Похідні n-тіазол-2-ілбензаміду, їх застосування як лігандів а2а-рецептора та фармацевтична композиція на їх основі

УКРАЇНА (19) UA (11) 89361 (13) C2 (51) МПК (2009) A61K 31/426 C07D 277/46 (2006.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ПОХІДНІ N-ТІАЗОЛ-2-ІЛБЕНЗАМІДУ, ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК ЛІГАНДІВ А2А-РЕЦЕПТОРА ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ R1 S R5 N H R2 A R3 R7 ,I де R і R незалежно являють собою водень, С1-6алкіл або галоген; R2-R5 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, ОН, NH2, нітро, С16-алкілу, арилу, арил-С1-6-алкілу, гетероарил-С1-6алкілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6алкілу, С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкокси, С1-61 6 (13) 89361 (11) алкіламіно і арил-С1-6-алкіламіно, де кожний алкіл, алкокси або арил може бути необов'язково заміщений одним або більше галогеном, ціано, С1-6алкілом, С1-6-алкокси або С1-6-алкоксі-С1-6-алкокси; або R4 і R5 разом являють собою X-(CH2)n-Y, де Х і Y незалежно вибирають з групи, що складається з CH2, NH і О, n дорівнює 1, 2 або 3, і R2 і R3 є такими, як визначено вище; А являє собою *NR8-CO, *CO-NR9, *NR8-CS або *CS-NR9, де R8 і R9 незалежно вибирають з групи, що складається з водню і С1-6-алкілу, або R8 разом з R3 являють собою С2-3-алкілен або СН2СН2O, де кисень приєднаний до фенільного кільця, і * означає атом, який приєднаний до фенільного кільця; і R7 вибирають з групи, що складається з C1-8алкілу, арилу, гетероарилу, арил-С1-6-алкілу, гетероарил-С1-6-алкілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8циклоалкіл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси, арил-С1-6алкокси, гетероарил-С1-6-алкокси, С1-6-алкіламіно, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілу та адамантан-1ілметилу, де кожний алкіл і циклоалкіл може бути необов'язково заміщений одним або більше галогеном, ціано, гідрокси, оксо або С1-6-алкокси, і кожний арил може бути необов'язково заміщений одним або більше галогеном, ціано, гідрокси, нітро, С1-6-алкілом, С1-6-алкокси, С1-6-ацилом, С1-6ацилокси або групою Z-(CH2)m-W, де Z і W приєднані до двох суміжних атомів вуглецю і незалежно вибрані з групи, що складається з CH2, NH і О, і m дорівнює 1, 2 або 3, за умови, що, коли R7 приєднаний до атома азоту, тоді R7 не являє собою С1-6алкокси, арил-С1-6-алкокси, гетероарил-С1-6алкокси, С1-6-алкіламіно, арил-С1-6-алкіламіно, гетероарил-С1-6-алкіламіно або ді-(С1-6-алкіл)аміно; або їх фармацевтично прийнятних солей для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювання, в яке залучений рецептор A2A. 2. Застосування за п. 1, де захворювання вибирають з групи, що складається з хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона, епілепсії, церебральної ішемії, геморагічного удару, ішемії та гіпоксії новонароджених, субарахноїдального крововиливу, травматичного пошкодження мозку, пошкодження мозку унаслідок зупинення серцевої діяльності, та для лікування депресії і психотичних розладів. UA (21) a200605231 (22) 25.10.2004 (24) 25.01.2010 (86) PCT/DK2004/000733, 25.10.2004 (31) PA200301579 (32) 27.10.2003 (33) DK (31) PA200400229 (32) 13.02.2004 (33) DK (46) 25.01.2010, Бюл.№ 2, 2010 р. (72) САМС АНЕТТА ҐРАВЕН, DK, ЛАРСЕН МОҐЕНС, DK, МІККЕЛЬСЕН ҐІТТЕ, DK (73) Х. ЛУННБЕК А/С, DK (56) JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY., vol. 44, no. 5, 1 March 2001 (2001-03-01), pages 749762, XP002318825 USAMERICAN CHEMICAL SOCIETY WO 03045386 A, 05.06.2003 WO 03053946 A, 03.07.2003 EP 1354880 A, 22.10.2003 EP 0934938 A, 11.08.1999 WO 0026202 A, 11.05.2000 DE855120 C, 05.01.1953 WO 0018767, 06.04.2000 EP 0343893 A1, 29.11.1989 UA 200503289, 15.06.2005 UA 200507795, 17.10.2005 UA 200503289, 15.06.2005 (57) 1. Застосування сполук формули І R6 R4 O N C2 2 (19) 1 3 3. Застосування за п. 2, де захворювання являє собою хворобу Паркінсона. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, де А являє собою *NR8-CO або *CO-NR9. 5. Застосування за п. 4, де А являє собою *NR8CO. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де R7 вибраний з групи, що складається з C1-8-алкілу, переважно С3-8-алкілу і навіть більш переважно С4-8алкілу, який розгалужений в b-положенні, С3-8циклоалкілметилу, С3-8-циклоалкілу, метилфенілу, метоксибензилу і тіофен-2-ілметилу, де кожний алкіл або циклоалкіл може бути незаміщений або заміщений оксогрупою. 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де R8 являє собою водень. 8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, де R9 являє собою водень. 9. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, де R6 являє собою водень. 10. Застосування за будь-яким з пп. 1-9, де R1 являє собою водень, метил або хлор, переважно водень. 11. Застосування за будь-яким з пп. 1-10, де R2-5 незалежно вибирають з групи, що складається з водню, галогену, С1-6-алкілу, переважно метилу, С1-6-алкокси і С1-6-алкоксі-С1-6-алкокси, переважно 2-метоксіетокси. 12. Застосування за п. 11, де R2 і R4 незалежно вибирають з групи, що складається з водню, С1-6алкокси і С1-6-алкоксі-С1-6-алкокси, переважно 2метоксіетокси. 13. Застосування за п. 11 або п. 12, де R3 і R5 незалежно вибирають з групи, що складається з водню, галогену, С1-6-алкілу, переважно метилу, С1-6алкокси, переважно метокси, і С1-6-алкоксі-С1-6алкокси, переважно 2-метоксіетокси, трифторметилу і трифторметокси. 14. Застосування за п. 1, де сполуку вибирають з групи, що складається з: 4-бутириламіно-N-тіазол-2-ілбензаміду, рац-3-метокси-4-(3-метил-4-оксопентаноїламіно)N-тіазол-2-ілбензаміду, рац-4-(3-метилпентаноїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-гексаноїламіно-3-метил-N-тіазол-2-ілбензаміду, 4-(2-циклогептилацетиламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, рац-3-метокси-4-(3-метилпентаноїламіно)-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(2-циклогептилацетиламіно)-3-метокси-N-тіазол2-ілбензаміду, рац-4-[2-(2-оксоциклопентил)ацетиламіно]-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-гексаноїламіно-3-метокси-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-метил-4-(4-фенілбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2-циклогексилацетиламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, paц-4-(2-бiциклo[2.2.1]гeпт-2-илaцeтилaмiнo)-Nтiaзoл-2-iлбeнзaмiдy, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-(4,5диметилтіазол-2-іл)бензаміду, 89361 4 4-(2-адамантан-1-ілацетиламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3-бензо[1,3]діоксол-5-ілпропіоніламіно)-3-метилN-тіазол-2-ілбензаміду, 4-(3-гідрокси-3-метилбутириламіно)-3-метокси-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(4-фторбензоїламіно)-3-метокси-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-бензоїламіно-N-тіазол-2-ілбензаміду, [4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду тіофен-3карбонової кислоти, N-тіазол-2-іл-4-(2-о-толілацетиламіно)бензаміду, N-тіазол-2-іл-4-(2-тіофен-3ілацетиламіно)бензаміду, 4-(2-циклопентилацетиламіно)-3-метил-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3-метил-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-2-метокси-N-тіазол2-ілбензаміду, 3-хлор-4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-бром-4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол-2-ілбензаміду, 3-бром-4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2-циклопентилацетиламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-метил-4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-хлор-4-(циклопентанкарбоніламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-хлор-4-(2-метилбензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-бром-4-(циклопентанкарбоніламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(циклопентанкарбоніламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(циклопентанкарбоніламіно)-3-метил-N-тіазол-2ілбензаміду, [2-бром-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду циклогептанкарбонової кислоти, 4-ізобутириламіно-2-метокси-N-тіазол-2ілбензаміду, тіазол-2-іламіду 8-(3,3-диметилбутириламіно)-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-5-карбонової кислоти, 3-бром-4-бутириламіно-N-тіазол-2-ілбензаміду, 2-метокси-4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, [4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду циклогептанкарбонової кислоти, рац-2-метокси-4-(2-метилбутириламіно)-N-тіазол2-ілбензаміду, 4-(циклопентанкарбоніламіно)-2-метокси-N-тіазол2-ілбензаміду, 3-бром-4-(2-метилбензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-хлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2-циклопентилацетиламіно)-2-пропокси-Nтіазол-2-ілбензаміду, 5 4-(3,3-диметилбутириламіно)-2-пропокси-N-тіазол2-ілбензаміду, 4-(2-циклопентилацетиламіно)-3-фтор-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3-мeтилбyтиpилaмiнo)-2-пpoпoкcи-N-тiaзoл-2iлбeнзaмiдy, 3-фтор-4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-бутириламіно-3-фтор-N-тіазол-2-ілбензаміду, 4-бyтиpилaмiнo-2-пpoпoкcи-N-тiaзoл-2iлбeнзaмiдy, 3-фтор-4-(2-метилбензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, [2-фтор-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду циклогептанкарбонової кислоти, 4-(циклопентанкарбоніламіно)-3-фтор-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-2-(2-метоксіетокси)N-тіазол-2-ілбензаміду, 3-фтор-4-(3-метилбензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, рац-3-фтор-N-тіазол-2-іл-4-(3,5,5триметилгексаноїламіно)бензаміду, 4-(2-циклопентилацетиламіно)-2-(2-метоксіетокси)N-тіазол-2-ілбензаміду, тіазол-2-іламіду 4-(2-метилбензоїл)-3,4-дигідро2Н-бензо[1,4]оксазин-7-карбонової кислоти, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3-фтop-N-тiaзoл-2iлбeнзaмiдy, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-2-метил-N-тіазол-2ілбензаміду, 5-хлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)-2-метокси-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-(5-метилтіазол-2іл)бензаміду, 5-хлор-2-метокси-4-(3-метилбутириламіно)-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(2-метилбензоїламіно)-N-(5-метилтіазол-2іл)бензаміду, тіазол-2-іламіду 1-(3,3-диметилбутирил)-1,2,3,4тетрагідрохінолін-6-карбонової кислоти, 5-хлор-2-метокси-4-(2-метилбензоїламіно)-Nтіазол-2-ілбензаміду, тіазол-2-іламіду 1-(3-метилбутирил)-1,2,3,4тетрагідрохінолін-6-карбонової кислоти, тіазол-2-іламіду 1-(3,3-диметилбутирил)-2,3дигідро-1H-індол-5-карбонової кислоти, 4-[(3,3-диметилбутирил)метиламіно]-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-[(2-циклопентилацетил)пропіламіно]-N-тіазол-2ілбензаміду, 2-(2-метоксіетокси)-4-(3-метилбутириламіно)-Nтіазол-2-ілбензаміду, рац-2-пропокси-N-тіазол-2-іл-4-(3,5,5-триметилгексаноїламіно)бензаміду, рац-N-тіазол-2-іл-4-(3,5,5триметилгексаноїламіно)бензаміду, 4-(3-циклопентилпропіоніламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2-циклопентилацетиламіно)-3-метокси-N-тіазол2-ілбензаміду, [2-метил-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду циклогептанкарбонової кислоти, 3-метокси-4-(3-фенілпропіоніламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 89361 6 [2-хлор-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду циклогептанкарбонової кислоти, 4-[2-(3-мeтoкcифeнiл)aцeтилaмiнo]-3-мeтил-Nтiaзoл-2-iлбeнзaмiдy, 3-бром-4-(2-циклопентилацетиламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-бутириламіно-3-хлор-N-тіазол-2-ілбензаміду, 5-хлор-4-(2-циклопентилацетиламіно)-2-метоксиN-тіазол-2-ілбензаміду, 5-хлор-4-(циклопентанкарбоніламіно)-2-метокси-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(циклогексанкарбоніламіно)-2-метокси-N-тіазол2-ілбензаміду, 2-мeтoкcи-4-(4-мeтoкcибeнзoїлaмiнo)-N-тiaзoл-2iлбeнзaмiдy, 3-метокси-4-фенілацетиламіно-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-метил-N-тіазол-2-іл-4-(2-тіофен-2ілацетиламіно)бензаміду, 3-хлор-4-(2-циклопентилацетиламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(4-метоксибензоїламіно)-3-метил-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-бутириламіно-3-метил-N-тіазол-2-ілбензаміду, 4-(2-хлорбензоїламіно)-3-метил-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2,5-дихлорбензоїламіно)-3-метил-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2-хлорбензоїламіно)-2-метокси-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2-етилбутириламіно)-2-метокси-N-тіазол-2ілбензаміду, 2-метокси-4-(2-метилбензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-метил-4-(3-фенілпропіоніламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3-метокси-N-тіазол2-ілбензаміду, рац-3-метил-N-тіазол-2-іл-4-(3,5,5триметилгексаноїламіно)бензаміду, [2-метокси-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду рац-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-карбонової кислоти, 4-(2,2-диметилпропіоніламіно)-3-метокси-N-тіазол2-ілбензаміду, 2-метокси-4-(4-метилбензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, [3-метокси-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду тіофен-2-карбонової кислоти, 4-(3-метоксибензоїламіно)-N-тіазол-2-ілбензаміду, тіазол-2-іламіду 8-(2-циклопентилацетиламіно)2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5-карбонової кислоти, тіазол-2-іламіду 6-(2циклопентилацетиламіно)біфеніл-3-карбонової кислоти, 4-(2-циклопентилацетиламіно)-3-(2-метоксіетокси)N-тіазол-2-ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-2-фтор-N-тіазол-2ілбензаміду, 2-хлор-4-(2-метилбензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2-фторбензоїламіно)-N-тіазол-2-ілбензаміду, 4-(2-метоксибензоїламіно)-N-тіазол-2-ілбензаміду, [2-метил-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти, 7 тіазол-2-іламіду 5-(3,3диметилбутириламіно)біфеніл-2-карбонової кислоти, N-(5-хлортіазол-2-іл)-4-(3,3диметилбутириламіно)бензаміду, N-(5-хлортіазол-2-іл)-4-(3метилбутириламіно)бензаміду, N-(5-хлортіазол-2-іл)-4-(2циклопропілацетиламіно)бензаміду, 4-бутириламіно-N-(5-хлортіазол-2-іл)бензаміду, 4-бeнзoїлaмiнo-N-(5-xлopтiaзoл-2-iл)бeнзaмiдy, 3-фтор-N-тіазол-2-іл-4-(4,4,4-трифтор-3метилбутириламіно)бензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол-2-іл-3трифторметоксибензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3-метоксиметил-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3-пропокси-N-тіазол2-ілбензаміду, 3-хлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)-5-метил-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3,5-дифтор-N-тіазол2-ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3,5-диметил-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол-2-іл-3трифторметилбензаміду, 3-хлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол-2-іл5-трифторметилбензаміду, N-(2,2-диметилпропіл)-N'-тіазол-2ілтерефталаміду, 3,5-дихлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол2-ілбензаміду, 4-(3-трет-бyтилypeїдo)-N-тiaзoл-2-iлбeнзaмiдy тa 2,2-диметилпропілового естеру [4-(тіазол-2ілкарбамоїл)феніл]карбамінової кислоти. 15. Застосування за будь-яким з пп. 1-14, де сполука є антагоністом рецептора А2А, що має афінність зв'язування людського А2А (Kі) 200 нМ або менше. 16. Застосування за будь-яким з пп. 1-15, де сполука не є у формі солі вказаної сполуки. 17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І, як визначено в будь-якому з пп. 116, за умови, що, коли А являє собою *NR8-CO, a R1-6 і R8 всі являють собою атоми водню, тоді R7 не є тіофен-2-ілом; і за умови, що, коли А являє собою *NR8-CO, а R2-6 і R8 всі являють собою атоми водню та R1 являє собою ізопропіл, тоді R7 не є метилом або бензилом; і за умови, що, коли А являє собою *NR8-CO, a R2, R4-6 і R8 всі являють собою атоми водню, R3 являє собою йод і R1 являє собою ізопропіл, тоді R7 не є метилом; і за умови, що, коли А являє собою *NR8-CO, a R1, R3-6 і R8 всі являють собою атоми водню та R2 являє собою гідрокси, тоді R7 не є метилом або етокси. 18. Сполуки формули І 89361 8 R6 O N R1 S R4 R5 N H R2 A R3 R7 ,I де R вибраний з групи, що складається з водню, метилу і галогену; R6 вибраний з групи, що складається з водню, С1-6алкілу і галогену; R2-R5 незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, NH2, С1-6-алкілу, арилу, арил-С1-6-алкілу, гетероарил-С1-6-алкілу, С3-8циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, С1-6алкокси, арил-С1-6-алкокси, С1-6-алкіламіно і арилС1-6-алкіламіно, де кожний алкіл, алкокси або арил може бути необов'язково заміщений одним або більше галогеном, ціано, С1-6-алкілом, С1-6-алкокси або С1-6-алкоксі-С1-6-алкокси; або R4 і R5 разом являють собою X-(CH2)n-Y, де Х і Y незалежно вибрані з групи, що складається з CH2, NH і О, n дорівнює 1, 2 або 3, і R2 і R3 є такими, як визначено вище; А являє собою *NR8-CO, *CO-NR9, *NR8-CS або *CS-NR9, де R8 і R9 незалежно вибрані з групи, що складається з водню і С1-6-алкілу, або R8 разом з R3 являють собою С2-3-алкілен або СН2СН2O, де кисень приєднаний до фенільного кільця, і * означає атом, який приєднаний до фенільного кільця; і R7 вибраний з групи, що складається з C1-8алкілу, арилу, гетероарилу, арил-С1-6-алкілу, гетероарил-С1-6-алкілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8циклоалкіл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси, арил-С1-6алкокси, гетероарил-С1-6-алкокси, С1-6-алкіламіно, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілу та адамантан-1ілметилу, де кожний алкіл і циклоалкіл може бути необов'язково заміщений одним або більше галогеном, ціано, гідрокси, оксо або С1-6-алкокси, і кожний арил може бути необов'язково заміщений одним або більше галогеном, ціано, гідрокси, нітро, С1-6-алкілом, С1-6-алкокси, С1-6-ацилом, С1-6ацилокси або групою Z-(CH2)m-W, де Z і W приєднані до двох суміжних атомів вуглецю і незалежно вибрані з групи, що складається з CH2, NH і О, і m дорівнює 1, 2 або 3, за умови, що, коли R7 приєднаний до атома азоту, тоді R7 не являє собою С1-6алкокси, арил-С1-6-алкокси, гетероарил-С1-6алкокси, С1-6-алкіламіно, арил-С1-6-алкіламіно, гетероарил-С1-6-алкіламіно або ді-(С1-6-алкіл)аміно; і за умови, що, коли А являє собою *NR8-CO, a R1-6 і R8 всі являють собою атоми водню, тоді R7 не є вибраним з групи, що складається з С1-4-алкілу, пентан-3-ілу, трифторметилу, піримідилу, фуран-2-ілу, тіофен-2-ілу, заміщеного або незаміщеного фенілу та заміщеного або незаміщеного бензилу; і за умови, що, коли А являє собою *CO-NR9, a R1, R6 і R9 всі являють собою атоми водню і R7 являє собою тіазол-2-іл, тоді R2-5 усі не є воднем або усі фтором; і за умови, що, коли А являє собою *CO-NR9, a R2-5 і R9 всі являють собою атоми водню і R6 являє собою метил, тоді R1 не може бути воднем, коли R7 являє 1 9 собою 4-метилтіазол-2-іл, і R1 не може бути метилом, коли R7 являє собою 4,5-диметилтіазол-2-іл; або їх фармацевтично прийнятні солі. 19. Сполука за п. 18, де А являє собою *NR8-CO. 20. Сполука за пп. 18 або 19, де R7 вибраний з групи, що складається з С3-8-алкілу, С3-8циклоалкілметилу, С3-8-циклоалкілу, метилфенілу, метоксибензилу і тіофен-2-ілметилу, де кожний алкіл або циклоалкіл може бути незаміщений або заміщений оксогрупою. 21. Сполука за п. 20, де R7 являє собою С4-8-алкіл, розгалужений в b-положенні. 22. Сполука за будь-яким з пп. 18-21, де R1-6 і R8-9 є такими, як визначено в будь-якому з пп. 7-13. 23. Сполука за п. 18, де сполука вибрана з групи, що складається з: 4-бутириламіно-N-тіазол-2-ілбензаміду, рац-3-метокси-4-(3-метил-4-оксопентаноїламіно)N-тіазол-2-ілбензаміду, рац-4-(3-метилпентаноїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-гексаноїламіно-3-метил-N-тіазол-2-ілбензаміду, 4-(2-циклогептилацетиламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, рац-3-метокси-4-(3-метилпентаноїламіно)-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(2-циклогептилацетиламіно)-3-метокси-N-тіазол2-ілбензаміду, рац-4-[2-(2-оксоциклопентил)ацетиламіно]-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-гексаноїламіно-3-метокси-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-метил-4-(4-фенілбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2-циклогексилацетиламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, paц-4-(2-бiциклo[2.2.1]гeпт-2-илaцeтилaмiнo)-Nтiaзoл-2-iлбeнзaмiдy, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-(4,5диметилтіазол-2-іл)бензаміду, 4-(2-адамантан-1-ілацетиламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3-бензо[1,3]діоксол-5-ілпропіоніламіно)-3-метилN-тіазол-2-ілбензаміду, 4-(3-гідрокси-3-метилбутириламіно)-3-метокси-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(4-фторбензоїламіно)-3-метокси-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-бензоїламіно-N-тіазол-2-ілбензаміду, [4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду тіофен-3карбонової кислоти, N-тіазол-2-іл-4-(2-о-толілацетиламіно)бензаміду, N-тіазол-2-іл-4-(2-тіофен-3ілацетиламіно)бензаміду, 4-(2-циклопентилацетиламіно)-3-метил-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3-метил-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-2-метокси-N-тіазол2-ілбензаміду, 3-хлор-4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 89361 10 3-бром-4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол-2-ілбензаміду, 3-бром-4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2-циклопентилацетиламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-метил-4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-хлор-4-(циклопентанкарбоніламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-хлор-4-(2-метилбензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-бром-4-(циклопентанкарбоніламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(циклопентанкарбоніламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(циклопентанкарбоніламіно)-3-метил-N-тіазол-2ілбензаміду, [2-бром-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду циклогептанкарбонової кислоти, 4-ізобутириламіно-2-метокси-N-тіазол-2ілбензаміду, тіазол-2-іламіду 8-(3,3-диметилбутириламіно)-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-5-карбонової кислоти, 3-бром-4-бутириламіно-N-тіазол-2-ілбензаміду, 2-метокси-4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, [4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду циклогептанкарбонової кислоти, рац-2-метокси-4-(2-метилбутириламіно)-N-тіазол2-ілбензаміду, 4-(циклопентанкарбоніламіно)-2-метокси-N-тіазол2-ілбензаміду, 3-бром-4-(2-метилбензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-хлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2-циклопентилацетиламіно)-2-пропокси-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-2-пропокси-N-тіазол2-ілбензаміду, 4-(2-циклопентилацетиламіно)-3-фтор-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3-мeтилбyтиpилaмiнo)-2-пpoпoкcи-N-тiaзoл-2iлбeнзaмiдy, 3-фтор-4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-бутириламіно-3-фтор-N-тіазол-2-ілбензаміду, 4-бyтиpилaмiнo-2-пpoпoкcи-N-тiaзoл-2iлбeнзaмiдy, 3-фтор-4-(2-метилбензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, [2-фтор-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду циклогептанкарбонової кислоти, 4-(циклопентанкарбоніламіно)-3-фтор-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-2-(2-метоксіетокси)N-тіазол-2-ілбензаміду, 3-фтор-4-(3-метилбензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, рац-3-фтор-N-тіазол-2-іл-4-(3,5,5триметилгексаноїламіно)бензаміду, 4-(2-циклопентилацетиламіно)-2-(2-метоксіетокси)N-тіазол-2-ілбензаміду, 11 тіазол-2-іламіду 4-(2-метилбензоїл)-3,4-дигідро2Н-бензо[1,4]оксазин-7-карбонової кислоти, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3-фтop-N-тiaзoл-2iлбeнзaмiдy, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-2-метил-N-тіазол-2ілбензаміду, 5-хлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)-2-метокси-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-(5-метилтіазол-2іл)бензаміду, 5-хлор-2-метокси-4-(3-метилбутириламіно)-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(2-метилбензоїламіно)-N-(5-метилтіазол-2іл)бензаміду, тіазол-2-іламіду 1-(3,3-диметилбутирил)-1,2,3,4тетрагідрохінолін-6-карбонової кислоти, 5-хлор-2-метокси-4-(2-метилбензоїламіно)-Nтіазол-2-ілбензаміду, тіазол-2-іламіду 1-(3-метилбутирил)-1,2,3,4тетрагідрохінолін-6-карбонової кислоти, тіазол-2-іламіду 1-(3,3-диметилбутирил)-2,3дигідро-1H-індол-5-карбонової кислоти, 4-[(3,3-диметилбутирил)метиламіно]-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-[(2-циклопентилацетил)пропіламіно]-N-тіазол-2ілбензаміду, 2-(2-метоксіетокси)-4-(3-метилбутириламіно)-Nтіазол-2-ілбензаміду, рац-2-пропокси-N-тіазол-2-іл-4-(3,5,5триметилгексаноїламіно)бензаміду, рац-N-тіазол-2-іл-4-(3,5,5триметилгексаноїламіно)бензаміду, 4-(3-циклопентилпропіоніламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2-циклопентилацетиламіно)-3-метокси-N-тіазол2-ілбензаміду, [2-метил-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду циклогептанкарбонової кислоти, 3-метокси-4-(3-фенілпропіоніламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, [2-хлор-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду циклогептанкарбонової кислоти, 4-[2-(3-мeтoкcифeнiл)aцeтилaмiнo]-3-мeтил-Nтiaзoл-2-iлбeнзaмiдy, 3-бром-4-(2-циклопентилацетиламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-бутириламіно-3-хлор-N-тіазол-2-ілбензаміду, 5-хлор-4-(2-циклопентилацетиламіно)-2-метоксиN-тіазол-2-ілбензаміду, 5-хлор-4-(циклопентанкарбоніламіно)-2-метокси-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(циклогексанкарбоніламіно)-2-метокси-N-тіазол2-ілбензаміду, 2-мeтoкcи-4-(4-мeтoкcибeнзoїлaмiнo)-N-тiaзoл-2iлбeнзaмiдy, 3-метокси-4-фенілацетиламіно-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-метил-N-тіазол-2-іл-4-(2-тіофен-2ілацетиламіно)бензаміду, 3-хлор-4-(2-циклопентилацетиламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(4-метоксибензоїламіно)-3-метил-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-бутириламіно-3-метил-N-тіазол-2-ілбензаміду, 89361 12 4-(2-хлорбензоїламіно)-3-метил-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2,5-дихлорбензоїламіно)-3-метил-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2-хлорбензоїламіно)-2-метокси-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2-етилбутириламіно)-2-метокси-N-тіазол-2ілбензаміду, 2-метокси-4-(2-метилбензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 3-метил-4-(3-фенілпропіоніламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3-метокси-N-тіазол2-ілбензаміду, рац-3-метил-N-тіазол-2-іл-4-(3,5,5триметилгексаноїламіно)бензаміду, [2-метокси-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду рац-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-карбонової кислоти, 4-(2,2-диметилпропіоніламіно)-3-метокси-N-тіазол2-ілбензаміду, 2-метокси-4-(4-метилбензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, [3-метокси-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду тіофен-2-карбонової кислоти, 4-(3-метоксибензоїламіно)-N-тіазол-2-ілбензаміду, тіазол-2-іламіду 8-(2-циклопентилацетиламіно)2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5-карбонової кислоти, тіазол-2-іламіду 6-(2циклопентилацетиламіно)біфеніл-3-карбонової кислоти, 4-(2-циклопентилацетиламіно)-3-(2-метоксіетокси)N-тіазол-2-ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-2-фтор-N-тіазол-2ілбензаміду, 2-хлор-4-(2-метилбензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(2-фторбензоїламіно)-N-тіазол-2-ілбензаміду, 4-(2-метоксибензоїламіно)-N-тіазол-2-ілбензаміду, [2-метил-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти, тіазол-2-іламіду 5-(3,3диметилбутириламіно)біфеніл-2-карбонової кислоти, N-(5-хлортіазол-2-іл)-4-(3,3диметилбутириламіно)бензаміду, N-(5-хлортіазол-2-іл)-4-(3метилбутириламіно)бензаміду, N-(5-хлортіазол-2-іл)-4-(2циклопропілацетиламіно)бензаміду, 4-бутириламіно-N-(5-хлортіазол-2-іл)бензаміду, 4-бeнзoїлaмiнo-N-(5-xлopтiaзoл-2-iл)бeнзaмiдy, 3-фтор-N-тіазол-2-іл-4-(4,4,4-трифтор-3метилбутириламіно)бензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол-2-іл-3трифторметоксибензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3-метоксиметил-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3-пропокси-N-тіазол2-ілбензаміду, 3-хлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)-5-метил-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3,5-дифтор-N-тіазол2-ілбензаміду, 13 89361 14 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3,5-диметил-Nтіазол-2-ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол-2-іл-3трифторметилбензаміду, 3-хлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол-2-іл5-трифторметилбензаміду, N-(2,2-диметилпропіл)-N'-тіазол-2ілтерефталаміду, 3,5-дихлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол2-ілбензаміду, 4-(3-трет-бyтилypeїдo)-N-тiaзoл-2-iлбeнзaмiдy тa 2,2-диметилпропілового естеру [4-(тіазол-2ілкарбамоїл)феніл]карбамінової кислоти. 24. Сполука за будь-яким з пп. 18-23, де сполука є антагоністом рецептора А2А, що має афінність зв'язування людського А2А (Kі) 200 нМ або менше. 25. Сполука за п. 24, де сполука є антагоністом рецептора А2А, що має афінність зв'язування людського А2А (Кі) 50 нМ або менше. 26. Сполука за п. 18, де сполука вибрана з групи, що складається з 4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3-метил-N-тіазол-2ілбензаміду, 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3-фтор-N-тіазол-2ілбензаміду, 3,5-дихлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-тіазол2-ілбензаміду та 4-(3,3-диметилбутириламіно)-3,5-дифтор-N-тіазол2-ілбензаміду. 27. Сполука за будь-яким з пп. 18-26, де сполука не є у формі солі вказаної сполуки. 28. Спосіб лікування захворювання, при якому здійснюють введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки, визначеної в будь-якому з пп. 18-27, і де вказане захворювання є таким, як визначено у п. 2. 29. Спосіб лікування хвороби Паркінсона, при якому здійснюють введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки, визначеної в будь-якому з пп. 18-27. Сполуки даного винаходу належать до нового класу похідних N-тіазол-2-ілбензаміду, що мають афінність до рецептора аденозину 2А (А2A)- Сполуки є лігандами А2A-рецептора, такими як антагоністи, агоністи, зворотні агоністи або часткові агоністи, і вони є корисними при лікуванні неврологічних і психіатричних розладів, в які залучений А2A рецептор. Приклади захворювань, в які залучений А2A-рецептор, включають хворобу Паркінсона (ХП), хворобу Альцгеймера, хворобу Хантінгтона, епілепсію, церебральну ішемію, геморагічний удар, ішемію і гіпоксію новонароджених, субарахноїдальний крововилив, травматичне пошкодження мозку, пошкодження мозку унаслідок зупинки серцевої діяльності, та для лікування депресії і психотичних розладів. Аденозин присутній в усіх клітинах, включаючи нейрони і глію, організмів ссавців, де він модулює безліч важливих психологічних процесів. Дія аденозину опосередковується специфічними рецепторами, які належать до сімейства рецепторів, зв'язаних з G-білком. Були клоновані та охарактеризовані чотири рецептори аденозину, А1, А2А, А2B і A3 (Fredholm et al, 1994, Pharmac. Rev., 46, 143156). Основні внутрішньоклітинні сигнальні шляхи включають утворення цАМФ, що з А1 і А3 рецепторами викликає інгібування аденілатциклази, а з А2A і А2B рецепторами активує її (Olah et al, Pharmacol. Ther., 2000, 85, 55-75). Всі рецептори аденозину розташовані в ЦНС (Impagnatiello et al, 2000, Emerg. Ther. Targets, 4, 635-644; Rosin et al, 1998, J. Соmр. Neurol., 401, 163-186). Рецептор А2А, який представляє інтерес для даного винаходу, переважно знайдений в збагачених дофаміном ділянках, таких як компоненти підкіркових вузлів; смугасте тіло і сферична частина кори великого мозку, у різних ссавців, включаючи людину. Підкіркові вузли, де центральним компонентом є смугасте тіло, залучені в інтеграцію кіркової, таламічної і лімбічної інформації для здійснення моторних функцій (огляд дивіться у Svenningson et al, Prog. Neurobiol, 1999, 59, 355396). Було виявлено, що в смугастому тілі рецептори А2A і дофамінові рецептори D2 близько спільно розташовані на стріатопалідарних GABA-ергічних нейронах, утворюючи так званий посередній вихідний шлях із стріатума, який залучений в моторне інгібування. Рецептори А2A сприяють контролю моторної поведінки шляхом модуляції нейротрансмісії GABA, дофаміну, ацетилхоліну і глутамату різними шляхами. В даний час взаємодія між рецепторами А2A і D2, особливо дія антагоністів А2A, представляє великий інтерес з огляду на лікування хвороби Паркінсона (ХП), яке включає зниження рівнів дофаміну. Рецептори А2A взаємодіють тонічно і антагоністично з рецепторами D2, що призводить до зниження афінності рецепторів D2 до дофаміну при стимулюванні. Таким чином, антагоністи А2A можуть бути здатними покращувати дію ендогенного дофаміну, а також клінічно вживаних агоністів дофаміну, і збільшувати час відклику дофамінергічного лікарського засобу. (Подробиці та посилання див., наприклад, у Richardson et al, 1997, Trends Pharmacol. Sci, 18, 338-344; Svenningson et al, Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396; Fuxe et al, 2001 Parkinson's Dis. Adv., 86, 345-353). Селективні агоністи і антагоністи рецептора А2A достатньо докладно описані у фармакологічних, поведінкових і нейрозахисних експериментах на гризунах і приматах, відмінних від людини (дивіться для огляду: Richardson et al, 1997, Trends Pharmacol. Sci., 18, 338-344; Ribeiro et al, 2003, Prog. Neurobiol., 68, 377-392; Ongini et al, 2001, II Farmaco, 56, 87-90; Wardas, 2003, Polish J. Pharmacology, 54, 313-326). 15 Тісна взаємодія рецепторів D2 і А2A може бути чітко проілюстрована на моделях каталепсії, де антагоністи рецептора D2, а також агоністи рецептора А2A, викликають каталепсію, якій протидіють антагоністи рецептора А2A і агоністи рецептора D2, відповідно (дивіться Svenningson et al, Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396 і вказані там посилання). В даний час багатообіцяюча антипаркінсонічна дія антагоністів рецептора А2A описана багатьма дослідниками. Наприклад, як SCH58261 (2-(2-фураніл)-7-(2-фенілетил)-7Hпіразоло[4,3-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]піримідин-5амін), так і KW-6002 (8-[(1Е)-2-(3,4диметоксифеніл)етеніл]-1,3-діетил-3,7-дигідро-7метил-1H-пурин-2,6-діон) підсилюють контралатеральні обертання, викликані підпороговою дозою леводопи, у мишей і щурів з одностороннім пошкодженням 6-OHDA (6-гідроксидофамін) (див. Ongini et al, 2001, Drug Dev. Res., 52, 379-386 і представлені там посилання). Більш того KW-6002 значно покращує моторні пошкодження, викликані у приматів, відмінних від людини, введенням МРТР (1-метил-4-феніл-1,2,3,6тетаргідропіридину), не викликаючи дискінезії, яка в більшості випадків виникає при тривалому лікуванні агоністом дофаміну L-дофа (Kanda et al, 1998, Ann. NeuroL, 43 (4), 507-513; Grondin et al, 1999, Neurology, 52 (1), 1673-1677; Kanda et al, 2000, Exp. Neurol., 162, 321-327). Таким чином, антагоністи рецептора А2A демонструють великий потенціал як майбутні лікарські засоби для тривалого введення пацієнтам, страждаючим хворобою Паркінсона (ХП), оскільки вони не тільки покращують моторні пошкодження, але також можуть уповільнювати або зупиняти розвиток захворювання, сприяючи виживанню клітин. Нейрозахисна дія антагоністів рецептора А2A недавно була описана на моделях in vivo та in vitro різних нейродегенеративних захворювань (дивіться для огляду: Wardas J, Pol. J Pharmacol. 2002, 54 (4), 313-26 і Stone TW. Adv Exp Med Biol. 2002, 513,249-80). Ha різних моделях ХП, таких як миші, піддані впливу МРТР, і щури з 6-ОHDА-поразкою, було виявлено, що антагоністи А2A є нейрозахисними. У цих випадках KW-6002 запобігав функціональній втраті дофамінергічних нервових закінчень в смугастому тілі, а також запобігав гліозу, що звичайно викликається навколо дегенеративних нейронів (Ikeda et al, 2002, J. Neurochem., 80, 262270; Hirsh et al, 1999, Adv. Neurol., 80, 9-18; Kanda et al, 2000, Ann. Neurology, 43 (4), 507-513; Lundblad et al, J Neurochem. 2003, 84(6), 1398-410). Подібні результати були отримані на експериментальних моделях хвороби Хантінгтона (XX). На моделі хвороби Хантінгтона на щурах, пошкодження, викликані хіноліновою кислотою або каїнатом, знижувалися після застосування антагоністів рецептора аденозину А2A, одночасно із зниженням втрати стріарних клітин і моторних змін (Reggio et al, Brain Res. 831 (1-2), 12 June 1999, page. 315-318; Popoli et al, 2002, J. Neurosci., 22, 1967-1975). Крім того, було показано, що антагоністи рецептора А2A знижують загибель нейронних 89361 16 клітин після церебральної ішемії у новонароджених і дорослих щурів і піщанок (Gao Y, Phillis JW., Life Sci. 1994, 55(3) PL61-5; Monopoli A. et al, Neuroreport, 1998, 9(17), 3955-9). Було повідомлено, що тварини, нокаутовані по А2A, були захищені від гіпоксичної ішемії новонароджених і короткочасної фокальної ішемії (Bona E. et al, Neuropharmacology, 1997, 36(9), 1327-38; Chen JF. et al, J. Neurosci, 1999,19(21), 9192-200) і від викликаного 3NP (3-нітропропіоновою кислотою) пресинаптичного нейротоксичного вивільнення глутамату (Blum D. et al, J. Neurosci, 2003,23 (12), 5361-9). Захисна дія антагоністів А2A від нейродегенерації, викликаної вивільненням глутамату, була показана на моделі щурів з ішемічним пошкодженням кори головного мозку (Simpson RE, J Neurochem, 1992, 58(5), 1683-90 і O'Regan ΜΗ. et al, Brain Res, 1992, 582(1), 22-6). Також описаний захист антагоністами А2A в первинних астроцитах на моделі щурів з астрогліозом, викликаним введенням bFGF, при викликаній амілоїдним бета-пептидом 25-35 нейротоксичністі в церебральних гранулярних клітинах (CGC) і на моделі викликаної QA загибелі нейронних клітин в щурячих органотипічних зрізах культур (Brambilla R. et al. Glia. 2003 Aug; 43(2):190-4; Dall'Igna OP. et al. Br J Pharmacol. 2003 Apr; 138(7):1207-9; Tebano MT, et al. Eur J Pharmacol. 2002 Aug 30; 450(3): 253-7). Отже, антагоністи рецептора А2A можуть ефективно захищати різні нейрони від різних видів пошкоджень, викликаних нейродегенерацією (Abbracchio MP, Cattabeni F, Brain adenosine. Ann NY Acad Sci 1999 890: 79-92; Ongini E. et al Adenosine A2A receptors and neuroprotection 1997, 825: 30-48). Аденозин і його аналоги викликають "супресор-подібні" ефекти на моделі психіатричних розладів (Minor et al., 1994, Behav Neurosci 108: 265276; Woodson et al., 1998, Behav Neurosci 112: 399409). Більш того, було виявлено, що поведінковий дефіцит змінюється у зворотний бік при введенні антагоністів рецептора А2A (Minor et al., 2001, Behav Brain Res 120: 230-212). Подальші дослідження показали, що лікування аденозином або 2хлораденозином підвищує час нерухомості у мишей при проведенні тесту примусового плавання іншої тваринної моделі депресії, що звичайно вважається надійною (Porsolt et al., 1977, Arch Int Pharmacodyn Ther 229: 327-336). Було виявлено, що декілька сполук з подвійною афінністю до підтипів рецепторів А2A і А1, відомі як 4-аміно[1,2,3]триазоло[4,3-а]хіноксаліни, є активними в тесті примусового плавання у щурів (Sarges et al., 1990, J Med Chem 33: 2240-2254), що указує на антидепресивну дію цих речовин. Недавно було виявлено, що миші, нокаутовані по рецептору А2A, менш чутливі до введення "супресорів" в порівнянні з диким типом їх родичів (El Yacoubi et al., 2001, Br J Pharmacol 134: 68-77). Згідно з цими даними, антагоністи рецептора А2A SCH58361 і KW6002 знижують загальний час нерухомості в тесті підвішування мишей за хвіст (El Yacoubi et al., 2001, Br J Pharmacol 134: 68-77). Було також виявлено, що антагоністи SCH58261 і 17 ZM241385,4-(2-[7-аміно-2-(2-фурил)[1,2,4]триазоло[2,3-а][1,3,5]триазин-5-іламіно]етил)фенол, знижують нерухомість при введенні мишам, заздалегідь відібраним за принципом найбільшого часу нерухомості, тоді як SCH58261 знижує нерухомість мишей, селективно виведених за принципом "безпорадності" в цій моделі (El Yacoubi et al., 2001, Br J Pharmacol 134: 68-77). Дослідження з використанням мишей, нокаутованих по А2A, дозволяють припустити, що ці тварини продемонстрували притуплену реакцію на психостимулятори, такі як амфетамін і кокаїн, незважаючи на той факт, що експресія та афінність зв'язування рецепторів D1 і D2 у них не змінювалися (Chen et al., 2000, Neurosci 97: 195-204). Більш того, було показано, що інактивація рецепторів А2A селективно послаблює викликану амфетаміном поведінкову сприйнятливість (Chen et al., 2003, Neuropsychopharmacol 28: 1086-1095). Крім того, миші, нокаутовані по А2A, показали знижений переляк і РРІ акустичного переляку (Wang et al., 2003), які часто застосовуються для визначення антипсихотичної дії. Інше підтвердження можна знайти в дослідженнях, в яких фармакологічна блокада рецепторів А2A селективним антагоністом повністю анулює перед-імпульсне інгібування (РРІ) (Nagel et al., 2003, Synapse 49: 279-286). Психостимулятори, такі як МК-801 і амфетамін, не змогли порушити переляк і РРІ у мишей, нокаутованих по А2А (А2A КО-мишей) (Wang et al., 2003, Behav Brain Res 143: 201-207). Таким чином, доступні дані підтверджують, що антагоністи рецептора аденозину А2A шляхом певної модуляції мезостріарних або мезокортиколімбічних дофамінергічних шляхів можуть надавати антидепресивну та/або антипсихотичну дію. Певні сполуки формули І в її щонайширшій формі, згідно базі даних Реєстра Хімічних Рефератів, були описані в різних хімічних каталогах без вказівки на будь-яку фармацевтичну активність. Певні сполуки формули І, де R1 являє собою ізопропіл, описані у WO 2000026202 як корисні при лікуванні проліферативних захворювань, пов'язаних з активністю кінази, залежної від змінених клітин. Дві сполуки формули І, де R2 являє собою гідрокси, описані в DE855120 як протитуберкульозні агенти. Таким чином, антагоністи рецептора А2A мають великий потенціал як майбутні лікарські засоби для довготривалого лікування пацієнтів, страждаючих хворобою Паркінсона, оскільки вони не тільки змінюють до кращого моторні пошкодження, але також можуть гальмувати або зупиняти розвиток захворювань, сприяючи виживанню клітин. Отже, існує необхідність в нових антагоністах рецептора А2A. Об'єктом даного винаходу є сполуки, які є антагоністами рецептора А2A. Відповідно, даний винахід відноситься до застосування сполук формули І 89361 18 l де R1 і R6 незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл або галоген; R2-R5 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, ОН, NH2, нітро, С1-6-алкілу, арилу, арил-С1-6-алкілу, гетероарил-С1С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-66-алкілу, алкілу, С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкокси, С1-6алкіламіно і арил-С1-6-алкіламіно, де кожний алкіл, алкокси або арил може бути необов'язково заміщений одним або більше галогеном, ціано, С1-6алкілом, С1-6-алкокси або С1-6-алкокси-С1-6алкокси; або R4 і R5 разом являють собою X-(CH2)n-Y, де X і Υ незалежно вибирають з групи, що складається з СН2, ΝΗ і О, n дорівнює 1, 2 або 3, і R2 і R3 є такими, як визначено вище; А являє собою *NR8-CO, *CO-NR9, *NR8-CS або *CS-NR9, де R8 і R9 незалежно вибирають з групи, що складається з водню і С1-6-алкілу, або R8 разом з R3 являють собою С2-3-алкілен або СН2СН2О, де кисень приєднаний до фенільного кільця, і * означає атом, який приєднаний до фенільного кільця; і R7 вибирають з групи, що складається з С1-6алкілу, арилу, гетероарилу, арил-С1-6-алкілу, гетероарил-С1-6-алкілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8циклоалкіл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси, арил-С1-6алкокси, гетероарил-С1-6-алкокси, С1-6-алкіламіно, арил-С1-6-алкіламіно, гетероарил-С1-6-алкіламіно, ді-(С1-6-алкіл)аміно, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2ілу або адамантан-1-ілметилу, де кожний алкіл і циклоалкіл може бути необов'язково заміщений одним або більше галогеном, ціано, гідрокси, оксо, С1-6-алкокси або NR10R11, де R10 і R11 незалежно вибирають з водню або С1-6-алкілу або R10 і R11 разом з атомом азоту утворюють 5, 6 або 7-членне аліфатичне кільце, яке необов'язково може містити один додатковий гетероатом, вибраний з N і О, і кожний арил може бути необов'язково заміщений одним або більше галогеном, ціано, гідрокси, нітро, С1-6-алкілом, С1-6-алкокси, С1-6-ацилом, С1-6ацилокси, NR10R11, де R10 і R11 незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл або R10 і R11 разом з атомом азоту утворюють 5, 6 або 7-членне аліфатичне кільце, яке необов'язково може містити один додатковий гетероатом, вибраний з N і О, або групу Z-(CH2)m -W, де Ζ і W приєднані до двох суміжних атомів вуглецю і незалежно вибрані з групи, що складається з СН2, ΝΗ і О, і m дорівнює 1, 2 або 3, за умови, що коли R7 приєднаний до атома азоту, тоді R7 не являє собою С1-6-алкокси, арилС1-6-алкокси, гетероарил-С1-6-алкокси, С1-6алкіламіно, арил-С1-6-алкіламіно, гетероарил-С1-6алкіламіно або ді-(С1-6-алкіл)аміно; та їх фармацевтично прийнятних солей для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювання, в яке залучений рецептор А2A. 19 У другому аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуки формули І, які визначено вище, за умови, що коли А являє собою *NR8-CO, a R1-6 і R8 всі являють собою атоми водню, тоді R7 не є тіофен-2ілом; і за умови, що коли А являє собою *NR8-CO, a 2-6 R і R8 всі являють собою атоми водню та R1 являє собою ізопропіл, тоді R7 не є метилом або бензилом; і за умови, що коли А являє собою *NR8-CO, a 2 R , R4-6 і R8 всі являють собою атоми водню, R3 являє собою йод і R1 являє собою ізопропіл, тоді R7 не є метилом; і за умови, що коли А являє собою *NR8-CO, a R1, R3-6 і R8 всі являють собою атоми водню та R2 являє собою гідрокси, тоді R7 не є метилом або етокси. У третьому аспекті даний винахід відноситься до сполук формули І, які визначено вище, за умови, що коли А являє собою *NR8-CO, a R1-6 і R8 всі являють собою атоми водню, тоді R7 не є вибраним з групи, що складається з С1-4-алкілу, пентан3-ілу, трифторметилу, піримідилу, фуран-2-ілу, тіофен-2-ілу, заміщеного або незаміщеного фенілу та заміщеного або незаміщеного бензилу; і за умови, що коли А являє собою *NR8-CO, a R2-6 і R8 всі являють собою атоми водню і R1 являє собою ізопропіл, тоді R7 не є метилом або бензилом; і за умови, що коли А являє собою *NR8-CO, a 2 R , R4-6 і R8 всі являють собою атоми водню, R3 являє собою йод і R1 являє собою ізопропіл, тоді R7 не є метилом; і за умови, що коли А являє собою *NR8-CO, a 1 R , R3-6 і R8 всі являють собою атоми водню і R2 являє собою гідрокси, тоді R7 не є метилом або етокси; і за умови, що коли А являє собою *NR8-CO, a 2 R , R4-6 і R8 всі являють собою атоми водню, R2 являє собою нітро і R7 являє собою метил, тоді R1 не є воднем або метилом; і за умови, що коли А являє собою *CO-NR9, a 1 R , R6 і R9 всі являють собою атоми водню і R7 являє собою тіазол-2-іл, тоді R2-5 усі не є воднем або усі фтором; і за умови, що коли А являє собою *CO-NR9, a R2-5 і R9 всі являють собою атоми водню і R6 являє собою метил, тоді R1 не може бути воднем, коли R7 являє собою 4-метилтіазол-2-іл, і R1 не може бути метилом, коли R7 являє собою 4,5диметилтіазол-2-іл. Сполуки даного винаходу є антагоністами рецептора А2А, що мають афінність зв'язування людського А2A (Ki) 5мкМ або менше, звичайно 1мкМ або менше, переважно 550нМ або менше, більш переважно, 200нМ або менше, навіть більш переважно 50нМ або менше, а найбільш переважно 10нМ або менше. У певному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування таких сполук для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювання, в яке залучений рецептор А2А, яке вибирають з групи, що складається з хвороби Паркінсона (ХП), хвороби Альцгеймера, хвороби Ха 89361 20 нтінгтона, епілепсії, церебральної ішемії, геморагічного удару, ішемії та гіпоксії новонароджених, субарахноїдального крововиливу, травматичного пошкодження мозку, пошкодження мозку унаслідок зупинки серцевої діяльності, та для лікування депресії і психотичних розладів. У переважному варіанті здійснення здійснення даний винахід відноситься до застосування таких сполук для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороби Паркінсона. У переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до таких сполук, де А являє собою *NR8-CO або *CO-NR9, більш переважно *NR8CO. У іншому переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до таких сполук, де R7 вибирають з групи, що складається з С1-8-алкілу, переважно С3-8-алкілу і навіть більш переважно С48-алкілу, який розгалужений в β-положенні, С3-8циклоалкілметилу, С3-8-циклоалкілу, метилфенілу, метоксибензилу і тіофен-2-ілметилу, де кожний алкіл або циклоалкіл може бути незаміщений або заміщений оксо-групою. У іншому переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до таких сполук, де R8 являє собою водень. У іншому переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до таких сполук, де R9 являє собою водень. У іншому переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до таких сполук, де R6 являє собою водень. У іншому переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до таких сполук, де R1 являє собою водень, метил або хлор, переважно водень. У ще одному переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до таких сполук, де R2-5 незалежно вибирають з групи, що складається з водню, галогену, С1-6-алкілу, переважно метилу, С1-6-алкокси і С1-6-алкокси-С1-6-алкокси, переважно 2-метоксіетокси. У переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до таких сполук, де R2 і R4 незалежно вибирають з групи, що складається з водню, С1-6-алкокси і С1-6-алкокси-С1-6-алкокси, переважно 2-метоксіетокси. У більш переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до таких сполук, де R3 і R5 незалежно вибирають з групи, що складається з водню, галогену, С1-6-алкілу, переважно метилу, С1-6-алкокси, переважно метокси, і С1-6-алкокси-С16-алкокси, переважно 2-метоксіетокси, трифторметилу і трифторметокси. Особливо переважні сполуки даного винаходу 1-133 описані в прикладах. Сполуки загальної формули І можуть існувати у вигляді оптичних ізомерів, і такі оптичні ізомери також включені в обсяг даного винаходу. У даному описі та формулі винаходу посилання на певні сполуки відносяться до рацематів, якщо не вказано інше. Термін "С1-6-алкіл" відноситься до розгалужених або нерозгалужених алкільних груп, що містять від одного до шести атомів вуглецю, включно, 21 таких як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл. Термін " С1-8-алкіл" аналогічно відноситься до розгалужених або нерозгалужених алкільних груп, що включають від одного до восьми атомів вуглецю, включно. Термін "С3-8-циклоалкіл" відноситься до моноциклічного або біциклічного карбоциклу, що включає від трьох до восьми атомів вуглецю, такого як циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо. Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. У даному описі термін "ацил" відноситься до формілу, С1-6-алкілкарбонілу, арилкарбонілу, арилС1-6-алкілкарбонілу, С3-8-циклоалкілкарбонілу або С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілкарбонілу. Терміни "С1-6-алкокси", "С3-8-циклоалкіл-С1-6алкіл", "арил-С1-6-алкіл", "гетероарил-С1-6-алкіл", "С1-6-алкіламіно", "С1-6-алкілкарбоніл" і подібні означають такі групи, в яких С1-6-алкіл, арил, гетероарил і С3-8-циклоалкіл є такими, як визначено вище. Термін "арил" відноситься до карбоциклічної ароматичної групи, такої як феніл або нафтил, зокрема феніл. Термін "гетероарил" відноситься до 5-членних моноциклічних кілець, таких як 1H-тетразоліл, 3H1,2,3-оксатіазоліл, 3H-1,2,4-оксатіазоліл, 3H-1,2,5оксатіазоліл, 1,3,2-оксатіазоліл, 1,3,4-оксатіазоліл, 1,4,2-оксатіазоліл, 3H-1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2діоксазоліл, 1,4,2-діоксазоліл, 3H-1,2,3-дитіазоліл, 3H-1,2,4-дитіазоліл, 1,3,2-дитіазоліл, 1,4,2дитіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1H-1,2,3-триазоліл, 1H-1,2,4триазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, 1H-імідазоліл, 1H-піразоліл, 1H-піроліл, фураніл, тієніл, 1H-пентазол; 6-членних моноциклічних кілець, таких як 1,2,3-оксатіазиніл, 1,2,4оксатіазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, 4H-1,3,5оксатіазиніл, 1,4,2-оксатіазиніл, 1,4,3-оксатіазиніл, 1,2,3-діоксазиніл, 1,2,4-діоксазиніл, 4H-1,3,2діоксазиніл, 4H-1,3,5-діоксазиніл, 1,4,2-діоксазиніл, 2H-1,5,2-діоксазиніл, 1,2,3-дитіазиніл, 1,2,4дитіазиніл, 4H-1,3,2-дитіазиніл, 4H-1,3,5дитіазиніл, 1,4,2-дитіазиніл, 2H-1,5,2-дитіазиніл, 2H-1,2,3-оксадіазиніл, 2H-1,2,4-оксадіазиніл, 2H1,2,5-оксадіазиніл, 2H-1,2,6-оксадіазиніл, 2H-1,3,4оксадіазиніл, 2H-1,3,5-оксадіазиніл, 2H-1,2,3тіадіазиніл, 2H-1,2,4-тіадіазиніл, 2H-1,2,5тіадіазиніл, 2H-1,2,6-тіадіазиніл, 2H-1,3,4тіадіазиніл, 2H-1,3,5-тіадіазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, 2H-1,2-оксазиніл, 2H-1,3-оксазиніл, 2H-1,4-оксазиніл, 2H-1,2-тіазиніл, 2H-1,3-тіазиніл, 2H-1,4-тіазиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідил, піридил, 2H-піраніл, 2H-тіїніл; і до біциклічних кілець, таких як 3H-1,2,3бензоксатіазоліл, 1,3,2-бензодіоксазоліл, 3H-1,2,3бензодитіазоліл, 1,3,2-бензодитіазоліл, бензофураніл, 1,2,3-бензоксадіазоліл, 1,2,3бензотіадіазоліл, 2,1,3-бензотіадіазоліл, 1Hбензотриазоліл, 1,2-бензізоксазоліл, 2,1бензізоксазоліл, бензоксазоліл, 1,2бензізотіазоліл, 2,1-бензізотіазоліл, бензотіазоліл, 1H-бензімідазоліл, 1H-індазоліл, 3H-1,2 89361 22 бензоксатіоліл, 1,3-бензоксатіоліл, 3H-2,1бензоксатіоліл, 3H-1,2-бензодіоксоліл, 1,3бензодіоксоліл, 3H-1,2-бензодитіоліл, 1,3бензодитіоліл, 1H-індоліл, 2H-ізоіндоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, 1-бензотієніл, 2бензотієніл, 1H-2,1-бензоксазиніл, 1H-2,3бензоксазиніл, 2H-1,2-бензоксазиніл, 2H-1,3бензоксазиніл, 2H-1,4-бензоксазиніл, 2H-3,1бензоксазиніл, 1H-2,1-бензотіазиніл, 1H-2,3бензотіазиніл, 2H-1,2-бензотіазиніл, 2H-1,3бензотіазиніл, 2H-1,4-бензотіазиніл, 2H-3,1бензотіазиніл, циннолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, ізохіноліл, хіноліл, 1H-2-бензопіраніл, 2H-1-бензопіраніл, 1H-2-бензотіопіраніл або 2H-1бензотіопіраніл. Термін "рац" означає рацемічний. Кислотно-адитивні солі сполук даного винаходу є фармацевтично прийнятними солями, утвореними з нетоксичними кислотами. Приклади таких органічних солей включають солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, п-амінобензойної, глутамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а також солі, утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромтеофіліном. Приклади таких неорганічних солей включають солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної та азотної кислот. Фармацевтичні композиції даного винаходу або ті, які одержані відповідно до даного винаходу, можуть вводитися будь-яким відповідним шляхом, наприклад, перорально, у вигляді пігулок, капсул, порошків, сиропів тощо, або парентерально, у вигляді розчинів для ін'єкцій. Для одержання таких композицій застосовуються методи, добре відомі в даній галузі, і будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, ексципієнти або інші добавки, звичайно використовувані в даній галузі. Відповідним чином, сполуки даного винаходу вводять у вигляді одиничних дозованих форм, що містять такі сполуки в кількості від близько 0,01 до 100мг. Загальна добова доза звичайно складає діапазон приблизно 0,05-500мг, переважно приблизно 0,1-50мг активної сполуки даного винаходу. Сполуки даного винаходу одержують наступними загальними способами. а) Сполучання сполуки формули II II де R1-R8 є такими, як визначено вище, з карбоновою кислотою R7-COOH або хлорангідридом карбонової кислоти R7-COCl, де R7 є таким, як визначено вище. 23 89361 Сполучання сполуки формули II з карбоновими кислотами R7-COOH проводять за стандартними методиками, відомими фахівцям в даній галузі. Вона включає сполучання у присутності зв'язувального агента на основі уронієвої солі та діізопропілетиламіну (DIPEA) при температурі 20-80°С у відповідному полярному або аполярному розчиннику, такому як NMP або 1,2-дихлоретан, або сполучання початкових речовин формули II з хлорангідридами карбонових кислот R7-COCl у присутності відповідної основи, такої як піридин, при температурі 20-60°С у відповідному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан; b) Конденсація сполуки формули II з ізоціанатами R7-NCO, де R7 є таким, як визначено вище. Сполучання сполук формули II з ізоціанатами R7-NCO проводять за стандартними методиками, відомими фахівцям в даній галузі. Вони включають конденсацію при температурі 20-150°С у відповідному полярному або аполярному розчиннику, такому як NMP або 1,2-дихлоретан; c) Конденсація сполуки формули II з хлорформіатом R7-OCOCI, де R7 є таким, як визначено вище. Сполучання сполук формули II з хлорформіатами R7-OCOCI проводять за стандартними методиками, відомими фахівцям в даній галузі. Вони включають конденсацію при температурі 20-80°С у відповідному полярному або аполярному розчиннику, такому як NMP або 1,2-дихлоретан, у присутності відповідної основи, такої як триетиламін; d) Сполучання сполуки формули III III де R1-R8 є такими, як визначено вище, з аміном HN(R9)R7, де R7 і R9 є такими, як визначено вище. Сполучання сполук формули III з амінами HN(R9)R7 проводять за стандартними методиками, відомими фахівцям в даній галузі. Вони включають сполучання у присутності зв'язувального агента на основі уронієвої солі та діізопопілетиламіну (DIPEA) при температурі 20-80°С у відповідному полярному або аполярному розчиннику, такому як NMP або 1,2-дихлоретан. Сполуки формули II одержують за стандартними методиками, відомими фахівцях в даній галузі, описаними нижче. Відповідним чином заміщені хлорангідриди 4-нітробензойної кислоти є або комерційно доступними, або їх одержують хлоруванням відповідних карбонових кислот оксалілхлоридом або сульфонілхлоридом і сполучанням з відповідним чином заміщеними 2амінотіазолами у відповідному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, у присутності відповідної основи, такої як піридин, при відповідній температурі 20-60°С. Потім продукти відновлюють до відповідних анілінів за методами, відомими фахівцям в даній галузі, такими як каталітичне гідрування з використанням водню і відповідного каталізатора, 24 такого як 5% Pd/C, у відповідному розчиннику, такому як етанол; або відновлення з використанням відповідного металевого реагенту, такого як SnCb або Zn (сіль), і відповідної кислоти, такої як НСI, при відповідній температурі, такій як кімнатна температура, і у відповідному розчиннику, такому як оцтова кислота або етанол. Альтернативно, початкові речовини формули II одержують взаємодією відповідним чином заміщених N-захищених 4амінобензойних кислот хлоруванням карбонової кислоти та сполучанням з відповідним чином заміщеними 2-амінотіазолами, в тих же умовах, як описано вище, з подальшим зняттям захисту з функціональної аміногрупи у відповідних умовах, таких як кислотний гідроліз. Альтернативно, відповідним чином заміщені 4-амінобензойні кислоти сполучають з відповідним чином заміщеними 2амінотіазолами у присутності зв'язувального агента на основі карбодііміду, такого як гідрохлорид 1(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду, у присутності відповідної добавки, такої як 1гідроксибензотриазол, у відповідному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, у присутності відповідної основи, такої як DIPEA, при відповідній температурі 20-60°С. Сполуки формули III одержують за стандартними методиками, відомими фахівцям в даній галузі, описаними нижче. Відповідним чином заміщені метил-4-хлоркарбонілбензо-ати є або комерційно доступними, або їх одержують хлоруванням відповідних карбонових кислот оксалілхлоридом або сульфонілхлоридом, і сполучають з 2-амінотіазолом у відповідному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, у присутності відповідної основи, такої як піридин, при відповідній температурі 20-60°С. Продукти потім омиляють до відповідних карбоксилатів за методами, відомими фахівцям в даній галузі, такими як обробка 2М NaOH (водний) при відповідній температурі, такій як кімнатна температура, у присутності відповідного органічного співрозчинника, такого як ТГФ, з подальшим підкисленням з одержанням продуктів карбонової кислоти. Експериментальна частина Аналітичні РХ-МС дані одержують за будьяким з двох методів: (Метод А): на приладі РЕ Sciex API 150EX, обладнаному джерелом іонного розпилювання IonSpray і РХ-системою Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Колонка: 30´4,6мм Water Symmetry C18 з розміром частинок 3,5мкм; система розчинників: А=вода/трифтороцтова кислота (100:0,05) і В ода/ацетонітрил/трифтороцтова в = кислота (5:95:0,03); метод: елюювання з лінійним градієнтом від 90% А до 100% В за 4 хвилини при об'ємній витраті 2мл/хв.; або (Метод В): на приладі Micromass LCT, обладнаному джерелом MUX ElectroSpray з 4-ма доріжками, УФ детектором Micromass Waters MUX-2488,4-канальним LT-ELS детектором Sedex 754, автоматичним дозатором СТС Analytics HTS-PAL, обладнаному 4 інжекторними клапанами і 4 насосами Waters 1525 Binary HPLC. Колонка: 30´4,6мм Water Symmetry C18 з розміром частинок 3,5мкм; система розчинників: Аода/трифтороцтова кислота в = (100:0,05) і вода/ацетонітрил/трифтороцтова = В кислота 25 (5:95:0,03); метод: елюювання з лінійним градієнтом від 90% А до 100% В за 4 хвилини із при об'ємній витраті 2мл/хв. Чистоту визначали об'єднанням даних УФ (254нМ) і ELSD. Час утримання (RT) виражений в хвилинах. 1 Н ЯМР спектр були записані при 500,13МГц на приладі Bruker Avance DRX500 або при 250,13МГц на приладі Bruker AC 250. Як розчинник використовують дейтерований диметилсульфоксид (99,8% D). Як внутрішній посилальний стандарт використовують TMS. Значення хімічних зсувів виражають в млн-1. Для мультиплетності сигналів ЯМР використовують наступні абревіатури: с=синглет , д=дублет , т=триплет , кв=квартет , квін.=квінтет, гептет , дд одвійний дублет , = п = дтподвійний триплет , дквподвійний квартет , = = тт=триплет триплетів, м=мультиплет, шс=широкий синглет і ш=широкий сигнал. Для хроматографії на колонці використовують силікагель типу Kieselgel 60,40-60 меш за ASTM. Експерименти з нагріванням мікрохвилями проводять з використанням Personal Chemistry Emrys Synthesiser або Personal Chemistry Emrys Optimizer. Приклади Одержання проміжних сполук 4-Аміно-N-тіазол-2-ілбензамід 2-Амінотіазол (100ммоль) суспендують в 1,2дихлоретані (200мл) і додають піридин (100ммоль). Суміш порціями додають до суспензії хлорангідриду 4-нітробензойної кислоти (150ммоль) в 1,2-дихлоретані (500мл) і перемішують при температурі 60°С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують і фільтрують. Фільтрат промивають 1,2-дихлоретаном і сушать у вакуумі. Вихід: 96% 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 7,33 (д, 1H); 7,60 (д, 1H); 8,26-8,41 (4Н); 12,96 (шс, 1H). 4-Нітро-N-тіазол-2-ілбензамід (28ммоль) суспендують в абсолютному ЕtOН (400мл) і додають етилацетат (200мл) і льодяну оцтову кислоту (50мл) з подальшим додаванням 10% Pd/C (0,5г). Суміш гідрують протягом 72 годин при тиску Н2 3 бар. Гідровану суміш фільтрують і розчинник видаляють при зниженому тиску. У неочищений продукт додають NаНСО3 (насичений) і етилацетат, тверді фракції, що залишилися, відокремлюють фільтруванням і сушать у вакуумі. Рідкі фази розділяють, органічні фази промивають насиченим розчином солі, сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують з одержанням твердої речовини. Тверді фракції, що є чистим продуктом, об'єднують. Вихід: 83% (80% сумарний). 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 5,93 (с, 2Н); 6,50 (д, 2Н); 7,18 (д, 1Н); 7,49 (д, 1H); 7,84 (д, 2Н); 12,05 (шс, 1Н). 4-Аміно-3-метил-N-тіазол-2-ілбензамід 4-Нітро-3-метилбензойну кислоту (83ммоль) суспендують в 1,2-дихлоретані (500мл) і диметилформаміді (ДМФА) (5мл) в атмосфері аргону. До перемішуваної суспензії поволі додають оксалілхлорид (2М в дихлорметані, 62,3мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 89361 26 години розчинник видаляють випаровуванням при зниженому тиску і реакційну суміш повторно розчиняють в 1,2-дихлоретані (400мл). Порціями додають суспензію 2-амінотіазолу (83ммоль) і піридину (83ммоль) в 1,2-дихлоретані (100мл). Реакційну суміш перемішують при температурі 50°С протягом ночі. Розчинник видаляють при зниженому тиску і тверді речовини повторно суспендують в етилацетаті (500мл) і NаНСО3 (насичений) (500мл). Тверді речовини відокремлюють фільтруванням (чистий продукт) і рідкі фази розділяють. Органічну фазу промивають NаНСО3 (насичений), сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Неочищений продукт перекристалізовують з етилацетату і фракції продукту об'єднують. Вихід: 76%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 2,58 (с, 3Н); 7,33 (д, 1H); 7,60 (д, 1Н); 8,10 (д, 2Н); 8,20 (д, 2Н); 12,92 (шс, 1H). 4-Нітро-3-метил-N-тіазол-2-ілбензамід (63ммоль) суспендують в абсолютному ЕЮН (200мл) і додають етилацетат (100мл) і льодяну оцтову кислоту (10мл) з подальшим додаванням 10% Pd/C (1г). Суміш гідрують протягом ночі при тиску Н2 3 бар. Гідровану суміш фільтрують і розчинник видаляють при зниженому тиску. У неочищений продукт додають NаНСО3 (насичений) і етилацетат, тверді фракції, що залишилися, відокремлюють фільтруванням і сушать у вакуумі. Рідкі фази розділяють, органічні фази промивають насиченим розчином солі, сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують з одержанням твердої речовини. Тверді фракції, що є чистим продуктом, об'єднують. Вихід: 95% (72% сумарний). 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 2,09 (с, 3Н); 5,71 (с, 2Н); 6,63 (д, 1Н); 7,17 (д, 1Н); 7,39 (д, 1H); 7,69-7,81 (м, 2Н); 11,96 (шс, 1Н). Наступні сполуки одержують аналогічним чином: 4-Аміно-2-метокси-N-тіазол-2-ілбензамід Вихід: 53%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 3,45 (с, 3Н); 6,15 (с, 2Н); 6,25-6,35 (2Н); 7,20 (д, 1Н); 7,46 (д, 1Н); 7,71 (д,1Н); 10,97 (с, 1H). 4-Аміно-3-метокси-N-тіазол-2-ілбензамід Вихід: 17%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 3,85 (с, 3Н); 5,59 (с, 2Н); 6,67 (д, 1H); 7,19 (д, 1H); 7,48-7,65 (3Н); 12,17 (шс,1Н). 4-Аміно-N-(5-хлортіазол-2-іл)бензамід Вихід: 34%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 6,02 (с, 2Н); 6,59 (д, 2Н); 7,53 (с, 1Н); 7,83 (д, 2Н); 12,29 (шс, 1H). 4-Аміно-N-(5-метилтіазол-2-іл)бензамід Вихід: 16%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 2,35 (д, 3Н); 5,90 (с, 2Н); 6,57 (д, 2Н); 7,15 (д, 1H); 7,81 (д, 2Н); 11,83 (с, 1H). 4-Аміно-2-хлор-N-тіазол-2-ілбензамід 4-Нітро-2-хлор-N-тіазол-2-ілбензамід (5ммоль) розчиняють в льодяній оцтовій кислоті (20мл) і додають до суміші SnCl2 у НСI (конц.). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, потім виливають на лід і нейтралізують 27 NaOH. Водну фазу екстрагують етилацетатом, органічні фази об'єднують, сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Неочищений продукт очищають флеш-хроматографією на колонці з силікагелем при градієнтному елююванні етилацетат в гептані. Вихід: 46% (сумарний). 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 5,95 (с, 2Н); 6,52 (м, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 7,23 (д, 1H); 7,36 (д, 1Н); 7,50 (д, 1H); 12,18 (с,1Н). 4-Аміно-2-метил-N-тіазол-2-ілбензамід 4-Ацетиламіно-2-метилбензойну кислоту (16ммоль) суспендують в 1,2-дихлоретані (100мл) і ДМФА (1мл) в атмосфері аргону. До перемішуваної суспензії поволі додають оксалілхлорид (2М в дихлорметані, 12мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години розчинник видаляють випаровуванням при зниженому тиску і реакційну суміш повторно розчиняють в 1,2дихлоретані (80мл). Порціями додають суспензію 2-амінотіазолу (16ммоль) і піридину (16ммоль) в 1,2-дихлоретані (20мл). Реакційну суміш перемішують при температурі 50°С протягом ночі. Розчинник видаляють при зниженому тиску і тверді речовини повторно суспендують в етилацетаті (100мл) і NаНСО3 (насичений) (100мл). Рідкі фази розділяють і водну фазу екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають водою, сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Неочищений продукт очищають флешхроматографією на колонці з силікагелем при градієнтному елююванні (гептан/етилацетат). Вихід: 25%. 4-Ацетиламіно-2-метил-N-тіазол-2-ілбензамід (4ммоль) кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі в НСI (8М) (50мл). рН доводять до 8 додаванням NaOH (водний, конц.) і продукт виділяють фільтруванням, промивають водою і сушать у вакуумі. Вихід: 13% (3% сумарний). 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 2,35 (с, 3Н); 5,66 (шс, 2Н); 6,36-6,46 (2Н); 7,17 (д, 1Н); 7,42 (д, 1Н); 7,48 (д,1Н). 4-Аміно-3-фтор-N-тіазол-2-ілбензамід 4-Нітро-3-фторбензойну кислоту (535ммоль) розчиняють в толуолі (500мл) і ТГФ (75мл). Додають SOCl2 (930ммоль) і суміш нагрівають до температури 65°С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджують і розчинник видаляють випаровуванням. Залишок повторно розчиняють в 1,2дихлоретані. Одержаний розчин по краплях додають до суспензії 2-амінотіазолу (480ммоль) і DIPEA (370ммоль) в 1,2-дихлоретані (1л) при механічному перемішуванні, підтримуючи температуру 45°С. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівають до температури 60°С протягом 1,5 години, потім охолоджують до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують, тверді речовини промивають 1,2-дихлоретаном і сушать у вакуумі. Вихід: 35%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 7,34 (д, 1H); 7,61 (д, 1H); 8,10 (м, 1H); 8,23 (м, 1Н); 8,31 (м, 1Н); 13,00 (ш, 1Н). 89361 28 4-Нітро-3-фтор-N-тіазол-2-ілбензамід (7,5ммоль) суспендують в ЕtOН (абсолютний, 60мл) і додають етилацетат (30мл), льодяну оцтову кислоту (5мл) і 10% Pd/C (300мг), суміш гідрують протягом 12 днів при тиску Н2 3 бар. Реакційну суміш фільтрують, випаровують і повторно розчиняють в етилацетаті (100мл) і NaHCO3 (насичений, 60мл). Водну фазу доводять до основного рН додаванням NaOH (1М) і фази розділяють. Органічну фазу промивають насиченим розчином солі, сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Вихід: 85% (30% сумарний) 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 6,00 (с, 2Н); 6,80 (т, 1H); 7,21 (д, 1H); 7,51 (д, 1Н); 7,74 (м, 1Н); 7,81 (м, 1H); 12,19 (с, 1Н). Наступні сполуки одержують аналогічним чином: 4-Аміно-2-фтор-N-тіазол-2-ілбензамід Вихід: 16%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 6,19 (с, 2Н); 6,35 (м, 1H); 6,43 (м, 1Н); 7,21 (д, 1Н); 7,48-7,55 (2Н); 11,64 (ш, 1Н). 4-Аміно-N-(4,5-диметилтіазол-2-іл)бензамід 4-трет-Бутоксикарбоніламінобензойну кислоту (6,3ммоль) і 1-гідроксибензотри-азол (6,3ммоль) об'єднують в колбі та суспендують в 1,2дихлоретані (30мл). Додають гідрохлорид 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду (6,3ммоль) і DIPEA (15,4ммоль) з подальшим додаванням гідрохлориду 4,5-диметил-2амінотіазолу (9,1ммоль). Одержаний розчин перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі, потім реакційну суміш сильно промивають АсОН (водний, рН близько 3), сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Під час випаровування розчинника осаджується бажаний продукт, його збирають фільтруванням, промивають 1,2-дихлоретаном і сушать. Вихід: 20%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 1,50 (с, 9Н); 2,20 (с, 3Н); 2,26 (с, 3Н); 7,58 (д, 2Н); 8,02 (д, 2Н); 9,73 (с, 1Н); 12,20 (шс, 1Н). Перед застосуванням з трет-бутилового естеру [4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]-карбамінової кислоти знімають захист розчиненням в суміші дихлорметан/трифтороцтова кислота (1:1) протягом 10 хвилин з подальшим випаровуванням розчинника. Залишок поміщають в дихлорметан і екстрагують NaOH (0,1Μ). Одержаний осад є продуктом, і його виділяють фільтруванням, промивають водою і сушать. 4-Метиламіно-N-тіазол-2-ілбензамід Етиловий естер 4-амінобензойної кислоти (60,5ммоль) розчиняють в 1,2-дихлоретані (100мл) і додають каталітичну кількість 4-(N,Nдиметиламіно)піридину з подальшим додаванням оцтового ангідриду (66,6ммоль) в 1,2-дихлоретані (15мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин, потім розчинник випаровують і залишок повторно розчиняють в етилацетаті (200мл) і екстрагують НСI (0,1М)´2, Nа2СО3 (водний, насичений) ´2, Н2О і насиченим розчином солі. Органічну фазу сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Вихід: 90%. 29 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 1,31 (т, 3Н); 2,09 (с, 3Н); 4,28 (кв, 2Н); 7,72 (д, 2Н); 7,90 (д, 2Н); 10,28 (с, 1Н). Етиловий естер 4-ацетиламінобензойної кислоти (54,5ммоль) розчиняють в ТГФ (100мл) і додають трет-бутоксид калію (54,5ммоль) з подальшим додаванням метилйодиду (60ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, потім розчинник випаровують. Неочищений продукт використовують в подальшій реакції без додаткового очищення. Неочищений етиловий естер 4(ацетилметиламіно)бензойної кислоти кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі в концентрованій НСI (100мл). Суміш охолоджують і додають невелику кількість сульфіту натрію. рН доводять до 4 додаванням NaOH (водний, концентрований), одержуючи твердий осад, і тверді речовини виділяють фільтруванням, промивають водою і сушать у вакуумі. Вихід: 74%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 2,72 (д, 3Н); 6,45 (кв, 1Н); 6,53 (д, 2Н); 7,68 (д, 2Н). 4-Метиламінобензойну кислоту (13,2ммоль) розчиняють в ДМФА (4мл) і 1,2-дихлоретані (25мл). Додають DIPEA (13,2ммоль), гідрохлорид 1-(3-диметиламіно-пропіл)-3-етилкарбодііміду (13,2ммоль), 1-гідроксибензотриазол (13,2ммоль) і 2-амінотіазол (13,2ммоль) і реакційну суміш перемішують при температурі 40°С протягом 72 годин. Додають НСI (2М) (13,2ммоль) з подальшим додаванням води (20мл), при цьому осаджується тверда речовина. її виділяють фільтруванням, промивають водою і сушать у вакуумі. Вихід: 32% (22% сумарний). 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 2,75 (с, 3Н); 3,93 (ш, 1Н); 6,59 (д, 2Н); 7,19 (д, 1H); 7,51 (д, 1Н); 7,92 (д, 2Н); 12,12 (шс, 1Н). 4-Пропіламіно-N-тіазол-2-ілбензамід 4-Аміно-N-тіазол-2-ілбензамід (2,28ммоль) суспендують в ТГФ (10мл) і додають пропаналь (3,42ммоль) з подальшим додаванням льодяної оцтової кислоти (4,2ммоль) і NaBH(OAc)3 (4,56ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають ще NaBH(OAc)3 (2,28ммоль) і перемішування продовжують протягом 3,5 години. Розчинник видаляють випаровуванням при зниженому тиску і залишок повторно розчиняють в етилацетаті (100мл) і NaHCO3 (насичений) (40мл) (рН водної фази доводять до 11). Фази розділяють і водну фазу екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином солі, сушать над MgSО4, фільтрують і випаровують. Неочищений продукт перекристалізовують з EtOH. Вихід: 36%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 0,94 (т, 3Н); 1,57 (м, 2Н); 3,05 (м, 2Н); 6,49 (т, 1Н); 6,60 (д, 2Н); 7,18 (д, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 7,89 (д, 2Н); 12,07 (с, 1Н). 4-Аміно-2-пропокси-N-тіазол-2-ілбензамід NaH (60% в суспензії в оливі) (30ммоль) завантажують у колбу та додають ДМФА (30мл) з подальшим додаванням по краплях 1-пропанолу. Порціями додають 2-фтор-4-нітро-N-тіазол-2ілбензамід (7,5ммоль). Суміш перемішують протя 89361 30 гом ночі при температурі 80°С, потім виливають у воду (90мл). Додають НСI (22ммоль) і водну фазу екстрагують етилацетатом. Органічні фракції промивають насиченим розчином солі, сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Неочищений продукт очищають флеш-хроматографією на колонці з силікагелем при градієнтному елююванні (гептан/етилацетат). Вихід: 11%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 0,98 (т, 3Н); 1,78 (м, 2Н); 4,21 (т, 2Н); 7,32 (д, 1H); 7,55 (д, 1Н); 7,86-7,93 (3Н). 4-Нітро-2-пропокси-N-тіазол-2-ілбензамід (0,8ммоль) суспендують в EtOH (30мл) і додають етилацетат (6мл), льодяну оцтову кислоту (2,5мл) і 10% Pd/C (40мг) і суміш гідрують протягом 3 днів при тиску Н2 3 бар. Реакційну суміш фільтрують і випаровують, повторно розчиняють в етилацетаті та екстрагують NaHCO3 (насичений). Органічні фази сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують з одержанням продукту. Вихід: 96% (10% сумарний). 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 0,98 (т, 3Н); 1,77 (м, 2Н); 4,21 (т, 2Н); 7,32 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,86-7,96 (3Н); 12,25 (шс, 1H). Наступні сполуки одержують аналогічним чином: 4-Аміно-2-(2-метоксіетокси)-N-тіазол-2ілбензамід Вихід: 16%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 3,32 (с, 3Н); 3,74 (т, 2Н); 4,44 (т, 2Н); 7,33 (д, 1H); 7,56 (д, 1Н); 7,92-8,01 (3Н); 12,14 (с, 1H). 4-Аміно-3-(2-метоксіетокси)-N-тіазол-2ілбензамід Вихід: 20%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 3,35 (с, 3Н); 3,72 (т, 2Н); 4,18 (т, 2Н); 5,53 (с, 2Н); 6,69 (д, 1H); 7,19 (д, 1Н); 7,51 (д, 1Н); 7,57 (дд, 1H); 7,64 (д, 1Н); 12,14 (с, 1Н). 4-Аміно-3-пропокси-N-тіазол-2-ілбензамід Вихід: 11%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 1,05 (т, 3Н); 1,7 (м, 2Н); 4,0 (т, 2Н); 5,5 (ш, 2Н), 6,7 (д, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 7,5 (д, 1H); 7,55 (д, 1Н); 7,6 (с, 1H), 12,15 (ш, 1Н). 4-Аміно-3-хлор-N-тіазол-2-ілбензамід Металовий естер 4-аміно-3-хлорбензойної кислоти (21,6ммоль) омиляють в ЕtOН (25мл) і NaOH (1М, 25мл) при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 2 годин. Органічний розчинник випаровують і рН доводять до 4. Продукт виділяють фільтруванням, промивають водою і сушать у вакуумі. Вихід: 92%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 6,15 (с, 2Н); 6,79 (д, 1H); 7,59 (дд, 1H); 7,71 (д, 1Н); 12,37 (шс, 1Н). 4-Аміно-3-хлорбензойну кислоту (19,8ммоль) розчиняють в ДМФА (10мл) і 1,2-дихлоретані (80мл). Додають DIPEA (19,8ммоль), гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду (19,8ммоль), 1-гідроксибензотриазол (19,8ммоль)і 2-амінотіазол (19,8ммоль) і реакційну суміш перемішують при температурі 60°С протягом ночі. Об'єм зменшують у вакуумі та додають воду (60мл). Суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу 31 промивають NH4CI (водний, насичений), сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Неочищений продукт очищають флеш-хроматографією на колонці з силікагелем при градієнтному елююванні (гептан/етилацетат). Вихід: 42% (39% сумарний). 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 6,19 (с, 2Н); 6,83 (д, 1H); 7,21 (д, 1Н); 7,52 (д, 1H); 7,83 (дд, 1H); 8,07 (д, 1H), 12,24 (шс, 1Н). 4-Аміно-3-бром-N-тіазол-2-ілбензамід 4-Амінобензойну кислоту (100ммоль) розчиняють в ДМФА (50мл) і додають N-бромсукцинімід (100ммоль). Перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин, потім реакційну суміш виливають у воду (100мл). Продукт виділяють фільтруванням, промивають водою і сушать у вакуумі. Вихід: 70%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 6,10 (с, 2Н); 6,78 (д, 1H); 7,63 (дд, 1H); 7,89 (д, 1Н); 12,39 (шс, 1Н). 4-Аміно-3-бромбензойну кислоту (18,5ммоль) розчиняють в ДМФА (10мл) і 1,2-дихлоретані (80мл). Додають DIPEA (18,5ммоль), гідрохлорид 1-(3-диметиламіно-пропіл)-3-етилкарбодііміду (18,5ммоль), 1-гідроксибензотриазол (18,5ммоль) і 2-амінотіазол (18,5ммоль) і реакційну суміш перемішують при температурі 60°С протягом ночі. Об'єм зменшують у вакуумі та додають воду (60мл). Суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають NH4Cl (водний, насичений), сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Неочищений продукт очищають флеш-хроматографією на колонці з силікагелем при градієнтному елююванні (гептан/етилацетат). Вихід: 33% (23% сумарний). 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 6,14 (с, 2Н); 6,82 (д, 1H); 7,21 (д, 1H); 7,51 (д, 1H); 7,86 (дд, 1H); 8,22 (д,1Н); 12,24 (шс,1Н). 4-Аміно-5-хлор-2-метокси-N-тіазол-2-ілбензамід 4-Аміно-5-хлор-2-метоксибензойну кислоту (19,8ммоль) розчиняють в ДМФА (10мл) і 1,2дихлоретані (80мл). Додають DIPEA (19,8ммоль), гідрохлорид 1-(3-диметил-амінопропіл)-3етилкарбодііміду (19,8ммоль), 1гідроксибензотриазол (19,8ммоль) і 2-амінотіазол (19,8ммоль) і реакційну суміш перемішують при температурі 60°С протягом ночі. Об'єм зменшують у вакуумі та додають воду (60мл). Суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають NH4CI (водний, насичений), сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Неочищений продукт перекристалізовують з етилацетату. Вихід: 32%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 3,94 (с, 3Н); 6,30 (с, 2Н); 6,56 (с, 1H); 7,23 (д, 1H); 7,49 (д, 1Н); 7,76 (с, 1H); 11,05 (шс, 1Н). Наступні сполуки одержують аналогічним чином: Тіазол-2-іламід 8-аміно-2,3-дигідробензо[1,4] діоксин-5-карбонової кислоти Вихід: 33%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 4,34 (м, 2Н); 4,49 (м, 2Н); 5,68 (с, 2Н); 5,37 (д, 1H); 7,21 (д, 1Н); 7,34 (д, 1H); 7,48 (д, 1Н); 10,94 (шс, 1Н). 89361 32 4-Аміно-3,5-дифтор-N-тіазол-2-ілбензамід Вихід: 27%. РХ/МС (m/z) 256 (МН+); RT=1,9 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 94%; 99%. 4-Аміно-N-тіазол-2-ілтрифторметоксибензамід Вихід: 71%. РХ/МС (m/z) 304 (МН+); RT=2,3 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 64%; 98%. 4-Аміно-3-хлор-5-метил-N-тіазол-2-ілбензамід Вихід: 1,1%. PX/MC (m/z) 268 (МН+); RT=2,2 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 97%; 99%. 4-Аміно-3,5-диметил-N-тіазол-2-ілбензамід Вихід: 69%. PX/MC (m/z) 248 (МН+); RT=1,8 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 85%; 99%. 4-Аміно-N-тіазол-2-іл-3-трифторметилбензамід Початкову речовину, 4-аміно-3трифторметилбензойну кислоту, одержують за методикою, описаною в літературі Kriiger et al. Arzneim. Forsch.; 34; 11a; 1984; 1612-1624. Вихід: 14% 4-Аміно-3-хлор-N-тіазол-2-іл-5-трифторметилбензамід Початкову речовину, 4-аміно-3-хлор-5трифторметилбензойну кислоту, одержують за методикою, описаною в літературі Kriiger et al. Arzneim. Forsch.; 34; 11a; 1984; 1612-1624. Вихід: 20%. PX/MC (m/z) 322 (MH+); RT=2,6 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 97%; 99%. Тіазол-2-іламід 5-амінобіфеніл-2-карбонової кислоти 2-Бром-4-нітро-толуол (50ммоль), фенілборонову кислоту (55ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (2,5ммоль) і K2СО3 (160ммоль) об'єднують в колбі та кип'ятять із зворотним холодильником в суміші диметилового етеру етиленгліколю (50мл) і води (40мл) в атмосфері аргону протягом 18 годин. Темну суміш розбавляють водою (200мл) і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над Nа2СО3, фільтрують і випаровують до одержання коричневої оливи, яку розтирають з водою. Неочищений продукт осаджують, відокремлюють фільтруванням і перекристалізовують з МеОН. Вихід: 96%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 2,35 (с, 3Н); 7,32-8,20 (8Н). 2-Метил-5-нітробіфеніл (48ммоль) суспендують в піридині (100мл) і воді (150мл) і порціями додають KMnО4 (239ммоль) протягом однієї години. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджують і відфільтровують МnО2. До фільтрату додають НСI (конц.) доти, поки продукт не випаде в осад, продукт відокремлюють фільтруванням, промивають водою і сушать у вакуумі. Вихід: 85%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 7,37-8,39 (8Н). 5-Нітробіфеніл-2-карбонову кислоту (25ммоль) суспендують в 1,2-дихлоретані (100мл) і додають дві краплі ДМФА з подальшим додаванням по краплях оксалілхлориду (2М розчин в дихлорметані) (40ммоль). Суміш стає гомогенною, і її перемішують при температурі навколишнього середовища 33 протягом 1 години. Випаровують насухо, потім повторно розчиняють в 1,2-дихлоретані (20мл) і додають до суспензії 2-амінотіазолу (25ммоль) і піридину (30ммоль) в 1,2-дихлоретані (50мл). Перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, потім суміш випаровують насухо і розтирають з водою. Неочищений продукт фільтрують і кип'ятять в МеОН. Білу тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі. Вихід: 73%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 7,27 (д, 1Н); 7,32-7,53 (7Н); 7,92 (д, 1Н); 8,23 (м, 1H); 8,32 (м, 1Н); 12,75 (с, 1H). Тіазол-2-іламід 5-нітробіфеніл-2-карбонової кислоти (18,1ммоль) суспендують в МеОН (50мл) і додають льодяну оцтову кислоту (10мл) і Zn (сіль) (50ммоль). Суміш стає гомогенною через декілька хвилин, і перемішування продовжують протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрують і випаровують насухо, потім додають воду (200мл). Неочищений продукт відокремлюють фільтруванням, промивають водою і сушать. Вихід: 89% (53% сумарний). 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 5,71 (с, 2Н); 6,55 (м, 2Н); 7,12 (д, 1Н); 7,20-7,41 (7Н); 11,52 (шс, 1Н). Тіазол-2-іламід 6-амінобіфеніл-3-карбонової кислоти: 4-Амінобензойну кислоту (100ммоль) розчиняють в ДМФА (100мл) і порціями додають Nбромсукцинімід (100ммоль). Оранжеву реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім виливають у воду. Продукт збирають фільтруванням і перекристалізовують з МеОН. Вихід: 65%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 6,09 (с, 2Н); 6,81 (д, 1H); 7,13 (дд, 1Н); 7,89 (д, 1Н); 12,37 (ш, 1Н). 4-Аміно-3-бромбензойну кислоту (65ммоль), фенілборонову кислоту (70ммоль), Рd(РРh3)2СІ2 (3,2ммоль) і K2СО3 (140ммоль) об'єднують в колбі та кип'ятять із зворотним холодильником в суміші диметилового етеру етиленгліколю (75мл) і води (75мл) в атмосфері аргону протягом 18 годин. Органічний розчинник видаляють у вакуумі та рН доводять до 4. Неочищений продукт відокремлюють фільтруванням, повторно розчиняють в етилацетаті та пропускають через шар діоксиду кремнію для видалення залишків Pd. Фільтрат випаровують насухо і перекристалізовують з суміші етилацетат/гептан з одержанням не зовсім білих кристалів. Вихід: 47%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 5,56 (с, 2Н); 6,78 (д, 1H); 7,30-7,75 (8Н); 12,09 (ш, 1Н). 6-Амінобіфеніл-3-карбонову кислоту (19ммоль) розчиняють в ДМФА (10мл) і 1,2дихлоретані (80мл). Додають DIPEA (19ммоль), гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду (19ммоль), 1гідроксибензотриазол (19ммоль) і 2-амінотіазол (19ммоль) і реакційну суміш перемішують при температурі 50°С протягом ночі. Об'єм зменшують у вакуумі та додають воду (60мл). Суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають NH4Cl (водний, насичений), сушать над MgSO4, 89361 34 фільтрують і випаровують. Неочищений продукт очищають флеш-хроматографією на колонці з силікагелем при градієнтному елююванні (етилацетат/гептан). Вихід: 26% (8% сумарний). 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 5,64 (с, 2Н); 6,82 (д, 1Н); 7,19 (д, 1H); 7,34-7,53 (6Н); 7,83 (д, 1Н); 7,88 (д, 1Н); 12,21 (с, 1H). Тіазол-2-іламід 2,3-дигідро-1H-індол-5карбонової кислоти 2,3-Дигідро-1H-індол-5-карбонову кислоту (12,4ммоль) розчиняють в ДМФА (5мл) і 1,2дихлоретані (40мл). Додають DIPEA (12,4ммоль), гідрохлорид 1-(3-диметиламіно-пропіл)-3етилкарбодііміду (12,4ммоль), 1гідроксибензотриазол (12,4ммоль) і 2-амінотіазол (12,4ммоль). Перемішують при температурі 50°С протягом 48 годин. Додають НСI (2М) (12,4ммоль) з подальшим додаванням води (30мл). Це дає інтенсивний осад, який виділяють фільтруванням. Тверду речовину промивають водою і 1,2дихлоретаном і сушать. Вихід: 56%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 6,60 (с, 1Н); 7,26 (д, 1Н); 7,44-7,54 (2Н); 7,56 (д, 1Н); 7,86 (д, 1Н); 8,45 (с, 1H); 11,51 (шс, 1Н). Тіазол-2-іламід 1H-індол-5-карбонової кислоти (7ммоль) розчиняють в льодяній оцтовій кислоті (40мл) і порціями додають ціаноборгідрид натрію (14ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 18 годин реакція все ще не завершена, тому додають ще 14ммоль ціаноборгідриду натрію. Перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш виливають в льодяну воду (200мл). рН суміші доводять до 10 додаванням NaOH (конц.) і водну фазу екстрагують етилацетатом. Органічні екстракти об'єднують, сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Неочищений продукт очищають флешхроматографією на колонці з силікагелем при градієнті суміші етилацетат/гептан (від 10:90 до 70:30) як елюенту. Вихід: 32% (18% сумарний). 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 2,98 (т, 2Н); 3,57 (т, 2Н); 6,35 (шс, 1Н); 6,48 (д, 1Н); 7,17 (д, 1H); 7,49 (д, 1H); 7,75-7,82 (ЗН); 12,02 (шс, 1H). Тіазол-2-іламід 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6карбонової кислоти 1,2,3,4-Тетрагідрохінолін (100ммоль) розчиняють в 1,2-дихлоретані (100мл) і додають оцтовий ангідрид (102ммоль). Перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім розчинник видаляють випаровуванням і залишок розчиняють в етилацетаті та воді. Водну фазу нейтралізують NaOH (2M), органічні фази відокремлюють, сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Неочищений продукт використовують безпосередньо в наступній реакції. Неочищений 1-(3,4-дигідро-2H-хінолін-1іл)етанон розчиняють в ДМФА (60мл) і порціями додають N-бромсукцинімід (100ммоль). Перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин, потім реакційну суміш виливають у воду (150мл) і екстрагують етилацетатом. Органічну 35 фазу промивають NH4CI (насичений), сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Вихід: 96%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 1,85 (м, 2Н); 2,16 (с, 3Н); 2,70 (м, 2Н); 3,66 (м, 2Н); 7,25-7,60 (ЗН). 1-(6-бром-3,4-дигідро-2H-хінолін-1-іл)етанон (96ммоль) розчиняють в ДМФА (60мл) і додають CuCN (200ммоль). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 18 годин, потім охолоджують і виливають у воду (400мл). Додають водний NH3 (насичений) (100мл) і суміш енергійно перемішують доти, поки вона не стане блакитною. Продукт осаджують і відокремлюють фільтруванням, промивають водою і сушать. Вихід: 53%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 1,78 (м, 2Н); 2,67 (м, 2Н); 3,23 (м, 2Н); 6,43 (д, 1Н); 7,41-7,47 (2Н). m/z: 201 (МН+) 1-Ацетил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-карбонітрил (50ммоль) кип'ятять із зворотним холодильником в НСI (8М) (150мл) протягом 18 годин. Суміш охолоджують і рН доводять до приблизно 3 додаванням NaOH. Продукт осаджують і відокремлюють фільтруванням, промивають водою і сушать. Вихід: 61%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 1,79 (м, 2Н); 2,68 (м, 2Н); 3,23 (м, 2Н); 5,45 (ш, 1H); 6,48 (д, 1Н); 7,45-7,50 (2Н). 1,2,3,4-Тетрагідрохінолін-6-карбонову кислоту (17ммоль) розчиняють в ДМФА (5мл) і додають 1,2-дихлоретан (15мл) з подальшим додаванням DIPEA (17ммоль), гідрохлориду 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду (17ммоль), 1-гідроксибензотриазолу (17ммоль) і 2амінотіазолу (17ммоль). Перемішують при температурі 60°С протягом 96 годин, потім додають НСI (17ммоль) і воду (20мл). Органічний розчинник видаляють випаровуванням і водну фазу екстрагують етилацетатом. Органічні фази сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Неочищений продукт очищають флеш-хроматографією на колонці з силікагелем при градієнтному елююванні (гептан/етилацетат). Вихід: 10% (3% сумарний). 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 1,80 (м, 2Н); 2,70 (м, 2Н); 3,24 (м, 2Н); 6,46 (д, 1H); 6,56 (с, 1Н); 7,16 (д, 1Н); 7,49 (д, 1Н); 7,65-7,72 (2Н). Тіазол-2-іламід 3,4-дигідро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-карбонової кислоти: 3-Гідрокси-4-нітробензойну кислоту (100ммоль) кип'ятять із зворотним холодильником в НСI (6М) (90мл) і МеОН (160мл) протягом ночі, суміш охолоджують і виливають у воду (500мл). Продукт відокремлюють фільтруванням, промивають водою і сушать. Неочищений продукт використовують безпосередньо в наступній реакції. Неочищений метиловий естер 3-гідрокси-4нітробензойної кислоти і трифенілфосфін (100ммоль) розчиняють в сухому ТГФ (120мл) і охолоджують до температури 0°С. Додають діетилазодикарбоксилат (100ммоль) з подальшим додаванням 2-хлоретанолу (110ммоль). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують при цій температурі протягом ночі. 89361 36 Розчинник видаляють випаровуванням і залишок повторно розчиняють в МеОН (80мл) і воді (20мл). Продукт осаджують і відокремлюють фільтруванням, промивають і сушать. Вихід: 60%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 3,91 (с, 3Н); 3,96 (т, 2Н); 4,54 (т, 2Н); 7,70 (дд, 1Н); 7,81 (д, 1Н); 8,01 (д, 1H). Метиловий естер 3-(2-хлоретокси)-4нітробензойної кислоти (58ммоль) суспендують в абсолютному ЕtOН (200мл) і додають етилацетат (100мл), льодяну оцтову кислоту (10мл) і 10% Pd/C (1г). Суміш гідрують при тиску Н2 3 бар протягом 3 днів. Реакційну суміш фільтрують і випаровують. Неочищений продукт використовують безпосередньо в наступній реакції. Метиловий естер 4-аміно-3-(2хлоретокси)бензойної кислоти (58ммоль) розчиняють в ДМФА (150мл) і додають K2СО3 (60ммоль). Перемішують при температурі 100°С протягом 4 днів. Реакційну суміш виливають у воду (500мл) і екстрагують етилацетатом. Органічні фази промивають NH4Cl (насичений), сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Неочищений продукт використовують безпосередньо в наступній реакції. Метиловий естер 3,4-дигідро-2Hбензо[1,4]оксазин-7-карбонової кислоти (52ммоль) розчиняють в МеОН (20мл) і NaOH (2M) (20мл) і перемішують при температурі 60°С протягом 48 годин. Органічний розчинник видаляють випаровуванням і водну фазу підкисляють НСI (4М). Органічні продукти виділяють у вигляді оливи і екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт сушать над MgSC>4, фільтрують і випаровують. Неочищений продукт очищають флеш-хроматографією на колонці з силікагелем при градієнтному елююванні (гептан/етилацетат). Вихід: 31%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 3,33 (т, 2Н); 4,10 (т, 2Н); 6,51 (д, 1H); 7,16 (д, 1H); 7,30 (дд, 1H). 3,4-Дигідро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-карбонову кислоту (16ммоль) розчиняють в ДМФА (5мл) і додають 1,2-дихлоретан (15мл) з подальшим додаванням DIPEA (16ммоль), гідрохлориду 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду (16ммоль), 1-гідроксибензотриазолу (16ммоль) і 2амінотіазолу (16ммоль). Перемішують при температурі 60°С протягом 96 годин, потім додають НСI (16ммоль) і воду (20мл). Органічний розчинник видаляють випаровуванням і водну фазу екстрагують етилацетатом. Продукт осаджують і фільтрують, промивають водою і сушать. Неочищений продукт перекристалізовують з ЕtOН/води. Вихід: 40% (6% сумарний). 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 3,58 (т, 2Н); 4,35 (т, 2Н); 6,82 (д, 1Н); 6,89 (шс, 1Н); 7,41 (д, 1H); 7,69 (д, 1Н); 7,72 (д, 1H); 7,76 (дд, 1Н). N-тіазол-2-ілтерефталамова кислота: 2-Амінотіазол (21ммоль) і піридин (21ммоль) суспендують в 1,2-дихлоретані (100мл) і порціями додають суспензію метил 4-хлоркарбонілбензоату (25ммоль) в 1,2-дихлоретані (300мл). Перемішують при температурі 50°С протягом ночі, потім розчинник видаляють при зниженому тиску. Тверді речовини, що залишилися, повторно суспендують 37 в етилацетаті та NаНСО3 (насичений) і потім фільтрують, промивають етилацетатом і сушать у вакуумі. Вихід: 79%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 3,90 (с, 3Н); 7,31 (д, 1Н); 7,59 (д, 1Н); 8,09 (д, 2Н); 8,20 (д, 2Н); 12,83 (шс, 1H). Метиловий естер N-тіазол-2-ілтерефталамової кислоти (16ммоль) розчиняють в ТГФ (100мл) і NaOH (2M, водний) (100мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Органічний розчинник видаляють випаровуванням при зниженому тиску та водну фазу підкисляють НСI (2М, водний). Осаджений продукт відокремлюють фільтруванням, промивають водою і сушать у вакуумі. Вихід: 71% (56% сумарний). 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 7,33 (д, 1H); 7,59 (д, 1H); 8,07 (д, 2Н); 8,19 (д, 2Н); 13,08 (ш, 1H). 4-Аміно-N-(5-хлортіазол-2-іл)бензамід: Гідрохлорид 2-аміно-5-хлортіазолу (100ммоль) суспендують в 1,2-дихлоретані (60мл) і додають піридин (4,7ммоль). Суміш додають до суспензії хлорангідриду 4-нітробензойної кислоти (43,8ммоль) в 1,2-дихлоретані (150мл). Реакційну суміш перемішують при температурі 50°С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і промивають NаНСО3 (насичений) (100мл), водою (100мл) і NaCl (100мл). Розчинник видаляють випаровуванням при зниженому тиску. Неочищений продукт перекристалізовують з ЕtOН. Вихід: 29%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 7,65 (с, 1H); 8,3 (д, 2Н); 8,4 (д, 2Н); 13,25 (ш, 1H). N-(5-Хлортіазол-2-іл)-4-нітробензамід (12,9ммоль) суспендують в МеОН (40мл) і льодяній оцтовій кислоті (40мл) і додають Zn (сіль) (51,5ммоль). Суміш перемішують при температурі 70°С протягом 48 годин. Реакційну суміш випаровують насухо. Додають воду (200мл) і концентровану хлористоводневу кислоту (5мл). Суміш фільтрують і розчинник видаляють випаровуванням. Неочищений продукт перекристалізовують з EtOH/води. Вихід: 54%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 6,04 (с, 2Н); 6,6 (д, 2Н); 7,5 (с, 1Н); 7,85 (д, 2Н); 12,4 (ш). 4-Аміно-3-метоксиметил-N-тіазол-2-ілбензамід: Етиловий естер 3-бромметил-4-нітробензойної кислоти (3,4ммоль) (може бути одержаний за методикою, описаною в роботі: Damen et al.; Bioorg. Med. Chem.; EN; 10; 1; 2002; 71-78) суспендують в МеОН (20мл). Поволі додають NaOMe (5,4М в МеОН, 0,77мл) при температурі 0°С. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при температурі 0°С, потім протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляють при зниженому тиску. Додають етилацетат (100мл) і органічну фазу промивають водою (50мл) і насиченим розчином солі (50мл). Органічну фазу сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Вихід: 71%. 89361 38 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 3,4 (с, 3Н); 3,9 (с, 3Н); 4,8 (с, 2Н); 8,1 (д, 1Н); 8,2 (д, 1H); 8,3 (с, 1Н). Метиловий естер 3-метоксиметил-4нітробензойної кислоти (2,6ммоль) розчиняють в МеОН (10мл) і додають NaOH (2M, 10мл). Реакційну суміш перемішують при температурі 25°С протягом ночі. рН доводять додаванням НСI до 3. 3-Метоксиметил-4-нітробензойну кислоту відфільтровують і промивають водою. Вихід: 45%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 3,4 (с, 3Н); 4,8 (с, 2Н); 8,05 (д, 1Н); 8,51 (д, 1Н); 8,75 (с, 1Н). 3-Метоксиметил-4-нітробензойну кислоту (1,6ммоль) суспендують в 1,2-дихлоретані (10мл) і диметилформаміді (ДМФА) (0,1мл) в атмосфері аргону. До перемішуваної суспензії поволі додають оксалілхлорид (2М в дихлорметані, 1,3мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, розчинник видаляють випаровуванням при зниженому тиску та реакційну суміш повторно розчиняють в 1,2-дихлоретані (7мл). Порціями додають суспензію 2-амінотіазолу (1,3ммоль) і піридину (0,13ммоль) в 1,2дихлоретані (5мл). Реакційну суміш перемішують при температурі 50°С протягом 48 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску. Неочищений залишок перекристалізовують з ЕtOН/води. Продукт містить незначну кількість початкової речовини. Використовується без подальшого очищення. РХ/МС (m/z) 294 (МН+); RT=2,4 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 74%, 92%. 3-Метоксиметил-4-нітро-N-тіазол-2-ілбензамід (0,88ммоль) суспендують в абсолютному ЕЮН (9мл). Додають етилацетат (4,5мл) і льодяну оцтову кислоту (1,5мл) з подальшим додаванням 10% Pd/C (0,5г). Суміш гідрують протягом 72 годин при тиску Н2 3 бар. Гідровану суміш фільтрують і розчинник видаляють при зниженому тиску. Неочищений продукт додають до NaOH (1М) і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водою і розчинник видаляють при зниженому тиску. Очищають препаративною ВЕРХ-МС. Вихід: 17%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 3,3 (с, 3Н); 4,4 (с, 2Н); 6,7 (д, 1Н); 7,2 (д, 1H); 7,5 (д, 1Н); 7,85 (д, 1H); 7,9 (с,1Н), 12,1 (ш, 1Н). Одержання сполук даного винаходу Приклади 1: 4-Бутириламіно-N-тіазол-2-ілбензамід 200мкл 0,43М початкового розчину бутанової кислоти в ДМФА, що містить 6ммоль DIPEA наммоль бутанової кислоти, змішують з 100мкл 0,86М початкового розчину гексафторфосфату О-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію (HATU) у ДМФА. Суміші дозволяють реагувати впродовж 10 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім додають 100мкл 0,43М початкового розчину 4-аміно-N-тіазол-2ілбензаміду в ДМФА. Одержану суміш витримують протягом 18 годин при температурі навколишнього середовища. Очищення проводять препаративною ВЕРХ-МС. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 0,92 (т, 3Н); 1,63 (м, 2Н); 2,34 (т, 2Н); 7,26 (д, 1H); 7,55 (д, 1Н); 7,74 (д, 2Н); 8,06 (д, 2Н); 10,20 (с, 1Н); 12,47 (шс, 1H). 39 РХ/МС (m/z) 290 (МН+); RT-2,12 (метод В); чистота (УФ, ELSD): 98%, 100%. Наступні сполуки одержують аналогічним чином. 2: рац-3-Meтокси-4-(3-метил-4оксопентаноїламіно)-N-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 362 (MH+); RT=2,06 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 75%; 95%. 3: рац-4-(3-метилпентаноїламіно)-N-тіазол-2ілбензамід PX/MC (m/z) 318 (MH+); RT=2,45 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 94%. 4: 4-гексаноїламіно-3-метил-N-тіазол-2ілбензамід PX/MC (m/z) 332 (MH+); RT=2,56 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 100%. 5: 4-(2-циклогептилацетиламіно)-N-тіазол-2ілбензамід PX/MC (m/z) 358 (MH+); RT=2,90 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 93%. 6: рац-3-метокси-4-(3-метилпентаноїламіно)-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 348 (MH+); RT=2,65 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 94%; 98%. 7: 4-(2-циклогептилацетиламіно)-3-метокси-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 389 (MH+); RT=3,17 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 80%; 83%. 8: рац-4-[2-(2-оксоциклопентил)ацетиламіно]N-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 344 (MH+); RT=2,08 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 84%; 91%. 9: 4-Гексаноїламіно-3-метокси-N-тіазол-2ілбензамід PX/MC (m/z) 348 (MH+); RT=2,77 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 80%; 100%. 10: 3-Метил-4-(4-фенілбутириламіно)-N-тіазол2-ілбензамід PX/MC (m/z) 380 (MH+); RT=2,70 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 100%. 11: 4-(2-циклогексилацетиламіно)-N-тіазол-2ілбензамід PX/MC (m/z) 344 (MH+); RT=2,71 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 91%. 12: рац-4-(2-біцикло[2.2.1]гепт-2ілацетиламіно)-N-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 356 (MH+); RT=2,78 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 97%; 93%. 13: 4-(3,3-диметилбутириламіно)-N-(4,5диметилтіазол-2-іл)бензамід PX/MC (m/z) 346 (MH+); RT=2,59 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 14: 4-(2-адамантан-1-ілацетиламіно)-N-тіазол2-ілбензамід PX/MC (m/z) 397 (MH+); RT=3,12 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 80%; 96%. 15: 4-(3-бензо[1,3]діоксол-5-ілпропіоніламіно)3-метил-N-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 410 (MH+); RT=2,44 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 87%; 98%. 16: 4-(3-гідрокси-3-метилбутириламіно)-3метокси-N-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 350 (MH+); RT=1,90 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 96%; 88%. 89361 40 17: 4-(4-фторбензоїламіно)-3-метокси-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 372 (MH+); RT=2,66 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 84%; 95%. 18: 4-Бензоїламіно-N-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 324 (MH+); RT=2,33 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 97%; 99%. 19: [4-(Тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]амід тіофен-3-карбонової кислоти PX/MC (m/z) 330 (МН+); RT=2,33 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 99%. 20: N-тіазол-2-іл-4-(2-отолілацетиламіно)бензамід PX/MC (m/z) 352 (MH+); RT=2,50 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 91%. 21: N-тіазол-2-іл-4-(2-тіофен-3ілацетиламіно)бензамід PX/MC (m/z) 344 (MH+); RT=2,28 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 94%; 85%. 22: 4-(2-Циклопентилацетиламіно)-3-метил-Nтіазол-2-ілбензамід До 200мкл 0,2М початкового розчину 4-аміно3-метил-N-тіазол-2-ілбензаміду в 1,2дихлоретані/ДМФА, що містить 1,2ммоль піридину на ммоль 4-аміно-3-метил-N-тіазол-2-ілбензаміду, додають 0,05ммоль циклопентилацетилхлориду. Реакційну суміш витримують при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Очищення проводять препаративною ВЕРХ-МС. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 1,23 (м, 2Н); 1,53 (м, 2Н); 1,63 (м, 2Н); 1,78 (м, 2Н); 2,25 (м, 1Н); 2,40 (д, 2Н); 2,90 (с, 3Н); 7,27 (д, 1H); 7,56 (д, 1H); 7,68 (д, 1Н); 7,90 (дд, 1H); 7,98 (д, 1H); 9,38 (с, 1H); 12,49 (ш). PX/MC (m/z) 344 (МН+); RT=2,66 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 95%, 98%. Наступні сполуки одержують аналогічним чином. 23: 4-(3,3-Диметилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензамід PX/MC (m/z) 318 (МН+); RT=2,54 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 99%. 24: 4-(3,3-Диметилбутириламіно)-3-метил-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 332 (МН+); RT=2,44 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 97%; 100%. 25: 4-(3,3-Диметилбутириламіно)-2-метокси-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 348 (МН+); RT=2,63 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 100%. 26: 3-Хлор-4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол2-ілбензамід PX/MC (m/z) 339 (МН+); RT=2,60 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 100%. 27: 3-Бром-4-(3,3-диметилбутириламіно)-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 397 (МН+); RT=2,85 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 100%. 28: 4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол-2ілбензамід PX/MC (m/z) 304 (МН+); RT=2,22 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 100%. 29: 3-Бром-4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол2-ілбензамід PX/MC (m/z) 383 (МН+); RT=2,64 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 88%; 96%. 41 30: 4-(2-Циклопентилацетиламіно)-N-тіазол-2ілбензамід PX/MC (m/z) 330 (МН+); RT=2,42 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 31: 3-Метил-4-(3-метилбутириламіно)-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 318 (МН+); RT=2,24 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 97%. 32: 3-Хлор-4-(циклопентанкарбоніламіно)-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 351 (МН+); RT=2,73 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 100%. 33: 3-Хлор-4-(2-метилбензоїламіно)-N-тіазол2-ілбензамід PX/MC (m/z) 373 (MH+); RT=2,81 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 89%; 100%. 34: 3-Бром-4-(циклопентанкарбоніламіно)-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 395 (MH+); RT=2,79 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 99%. 35: 4-(Циклопентанкарбоніламіно)-N-тіазол-2ілбензамід PX/MC (m/z) 316 (MH+); RT=2,32 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 97%; 100%. 36: 4-(Циклопентанкарбоніламіно)-3-метил-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 330 (MH+); RT=2,34 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 97%. 37: [2-Бром-4-(тіазол-2ілкарбамоїл)феніл]амідциклопентанкарбонової кислоти PX/MC (m/z) 423 (MH+); RT=3,20 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 90%; 99%. 38: 4-Ізобутириламіно-2-метокси-N-тіазол-2ілбензамід PX/MC (m/z) 320 (MH+); RT=2,20 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 97%. 39: Тіазол-2-іламід 8-(3,3диметилбутириламіно)-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-5-карбонової кислоти PX/MC (m/z) 376 (МН+); RT=2,68 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 40: 3-Бром-4-бутириламіно-N-тіазол-2ілбензамід PX/MC (m/z) 369 (МН+); RT=2,43 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 89%; 100%. 41: 2-Метокси-4-(3-метилбутириламіно)-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 334 (МН+); RT=2,44 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 95%. 42: [4-(Тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]амід циклогептанкарбонової кислоти PX/MC (m/z) 344 (МН+); RT=2,71 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 100%. 43: рац-2-Метокси-4-(2-метилбутириламіно)-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 334 (МН+); RT=2,40 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 98%. 44: 4-(Циклопентанкарбоніламіно)-2-метоксиN-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 346 (МН+); RT=2,52 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 95%. 45: 3-Бром-4-(2-метилбензоїламіно)-N-тіазол2-ілбензамід 89361 42 PX/MC (m/z) 417 (МН+); RT=2,86 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 96%; 100%. 46: 3-Хлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 353 (МН+); RT=2,82 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 95%; 97%. 47: 4-(2-Циклопентилацетиламіно)-2-пропоксиN-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 389 (МН+); RT=3,32 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 87%; 100%. 48: 4-(3,3-Диметилбутириламіно)-2-пропоксиN-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 376 (МН+); RT=3,24 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 84%; 99%. 49: 4-(2-циююпентилацетиламіно)-3-фтор-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 348 (МН+); RT=2,75 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 100%. 50: 4-(3-Метилбутириламіно)-2-пропокси-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 362 (MH+); RT=3,02 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 87%; 100%. 51: 3-Фтор-4-(3-метилбутириламіно)-N-тіазол2-ілбензамід PX/MC (m/z) 322 (MH+); RT=2,41 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 52: 4-Бутириламіно-3-фтор-N-тіазол-2ілбензамід PX/MC (m/z) 308 (MH+); RT=2,19 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 73%; 84%. 53: 4-Бутириламіно-2-пропокси-N-тіазол-2ілбензамід PX/MC (m/z) 348 (MH+); RT=2,82 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 97%; 100%. 54: 3-Фтор-4-(2-метилбензоїламіно)-N-тіазол2-ілбензамід PX/MC (m/z) 356 (MH+); RT=2,57 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 95%; 100%. 55: [2-Фтор-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]амід циклогептанкарбонової кислоти PX/MC (m/z) 362 (MH+); RT=2,90 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 88%; 99%. 56: 4-(Циклопентанкарбоніламіно)-3-фтор-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 334 (MH+); RT=2,53 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 100%. 57: 4-(3,3-Диметилбутириламіно)-2-(2метоксіетокси)-N-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 392 (MH+); RT=2,85 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 97%; 100%. 58: 3-Фтор-4-(3-метилбензоїламіно)-N-тіазол2-ілбензамід PX/MC (m/z) 356 (MH+); RT=2,69 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 94%; 100%. 59: рац-3-фтор-N-тіазол-2-іл-4-(3,5,5трииетилгексаноїламіно)бензамід PX/MC (m/z) 378 (MH+); RT=3,25 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 60: 4-(2-Циклопентилацетиламіно)-2-(2метоксіетокси)-N-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 405 (MH+); RT=2,97 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 95%; 100%. 61: Тіазол-2-іламід 4-(2-метилбензоїл)-3,4дигідро-2Н-бензо [1,4] оксазин-7-карбонової кислоти 43 PX/MC (m/z) 380 (МН+); RT=2,65 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 96%; 100%. 62: 4-(3,3-Диметилбутириламіно)-3-фтор-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 336 (МН+); RT=2,74 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 94%; 100%. 63: 4-(3,3-Диметилбутириламіно)-2-метил-7/тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 332 (МН+); RT=2,66 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 94%; 87%. 64: 5-Хлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)-2метокси-N-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 383 (МН+); RT=3,14 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 65: 4-(3,3-Диметилбутириламіно)-N-(5метилтіазол-2-іл)бензамід PX/MC (m/z) 332 (МН+); RT=2,54 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 100%. 66: 5-Хлор-2-метокси-4-(3метилбутириламіно)-N-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 369 (МН+); RT=2,93 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 97%; 100%. 67: 4-(2-метилбензоїламіно)-N-(5-метилтіазол2-іл)бензамід PX/MC (m/z) 352 (MH+); RT=2,53 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 95%; 100%. 68: Тіазол-2-іламід 1-(3,3-диметилбутирил)1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-карбонової кислоти PX/MC (m/z) 358 (МН+); RT=2,80 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 97%; 95%. 69: 5-Хлор-2-метокси-4-(2-метилбензоїламіно)N-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 403 (MH+); RT=3,15 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 86%; 99%. 70: Тіазол-2-іламід 1-(3-метилбутирил)-1,2,3,4тетрагідрохінолін-6-карбонової кислоти PX/MC (m/z) 344 (МН+); RT=2,58 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 98%. 71: Тіазол-2-іламід 1-(3,3-диметилбутирил)2,3-дигідро-1H-індол-5-карбонової кислоти PX/MC (m/z) 344 (МН+); RT=2,79 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 97%. 72: 4-[(3,3-Диметилбутирил)метиламіно]-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 332 (МН+); RT=2,62 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 92%; 92%. 73: 4-[(2-Циклопентилацетил)пропіламіно]-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 373 (МН+); RT=2,99 (метод В); чистота (УФ, ELSD): 97%; 100%. 74: 2-(2-Метоксіетокси)-4-(3метилбутириламіно)-N-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 378 (МН+); RT=2,66 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 81%; 99%. 75: рац-2-Пропокси-N-тіазол-2-іл-4-(3,5,5триметилгексаноїламіно)бензамід PX/MC (m/z) 419 (МН+); RT=3,80 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 83%; 98%. 76: рац-N-Тіазол-2-іл-4-(3,5,5триметилгексаноїламіно)бензамід PX/MC (m/z) 360 (МН+); RT=3,04 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 100%. 77: 4-(3-Циклопентилпропіоніламіно)-N-тіазол2-ілбензамід 89361 44 PX/MC (m/z) 344 (МН+); RT=2,79 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 78: 4-(2-Циклопентилацетиламіно)-3-метоксиN-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 360 (МН+); RT=2,79 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 100%. 79: [2-Метил-4-(тіазол-2ілкарбамоїл)феніл]амід циклогептанкарбонової кислоти PX/MC (m/z) 358 (МН+); RT=2,72 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 93%. 80: 3-метокси-4-(3-фенілпропіоніламіно)-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 382 (МН+); RT=2,72 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 100%. 81: [2-Хлор-4-(тіазол-2-ілкарбамоїл)феніл]амід циклогептанкарбонової кислоти PX/MC (m/z) 379 (МН+); RT=3,14 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 84%; 94%. 82: 4-[2-(3-Метоксифеніл)ацетиламіно]-3метил-N-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 382 (МН+); RT=2,39 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 94%; 100%. 83: 3-Бром-4-(2-циклопентилацетиламіно)-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 409 (MH+); RT=2,95 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 97%; 100%. 84: 4-Бутириламіно-3-хлор-N-тіазол-2ілбензамід PX/MC (m/z) 325 (MH+); RT=2,39 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 100%. 85: 5-Хлор-4-(2-циклопентилацетиламіно)-2метокси-N-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 395 (MH+); RT=3,27 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 86: 5-Хлор-4-(циклопентанкарбоніламіно)-2метокси-N-тіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 381 (MH+); RT=3,09 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 87: 4-(Циклогексанкарбоніламіно)-2-метокси-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 360 (MH+); RT=2,73 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 88: 2-Метокси-4-(4-метоксибензоїламіно)-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 384 (MH+); RT=2,55 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 89: 3-Метокси-4-фенілацетиламіно-N-тіазол-2ілбензамід PX/MC (m/z) 368 (MH+); RT=2,58 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 87%; 99%. 90: 3 -Метил-N-тіазол-2-іл-4-(2-тіофен-2ілацетиламіно)бензамід PX/MC (m/z) 358 (MH+); RT=2,33 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 88%; 100%. 91: 3-Хлор-4-(2-циклопентилацетиламіно)-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 365 (MH+); RT=2,92 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 97%. 92: 4-(4-Метоксибензоїламіно)-3-метил-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 368 (MH+); RT=2,35 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 100%. 93: 4-Бутириламіно-3-метил-N-тіазол-2ілбензамід 45 PX/MC (m/z) 304 (MH+); RT=2,02 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 100%. 94: 4-(2-Хлорбензоїламіно)-3-метил-7/-тіазол2-ілбензамід PX/MC (m/z) 373 (MH+); RT=2,43 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 95%; 100%. 95: 4-(2,5-Дихлорбензоїламіно)-3-метил-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 407 (MH+); RT=2,75 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 96%; 100%. 96: 4-(2-Хлорбензоїламіно)-2-метокси-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 389 (MH+); RT=2,56 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 97: 4-(2-Етилбутириламіно)-2-метокси-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 348 (MH+); RT=2,58 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 98: 2-Метокси-4-(2-метилбензоїламіно)-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 368 (MH+); RT=2,52 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 83%; 100%. 99: 3-Метил-4-(3-фенілпропіоніламіно)-Nтіазол-2-ілбензамід PX/MC (m/z) 366 (MH+); RT=2,50 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 100%. 100:4-(3,3-Диметилбутириламіно)-3-метокси-Nтіазол-2-ілбензамід РХ/МС (m/z) 348 (МН+); RT=2,68 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 101: рац-3-Метил-N-тіазол-2-іл-4-(3,5,5триметилгексаноїламіно)бензамід РХ/МС (m/z) 375 (МН+); RT=3,06 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 100%. 102: [2-Метокси-4-(тіазол-2ілкарбамоїл)феніл]амід рац-2,3-дигідробензо [1,4] діоксин-2-карбонової кислоти РХ/МС (m/z) 412 (МН+); RT=2,86 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 79%; 95%. 103: 4-(2,2-Диметилпропіоніламіно)-3-метоксиN-тіазол-2-ілбензамід РХ/МС (m/z) 334 (МН+); RT=2,61 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 96%; 100%. 104: 2-Метокси-4-(4-метилбензоїламіно)-Nтіазол-2-ілбензамід РХ/МС (m/z) 368 (МН+); RT=2,74 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 99%. 105: [3-Метокси-4-(тіазол-2ілкарбамоїл)феніл]амід тіофен-2-карбонової кислоти РХ/МС (m/z) 360 (МН+); RT=2,46 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 106: 4-(3-Метоксибензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензамід РХ/МС (m/z) 354 (МН+); RT=2,40 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 100%. 107: Тіазол-2-іламід 8-(2циклопентилацетиламіно)-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-5-карбонової кислоти РХ/МС (m/z) 388 (МН+); RT=2,78 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 100%. 108: Тіазол-2-іламід 6-(2циклопентилацетиламіно)біфеніл-3-карбонової кислоти 89361 46 РХ/МС (m/z) 407 (МН+); RT=3,08 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 94%; 100%. 109: 4-(2-Циклопентилацетиламіно)-3 -(2метоксіетокси)-N-тіазол-2-ілбензамід РХ/МС (m/z) 405 (МН+); RT=2,74 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 86%; 96%. 110: 4-(3,3-Диметилбутириламіно)-2-фтор-Nтіазол-2-ілбензамід РХ/МС (m/z) 336 (МН+); RT=2,66 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 97%; 98%. 111: 2-Хлор-4-(2-метилбензоїламіно)-N-тіазол2-ілбензамід РХ/МС (m/z) 373 (МН+); RT=2,60 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 90%; 97%. 112: 4-(2-Фторбензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензамід РХ/МС (m/z) 342 (МН+); RT=2,34 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 97%; 100%. 113: 4-(2-Метоксибензоїламіно)-N-тіазол-2ілбензамід РХ/МС (m/z) 354 (МН+); RT=2,58 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 96%; 97%. 114: [2-Метил-4-(тіазол-2ілкарбамоїл)феніл]амідбензо[6]тіофен-2карбонової кислоти РХ/МС (m/z) 394 (МН+); RT=2,77 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 99%. 115: Тіазол-2-іламід 5-(3,3диметилбутириламіно)біфеніл-2-карбонової кислоти РХ/МС (m/z) 395 (МН+); RT=2,87 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 100%. 116: N-(5-Хлортіазол-2-іл)-4-(3,3диметилбутириламіно)бензамід РХ/МС (m/z) 352 (МН+); RT=3,1 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 100%; 100%. 117: N-(5-Хлортіазол-2-іл)-4-(3метилбутириламіно)бензамід РХ/МС (m/z) 338 (МН+); RT=2,9 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 95%; 98%. 118: N-(5-Хлортіазол-2-іл)-4-(2циклопропілацетиламіно)бензамід РХ/МС (m/z) 336 (МН+); RT=2,7 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 88%; 97%. 119: 4-Бутириламіно-N-(5-хлортіазол-2іл)бензамід РХ/МС (m/z) 324 (МН+); RT=2,7 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 99%. 120: 4-Бензоїламіно-N-(5-хлортіазол-2іл)бензамід РХ/МС (m/z) 358 (МН+); RT=2,9 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 97%; 99%. 121: 3-Фтор-N-тіазол-2-іл-4-(4,4,4-трифтор-3метилбутириламіно)бензамід РХ/МС (m/z) 376 (МН+); RT=2,7 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 97%; 72%. 122: 4-(3,3-Диметилбутириламіно)-N-тіазол-2іл-3-трифторметоксибензамід РХ/МС (m/z) 402 (МН+); RT=3,1 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 99%. 123: 4-(3,3-Диметилбутириламіно)-3метоксиметил-N-тіазол-2-ілбензамід РХ/МС (m/z) 362 (МН+); RT=2,6 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 86%; 99%. 47 124: 4-(3,3-Диметилбутириламіно)-3-пропоксиN-тіазол-2-ілбензамід РХ/МС (m/z) 376 (МН+); RT=3,3 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 99%; 97%. 125: 3-Хлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)-5метил-N-тіазол-2-ілбензамід 4-Аміно-3-хлор-5-метил-N-тіазол-2-ілбензамід (0,06ммоль) розчиняють в 1,2-дихлоретані (0,75мл). Додають піридин (5,8мкл) і 3,3диметилбутирилхлорид (10мкл). Реакційну суміш нагрівають мікрохвильовим опромінюванням до температури 130°С протягом 2 годин. Продукт фільтрують і сушать. РХ/МС (m/z) 366,1 (МН+); RT=2,6 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 98%; 99%. Наступні сполуки одержують аналогічним чином. 126: 4-(3,3-Диметилбутириламіно)-3,5-дифторN-тіазол-2-ілбензамід РХ/МС (m/z) 354,0 (МН+); RT=2,5 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 91%; 99%. 127: 4-(3,3-Диметилбутириламіно)-3,5диметил-N-тіазол-2-ілбензамід РХ/МС (m/z) 345,9 (МН+); RT=2,5 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 95%; 99%. 128:4-(3,3-Диметилбутириламіно)-N-тіазол-2іл-3-трифторметилбензамід РХ/МС (m/z) 386,2 (МН+); RT=2,9 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 95%; 99%. 129: 3-Хлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)-Nтіазол-2-іл-5-трифторметилбензамід РХ/МС (m/z) 420,3 (МН+); RT=2,9 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 95%; 98%. 130: N-(2,2-Диметилпропіл)-N'-тіазол-2ілтерефталамід N-Тіазол-2-ілтерефталамову кислоту (2ммоль) розчиняють в 1,2-дихлоретані (10мл) і ДМФА (0,5мл). Додають DIPEA (2ммоль), гідрохлорид 1(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду (2ммоль), 1-гідроксибензотриазол (2ммоль) і 2,2диметилпропіламін (2,4ммоль). Перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, потім додають 2,4ммоль НСI (2М) разом з додаванням води (3мл). Реакційну суміш фільтрують, осад повторно розчиняють в етилацетаті та екстрагують NaOH (2M), сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Вихід: 16%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 0,92 (с, 9Н); 3,13 (д, 2Н); 7,30 (д, 1Н); 7,58 (д, 1Н); 7,98 (д, 2Н); 8,16 (д, 2Н); 8,52 (т, 1Н); 12,76 (шс, 1H). 131: 3,5-Дихлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)N-тіазол-2-ілбензамід 4-Амінобензойну кислоту (36ммоль) суспендують в 1,2-дихлоретані. Додають піридин (44ммоль) з подальшим додаванням по краплях 3,3-диметилбутирилхлориду (44ммоль). Суміш перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища та потім фільтрують. Тверді речовини промивають 1,2-дихлоретаном і сушать у вакуумі. Вихід: 55%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 1,02 (т, 9Н); 2,22 (с, 2Н); 7,71 (д, 2Н); 7,88 (д, 2Н); 10,09 (с, 1Н); 12,68 (ш, 1Н). 89361 48 4-(3,3-Диметилбутириламіно)бензойну кислоту (2ммоль) розчиняють в ДМФА (5мл). Порціями додають N-хлорсукцинімід (8,5ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 40°С протягом ночі. Додають ще 8,5ммоль N-хлорсукциніміду, реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі 50°С. Додають ще 4,3ммоль Nхлорсукциніміду, перемішування продовжують при температурі 50°С протягом 2 годин. Це повторюють 5 разів. Додають воду (30мл) і одержаний осад відфільтровують, промивають водою і сушать у вакуумі. Вихід: 82%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 1,07 (с, 9Н); 2,26 (с, 2Н); 7,95 (с, 2Н); 9,91 (с, 1H). 3,5-Дихлор-4-(3,3-диметилбутириламіно)бензойну кислоту (1,7ммоль) суспендують в 1,2дихлоретані (15мл) і ДМФА (150мкл) в атмосфері аргону. До перемішуваної суспензії поволі додають оксалілхлорид (2М в дихлорметані, 1,02мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години розчинник видаляють випаровуванням при зниженому тиску і реакційну суміш повторно розчиняють в 1,2-дихлоретані (15мл). Порціями додають суспензію 2-амінотіазолу (1,7ммоль) і піридину (1,7ммоль) в 1,2-дихлоретані (5мл). Реакційну суміш перемішують при температурі 50°С протягом ночі. Реакційну суміш випаровують і повторно розчиняють в етилацетаті, потім промивають NaOH (0,1Μ). Органічну фазу сушать над MgSO4, фільтрують і випаровують. Неочищений залишок перекристалізовують з EtOH. Вихід: 7% (3% сумарний). 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 1,08 (с, 9Н); 2,27 (с, 2Н); 7,31 (д, 1Н); 7,58 (д, 1Н); 8,20 (с, 1H); 9,92 (с, 1H); 12,87 (шс, 1Н). 132: 4-(3-трет-бутилуреїдо)-N-тіазол-2ілбензамід 4-Аміно-N-тіазол-2-ілбензамід (0,46ммоль) суспендують в 1,2-дихлоретані (5мл) і додають 2ізоціанат-2-метилпропан (2,3ммоль). Реакційну суміш нагрівають мікрохвильовим опромінюванням до температури 140°С протягом 3,5 години. Реакційну суміш випаровують насухо та очищають препаративною ВЕРХ-МС. Вихід: 11%. РХ/МС (m/z) 372 (МН+); RT=2,21 (метод А); чистота (УФ, ELSD): 95%, 98%. 133: 2,2-Диметилпропіловий естер [4-(тіазол-2ілкарбамоїл)феніл]карбамінової кислоти 4-Аміно-N-тіазол-2-ілбензамід (0,46ммоль) суспендують в 1,2-дихлоретані (5мл) і додають DIPEA (2,3ммоль) і 2,2-диметилпропілхлорформіат (0,46ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 50°С протягом 24 годин і при температурі 70°С протягом 24 годин. Неочищену суміш випаровують насухо і очищають препаративною ВЕРХ-МС. Вихід: 28%. 1 H ЯМР (D6-ДМСО): 0,96 (с, 9Н); 3,84 (с, 2Н); 7,26 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,62 (д, 2Н); 8,06 (д, 2Н); 10,00 (с, 1Н); 12,44 (ш, 1H). Фармакологічне тестування Сполуки даного винаходу тестують за наступними методами. 49 Аналіз ефективності стосовно А2A Клонування людської кДНК, що кодує рецептор A2A. кДНК одержують випадковою праймованою зворотною транскрипцією людської фетальної РНК мозку (Clonetech). Подальшу полімеразну ланцюгову реакцію (PCR) проводять з використанням кДНК як матриці, та олігонуклеотидів TTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTC i TTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTCCATC як праймерів для ампліфікації. Ампліфікацію проводять із застосуванням Pfu полімерази (Stratagene, згідно з рекомендаціями виробника) при температурі відпалу 54°С. Реакційну суміш аналізують із застосуванням електрофорезу на агарозному гелі, видаляють смугу 1,2 т.п.н і ДНК елюють. Елюйовану ДНК перетравлюють ферментами рестрикції Mlul і ХbаІ та лігують у вектор, pCLneo, що розщеплюється тими ж ферментами. ДНК виділяють і секвенують. Клітини СНО трансфектують pCLneoклоном, експресуючим А2A рецептор, і клітини із стабільною інтеграцією плазмід виділяють через 23 тижні зростання в присутності або 5мг/мл, або 10мг/мл G418. Клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО), трансфектовані рецепторами А2A, як описано вище, вирощують в живильної суміші F12 (модифікація kaighs, Life Technologies) з 10% FCS (фетальної телячої сироватки), 1% глутаміну і 1% пеніциліну/стрептоміцину та 1мг/млG418. За 24 години до проведення аналізу 10000 клітин/лунку засівають в 96-лункові планшети в середовище без G418 до 60-80% злиття. Клітини стимулюють NECA (00-9498, кінцева концентрація 75нМ), що відповідає близько 80% ефективності агоніста. Клітинне середовище видаляють і клітини промивають тричі у заздалегідь урівноваженому фосфатно-сольовому буферному розчині (PBS), що має температуру 37°С, та інкубують (у шейкері) з 10мкл суспензії акцепторних кульок і 10мкл розчину випробовуваної сполуки або стандартної сполуки (0-10мкМ) в темряві протягом 30 хвилин при температурі 25°С перед додаванням 30мкл суспензії донорних кульок і подальшою інкубацією протягом 60-120 хвилин в темряві. Планшети аналізують згідно з інструкцією виробника (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Bioscience)). Акцепторні кульки суспендують в стимулюючому буфері (5мМ HEPES, 0,1% BSA в збалансованій солі Hanks, pH7,4, без червоного фенолу (Gibco)). Донорні кульки суспендують в лізисному буфері (стимулюючий буфер з 0,3% Tween 20 і біотинілованим цАМФ) згідно з інструкцією виробника (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Bioscience)). Дані зіставляють з нелінійною регресією, та розраховують значення ІС50 і Kі за рівняннями: IC50=([I]/(100/(100-%INH))/(1+[ag]/EC50) i Ki=IC50/(1-[ag]/EC50), де [І] означає концентрацію інгібітора, [ag] означає концентрацію аналізованого агоніста та ЕС50 означає концентрацію агоніста, потрібну для досягнення половини максимального ефекту. 89361 50 Аналіз зв'язування А2A Препарати мембран для аналізу зв'язування А2А Експресія в клітинах комах ДНК, що кодує людський А2А, виділяють з конструктів pCLneo за допомогою Mlul і ХbаІ і субклонують у вектор pFASTBAC2, що розщеплюється ХbаІ і BssHII. Вставки рекомбінують в бакуловектор з використанням системи Bac-to-Bac® (Invitrogen). Створення і виділення бакуловірусу проводять, як описано в інструкції виробника (Invitrogen). Клітини High Five (Invitrogen) вирощують при температурі 27°С в суспензії з щільністю 1·106 і інфікують МОl 0,5. Клітини збирають через 72 години після інфікування і одержують мембрани. Клітини High Five, що експресують рецептори А2А, гомогенізують в 50мМ трис-буфера рН7,4 в ультразвуковому гомогенізаторі Тurraх. Мембрани розводять до концентрації 0,6мг/мл і додають 2Од. аденозиндеамінази (Rосhе)/мл суспензії мембран. Розчин заздалегідь інкубують протягом 30 хвилин при температурі 37°С перед застосуванням. Аналіз зв'язування А2А: Аналіз зв'язування проводять в 96-лунковому планшеті з плоским дном та ініціюють змішуванням 10,6мкг білка/лунку з розчинами стандартних сполук або випробовуваних сполук (кінцева концентрація 0-10мкМ) і 1нМ кінцевої концентрації 3HZM241385 (R1036 від Tocris). Всі випробовувані сполуки розводять в 50нМ трис-буфера від початкових розчинів в ДМСО (2мМ або 10мМ). Реакційні суміші (кінцевий об’єм=200мкл) інкубують протягом 30 хвилин при температурі 25°С і промивають в Unifilter-GF/B водою. Фільтри сушать протягом 20 хвилин (37°С) перед додаванням 35мкл Microscient-0 або суперсуміші Optiphase і підрахунком на лічильнику Trilux протягом 1 хвилини. Дані зіставляють з нелінійною регресією та розраховують значення IC50 і Kі за рівняннями: IC50=([I]/(100/(100-%INH))/(1+[L]/KD) і Ki=IC50/(1-[L]/KD), де [І] означає концентрацію інгібітора, a [L] і KD означають концентрацію і константу дисоціації рівноваги радіоактивного індикатора, відповідно. Представлені в прикладах сполуки 1-119 даного винаходу є антагоністами рецептора А2А, що мають афінність зв'язування з людським А2А (Ki) 530нМ або менше. Приклади композицій Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути одержані за звичайними способами, відомими з рівня техніки. Наприклад: пігулки можуть бути одержані змішуванням активного інгредієнта із звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і подальшим пресуванням суміші на звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камедь і подібні. Будь-які інші ад'юванти або добавки, звичайно вживані для цих цілей, такі як фарбники, ароматизатори, консерванти тощо, мо 51 89361 жуть бути додані, за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами. Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкцій, переважно, стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією розчину і наповненням ним відповідних ампул або флаконів. Можуть бути додані будь-які відповідні добавки, звичайно вживані в даній галузі, такі як агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо. Конкретні приклади рецептів композицій даного винаходу включають: 1) Пігулки, що містять 5,0мг сполуки даного винаходу в розрахунку на вільну основу: Сполука 1 5,0мг Лактоза 60мг Кукурудзяний крохмаль 30мг Гідроксипропілцелюлоза 2,4мг Мікрокристалічна целюлоза 19,2мг Кроскармелоза натрію Типу А 2,4мг Стеарат магнію 0,84мг 2) Пігулки, що містять 0,5мг сполуки даного винаходу в розрахунку на вільну основу: Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 52 Сполука 1 0,5мг Лактоза 46,9мг Кукурудзяний крохмаль 23,5мг Повідон 1,8мг Мікрокристалічна целюлоза 14,4мг Кроскармелоза натрію Типу А 1,8мг Стеарат магнію 0,63мг 3) Сироп, що містить на мілілітр: Сполука 1 25мг Сорбіт 500мг Гідроксипропілцелюлоза 15мг Гліцерин 50мг Метилпарабен 1мг Пропілпарабен 0,1мг Етанол 0,005мл Смакова добавка 0,05мг Натрієва сіль сахарину 0,5мг Вода до 1мл 4) Розчин для ін'єкцій, що містить на мілілітр: Сполука 1 0,5мг Сорбіт 5,1мг Оцтова кислота 0,05мг Натрієва сіль сахарину 0,5мг Вода до 1мл Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601