Н); 7,4 (с, 1Н); 7,5 (м, 3Н); 10,4 (с, 1Н); 10,7 (с, 1Н). Приклад 9 (Сполука № 24) N-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-5трифторметил-1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2карбоксамід При 0°С на льодяній бані додають розчин 0,24 г (1,64 ммоль) 7-аміно-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну (WO 2003049702) в 5 мл толуолу до розчину 1,37 мл (2,74 ммоль) триметилалюмінію (2М в толуолі) в 5 мл толуолу. Витримують реакційне середовище при 50°С протягом 2 год. Потім додають 0,5 г (1,37 ммоль) 5-трифторметил-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-етилкарбоксилату, одержаного на стадії 5.1 прикладу 5, в розчині в 10 мл толуолу. Нагрівають суміш протягом З год. із зворотним холодильником і дають їй повернутися до кімнатної температури. Додають 20 мл суміші води з льодом, 20 мл етилацетату і 20 мл 1н соляної кислоти. Після фільтрування суміші і декантації, органічну фазу промивають лужним розчином, потім насиченим розчином хлориду натрію. Сушать органічну фазу над сульфатом магнію, фільтрують її. Потім концентрують фільтрат при зниженому тиску. Витягають його петролейним ефіром, збирають залишок фільтруванням і сушать його при зниженому тиску. Очищають залишок хроматографією на колонці з діоксидом кремнію, елююючи сумішшю гептану і дихлорметану. Залишок перекристалізовують з етанолу. Одержують 0,29 г твердої речовини. Температура плавлення: 203-204°С. ЯМР 1H (ДМСО),  (м. ч.): 1,7 (м, 2Н); 2,6 (м, 2Н); 3,1 (м, 2Н); 5,7 (т, 1Η); 5,9 (с, 2Н); 6,7 (м, 2Н); 29 6,95 (м, 4Н); 7,3 (м, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 8,1 (с,1Н); 10,2 (с,1Н). Приклад 10 (Сполука № 26) N-(1-метилбензімідазол-5-іл)-5-трифторметил1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід 10.1 5-трифторметил-1-[(3-фторфеніл)метил]1Н-індол-2-карбонова кислота Розчин 0,7 г (1,92 ммоль) 5-трифторметил-1[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2етилкарбоксилату, одержаного на стадії 5.1 прикладу 5, і 0,21 г (3,83 ммоль) гідроксиду калію в 10 мл метанолу кип'ятять із зворотним холодильником. Концентрують при зниженому тиску; залишок витягують водою і підкисляють соляною кислотою. Осад збирають за допомогою фільтрування, промивають його водою і сушать при зниженому тиску. Одержують 0,69 г твердої речовини, яку використовують такою як одержана на наступній стадії. 10.2 Ν-(1-метилбензімідазол-5-іл)-5трифторметил-1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2карбоксамід Розчин 0,32 г (0,95 ммоль) 5-трифторметил-1[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбонової кислоти, одержаної на стадії 10.1, і 0,69 мл (9,49 ммоль) тіонілхлориду в 25 мл дихлорметану протягом 2 год. кип'ятять із зворотним холодильником. Концентрують при зниженому тиску, залишок витягують 20 мл діетилового ефіру і додають 0,17 г (1,14 ммоль) 5-аміно-1-метилбензімідазолу і розчин 0,2 г (1,9 ммоль) карбонату натрію в 2 мл води. Перемішують протягом 24 год. при кімнатній температурі, упарюють органічну фазу при зниженому тиску і екстрагують результуючу фазу етилацетатом і дихлорметаном. Органічні фази промивають водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Залишок витягають петролейним ефіром, збирають його фільтруванням, промивають його і сушать при зниженому тиску. Потім очищають хроматографічно на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану і етилацетату. Залишок витягують петролейним ефіром, збирають його фільтруванням, промивають його і сушать при зниженому тиску. Одержують 0.3 г твердої речовини. Температура плавлення: 223-224°С. ЯМР 1H (ДМСО),  (м. ч.): 5,9 (с, 2Н); 7 (м, 3Н); 7,3 (м, 1Н); 7,55 (м, 4Н): 7,8 (д, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 8,1 (д, 2Н); 10,5 (с, 1Н). Приклад 11 (Сполука № 49) N-(хінолін-7-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід 93668 30 11.1 5-фтор-1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індол2-карбонова кислота Розчин 8,3 г (26,3 ммоль) 5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-етилкарбоксилату, одержаного на стадії 1.1 прикладу 1, і 5,2 г (79 ммоль) гідроксиду калію в 140 мл етанолу і 14 мл води протягом 2 годин кип'ятять із зворотним холодильником. Концентрують при зниженому тиску, витягають залишок водою і підкисляють соляною кислотою. Залишок збирають фільтруванням, промивають його водою і сушать його при зниженому тиску. Одержують 7,4 г твердої речовини, яку використовують такою як одержана на наступній стадії. Температура плавлення: 205-206°С. 11.2 N-(хінолін-7-іл)-5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбоксамід При перемішуванні і в атмосфері азоту до суспензії 0,5 г (1,74 ммоль) 5-фтор-1-[(3фторфеніл)метил]-1Н-індол-2-карбонової кислоти, одержаної на стадії 11.1, в 10 мл сухого диметилформаміду додають 1 г (1,9 ммоль) гексафторфосфату (бензотриазол-1-ілокси)триспіролідинфосфонію. Через 5 хв. додають 0,4 г (1,83 ммоль) хлоргідрату 7-амінохіноліну (WO 2003049702) і 0,9 г (7 ммоль) діізопропілетиламіну. Після 2 год. перемішування при кімнатній температурі і 2 год. при 60°С виливають реакційне середовище в 100 мл води і 50 мл етилацетату. Після декантації і екстрагування водної фази, органічні фази об'єднують, промивають водою і сушать над сульфатом натрію. Залишок очищають хроматографічно на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану і ацетону. Одержану тверду речовину перекристалізовують з ізопропілового спирту. Одержують 0,26 г твердої речовини. Температура плавлення: 222-223°С. ЯМР 1H (ДМСО),  (м. ч.): 5,95 (с, 2Н); 6,95 (т, 2Н); 7,05 (м, 1Н); 7,2 (т, 1Н); 7,35 (до, 1Н); 7,45 (м, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,65 (м, 2Н); 8 (с, 2Н); 8,3 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,9 (м, 1Н); 11 (с, 1Н). Таблиця 1, представлена нижче, ілюструє хімічні структури і фізичні властивості деяких сполук загальної формули (І) згідно з винаходом. У даній таблиці стовпець ТП містить дані про температури плавлення продуктів в градусах Цельсія (°С). Коли продукти були виділені в формі аморфної твердої речовини або масла, вони охарактеризовані в даному стовпці їх масою ([МН]+). З іншого боку, в стовпці «сіль» знак «-» означає сполуку у формі вільної основи, тоді як «НСl» означає сполуку у формі гідрохлориду і відношення між дужками являє собою відношення (кислота:основа). 31 93668 32 33 93668 34 35 Сполуки згідно з винаходом були піддані фармакологічним випробуванням in vitro і in vivo, які показали їх користь як речовин, що мають терапевтичну активність. Тест на інгібування струму, що індукується капсаїцином на клітинах гангліїв заднього корінця щура - Первинна культура клітин гангліїв заднього корінця (ГЗК) (DRG) щура. Нейрони ГЗК природно виділяють рецептор TRPV1. Первинні культури ГЗК новонароджених щурів одержують, використовуючи щурят у віці 1 дня. Коротко, після препарування ганглії трипсинують, і клітини механічно роз'єднують регульованим розтиранням. Клітини знову суспендують в базальному культурному середовищі Ігла, яке містить 10% сироватки плода теляти, 25 мМ KСl, 2 мМ глутаміну, 100 мкг/мл гентаміцину і 50 нг/мл NGF, потім наносять на накривні стекла, покриті ламініном (0,25x106 клітин на накривне скло), які потім поміщують в 12-ямкові касети. Клітини інкубують при 37°С в зволоженій атмосфері, що містить 5% СО2 і 95% повітря. Через 48 годин після початку культивування додають цитозин--D-арабінозид (1 мкМ), щоб запобігти розвитку не нейронних клітин. Накривні стекла переносять в експериментальні камери для досліджень методом фіксованого потенціалу після 7-10 днів культивування. - Електрофізіологія Вимірювальні камери (об'єм 800 мкл), які містять клітинний препарат, поміщують на предметний столик інвертованого мікроскопа (Olympus IMT2), оснащеного оптичними системами фірми Hoffman (Modulation Contrast, New York), і спостерігають при збільшенні 400Х. Камери безперервно перфузують під дією сили тяжіння (2,5 мл/хв.) за 93668 36 допомогою розподільника розчинів, що має 8 входів і єдиний вихід якого, який являє собою поліетиленову трубку (отвір 500 мкм), поміщують на відстані менше 3 мм від досліджуваної клітини. Використовують конфігурацію «ціла клітина» методу фіксованого потенціалу. Піпетки з боросилікатного скла (опір 5-10 МОм) наближають до клітини за допомогою п'єзоелектричного 3Dмікроманіпулятора (Burleigh, PC 1000). Загальні струми (потенціал мембрани зафіксований на -60 мВ) реєструють підсилювачем Axopatch ID (Axon Instruments, Foster city, Californie), сполученим з ПК (PC), керованим програмними засобами Pclamp8 (Axon Instrument). Лінії струму реєструють на папері і одночасно оцифровують (частота опитування від 15 до 25 Гц) і записують на жорсткий диск ПК. Нанесення розчину 300 нМ капсаїцину викликає на клітинах ГЗК (напругу зафіксоване на 70 В) вхідний катіонний струм. Щоб мінімізувати десенсибілізацію рецепторів, дотримуються інтервалу між двома нанесеннями капсаїцину мінімум одну хвилину. Після контрольного періоду (стабілізація відгуку тільки на капсаїцин) наносять одиничні сполуки, що тестуються, із заданою концентрацією (концентрація 10 нМ або 1 нМ) протягом часу від 4 до 5 хвилин; протягом яких здійснюють декілька тестів на капсаїцин+сполука (одержання максимального інгібування). Результати виражені в % інгібування контрольного відгуку на капсаїцин. Проценти інгібування відгуку на капсаїцин (300 нМ) знаходяться в інтервалі від 20% до 100% для самих активних сполук-антагоністів згідно з винаходом, тестованих при концентрації 10 нМ або 1 нМ (дивись деякі приклади в таблиці 2). 37 93668 Таблиця 2 № сполуки 14 19 20 % інгібування в плямі ГЗК 38% (10нМ) 48% (1 нМ) 45% (1 нМ) Власна агоністична дія сполук може бути оцінена вимірюванням струму, що індукується при різних концентраціях сполуки на ГЗК щура, в присутності або за відсутності капсазепіну. Тест на рогівкове подразнення миші Подразнювальний характер капсаїцину легко оцінюється на рівні рогівки, оскільки даний орган є одним з найбільш іннервованих волокнами С. В даному контексті, за прикладом попередніх експериментів, нанесення дуже невеликої кількості капсаїцину (2 мкл при концентрації 160 мкМ) на поверхню рогівки тварини мало наслідком деяке число стереотипних вчинків, пов'язаних з подразненням і які легко зареєструвати. Серед згаданих вчинків відмічають: моргання: ока, розтирання інстальованого ока іпсилатеральною передньою лапою, розтирання ока двома передніми лапами, дряпання іпсилатеральної поверхні задньою лапою. Тривалість згаданих вчинків не перевищує 2 хвилин спостереження, і тварина повертається тоді до своєї нормальної діяльності. Крім того, її зовнішній вигляд також є нормальним. Миша не усамітнюється в куті з настовбурченим волоссям і не виявляє ніяких ознак страждання. З цього можна зробити висновок, що тривалість дії капсаїцину при вказаних дозах складає менше 2 хвилин. Резюме методології Першопричина серії експериментів полягає в тому, щоб визначити, чи можуть сполуки згідно з винаходом впливати на поведінковий відгук, що викликається даною кількістю капсаїцину. Капсаїцин спочатку розбавляють до 25 мМ в диметилсульфоксиді і, для його кінцевого застосування, розбавляють в 10%-ному розчині Tween 80 в фізіологічному розчині. Виходячи з контрольних випробувань, представляється, що в даних умовах розчинник не здійснює ніякого впливу. Насправді, тестований продукт вводять перорально, і, із затримкою (час попередньої обробки: і), яка залежить від фармакокінетичних даних, тварина одержує очну інстиляцію 2 мкл розчину 160 мкМ капсаїцину, одержаного як указано вище. Під час спостереження протягом 2 хвилин після інстиляції, реєструють число розтирань інстильованого ока задньою іпсилатеральною лапою. Для даної тварини процент захисту обчислюють таким чином: Р=100-((число спостережуваних моргань/середнє число моргань в групі, обробленій розчинником)х100). Одержаний процент захисту усереднюють для кожної групи тварин (n=число тварин, тестованих із сполукою згідно з винаходом). Обчислені проценти захисту, в даній моделі, для самих активних сполук згідно з винаходом, 38 використаних в дозі 1 мг/кг (ро), знаходяться в інтервалі від 20% до 100% (див. декілька прикладів в таблиці 3): Таблиця 3 № сполуки 14 20 % P-(t) при 1 мг/кг (ро)-(n=8) 46% (1 год.) 26% (1 год.) Результати описаних випробувань показують, що сполуки можуть здійснювати агоністичний або антагоністичний вплив на рецептор TRPV1. Самі активні сполуки-антагоністи згідно з винаходом блокують ефекти, що індукуються стимуляцією рецепторів TRPV1. Отже, сполуки згідно з винаходом можуть бути використані для виготовлення лікарських засобів, зокрема для виготовлення лікарського засобу, призначеного для профілактики або лікування патологій, в які залучені рецептори типу TRPV1. Таким чином, згідно з іншим з його аспектів, предметом винаходу є лікарські засоби, які містять сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль, або гідрат, або сольват вищезазначеної сполуки. Згадані лікарські засоби знаходять застосування в терапії, зокрема, при профілактиці і/або лікуванні болю і запалення, хронічного болю, невропатичного (травматичного, діабетичного, метаболічного, інфекційного, токсичного, викликаного протираковим або hiatrogene лікуванням), (остео)артритного, ревматичного, фіброміалгій, болю в спині, болю, пов'язаного з раком, невралгії лицьового нерва, головних болів, мігрені, зубного болю, опіку, сонячного удару, укусу або уколу, постгерпетичної невралгії, м'язового болю, нервового здавлювання (центрального і/або периферичного), травм спинного мозку і/або головного мозку, ішемії (спинного мозку і/або головного мозку), нейродегенерації, геморагічних порушень мозкового кровообігу (спинного мозку і/або головного мозку), постінсультного болю. Сполуки згідно з винаходом можуть бути використані для виготовлення лікарського засобу, призначеного для профілактики і лікування урологічних розладів, таких як гіперактивність сечового міхура, гіперфлексія сечового міхура, нестабільність сечового міхура, нетримання, термінове сечовипускання, нетримання сечі, цистит, ниркова коліка, підвищена тазова чутливість і тазовий біль. Сполуки згідно з винаходом можуть бути використані для виготовлення лікарського засобу, призначеного для профілактики і лікування гінекологічних розладів, як вульводинія, болі, пов'язані з сальпінгітами, дисменореями. Можна також використовувати дані продукти для виготовлення лікарського засобу, призначеного для профілактики і лікування шлунковокишкових розладів, таких як порушення шлунковостравоходного рефлексу, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки, функціональна диспепсія, коліт, IBS, хвороба Крона, панкреатит, езофагіт, печінкова коліка. 39 93668 Також, продукти даного винаходу можуть бути використані для профілактики і лікування респіраторних розладів, таких як астма, кашель, COPD, бронхостеноз і запальні порушення. Рівним чином, дані продукти можуть бути використані для профілактики і лікування псоріазу, свербіння, подразнень шкіри, очей або слизових оболонок, герпесу, оперізувального лишаю. Згідно з іншим з його аспектів, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять як діюче начало сполуку згідно з винаходом. Дані фармацевтичні композиції містять ефективну дозу щонайменше однієї сполуки згідно з винаходом або фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату вищезазначеної сполуки, а також щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. Вищезазначені ексципієнти вибирають відповідно до фармацевтичної форми і бажаному способу введення серед звичайних ексципієнтів, які відомі фахівцеві. У фармацевтичних композиціях даного винаходу для перорального, сублінгвального, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, місцевого, локального, інтратрахеального, інтраназального, черезшкірного або ректального введення вищезазначене діюче начало формули (І) або його сіль, сольват або можливий гідрат можуть бути прописані в унітарній формі введення, в суміші з класичними фармацевтичними ексципієнтами, тваринам і людям для профілактики або лікування розладів або хвороб, згаданих вище. Відповідні унітарні форми для введення включають в себе форми для перорального прийому, такі як таблетки, м'які або тверді желатинові капсули, порошки, гранули і розчини або суспензії для перорального прийому; форми для сублінгвально Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 40 го, букального, інтратрахеального, внутрішньоочного, інтраназального, інгаляційного введення, форми для місцевого, черезшкірного, підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення, форми для ректального введення і імплантати. Для місцевого застосування можна використовувати сполуки згідно з винаходом у формі кремів, гелів, мазей або лосьйонів. Як приклад, унітарна форма для введення сполуки згідно з винаходом у вигляді таблетки може містити наступні компоненти: - сполука згідно з винаходом 50 мг - маніт 223,75 мг - натрійвмісна кроскармелоза 6,0 мг - кукурудзяний крохмаль 15,0 мг - гідроксипропілметилцелюлоза 2,25 мг - стеарат магнію 3,0 мг Вищезазначені унітарні форми дозовані таким чином, щоб надати можливість щоденного введення від 0,001 до 30 мг діючого начала на кг масу тіла відповідно до галенової форми. Можуть бути особливі випадки, в яких застосовують більш високе або більш низьке дозування; такі дозування не виходять з об'єму патентної охорони винаходу. Згідно із звичайною практикою, дозування, що відповідає кожному пацієнту, визначається лікарем згідно зі способом введення, масою і реакцією у відповідь вищезазначеного пацієнта. Згідно з іншим з його аспектів, даний винахід стосується також способу лікування патологій, вказаних вище, який полягає у введенні пацієнту ефективної дози сполуки згідно з винаходом або однієї з її фармацевтично прийнятних солей, або одного з гідратів або сольватів. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601