Триазолопіридинові сполуки як інгібітори кінази рім

Реферат: Сполуки Формули І: R 4 R N N N N R 10 1 R 2 R 3 ,I 1 2 3 4 10 у яких R , R , R , R і R мають значення, дані в даному описі, є інгібіторами тирозинового рецептора, застосовними при лікуванні захворювань, опосередкованих кіназами РІМ-1 і/або РІМ-2, і/або РІМ-3. UA 111075 C2 (12) UA 111075 C2 UA 111075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 РІВЕНЬ ТЕХНІКИ [0001] Даний винахід відноситься до нових сполук, до фармацевтичних композицій, що включають ці сполуки, до способу одержання цих сполук і застосуванню цих сполук у терапії. Більш конкретно, воно відноситься до деяких триазолопіридиновим сполукам, застосовним при лікуванні й попередженні захворювань, які можна лікувати інгібітором кінази PIM, включаючи захворювання, опосередковані кіназами PIM. Було виявлено, що певні сполуки даного винаходу є інгібіторами PIM-1 і/або PIM-2, і/або PIM-3. [0002] Протеїнкінази складають сімейство структурно родинних ферментів, відповідальних за контроль широкого ряду клітинних процесів. [0003] Підродина кінази PIM складається із трьох окремих ізоформ серин/ протеїнкінази (PIM-1, -2 і -3), що належать до кальмодулін-залежної протеїнкіназа-подібної (CAMK) групи. PIM2 і PIM-3 є на 58 % і 69 %, відповідно, ідентичними стосовно PIM-1 на амінокислотному рівні. [0004] Надекспресія PIM-1 була описана при різних лімфомах і гострих лейкозах людину (Amson, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86: 8857-8861). Було показано, що PIM-1 має синергетичну дію з c-Myc для стимуляції лімфомагенезу (Breuer M., et al., Nature, 1989, 340; 6163) і відіграє важливу роль у цитокиновому сигналінзі при розвитку Т-клітин (Schmidt, T., et al., EMBO J, 1998, 17:5349-5359). Крім того, існують дані, що PIM-1 надекспресується при неоплазії передміхурової залози й раці простати людини (Valdman, A. et al., The Prostate, 2004, 60: 367371; Cibull, T.L. et al., J. Clin. Pathol., 2006, 59: 285-288) і може служити в якості корисного біомаркеру при ідентифікації раку передміхурової залози (Dhanasekaran, S.M. et al., Nature, 2001, 412(13): 822-826). Було показано, що PIM-1 є вирішальним для IL-6-опосередкованної проліферації гемопоетичних клітин (Hirano, T., et al., Oncogene 2000, 19:2548-2556), а також для STAT 3-опосередкованого прогресування клітинного циклу (Shirogane, T., et al., Immunity 1999, 11:709). [0005] Недавно було відкрито, що PIM-1 підвищуючи регулюється дією Flt-3 і може відігравати важливу роль в Flt-3-опосередкованому виживанні клітин (Kim, K.T. et al Neoplasia, 2005, 105(4): 1759-1767). Оскільки сам Flt-3 бере участь у лейкозах, таких як гострий мієлобластний лейкоз (AML), те додатковий нокдаун PIM-1 може бути корисним підходом до лікування лейкозів, що стимулюється Flt-3 або різними мутаціями. Відповідно, інгібітори PIM-1 можуть бути корисними в якості терапевтичних засобів для лікування різних видів раку, таких як гематологічні види раку. [0006] PIM-2 є високо консервативною серин/треонинкіназою, що бере участь у клітинній проліферації й попередженні апоптозу (Baytel et al., Biochim. Biophys. Acta Gene Struct. Expr. 1442: 274 (1998)). PIM-2 підвищуючи регулюється при гострому мієлобластному лейкозі (AML), хронічному лімфоцитарному лейкозі (CLL) і можливо при раку передміхурової залози. [0007] PIM-3 є протоонкогеном, ідентифікованим при раку підшлункової залози, печінки й ободочної кишки, і є апоптотичним регулятором (Popivanova, B., et al., Cancer Sci., 98(3): 321 (2007)). [0008] На основі прямої участі кіназ PIM у широкому ряді ракових захворювань у результаті активації STAT3/5 передбачається, що інгібування кіназ PIM приведе до вповільнення проліферації й виживання багатьох типів ракових клітин. Надалі можна чекати, що це забезпечити терапевтичну користь для онкологічних пацієнтів з різними видами раку (як у ситуаціях із солідними пухлинами, так і з гематологічними утвореннями), а також з іншими станами, які опосередковують сигналінгом кінази PIM. [0009] Крім злоякісних клітин, докладно розглянутих вище, кінази PIM експресуються також у гемопоетично утворених клітинних лініях і в гемопоетично утворених ембріональних клітках, включаючи клітини імунної системи, такі як В-клітини, Т-клітини, моноцити, макрофаги, еозинофіли, базофіли й дендритні клітини. Експресія кіназ PIM може ініціюватися, наприклад, цитокинами, які використовують сигналінг Jak/Stat, такими як IL-2, IL-3,IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-15, GM-CSF, IFNα, IFNγ, еритропоетин, тромбопоетин і пролактин, і від цих цитокинів залежить утворення, диференціювання, збереження й активація гемопоетично утворених клітин. Більше того, було показано, що білки PIM необхідні для ефективної проліферації периферичних Т-клітин, опосередкованої Т-клітинним рецептором і сигналінгом IL-2 (Mikkers, et al., Mol. Cell Biol., 2004, 6104). Хоча ще не до кінця встановлений точний механізм дії кіназ PIM в імунологічних ситуаціях, було описано, що вони фосфорилюють ряд субстратів, що брав участь у клітинній проліферації, диференціюванні й виживанні (Bullock et al., J. Biol. Chem., 2005 280:41675; Chen et al., PNAS 2002 99:2175; Dautry et al. J. Biol. Chem. 1998 263:17615). [0010] Хронічні й гострі запальні й аутоімунні захворювання пов'язані з надмірним виробленням прозапальних цитокинів і активацією імунних клітин проти власних тканин організму. Однак існуючі способи лікування не забезпечують належне лікування багатьох із цих 1 UA 111075 C2 5 10 15 20 захворювань, і/або ці способи лікування мають істотні побічні ефекти/ризиками. [0011] Конкретним прикладом аутоімунного захворювання є розсіяний склероз (РС). Розсіяний склероз є прогресуючим запальним аутоімунним захворюванням центральної нервової системи (ЦНС), при якому імунна система створює відповідні реакції проти компонентів ЦНС. Результуюче ушкодження аксонів і нервів приводить до прогресуючого неврологічного дефіциту й значної непрацездатності. Розсіяним склерозом страждає більш 2,5 мільйонів людей в усьому світі (www.nationalmssociety.org);однак багато існуючих способів лікування є лише середньоефективними й мають неоднозначні фактори ризику. [0012] Отже, зберігається необхідність у сполуках і способах лікування аутоімунних і запальних захворювань. [0013] У Міжнародній заявці на патент, номер публікації WO 2004/058769, описані, крім іншого, деякі 3-арил- і 3-N-ариламіно-заміщені [1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазини, які приблизно інгібують декілька протеїнкіназ, включаючи PIM-1. СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ [0014] Було виявлено, що [1,2,4]триазоло[4,3-a]піридинові сполуки, що містять групу хінолінилу в 3-положенні триазолопіридинового кільця, є інгібіторами кіназ PIM, зокрема, кіназ PIM-1 і/або PIM-2, і/або PIM-3, які застосовні для лікування захворювань, таких як ракові й запальні захворювання. [0015] В одному аспекті даного винаходу більш конкретно представлені сполуки Формули I: [0016] і їхні стереоізомери, фармацевтично прийнятні солі й сольвати, де R1, R2, R3, R4 і R10 є такими, як описано в даному документі. [0017] В іншому аспекті даного винаходу представлені сполуки Формули I, що мають Формулу IA: R4 R1 N N N 25 30 35 40 N R2 R3 IA [0018] і їхні стереоізомери, фармацевтично прийнятні солі й сольвати, де R1, R2, R3 і R4 є такими, як описано в даному документі. [0019] В іншому аспекті даного винаходу представлені способи попередження або лікування захворювання або розладу, який модулюється дією PIM-1 і/або PIM-2, і/або PIM-3, що включають уведення ссавцеві, що потребує в такому лікуванні, ефективної кількості сполуки даного винаходу або її стереоізомеру, проліків або фармацевтично прийнятної солі. Приклади таких захворювань і розладів включають, не обмежуючись перерахованим, захворювання й розлади, пов'язані з імунними клітинами, такі як запальні й аутоімунні захворювання. [0020] В іншому аспекті даного винаходу представлена фармацевтична композиція, що включає сполуку даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль. [0021] В іншому аспекті даного винаходу представлені сполуки даного винаходу для застосування в терапії. [0022] В іншому аспекті даного винаходу представлені сполуки даного винаходу для застосування при лікуванні захворювань, пов'язаних з імунними клітинами. В одному варіанті втілення даного винаходу захворювання, пов'язане з імунними клітинами, є запальним захворюванням. В одному варіанті втілення винаходу захворювання, пов'язане з імунними клітинами, є аутоімунним захворюванням. [0023] В іншому аспекті даного винаходу представлені сполуки даного винаходу для 2 UA 111075 C2 5 10 15 застосування при лікуванні раку. [0024] В іншому аспекті даного винаходу представлене застосування сполуки даного винаходу у виробництві лікарських засобів для лікування захворювань і розладів, пов'язаних з імунними клітинами, таких як запальні й аутоімунні захворювання. [0025] В іншому аспекті даного винаходу представлене застосування сполуки даного винаходу у виробництві лікарських засобів для лікування раку. [0026] В іншому аспекті даного винаходу представлені проміжні сполуки для одержання сполук Формули I. [0027] Інший аспект даного винаходу включає способи одержання, способи поділу й способи очищення сполук даного винаходу. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0028] У даному документі представлені сполуки і їх фармацевтичні композиції, потенційно застосовні при лікуванні захворювань, станів і/або розладів, які модулюються дією PIM-1 і/або PIM-2, і/або PIM-3. [0029] В одному варіанті втілення винаходи представлені сполуки Формули I, що мають формулу: R4 R1 N N N N R3 R10 20 25 30 35 40 45 R2 I [0030] і їхні стереоізомери, фармацевтично прийнятні солі й сольвати, де: [0031] R1 є H, галогеном, CN, OH, (1-6C)алкілом, фтор(1-6C)алкілом, дифтор(1-6C)алкілом, трифтор(1-6C)алкілом, гідрокси(1-6C)алкілом, ціано(1-6C)алкілом, (1-3C алкокси)(1-6C)алкілом (необов'язково заміщеним гідрокси), ди(1-3C алкокси)(1-6C)алкілом, (1-6C)алкокси, фтор(16C)алкокси, дифтор(1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гідрокси(2-6C) алкокси, ціано(16C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, ди(1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, (3-6C циклоалкіл)метокси, оксетанилметокси (необов'язково заміщеним метилом), (1-6C алкіл)сульфанілом, -C(=O)NRaRb, -CH2C(=O)NRcRd або (3-6C) циклоалкілом, необов'язково заміщеним -CH2OH або -CH2O(1-4C алкіл); [0032] Ra, Rb, Rc і Rd незалежно обрані з H і (1-4C)алкілу; [0033] R2 є H, галогеном, CN, OH, (1-6C)алкілом, фтор(1-6C)алкілом, дифтор(1-6C)алкілом, трифтор(1-6C)алкілом, гідрокси(1-6C)алкілом, (1-3C алкокси)(1-6C)алкілом, (1-6C) алкокси (необов'язково заміщеним (1-6C алкіл)C(=O)O-, аміно(1-6C алкіл)C(=O)O- або феніл(C=O)O-), фтор(1-6C) алкокси, дифтор(1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гідрокси(2-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, (3-6C циклоалкіл)метокси, (3-6C)циклоалкокси (необов'язково заміщеним OH), оксетанилметокси (необов'язково заміщеним метилом), тетрагідропіранилокси, (1-6C алкіл)сульфанілом, гідрокси(2-6C алкіл)сульфанілом, (1-3C алкілсульфаніл)(2-6C) алкокси, -COOH, hetAr1, -C(=O)NReRf, -NReC(=O)Rf, оксетанилом або циклопропілом, необов'язково заміщеним -CH2OH або -CH2O(1-6C алкіл); [0034] або R1 і R2 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно обраних з O і N, причому зазначене кільце необов'язкове заміщене (1-4С)алкілом; [0035] hetAr1 є 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має один або два кільцеві атоми азоту й необов'язково заміщеним однією або декількома групами, обраними з (1-6C)алкілу; [0036] Re й Rf незалежно є H, (1-6C)алкілом або циклопропілом, необов'язково заміщеним (1-4C)алкілом; [0037] R3 є H, галогеном або (1-6C)алкілом; [0038] R4 є ; [0039] R5 є CF3, CH2F, CHF2, метилом або етилом; 3 UA 111075 C2 5 10 15 [0040] R5a є H або метилом; [0041] або R5 і R5a разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють циклопропілове кільце; [0042] R6 є H, NH2, OH, (1-6C алкіл)NH-, фтор(1-6C алкіл)NH-, гідрокси(1-6C алкіл)NH-, (3-6C циклоалкіл)CH2NH-, (1-6C алкіл)C(=O)NH-, (1-6C алкіл)OC(=O)NH- (необов'язково заміщеним 5метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ілом) або аміно(1-6C)алкілом-; [0043] R7 є H, (1-6C)алкілом, фтор(1-6C)алкілом або гідрокси(1-6C)алкілом; [0044] або R6 і R7 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членний спіроциклічний гетероцикл, що має кільцевий атом, азоту; [0045] R8 є H, галогеном, OH або (1-6C)алкокси, або [0046] R6 і R8 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропілове кільце, необов'язково заміщене NH2; [0047] R9 є H, або [0048] R6 і R9 разом утворюють проміжну групу, що має формулу -CH2NH-, яка зв'язує атоми вуглецю, до яких вони приєднані; і [0049] R10 є H або галогеном. [0050] В одному варіанті втілення винаходу сполуки Формули I включають сполуки, що мають Формулу IA: R4 R1 N N N 20 25 30 35 40 45 N R2 R3 IA [0051] і їхні стереоізомери, фармацевтично прийнятні солі й сольвати, де: [0052] R1 є H, галогеном, CN, OH, (1-6C)алкілом, фтор(1-6C)алкілом, дифтор(1-6C)алкілом, трифтор(1-6C)алкілом, гідрокси(1-6C)алкілом, ціано(1-6C)алкілом, (1-3C алкокси)(1-6C)алкілом (необов'язково заміщеним гідрокси), ди(1-3C алкокси)(1-6C)алкілом, (1-6C)алкокси, фтор(16C)алкокси, дифтор(1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гідрокси(2-6C)алкокси, ціано(16C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, ди(1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, (3-6C циклоалкіл)метокси, оксетанилметокси (необов'язково заміщеним метилом), (1-6C алкіл)сульфанілом, -C(=O)NRaRb, -CH2C(=O)NRcRd або (3-6C)циклоалкілом, необов'язково заміщеним -CH2OH або -CH2O(1-4C алкіл); [0053] Ra, Rb, Rc і Rd незалежно обрані з H і (1-4C)алкілу; [0054] R2 є H, галогеном, CN, OH, (1-6C)алкілом, фтор(1-6C)алкілом, дифтор(1-6C)алкілом, трифтор(1-6C)алкілом, гідрокси(1-6C)алкілом, (1-3C алкокси)(1-6C)алкілом, (1-6C)алкокси (необов'язково заміщеним (1-6C алкіл)C(=O)O- або аміно(1-6C алкіл)C(=O)O-), фтор(16C)алкокси, дифтор(1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гідрокси(2-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, (3-6C циклоалкіл)метокси, оксетанилметокси (необов'язково заміщеним метилом), тетрагідропіранилокси, (1-6C алкіл)сульфанілом, гідрокси(2-6C алкіл)сульфанілом, (1-3C алкілсульфаніл)(2-6C)алкокси, -COOH, hetAr1, -C(=O)NReRf, -NReC(=O)Rf або циклопропілом, необов'язково заміщеним -CH2OH або -CH2O(1-6C алкіл); [0055] або R1 і R2 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно обраних з O і N, причому зазначене кільце необов'язкове заміщене (1-4С)алкілом; [0056] hetAr1 є 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має один або два кільцеві атоми азоту, і необов'язково заміщеним однією або декількома групами, обраними з (1-6C)алкілу; [0057] Re і Rf незалежно є H, (1-6C)алкілом або циклопропілом, необов'язково заміщеним (14C)алкілом; [0058] R3 є H, галогеном або (1-6C)алкілом; [0059] R4 є ; [0060] R5 є CF3, CH2F, CHF2, метилом або етилом; 4 UA 111075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0061] R5a є H або метилом; [0062] або R5 і R5a разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють циклопропілове кільце; [0063] R6 є H, NH2, OH, (1-6C алкіл)NH-, фтор(1-6C алкіл)NH-, гідрокси(1-6C алкіл)NH-, (3-6C циклоалкіл)CH2NH-, (1-6C алкіл)C(=O)NH-, (1-6C алкіл)OC(=O)NH- або аміно(1-6C)алкіл-; [0064] R7 є H, (1-6C)алкілом, фтор(1-6C)алкілом або гідрокси(1-6C)алкілом; [0065] або R6 і R7 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членний спіроциклічний гетероцикл що має кільцевий атом азоту; [0066] R8 є H, галогеном, OH або (1-6C)алкокси, або [0067] R6 і R8 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропілове кільце, необов'язково заміщене NH2; і [0068] R9 є H, або [0069] R6 і R9 разом утворюють проміжну групу, що має формулу -CH2NH-, яка зв'язує ці атоми вуглецю, до яких вони приєднані. [0070] Терміни «(1-6С)алкіл", «(1-4С)алкіл" і «(1-3С)алкіл", що використовувалися в даному документі, відносяться до насичених лінійних або розгалуженим одновалентним вуглеводневим радикалам, що містять від одного до шести вуглецевих атомів, від одного до чотирьох вуглецевих атомів і від одного до трьох вуглецевих атомів, відповідно. Приклади включають, серед іншого, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-метил-1-пропіл, 2-бутил, 2-метил-2пропіл, 2,2-диметилпропіл, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил й 3,3диметил-2-бутил. [0071] Терміни "фтор(1-6С)алкіл", "гідрокси(1-6С)алкіл", "ціано(1-6С)алкіл", "аміно(16С)алкіл" й «(1-3С алкокси)(1-6С)алкіл", що використовувалися в даному документі, відносяться до (1-6С)алкілової групи, описаної в даному документі, у якій один з атомів водню замінений фтором або гідрокси, ціано (N≡C-), аміно або (1-3С) алкокси-групою, відповідно. [0072] Термін "дифтор(1-6С)алкіл", що використовувався у даному документі, відноситься до (1-6С)алкілової групи, описаної в даному документі, у якій два з атомів водню замінені фтором. [0073] Термін "трифтор(1-6С)алкіл", що використовувався у даному документі, відноситься до (1-6С)алкілової групи, описаної в даному документі, у якій три з атомів водню замінені фтором. [0074] Термін "ди(1-3С алкокси)(1-6С)алкіл", що використовувався у даному документі, відноситься до (1-6С)алкілової групи, описаної в даному документі, у якій два з атомів водню в алкілової частини замінені (1-3С)алкокси-групами. [0075] Терміни «(1-6С)алкокси" і «(1-4С)алкокси", і «(2-6С)алкокси", що використовувалися в даному документі, відносяться до насичених лінійних або розгалуженим одновалентним алкілефірним радикалам, що містять від одного до шести вуглецевих атомів, від одного до чотирьох вуглецевих атомів або від двох до шести вуглецевих атомів, відповідно, де термін "алкіл" є таким, як описано вище, а радикал розташований в атома кисню. Приклади включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси й бутокси. [0076] Терміни "фтор(1-6С)алкокси", "дифтор(1-6С)алкокси" і трифтор(1-6С)алкокси", що використовувалися в даному документі, відносяться до (1-6С) алкокси-групам, описаним у даному документі, у яких один, два або три з атомів водню алкокси-групи, відповідно, замінені фтором. [0077] Терміни "гідрокси(2-6С)алкокси", "ціано(1-6С)алкокси" і «(1-3С алкокси)(2-6С)алкокси", що використовувалися в даному документі, відносяться до (2-6С) алкокси-групам і (1-6С) алкокси-групам, описаним у даному документі, у яких один з атомів водню алкокси-групи замінений гідрокси, ціано (N≡C-) або (1-3С) алкокси-групою, відповідно. [0078] Термін «(3-6С)циклоалкіл", що використовувався у даному документі, відноситься до циклопропілового, циклобутилового, циклопентилового або циклогексилового кільця. [0079] Термін «(3-6С циклоалкіл)метокси", що використовувався у даному документі, відноситься до метокси-радикалу, у якому один з атомів водню замінений (3-6С циклоалкіл) групою, описаною в даному документі. [0080] Терміни «(1-6С алкіл)сульфаніл", «(1-4С алкіл)сульфаніл" і (1-3С алкіл)сульфаніл, що використовувалися в даному документі, відносяться до (1-6С алкіл)S-, (1-4С алкіл)S- або (1-3С алкіл) S-групи, відповідно, у якій радикал перебуває в атомі сірки, а (1-6С алкіл) частина є такою, як описано вище. Приклади включають метилсульфаніл (CH3S-), етилсульфаніл (CH2CH2S-) і ізопропілсульфаніл ((CH3)2CHS-). [0081] Терміни «(1-3С алкілсульфаніл)(2-6С)алкокси" і «(1-3С алкілсульфаніл)(2 5 UA 111075 C2 5 10 15 20 25 30 35 4С)алкокси", що використовувалися в даному документі, відносяться до (2-6С) алкокси-групи або (2-4С) алкокси-групи, відповідно, описаним у даному документі, у яких атом вуглецю алкокси-групи заміщений (1-3С алкіл)сульфаніловою групою, описаною в даному документі. [0082] Термін "гідрокси(2-6С алкіл)сульфаніл", що використовувався у даному документі, відноситься до (2-6С алкіл)сульфанілової групи, описаної в даному документі, у якій один з атомів водню замінений гідрокси. [0083] Термін "оксетанилметокси", що використовувався у даному документі, відноситься до метокси-радикалу, у якому один з атомів водню замінений оксетаниловою групою. [0084] Термін "галоген", що використовувався у даному документі, позначає F, Cl, Br або I. [0085] Якщо для опису заступника використовуються слова, то описаний праворуч компонент заступника є компонентом, що має вільну валентність. Наприклад, циклопропілметокси відноситься до метокси-радикалу, у якому радикал перебуває в атома кисню, а атом вуглецю метокси-радикала заміщений циклопропіловою групою, як показано нижче: O• . [0086] В одному варіанті втілення даного винаходу R1 є H. [0087] В одному варіанті втілення винаходу R1 є галогеном. В одному варіанті втілення винаходу R1 обраний з F і Cl. В одному варіанті втілення винаходу R1 є F. В одному варіанті втілення винаходу R1 є Cl. [0088] В одному варіанті втілення винаходу R1 є CN. [0089] В одному варіанті втілення винаходу R1 є ОН. [0090] В одному варіанті втілення винаходу R1 є (1-6C) алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є (1-4C) алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 обраний з метилу, етилу, ізопропілу й трет-бутилу. [0091] В одному варіанті втілення винаходу R1 є фтор(1-6С)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є фтор(1-4С)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є фторметилом. [0092] В одному варіанті втілення винаходу R1 є дифтор(1-6С)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є дифтор(1-4С)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є дифторметилом. [0093] В одному варіанті втілення винаходу R1 є трифтор(1-6C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є трифтор(1-4C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є трифторметилом. [0094] В одному варіанті втілення винаходу R1 є гідрокси(1-6C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є 4-гідрокси-2-метилбут-2-ілом, 2-гідроксипроп-2-ілом й 3-гідрокси-2метилпроп-2-ілом, які можуть бути представлені структурами: OH 40 OH OH [0095] відповідно. [0096] В одному варіанті втілення винаходу R1 є ціано(1-6C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є ціано(1-4C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є 2ціанопроп-2-ілом, який може бути представлений структурою: CN 45 50 . [0097] В одному варіанті втілення винаходу R1 є (1-3С алкокси)(1-6С)алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є (1-3С алкокси)(1-4С) алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є 2-метоксиетилом, 1-метил-3-метоксипроп-2-ілом або метоксиметилом, які можуть бути представлені структурами: . [0098] В одному варіанті втілення винаходу R1 є ди(1-3С алкокси)(1-6С)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є ди(1-3С алкокси)(1-4С)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є (1-4C)алкілом, заміщеним двома метокси-групами. В одному варіанті втілення винаходу R1 є 1,3-диметокси-2-метилпропан-2-ілом, який може бути представлений структурою: 6 UA 111075 C2 O O 5 10 15 20 25 . [0099] В одному варіанті втілення винаходу R1 є (1-6C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є (1-4C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є метокси, етокси або ізопропокси. [00100] В одному варіанті втілення винаходу R1 є фтор(1-6C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є фтор(1-4C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є фторметокси. [00101] В одному варіанті втілення винаходу R1 є дифтор(1-6С)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є дифтор(1-4С)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є дифторметокси. [00102] В одному варіанті втілення винаходу R1 є трифтор(1-6С)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є трифтор(1-4С)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є трифторметокси або 2,2,2-трифторетокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є трифторметокси. [00103] В одному варіанті втілення винаходу R1 є гідрокси(2-6С)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є гідрокси(2-4С)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є 2гідроксиетокси, 2-гідроксиізопропокси, 2-гідроксипропокси, 2-гідрокси-2-метилпропокси або 3гідроксипропокси, які можуть бути представлені структурами: [00104] відповідно. [00105] В одному варіанті втілення винаходу R1 є ціано(1-6C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є ціано(1-4C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є ціанометокси, який може бути представлений структурою: . [00106] В одному варіанті втілення винаходу R1 є (1-3С алкокси)(2-6C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є (1-3С алкокси)(2-4C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є (2-4С)алкокси, заміщеним метокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є 2метоксиетокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метил-2метоксипропокси або 2-метил-3-метоксипропокси, які можуть бути представлені структурами: 30 35 [00107] відповідно. [00108] В одному варіанті втілення винаходу R1 є ди(1-3С алкокси)(2-6C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є ди(1-3С алкокси)(2-4C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є 1,3-диметоксипропан-2-ілокси, який може бути представлений структурою: . [00109] В одному варіанті втілення винаходу R1 є (3-6C циклоалкіл)метокси. В одному варіанті втілення винаходу R1 є циклопропілметокси, який може бути представлений структурою: 40 . [00110] В одному варіанті втілення винаходу R1 є оксетанилметокси, необов'язково заміщеним метилом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є (3-метилоксетан-3-іл)метокси, який може бути представлений структурою: 7 UA 111075 C2 O O. [00111] В одному варіанті втілення винаходу R1 є (1-6C алкіл)сульфанілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є (1-4C алкіл)сульфанілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є етилсульфанілом, який може бути представлений структурою: 5 10 15 20 . [00112] В одному варіанті втілення винаходу R1 є C(=O)NRaRb. В одному варіанті втілення винаходу Ra є воднем. В одному варіанті втілення винаходу Ra є (1-6C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Ra є (1-4C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Rb є воднем. В одному варіанті втілення винаходу Rb є (1-6C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Rb є (1-4C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Rb є метилом або ізопропілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є -C(=O)NHCH(CH3)2. [00113] В одному варіанті втілення винаходу R1 є CH2C(=O)NRcRd. В одному варіанті втілення винаходу Rc є воднем. В одному варіанті втілення винаходу Rc є (1-6C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Rc є (1-4C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Rc є метилом. В одному варіанті втілення винаходу Rd є воднем. В одному варіанті втілення винаходу Rd є (1-6C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Rd є (1-4C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Rd є метилом, етилом або ізопропілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 є -CH2(C=O)NHCH2CH3 або -CH2(C=O)N(CH3)2. [00114] В одному варіанті втілення винаходу R1 є (3-6C)циклоалкілом, необов'язково заміщеним -CH2OH або -CH2O(1-4C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу R1 є (36C)циклоалкілом, необов'язково заміщеним -CH2OH або -CH2OCH3. В одному варіанті втілення винаходу R1 є циклопропілом, необов'язково заміщеним -CH2OH або -CH2OCH3. В одному варіанті втілення винаходу R1 є циклопропілом, гідроксиметилциклопропілом або (метоксиметил)циклопропілом, які можуть бути представлені структурами: OH 25 30 35 40 45 50 55 O . [00115] В одному варіанті втілення винаходу R1 обраний з H, F, Cl, CN, OH, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, трифторметилу, 4-гідрокси-2-метилбут-2-ілу, 2-гідрокспроп-2-ілу, 3гідрокси-2-метилпроп-2-ілу, 2-ціанопроп-2-ілу, 2-метоксиетилу, 1-метил-3-метоксипроп-2-ілу, метоксиметилу, 1,3-диметокси-2-метилпропан-2-ілу, метокси, етокси, ізопропокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-гідроксиетокси, 2-гідроксиізопропокси, 2-гідроксипропокси, 2-гідрокси-2-метилпропокси, 3-гідроксипропокси, ціанометокси, 2-метоксиетокси, 3метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метил-2-метоксипропокси, 2метил-3-метоксипропокси, 1,3-диметоксипропан-2-ілокси, циклопропілметокси, (3метилоксетан-3-іл)метокси, етилсульфанілу, -C(=O)NHCH(CH3)2, -CH2(C=O)NHCH2CH3, CH2(C=O)N(CH3)2, циклопропілу, гідроксиметилциклопропілу й (метоксиметил)циклопропілу. [00116] В одному варіанті втілення винаходу R1 обраний з H, (1-6С)алкілу, (36С)циклоалкілу, необов'язково заміщеного -CH2OH або -CH2O(1-4C алкіл), (1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, гідрокси(2-6С)алкокси, (1-3С алкокси)(2-6С)алкокси й (36С)циклоалкілметокси. [00117] В одному варіанті втілення винаходу R1 обраний з H, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, циклопропілу, метокси, етокси, ізопропокси, трифторметокси, 2-гідроксиетокси, 2гідроксипропокси, 3-гідроксипропокси, 2-метоксиетокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-етоксиетокси, 1,3-диметоксипропан-2-ілокси й циклопропілметокси. [00118] В одному варіанті втілення винаходу R1 обраний з галогену, CN, OH, фтор(16С)алкілу, дифтор(1-6С)алкілу, трифтор(1-6С)алкілу, гідрокси(1-6С)алкілу, ціано(1-6С)алкілу, ди(1-3С алкокси)(1-6С)алкілу, фтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, ціано(1-6С)алкокси, ди(1-3С алкокси)(2-6С)алкокси, оксетанилметокси (необов'язково заміщеного метилом), (1-6С алкіл)сульфанілу, -C(=O)NRaRb й -CH2C(=O)NRcRd. [00119] В одному варіанті втілення даного винаходу R2 є H. [00120] В одному варіанті втілення винаходу R2 є галогеном. В одному варіанті втілення винаходу R2 обраний з F, Br і Cl. В одному варіанті втілення винаходу R2 є F. В одному варіанті втілення винаходу R2 є Br. В одному варіанті втілення винаходу R2 є Cl. [00121] В одному варіанті втілення винаходу R2 є CN. [00122] В одному варіанті втілення винаходу R2 є ОН. [00123] В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-6C)алкілом. В одному варіанті втілення 8 UA 111075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 винаходу R2 є метилом. [00124] В одному варіанті втілення винаходу R2 є фтор(1-6C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R2 є фтор(1-4C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R2 є фторметилом. [00125] В одному варіанті втілення винаходу R2 є дифтор(1-6С)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R2 є дифтор(1-4С)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R2 є дифторметилом. [00126] В одному варіанті втілення винаходу R2 є трифтор(1-6C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R2 є трифтор(1-4C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R2 є трифторметилом. [00127] В одному варіанті втілення винаходу R2 є гідрокси(1-6C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R2 є гідрокси(1-4C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R2 є 2гідроксиетилом або 2-гідрокси-2-метилпропілом. [00128] В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-3С алкокси)(1-6C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-3С алкокси)(1-4C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-4C)алкілом, заміщеним метокси. В одному варіанті втілення винаходу R2 є 2метоксиетилом. [00129] В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-6С)алкокси, необов'язково заміщеним (1-6C алкіл)C(=O)O-, аміно(1-6C алкіл)C(=O)O- або феніл(C=O)O-. В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-6C)алкокси, необов'язково заміщеним (1-6C алкіл)C(=O)O- або аміно(1-6C алкіл)C(=O)O-. В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-4C)алкокси, необов'язково заміщеним(1-6C алкіл)C(=O)O-, аміно(1-6C алкіл)C(=O)O- або феніл(C=O)O-. В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-4C)алкокси, необов'язково заміщеним (1-6C алкіл)C(=O)O- або аміно(1-6C алкіл)C(=O)O-. В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-4C)алкокси, необов'язково заміщеним CH3C(=O)O-, (CH3)2CHC(=O)O-, (CH3CH2)2CHC(=O)O-, (CH3CH2)C(CH3)2C(=O)O-, NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)O- або феніл(C=O)O-. В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-4С)алкокси, необов'язково заміщеним CH3C(=O)O-, (CH3)2CHC(=O)O-, (CH3CH2)2CHC(=O)O-, (CH3CH2)C(CH3)2C(=O)Oабо NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)O-. В одному варіанті втілення винаходу R2 є метокси, етокси, ізопропокси, CH3C(=O)OCH2CH2O-, (CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-, (CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-, (CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2Oабо NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-. [00130] В одному варіанті втілення винаходу R2 є фтор(1-6C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R2 є фтор(1-4C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R2 є фторметокси. [00131] В одному варіанті втілення винаходу R2 є дифтор(1-6C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R2 є дифтор(1-4C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R2 є дифторметокси. [00132] В одному варіанті втілення винаходу R2 є трифтор(1-6С)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R2 є трифтор(1-4С)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R2 є трифторметокси або 2,2, 2-трифторетокси. [00133] В одному варіанті втілення винаходу R2 є гідрокси(2-6C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R2 є гідрокси(2-4C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R2 є 2гідроксиетокси. [00134] В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-3С алкокси)(2-6C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-3С алкокси)(2-4C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R2 є (2-4C)алкокси, заміщеним метокси. В одному варіанті втілення винаходу R2 є 2метоксиетокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метоксипропокси або 2-етоксиетокси, які можуть бути представлені структурами: [00135] відповідно. [00136] В одному варіанті втілення винаходу R2 є (3-6C циклоалкіл)метокси. В одному варіанті втілення винаходу R2 є циклопропілметокси, який може бути представлений структурою: O . [00137] В одному варіанті втілення винаходу R2 є оксетанилметокси, необов'язково заміщеним метилом. В одному варіанті втілення винаходу R2 є ((3-метилоксетан-3-іл)метокси, 9 UA 111075 C2 який може бути представлений структурою: O 5 O. [00138] В одному варіанті втілення винаходу R2 є (3-6С)циклоалкокси (необов'язково заміщеним OH). В одному варіанті втілення винаходу R2 є циклопентокси, необов'язково заміщеним OH. В одному варіанті втілення винаходу R2 є 2-гідроксициклопентокси. [00139] В одному варіанті втілення винаходу R2 є тетрагідропіранилокси, який може бути представлений структурою: O O. 10 15 [00140] В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-6C алкіл)сульфанілом. В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-4C алкіл)сульфанілом. В одному варіанті втілення винаходу R2 є етилсульфанілом або ізопропілсульфанілом, які можуть бути представлені структурами: . [00141] В одному варіанті втілення винаходу R2 є гідрокси(2-6C алкіл)сульфанілом. В одному варіанті втілення винаходу R2 є гідрокси(2-4C алкіл)сульфанілом. В одному варіанті втілення винаходу R2 є 2-гідроксиетилсульфанілом, який може бути представлений структурою: . [00142] В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-3С алкілсульфаніл)(2-6C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R2 є (1-3С алкілсульфаніл)(2-4C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R2 є 2-(метилсульфаніл)етокси, який може бути представлений структурою: 20 25 . [00143] В одному варіанті втілення винаходу R2 є -COOH. [00144] В одному варіанті втілення винаходу R2 є hetAr1. В одному варіанті втілення винаходу hetAr1 є піразолілом або піридинилом, необов'язково заміщеним однієюабо декількома групами, обраними з (1-6С)алкілу. В одному варіанті втілення винаходу hetAr1 є піразолілом або піридинилом, необов'язково заміщеним однією або декількома метиловими групами. Приклади R2, представленого hetAr1, включають 1,3-диметил-піразол-4-іл, 1,5диметил-піразол-4-іл, 1-метилпіразол-4-іл, 1,3-диметилпіразол-5-іл, 4-метилпіразол-1-іл й пірид3-іл, які можуть бути представлені структурами: N N N 30 35 40 N N N N N N N N . [00145] В одному варіанті втілення винаходу R2 є -C(=O)NReRf. В одному варіанті втілення винаходу Re є воднем. В одному варіанті втілення винаходу Re є (1-6C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Re є (1-4C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Re є метилом. В одному варіанті втілення винаходу Rf є воднем. В одному варіанті втілення винаходу Rf є (1-6C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Rf є (1-4C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Rf є метилом, етилом або 2-метилбутилом. В одному варіанті втілення винаходу Rf є циклопропілом, необов'язково заміщеним (1-4С)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу Rf є циклопропілом, необов'язково заміщеним метилом. В одному варіанті втілення винаходу приклади R2, представленого -C(=O)NReRf, включають метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, ізопропілкарбамоїл, трет-бутилкарбамоїл, ізопентилкарбамоїл, 1-метилциклопропілкарбамоїл й диметилкарбамоїл, які можуть бути представлені структурами: 10 UA 111075 C2 O O N H N H O 5 10 15 O N H O 25 30 35 40 45 50 N H O N N N H H . [00146] В одному варіанті втілення винаходу R2 є -NReC(=O)Rf. В одному варіанті втілення винаходу Re є воднем. В одному варіанті втілення винаходу Re є (1-6C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Re є (1-4C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Re є метилом. В одному варіанті втілення винаходу Rf є воднем. В одному варіанті втілення винаходу Rf є (1-6C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Rf є (1-4C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Rf є метилом, етилом, пропілом, ізопропілом або трет-бутилом. В одному варіанті втілення винаходу приклади R2, представленого -NReC(=O)Rf, включають -NHC(=O)NHCH(CH3)2 і -NHC(=O)NHC(CH3)3, які можуть бути представлені структурами: [00147] відповідно. [00148] В одному варіанті втілення винаходу R2 є оксетанилом. [00149] В одному варіанті втілення винаходу R2 є циклопропілом, необов'язково заміщеним CH2OH або -CH2O(1-6C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу R2 є циклопропілом, необов'язково заміщеним CH2OH або CH2OCH3. В одному варіанті втілення винаходу R2 обраний із циклопропілу, гідроксиметилциклопропілу й метоксиметилциклопропілу, які можуть бути представлені структурами: OH 20 O O . [00150] В одному варіанті втілення винаходу R2 обраний з H, F, Br, Cl, CN, OH, трифторметилу, 2- гідроксиетилу, 2-гідрокси-2-метилпропілу, 2-метоксиетилу, метокси, етокси, ізопропокси, CH3C(=O)OCH2CH2O-, (CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-, (CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-, (CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-, NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-, феніл(C=O)O-, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2трифторетокси, 2-гідроксиетокси, 2-метоксиетокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метоксипропокси, 2етоксиетокси, циклопропілметокси, (3-метилоксетан-3-іл)метокси, 2-гідроксициклопентокси, тетрагідропіранилокси, етилсульфанілу, ізопропілсульфанілу, 2-гідроксиетилсульфанілу, 2(метилсульфаніл)етокси, -COOH, 1,3-диметил-піразол-4-ілу, 1,5-диметил-піразол-4-ілу, 1метилпіразол-4-ілу, 1,3-диметилпіразол-5-ілу, 4-метилпіразол-1-ілу, пірид-3-ілу, метилкарбамоїлу, етилкарбамоїлу, ізопропілкарбамоїлу, трет-бутилкарбамоїлу, ізопентилкарбамоїлу, 1-метилциклопропілкарбамоїлу, диметилкарбамоїлу, NH(C(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)NHC(CH3)3, оксетанилу, циклопропілу, гідроксиметилциклопропілу й метоксиметил-циклопропілу. [00151] В одному варіанті втілення винаходу R2 обраний з H, F, Br, Cl, CN, OH, трифторметилу, 2-гідроксиетилу, 2-гідрокси-2-метилпропілу, 2-метоксиетилу, метокси, етокси, ізопропокси, CH3C(=O)OCH2CH2O-, (CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-, (CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-, (CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-, NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, 2гідроксиетокси, 2-метоксиетокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метоксипропокси, 2-етоксиетокси, циклопропілметокси, (3-метилоксетан-3-іл)метокси, тетрагідропіранилокси, етилсульфанілу, ізопропілсульфанілу, 2-гідроксиетилсульфанілу, 2-(метилсульфаніл)етокси, -COOH, 1,3диметил-піразол-4-ілу, 1,5-диметил-піразол-4-ілу, 1-метилпіразол-4-ілу, 1,3-диметилпіразол-5ілу, 4-метилпіразол-1-ілу, пірид-3-ілу, метилкарбамоїлу, етилкарбамоїлу, ізопропілкарбамоїлу, трет-бутилкарбамоїлу, ізопентилкарбамоїлу, 1-метилциклопропілкарбамоїлу, диметилкарбамоїлу, -NH(C(=O)CH(CH3)2, -NHC(=O)NHC(CH3)3, циклопропілу, гідроксиметилциклопропілу й метоксиметил-циклопропілу. [00152] В одному варіанті втілення винаходу R2 обраний з H, (1-3С алкокси)(1-6С)алкілу, гідрокси(2-6С)алкокси й (1-6С)алкокси, який необов'язково заміщений (1-6С алкіл)С(=O)O- або аміно(1-6С алкіл) С (=O)O-. [00153] В одному варіанті втілення винаходу R2 обраний з H, 2-метоксиетокси, 3 11 UA 111075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 метоксипроп-2-окси, 2-метоксипропокси, 2-етоксиетокси й 2-гідроксиетокси. [00154] В одному варіанті втілення винаходу R2 обраний з галогену, CN, OH, (1-6С)алкілу, фтор(1-6С)алкілу, дифтор(1-6С)алкілу, трифтор(1-6С)алкілу, гідрокси(1-6С)алкілу, фтор(16С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, (1-3С алкокси)(2-6С)алкокси, (3-6С циклоалкіл)метокси, оксетанилметокси (необов'язково заміщеного метилом), тетрагідропіранилокси, (1-6С алкіл)сульфанілу, гідрокси(2-6С алкіл)сульфанілу, (1-3С алкілсульфаніл)(2-6С)алкокси, -COOH, hetAr1, -C(=O)NReRf, -NReC(=O)Rf й циклопропілу, необов'язково заміщеного -CH2OH або -CH2O(1-6C алкіл). [00155] В одному варіанті втілення винаходу R1 і R2 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно обраних з O і N, причому зазначене кільце необов'язкове заміщене (1-4С)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R1 і R2 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-членне гетероциклічне кільце, що має кільцевий атом кисню й необов'язково заміщене (14С)алкілом, таким як метил. Конкретний приклад кільця, утвореного R1 і R2 разом з атомами, до яких вони приєднані, включає структуру: . [00156] В одному варіанті втілення даного винаходу R3 є H. [00157] В одному варіанті втілення винаходу R3 є галогеном. В одному варіанті втілення винаходу R3 є F. [00158] В одному варіанті втілення винаходу R3 є (1-6C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R3 є (1-4C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R3 є метилом. [00159] В одному варіанті втілення винаходу R3 обраний з H, F і метилу. [00160] В одному варіанті втілення винаходу R3 обраний з H і F. [00161] В одному варіанті втілення винаходу R1 є H; R2 є H, F, Br, Cl, CN, OH, трифторметилом, 2-гідроксиетилом, 2-гідрокси-2-метилпропілом, 2-метоксиетилом, метокси, етокси, ізопропокси, CH3C(=O)OCH2CH2O-, (CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-, (CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-, (CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-, NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, 2гідроксиетокси, 2-метоксиетокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метоксипропокси, 2-етоксиетокси, циклопропілметокси, (3-метилоксетан-3-іл)метокси, тетрагідропіранилокси, етилсульфанілом, ізопропілсульфанілом, 2-гідроксиетилсульфанілом, 2-(метилсульфаніл)етокси, -COOH, 1,3диметил-піразол-4-ілом, 1,5-диметил-піразол-4-ілом, 1-метилпіразол-4-ілом, 1,3диметилпіразол-5-ілом, 4-метилпіразол-1-ілом, пірид-3-ілом, метилкарбамоїлом, етилкарбамоїлом, ізопропілкарбамоїлом, трет-бутилкарбамоїлом, ізопентилкарбамоїлом, 1метилциклопропілкарбамоїлом, диметилкарбамоїлом, циклопропілом, гідроксиметилциклопропілом або метоксиметилциклопропілом; й R3 є H, F або метилом. [00162] В одному варіанті втілення винаходу R2 є H; R1 є H, F, Cl, CN, OH, метилом, етилом, ізопропілом, трет-бутилом, трифторметилом, 4-гідрокси-2-метилбут-2-ілом, 2-гідрокспроп-2ілом, 3-гідрокси-2-метилпроп-2-ілом, 2-ціанопроп-2-ілом, 2-метоксиетилом, 1-метил-3метоксипроп-2-ілом, метоксиметилом, 1,3-диметокси-2-метилпропан-2-ілом, метокси, етокси, ізопропокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-гідроксиетокси, 2-гідроксиізопропокси, 2гідроксипропокси, 2-гідрокси-2-метилпропокси, 3-гідроксипропокси, ціанометокси, 2метоксиетокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метил-2метоксипропокси, 2-метил-3-метоксипропокси, 1,3-диметоксипропан-2-ілокси, циклопропілметокси, (3-метилоксетан-3-іл)метокси, етилсульфанілом, -C(=O)NHCH(CH3)2, CH2(C=O)NHCH2CH3, -CH2(C=O)N(CH3)2, циклопропілом, гідроксиметилциклопропілом й (метоксиметил)циклопропілом; й R3 є H, F або метилом. [00163] В одному варіанті втілення винаходу R3 є H; R1 є H, F, Cl, CN, OH, метилом, етилом, ізопропілом, трет-бутилом, трифторметилом, 4-гідрокси-2-метилбут-2-ілом, 2-гідроксипроп-2ілом, 3-гідрокси-2-метилпроп-2-ілом, 2-ціанопроп-2-ілом, 2-метоксиетилом, 1-метил-3метоксипроп-2-ілом, метоксиметилом, 1,3-диметокси-2-метилпропан-2-ілом, метокси, етокси, ізопропокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-гідроксиетокси, 2-гідроксиізопропокси, 2гідроксипропокси, 2-гідрокси-2-метилпропокси, 3-гідроксипропокси, ціанометокси, 2метоксиетокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метил-2метоксипропокси, 2-метил-3-метоксипропокси, 1,3-диметоксипропан-2-ілокси, циклопропілметокси, (3-метилоксетан-3-іл)метокси, етилсульфанілом, -C(=O)NHCH(CH3)2, CH2(C=O)NHCH2CH3, -CH2(C=O)N(CH3)2, циклопропілом, гідроксиметилциклопропілом й 12 UA 111075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (метоксиметил)циклопропілом, й R2 є H, F, Br, Cl, CN, OH, трифторметилом, 2-гідроксиетилом, 2-гідрокси-2-метилпропілом, 2-метоксиетилом, метокси, етокси, ізопропокси, CH3C(=O)OCH2CH2O-, (CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-, (CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-, (CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-, NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, 2-гідроксиетокси, 2-метоксиетокси, 3-метоксипроп-2окси, 2-метоксипропокси, 2-етоксиетокси, циклопропілметокси, (3-метилоксетан-3-іл)метокси, тетрагідропіранилокси, етилсульфанілом, ізопропілсульфанілом, 2-гідроксиетилсульфанілом, 2(метилсульфаніл)етокси, -COOH, 1,3-диметил-піразол-4-ілом, 1,5-диметил-піразол-4-ілом, 1метилпіразол-4-ілом, 1,3-диметилпіразол-5-ілом, 4-метилпіразол-1-ілом, пірид-3-ілом, метилкарбамоїлом, етилкарбамоїлом, ізопропілкарбамоїлом, трет-бутилкарбамоїлом, ізопентилкарбамоїлом, 1-метилциклопропілкарбамоїлом, диметилкарбамоїлом, циклопропілом, гідроксиметилциклопропілом або метоксиметилциклопропілом; й R2 є H, F, Br, Cl, CN, OH, трифторметилом, 2-гідроксиетилом, 2-гідрокси-2-метилпропілом, 2-метоксиетилом, метокси, етокси, ізопропокси, CH3C(=O)OCH2CH2O-, (CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-, (CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-, (CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-, NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, 2гідроксиетокси, 2-метоксиетокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метоксипропокси, 2-етоксиетокси, циклопропілметокси, (3-метилоксетан-3-іл)метокси, тетрагідропіранилокси, етилсульфанілом, ізопропілсульфанілом, 2-гідроксиетилсульфанілом, 2-(метилсульфаніл)етокси, -COOH, 1,3диметил-піразол-4-ілом, 1,5-диметил-піразол-4-ілом, 1-метилпіразол-4-ілом, 1,3диметилпіразол-5-ілом, 4-метилпіразол-1-ілом, пірид-3-ілом, метилкарбамоїлом, етилкарбамоїлом, ізопропілкарбамоїлом, трет-бутилкарбамоїлом, ізопентилкарбамоїлом, 1метилциклопропілкарбамоїлом, диметилкарбамоїлом, циклопропілом, гідроксиметилциклопропілом або метоксиметилциклопропілом. [00164] В одному варіанті втілення винаходу R2 і R3 є H, й R1 є H, F, Cl, CN, OH, метилом, етилом, ізопропілом, трет-бутилом, трифторметилом, 4-гідрокси-2-метилбут-2-ілом, 2гідроксипроп-2-ілом, 3-гідрокси-2-метилпроп-2-ілом, 2-ціанопроп-2-ілом, 2-метоксиетилом, 1метил-3-метоксипроп-2-ілом, метоксиметилом, 1,3-диметокси-2-метилпропан-2-ілом, метокси, етокси, ізопропокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-гідроксиетокси, 2-гідроксиізопропокси, 2-гідроксипропокси, 2-гідрокси-2-метилпропокси, 3-гідроксипропокси, ціанометокси, 2метоксиетокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метил-2метоксипропокси, 2-метил-3-метоксипропокси, 1,3-диметоксипропан-2-ілокси, циклопропілметокси, (3-метилоксетан-3-іл)метокси, етилсульфанілом, -C(=O)NHCH(CH3)2, CH2(C=O)NHCH2CH3, -CH2(C=O)N(CH3)2, циклопропілом, гідроксиметилциклопропілом й (метоксиметил)циклопропілом. [00165] В одному варіанті втілення винаходу R1 і R3 є Н; та R2 є H, F, Br, Cl, CN, OH, трифторметилом, 2-гідроксиетилом, 2-гідрокси-2-метилпропілом, 2-метоксиетилом, метокси, етокси, ізопропокси, CH3C(=O)OCH2CH2O-, (CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-, (CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-, (CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-, NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, 2гідроксиетокси, 2-метоксиетокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метоксипропокси, 2-етоксиетокси, циклопропілметокси, (3-метилоксетан-3-іл)метокси, тетрагідропіранилокси, етилсульфанілом, ізопропілсульфанілом, 2-гідроксиетилсульфанілом, 2-(метилсульфаніл)етокси, -COOH, 1,3диметил-піразол-4-ілом, 1,5-диметил-піразол-4-ілом, 1-метилпіразол-4-ілом, 1,3диметилпіразол-5-ілом, 4-метилпіразол-1-ілом, пірид-3-ілом, метилкарбамоїлом, етилкарбамоїлом, ізопропілкарбамоїлом, трет-бутилкарбамоїлом, ізопентилкарбамоїлом, 1метилциклопропілкарбамоїлом, диметилкарбамоїлом, циклопропілом, гідроксиметилциклопропілом або метоксиметилциклопропілом. [00166] В одному варіанті втілення винаходу R1 обраний з H, (1-6C)алкілу, (36C)циклоалкілу, необов'язково заміщеного -CH2OH або -CH2O(1-4C алкіл), (1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гідрокси(2-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси й (36C)циклоалкілметокси; R2 обраний з H, (1-3C алкокси)(1-6C)алкілу, гідрокси(2-6C)алкокси й (16C)алкокси, який необов'язково заміщений (1-6C алкіл)C(=O)O- або аміно(1-6C алкіл)C(=O)O-; і R3 є H або F. [00167] В одному варіанті втілення винаходу R1 обраний з H і (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси; R2 є H; і R3 є H або F. [00168] У відношенні R4, який має структуру: 13 UA 111075 C2 [00169] в одному варіанті втілення даного винаходу R4 має абсолютну конфігурацію, зображену на Фігурі Ia, 5 1a [00170] де R5, R5a, R6, R7, R8 і R9 є такими, як описано в даному документі. [00171] В одному варіанті втілення винаходу R4 має абсолютну конфігурацію, зображену на Фігурі Ib 10 1b [00172] де R5, R5a, R6, R7, R8 і R9 є такими, як описано в даному документі. [00173] В одному варіанті втілення винаходу R4 має абсолютну конфігурацію, зображену на Фігурі Iс 15 Iс [00174] де R5, R5a, R6, R7, R8 і R9 є такими, як описано в даному документі. [00175] В одному варіанті втілення винаходу R4 має абсолютну конфігурацію, зображену на Фігурі 1d 20 1d [00176] де R5, R5a, R6, R7, R8 і R9 є такими, як описано в даному документі. [00177] В одному варіанті втілення винаходу R5 є CF3. [00178] В одному варіанті втілення винаходу R5 є CH2F. [00179] В одному варіанті втілення винаходу R5 є CHF2. [00180] В одному варіанті втілення винаходу R5 є метилом. [00181] В одному варіанті втілення винаходу R5 є етилом. [00182] В одному варіанті втілення винаходу R5a є H. [00183] В одному варіанті втілення винаходу R5a є метилом. [00184] В одному варіанті втілення винаходу R5 є CF3, CH2F, CHF2, метилом або етилом, і R5a є H. [00185] В одному варіанті втілення винаходу R5 є CF3 або метилом, і R5a є H. [00186] В одному варіанті втілення винаходу R5 є CF3, і R5a є H. [00187] В одному варіанті втілення винаходу R5 є метилом, і R5a є H. [00188] В одному варіанті втілення винаходу R5 є CF3, CH2F, CHF2, метилом або етилом, і R5a є метилом. [00189] В одному варіанті втілення винаходу R5 є CF3 або метилом, і R5a є метилом. 25 30 35 14 UA 111075 C2 5 10 15 20 25 [00190] В одному варіанті втілення винаходу R5 є CF3, і R5a є метилом. [00191] В одному варіанті втілення винаходу R5 і R5a обоє є метилом. [00192] В одному варіанті втілення винаходу R5 і R5a разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють циклопропілове кільце. [00193] В одному варіанті втілення даного винаходу R6 є H. [00194] В одному варіанті втілення винаходу R6 є NH2. [00195] В одному варіанті втілення винаходу R6 є ОН. [00196] В одному варіанті втілення винаходу R6 є (1-6C алкіл)NH-. В одному варіанті втілення винаходу R6 є (1-4C алкіл)NH-. В одному варіанті втілення винаходу R6 є CH3NH-, (CH3)2CHNH- або (CH3)2N-. [00197] В одному варіанті втілення винаходу R6 є фтор(1-6С алкіл)NH-. В одному варіанті втілення винаходу R6 є фтор(1-4С алкіл)NH-. В одному варіанті втілення винаходу R6 є FCH2CH2NH-. [00198] В одному варіанті втілення винаходу R6 є гідрокси(1-6C алкіл)NH-. В одному варіанті втілення винаходу R6 є гідрокси(1-4C алкіл)NH-. В одному варіанті втілення винаходу R6 є HOCH2CH2NH-. [00199] В одному варіанті втілення винаходу R6 є (3-6C циклоалкіл)CH2NH-. В одному варіанті втілення винаходу R6 є (циклопропіл)CH2NH-. [00200] В одному варіанті втілення винаходу R6 є (1-6C алкіл)C(=O)NH-. В одному варіанті втілення винаходу R6 є (1-4C алкіл)C(=O)NH-. В одному варіанті втілення винаходу R6 є CH3C(=O)NH-. [00201] В одному варіанті втілення винаходу R6 є (1-6С алкіл)OC(=O)NH-, необов'язково заміщений 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ілом. В одному варіанті втілення винаходу R6 є (1-4С алкіл)OC(=О)NH-, необов'язково заміщеним 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ілом. В одному варіанті втілення винаходу R6 є (CH3)3COC(=O)NH- або групою, представленою структурою: O O H N 30 35 40 45 50 55 O O O . [00202] В одному варіанті втілення винаходу R6 є аміно(1-6C)алкіл-. В одному варіанті втілення винаходу R6 є аміно(1-4C)алкіл-. В одному варіанті втілення винаходу R6 є NH2CH2-. [00203] В одному варіанті втілення винаходу R6 обраний з H, NH2, OH, CH3NH-, (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, (циклопропіл)CH2NH-, CH3C(=O)NH-, (CH3)3COC(=O)NH- й NH2CH2-. [00204] В одному варіанті втілення даного винаходу R7 є H. [00205] В одному варіанті втілення винаходу R7 є (1-6C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R7 є (1-4C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R7 є метилом або етилом. [00206] В одному варіанті втілення винаходу R7 є фтор(1-6C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R7 є фтор(1-4C)алкілом. В одному варіанті втілення даного винаходу R7 є FCH2-. [00207] В одному варіанті втілення винаходу R7 є гідрокси(1-6C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R7 є гідрокси(1-4C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R7 є HOCH2-. [00208] В одному варіанті втілення винаходу R7 обраний з H, метилу, етилу, FCH2- і HOCH2-. [00209] В одному варіанті втілення винаходу R7 є H, і R6 є H, -NH2, OH, (1-6C алкіл)NH-, фтор(1-6C алкіл)NH-, гідрокси(1-6C алкіл)NH-, (3-6C циклоалкіл)CH2NH-, (1-6C алкіл)C(=O)NH-, (1-6C алкіл)OC(=O)NH- або аміно(1-6C)алкіл-. [00210] В одному варіанті втілення винаходу R7 є H, і R6 є H, NH2, OH, CH3NH-, (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, (циклопропіл)CH2NH-, CH3C(=O)NH-, (CH3)3COC(=O)NH- або NH2CH2-. [00211] В одному варіанті втілення винаходу R7 є H, і R6 є NH2, CH3NH-, (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, (циклопропіл)CH2NH-, CH3C(=O)NH-, (CH3)3COC(=O)NH- або NH2CH2-. [00212] В одному варіанті втілення винаходу R7 є H, і R6 є NH2. [00213] В одному варіанті втілення винаходу R7 є метилом, і R6 є H, -NH2, OH, (1-6C алкіл)NH-, фтор(1-6C алкіл)NH-, гідрокси(1-6C алкіл)NH-, (3-6C циклоалкіл)CH2NH-, (1-6C алкіл)C(=O)NH-, (1-6C алкіл)OC(=O)NH- або аміно(1- 6C)алкіл-. 15 UA 111075 C2 5 10 15 20 25 30 35 [00214] В одному варіанті втілення винаходу R7 є метилом, і R6 є H, NH2, OH, CH3NH-, (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, (циклопропіл)CH2NH-, CH3C(=O)NH-, (CH3)3COC(=O)NH- або NH2CH2-. [00215] В одному варіанті втілення винаходу R7 є метилом, і R6 є NH2, CH3NH-, (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, (циклопропіл)CH2NH-, CH3C(=O)NH-, (CH3)3COC(=O)NH- або NH2CH2-. [00216] В одному варіанті втілення винаходу R7 є метилом, і R6 є NH2. [00217] В одному варіанті втілення винаходу R6 і R7 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членний спіроциклічний гетероцикл, що має кільцевий атом азоту. Прикладом групи R4, у якій R6 і R7 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-6членний спіроциклічний гетеро цикл, що має кільцевий атом азоту, є структура: [00218] де R5, R5a, R8 і R9 є такими, як описано в даному документі. В одному варіанті втілення даного винаходу R8 є H. В одному варіанті втілення винаходу R9 є H. В одному варіанті втілення винаходу обоє R8 і R9 є H. [00219] В одному варіанті втілення винаходу R8 є H. [00220] В одному варіанті втілення винаходу R8 є галогеном. В одному варіанті втілення винаходу R8 є F. [00221] В одному варіанті втілення винаходу R8 є ОН. [00222] В одному варіанті втілення винаходу R8 є (1-6C)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу R8 є -OMe. [00223] В одному варіанті втілення винаходу R8 обраний з H, F, OH або -OMe. [00224] В одному варіанті втілення винаходу R8 обраний з H, F або OH. [00225] В одному варіанті втілення винаходу R6 і R8 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропілове кільце, необов'язково заміщене NH2. Прикладом групи R4, у якій R6 і R8 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклопропілове кільце, є структура: [00226] де R5, R5a, R7 і R9 є такими, як описано в даному документі. В одному варіанті втілення даного винаходу R7 є H. В одному варіанті втілення винаходу R9 є H. В одному варіанті втілення винаходу обоє R7 і R9 є H. [00227] В одному варіанті втілення винаходу R9 є H. [00228] В одному варіанті втілення винаходу R6 і R9 разом утворюють проміжну групу, що має формулу -CH2NH-, яка зв'язує атоми вуглецю, до яких вони приєднані, утворюючи за рахунок цього біциклічне кільце, яке може бути представлено структурою: . [00229] Прикладом групи R4, у якій R6 і R9 разом утворюють проміжну групу, що має формулу -CH2NH-, яка зв'язує атоми вуглецю, до яких вони приєднані, є структура: 40 45 [00230] де R5, R5a, R7 і R8 є такими, як описано в даному документі. В одному варіанті втілення даного винаходу R7 є H. В одному варіанті втілення винаходу R8 є H. В одному варіанті втілення винаходу R7 і R8 обоє є H. [00231] В одному варіанті втілення винаходу R5 є CF3; R5a є H; R8 і R9 є H; R6 обраний з H, NH2, OH, (1-6C алкіл)NH-, фтор(1-6C алкіл)NH-, гідрокси(1-6C алкіл)NH-, (3-6C циклоалкіл)CH2NH-, (1-6C алкіл)C(=O)NH-, (1-6C алкіл)OC(=O)NH- або аміно(1-6C)алкіл-; і R7 16 UA 111075 C2 5 10 15 обраний з H, метилу, етилу, FCH2- і HOCH2-. [00232] В одному варіанті втілення винаходу R5 є CF3; R5a є H; R8 і R9 є H; R6 обраний з H, NH2, OH, CH3NH-, (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, (циклопропіл)CH2NH-, CH3C(=O)NH-, (CH3)3COC(=O)NH- і NH2CH2-; і R7 обраний з H, метилу, етилу, FCH2- і HOCH2-. [00233] В одному варіанті втілення винаходу R5 є CF3; R5a є H; R8 і R9 є H; R6 обраний з H, NH2, OH, CH3NH-, (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, (циклопропіл)CH2NH-, CH3C(=O)NH-, (CH3)3COC(=O)NH- і NH2CH2-; і R7 є H або метилом. [00234] В одному варіанті втілення винаходу R5 є CF3; R5a є H; R8 і R9 є H; R6 є NH2; і R7 є H або метилом. [00235] В одному варіанті втілення винаходу R5 є метилом; R5a є H; R8 і R9 є H; R6 обраний з H, NH2, OH, CH3NH-, (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, (циклопропіл)CH2NH-, CH3C(=O)NH-, (CH3)3COC(=O)NH- і NH2CH2-; і R7 обраний з H, метилу, етилу, FCH2- і HOCH2-. [00236] В одному варіанті втілення винаходу R5 є метилом; R5a є H; R8 і R9 є H; R6 обраний з H, NH2, OH, CH3NH-, (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, (циклопропіл)CH2NH-, CH3C(=O)NH-, (CH3)3COC(=O)NH- і NH2CH2-; і R7 є H або метилом. [00237] В одному варіанті втілення винаходу R5 є метилом; R5a є H; R8 і R9 є H; R6 є NH2; і R7 є H або метилом. [00238] В одному варіанті втілення винаходу R4 обраний з F F F F F F N F H N N F N OH F F H N N H N F F N F F OH N 25 30 35 NH 2 F F OH F F NH2 N O F F OH F N F F N NH2 F F F F N OH N H N OH F F F F O F F NH 2 N H N F N O F F F NH 2 H N N F F F F F H N N F N F F F F F F F N F F F F F NH2 N F F 20 F F F N NH2 NH2 F F F N OH NH [00239] включаючи їх енантіомери й диастереомери. [00240] В одному варіанті втілення Формули I, R1 обраний з H, (1-6C)алкілу, (36C)циклоалкілу, необов'язково заміщеного -CH2OH або -CH2O(1-4C алкіл), (1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гідрокси(2-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси й (36C)циклоалкілметокси; R2 обраний з H, (1-3C алкокси)(1-6C)алкілу, гідрокси(2-6C)алкокси й (16C)алкокси, який необов'язково заміщений (1-6C алкіл)C(=O)O- або аміно(1-6C алкіл)C(=O)O-; R3 є H або F; R5 є CF3; R5a є H; R6 обраний з H, NH2, OH, (1-6C алкіл)NH-, фтор(1-6C алкіл)NH-, гідрокси(1-6C алкіл)NH-, (3-6C циклоалкіл)CH2NH-, (1-6C алкіл)C(=O)NH-, (1-6C алкіл)OC(=O)NH- або аміно(1-6C)алкіл-; R7 є H або (1-6C)алкілом; R8 є H; і R9 є H. [00241] В одному варіанті втілення Формули I, R1 обраний з H, (1-6C)алкілу, (36C)циклоалкілу, необов'язково заміщеного -CH2OH або -CH2O(1-4C алкіл), (1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гідрокси(2-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси й (36C)циклоалкілметокси; R2 обраний з H, (1-3C алкокси)(1-6C)алкілу, гідрокси(2-6C)алкокси й (16C)алкокси, який необов'язково заміщений (1-6C алкіл)C(=O)O- або аміно(1-6C алкіл)C(=O)O-; і R3 є H або F; R5 є CF3; R5a є H; R6 є NH2; R7 є H або (1-6C)алкілом; R8 є H; і R9 є H. 17 UA 111075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 [00242] В одному варіанті втілення винаходу R10 є H. [00243] В одному варіанті втілення винаходу R10 є галогеном. В одному варіанті втілення винаходу R10 є F. [00244] В одному варіанті втілення винаходу сполука Формули I обрано з будь-якого Прикладу 1-328 або її фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті втілення винаходу сіллю сполуки Прикладу 1-328 є гідрохлоридна або дигідрохлоридна сіль. [00245] Слід розуміти, що деякі сполуки згідно із данним винаходом можуть містити один центр асиметрії або декілька, і тому можуть бути отримані й виділені у вигляді суміші ізомерів, такий як рацемічна суміш, або у вигляді енантіомерно чистої форми. [00246] Крім того, слід ураховувати, що сполуки Формули I або їх солі можуть бути виділені у формі сольватів, і, відповідно, будь-який такий сольват включений у рамки даного винаходу. Наприклад, сполуки Формули I можуть існувати в несольватованних або сольватованних формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і таке інше. [00247] Сполуки формули I включають їх фармацевтично прийнятні солі. Крім того, сполуки Формули I включають також інші солі таких сполук, які не обов'язково є фармацевтично прийнятними солями, і які можуть бути застосовними в якості проміжних сполук для одержання й/або очищення сполук Формули I і/або для поділу енантіомерів сполук Формули I. Конкретні приклади солей включають гідрохлоридні й дигідрохлоридні солі сполук Формули I. [00248] Термін "фармацевтично прийнятний" показує, що речовина або композиція сумісна хімічно й/або токсикологічно з іншими компонентами, що входять до складу композиції, і/або з організмом ссавця, що підлягає лікуванню. [00249] Сполуки даного винаходу можуть також містити неприродні пропорції атомних ізотопів в одного або декількох атомів, що утворюють ці сполуки. Тобто атом, зокрема, при згадуванні у зв'язку зі сполукою Формули I, включає всі ізотопи й ізотопні суміші цього атома, що як зустрічаються в природі, так і отримані синтетично, як у природній концентрації, так і в ізотопно збагаченій формі. Наприклад, при згадуванні водню мається на увазі посілання на 1H, 2H, 3H або їх суміші; при згадуванні вуглецю мається на увазі посілання на 11C, 12C, 13C, 14C або їх суміші; при згадуванні азоту мається на увазі посілання на 13N, 14N, 15N або їх суміші; при згадуванні кисню мається на увазі посілання на 14O, 15O, 16O, 17O, 18O або їх суміші; і при згадуванні фтору мається на увазі посілання на 18F, 19F або їх суміші. Тому сполуки по даному винаходу включають також сполуки з одним або декількома ізотопами одного або декількох атомів і їх суміші, включаючи радіоактивні сполуки, у яких один нерадіоактивний атом або декілька заміщено одним з його радіоактивно збагачених ізотопів. Сполуки, мічені радіоактивними ізотопами, є придатними в якості терапевтичних засобів, наприклад, терапевтичних засобів для лікування раку, дослідницьких реагентів, наприклад, аналітичних реагентів і діагностичних агентів, наприклад, агентів візуалізації in vivo. Усі ізотопні варіанти сполук даного винаходу, радіоактивні або не радіоактивні, включені в рамки даного винаходу. [00250] Згідно з іншим аспектом, у даному винаході представлений спосіб одержання сполуки Формули I або її солі, як описано в даному документі, який включає: [00251] (а) взаємодію відповідної сполуки формули II або її захищеного похідного II [00252] де R4 є таким, як описано для Формули I, з відповідною сполукою, що мають формулу III, або її захищеним похідним 45 50 III [00253] де R1, R2 і R3 є такими, як описано для Формули I, у присутності органічного гіпервалентного реагенту йоду; або [00254] (б) для сполуки Формули I, де R2 є hetAr1 або циклопропіловим кільцем, необов'язково заміщеним -CH2OH або -CH2O(1-6C алкіл), взаємодія відповідної сполуки, що має формулу IV, або її захищеного похідного: 18 UA 111075 C2 IV [00255] де R1, R3 і R4 є такими, як описано для Формули I, з реагентом, що мають формулу 5 10 15 або [00256] відповідно, де hetAr1 є таким, як описано для Формули I, Cyc є циклопропілом, необов'язково заміщеним -CH2OH або -CH2O(1-6C алкіл), і Rx й Ry є H або (1-6С)алкілом, або Rx й Ry разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6членне кільце, необов'язково заміщене 1-4 заступниками, обраними з (1-3С алкіл), причому зазначена реакція відбувається в присутності палладієвого каталізатора й необов'язково в присутності основи й ліганда; або [00257] (в) для сполуки Формули I, де R2 є - NReC(=O)Rf, взаємодія відповідної сполуки, що має формулу IV, або її захищеного похідного: IV [00258] де R1, R3 і R4 є такими, як описано для Формули I, з реагентом, що мають формулу HNReC(=O)Rf, у присутності основи й металевого каталізатора; або [00259] (г) для сполуки Формули I, де R2 є (1-6С алкіл)сульфанілом або гідрокси(2-6С алкіл)сульфанілом, взаємодія відповідної сполуки, що має формулу IV, або її захищеного похідного: 20 IV [00260] де R1, R2, R3 і R4 є такими, як описано для Формули I, з реагентом, що мають формулу HS(1-6С алкіл) або HS(1-6С алкіл)OH, відповідно, у присутності основи; або [00261] (ґ) для сполуки Формули I, де R2 є -C(=O)NReRf, зв'язування відповідної сполуки, що має формулу V, або її захищеного похідного: 25 V [00262] де R1, R3 і R4 є такими, як описано для Формули I, з реагентом, що мають формулу HNReRf, де Re й Rf є такими, як описано для Формули I, у присутності основи і єднального агента; або [00263] (д) для сполуки Формули I, де R1 є -CH2C(=O)NRcRd, зв'язування відповідної сполуки, що має формулу VI, або її захищеного похідного 30 19 UA 111075 C2 5 10 15 20 VI [00264] де R2, R3 і R4 є такими, як описано для Формули I, з реагентом, що мають формулу HNRcRd, де Rc й Rd є такими, як описано для Формули I, у присутності основи і єднального агента; або [00265] (е) для сполуки Формули I, де R2 є (1-6С)алкокси, заміщеним (1-6С алкіл)C(=O)O-, зв'язування відповідної сполуки, що має формулу VII, або її захищеного похідного VII [00266] де R1, R3 і R4 є такими, як описано для Формули I, з ангідридом (1-6С)алкілової кислоти або хлорангідридом (1-6С)алкілової кислоти в присутності основи; або [00267] (є) для сполуки Формули I, де R2 є (1-6С)алкокси, заміщеним аміно(1-6С алкіл)C(=O)O-, зв'язування відповідної сполуки, що має формулу VII, або її захищеного похідного VII [00268] де R1, R3 і R4 є такими, як описано для Формули I, зі сполукою, що мають формулу P1NH(1-6C алкіл)C(=O)OH, де P1 є H або амінозахисною групою, у присутності основи і єднального агента; або [00269] (ж) для сполуки Формули I, де R4 є фрагментом, що має структуру [00270] де R5, R5a і R7 є такими, як описано для Формули I, R8 є H, галогеном, OH або (16C)алкокси, і R9 є H, взаємодія відповідної сполуки, що має формулу VIII 20 UA 111075 C2 5 VIII [00271] де R1, R2, R3, R5, R5a і R7 є такими, як описано для Формули I, R8 є H, галогеном, OH або (1-6С)алкокси, і R9 є H, з ангідридом (1-6С)алкілкарбонової кислоти або хлорангідридом (1-6С)алкілкарбонової кислоти в присутності основи; або [00272] (з) для сполуки Формули I, де R4 є фрагментом, що має структуру [00273] де R5, R5a і R7 є такими, як описано для Формули I, R8 є H, галогеном, OH або (16C)алкокси, і R9 є H, взаємодія відповідної сполуки, що має формулу VIII 10 15 VIII [00274] де R1, R2, R3, R5, R5a і R7 є такими, як описано для Формули I, R8 є H, галогеном, OH або (1-6С)алкокси, і R9 є H, з (1-6С)альдегідом або захищеним (1-6С)альдегідом у присутності каталізатора й основи з наступною обробкою відновником; або [00275] (и) для сполуки Формули I, де R4 є фрагментом, що має структуру [00276] де R5, R5a і R7 є такими, як описано для Формули I, R8 є H, галогеном, OH або (16C)алкокси, і R9 є H, взаємодія відповідної сполуки, що має формулу VIII 20 VIII [00277] де R1, R2, R3, R5, R5a і R7 є такими, як описано для Формули I, R8 є H, галогеном, OH або (1-6С)алкокси, і R9 є H, у присутності реагенту, що має формулу HC(=O)(1-5C алкіл) і 21 UA 111075 C2 відновника; або [00278] (і) для сполуки Формули I, де R4 є фрагментом, що має структуру 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [00279] де R7 є таким, як описано для Формули I, R8 є H, галогеном, OH або (1-6C)алкокси, R9 є H, і P2 є H або амінозахисною групою, взаємодія відповідної сполуки, що має формулу IX IX [00280] де R1, R2 і R3 є такими, як описано для Формули I, у присутності кислоти Льюиса з наступною обробкою відновником; і [00281] зняття захисної групи або груп і, при необхідності, утворення солі. [00282] Що стосується способу (а), то органічний гіпервалентний реагент йоду відноситься до будь-якого гіпервалентного реагенту йоду, придатному для утворення гетероциклічних кілець. Приклади включають діацетат йодбензолу й [гідрокси(тозилокси)йод]бензол (HTIB), який може бути отриманий обробкою діацетату йодбензолу моногідратом п-толуолсульфонової кислоти в ацетонітрилі. Відповідні системи розчинників при використанні діацетату йодбензолу включають метанольний розчин гідроксида калію. Відповідні системи розчинників при використанні HTIB включають нейтральні розчинники, наприклад, ацетонітрил або диоксан. Реакція може бути виконана в діапазоні температур від 80 до 110 °C. [00283] Що стосується способу (б), те відповідні палладієві каталізатори включають PdCl2(dppf)*ДХМ, Pd(PPH3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 й Pd(PPH3)2Cl2. Відповідні ліганди включають P(Cy)3, XPHOS, DIPHOS й rac-BINAP. Основою може бути, наприклад, амінна основа, таке як триетиламін. До придатних розчинників відноситься ізопропіловий спирт (IPA) і толуол. Реакція може бути легко виконана в діапазоні температур від кімнатної температури до 120 °C, наприклад, від 80 до 110 °C. [00284] Що стосується способу (в), те відповідні металеві каталізатори включають мідні й палладієві каталізатори. Прикладом є йодид міді (I). До відповідних основ відносяться основи лужних металів, такі як фосфати лужних металів, такі як фосфат калію. Відповідні розчинники включають апротонні розчинники, такі як толуол. Реакція може бути легко виконана при підвищених температурах, наприклад, при 90 °C. [00285] Що стосується способу (г), то відповідні основи включають амінні основи, такі як третинні амінні основи, DIEA (диізопропілетиламін) і триетиламін. Придатні розчинники включають апротонні розчинники, такі як прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або пдиоксан) або толуол. Реакція може бути легко виконана при підвищених температурах, наприклад, при 150 °C. [00286] Що стосується способів (ґ) і (д), то відповідні єднальні агенти включають HATU, HBTU, TBTU, DCC (N, N'-дициклогексилкарбодиімід), DIEC (1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодиімід) або будь-які інші амідні єднальні агенти, добре відомі фахівцям у даній області. До відповідних основ відносяться амінні основи, такі як DIEA або триетиламін. Придатні розчинники включають апротонні розчинники, такі як ДХМ, прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або п-диоксан), толуол, ДМФ або ДМЕ. Реакція легко виконується при кімнатній температурі. [00287] Що стосується способу (е), те основою може бути, наприклад, третинний амін, такий як триетиламін, диметиламінопіридин (ДМАП) або N, N-диізопропілетиламін, або гідрид або карбонат лужного металу. Відповідні розчинники включають ДХМ, ДХЕ, ТГФ і ДМФ. Реакція може бути виконана при кімнатній температурі. [00288] Що стосується способу (є), те відповідні єднальні агенти включають DCC (N, N'дициклогексилкарбодиімід) й DIEC (1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід). Основою може бути, наприклад, третинний амін, такий як триетиламін, диметиламінопіридин (ДМАП) або 22 UA 111075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N, N-диізопропілетиламін, або гідрид або карбонат лужного металу. Відповідні розчинники включають ДХМ, ДХЕ, ТГФ і ДМФ. [00289] Що стосується способу (ж), то основою може бути, наприклад, третинний амін, такий як триетиламін, диметиламінопіридин (ДМАП) або N, N-диізопропілетиламін. Відповідні розчинники включають ДХМ, ДХЕ, ТГФ і ДМФ. Реакція може бути виконана при кімнатній температурі. [00290] Що стосується способу (з), то прикладом захищеного альдегіду є триметил ортоформіат. Основою може бути, наприклад, третинний амін, такий як триетиламін, диметиламінопіридин (ДМАП) або N, N, N-диізопропілетиламін. Відповідні відновники включають Na(OAc)3BH й NaCNBH3. До придатних розчинників відносяться спирти, такі як метанол. Реакція легко виконується при температурах від 0 °C до кімнатної температури. [00291] Що стосується способу (и), то основою може бути, наприклад, третинний амін, такий як триетиламін, диметиламінопіридин (ДМАП) або N, N-диізопропілетиламін. Відповідні відновники включають Na(OAc)3BH й NaCNBH3. До придатних розчинників відносяться спирти, такі як метанол. Реакція легко виконується при температурах від 0 °C до кімнатної температури. [00292] Що стосується способу (і), то прикладом відповідної кислоти Льюіса є тетраізопропокситітан. Основою може бути, наприклад, третинний амін, такий як триетиламін, диметиламінопіридин (ДМАП) або N, N-диізопропілетиламін. Відповідні відновники включають Na(OAc)3BH й NaCNBH3. До придатних розчинників відносяться спирти, такі як метанол. Реакція легко виконується при кімнатній температурі. [00293] У даному контексті, вираження "захищене похідне" відноситься до сполуки, описаної в даному документі, що має один або декілька заступників, які є захищеними за допомогою відповідної захисної групи. Аміногрупи в сполуках, описаних у кожному із представлених вище способів, можуть бути захищені будь-якими зручними амінозахистними групами, наприклад, такими як описані в книзі Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2е вид., Нью-Йорк; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Приклади аміноззахистних груп включають ацильні й алкоксикарбонільні групи, такі як трет-бутоксикарбоніл (BOC) і [2-(триметилсіліл)етокси]метил (SEM). Точно так само, карбоксильні групи можуть бути захищені будь-якими зручними карбоксил-захистними групами, наприклад, такими як описані в книзі Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2е вид., Нью-Йорк; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Приклади карбоксил-захисних груп включають (1-6С)алкілові групи, такі як метил, етил і третбутил. Спиртові групи можуть бути захищені будь-якими зручними захисними групами для спирту, наприклад, такими як описані в книзі Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2е вид., Нью-Йорк; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Приклади захисних груп для спирту включають бензил, тритил, сілілові ефіри й таке інше. Наприклад, у деяких варіантах втілення способів, описаних вище, де R6 є NH, аміногрупа захищена алкоксикарбонільною групою, такою як захисна група BOC, у такий спосіб: . [00294] Сполуки формул II, IV, V, VI, VII, VIII і IX, приблизно, також є новими, і вони представлені як додаткові аспекти даного винаходу. [00295] В одному варіанті втілення даного винаходу сполука формули II має структуру II-А II-A [00296] включаючи її енантіомери й диастереомери, де P3 є H або амінозахисною групою, і R7 є H, (1-6С)алкілом, фтор(1-6С)алкілом або гідрокси(1-6С)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R7 є H або (1-6C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R7 є H або (1C)алкілом. В одному варіанті втілення винаходу R7 є H або метилом. В одному варіанті втілення винаходу R7 є воднем. В одному варіанті втілення винаходу R7 є метилом. [00297] Сполуки Формули II-A можуть бути отримано за Схемою 1. 23 UA 111075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 [00298] На Схемі 1 R7 визначається як H або метил, L1 є групою, що йде, або атомом, таким як галоген, наприклад, хлор, і P3 є амінозахисною групою. [00299] Сполуки Формули II-A і II-B, приблизно, також є новими, і вони представлені як додаткові аспекти даного винаходу. [00300] Здатність сполук діяти як інгібіторів PIM-1, PIM-2 або PIM-3 можна продемонструвати ферментними аналізами, описаними в Прикладах А, В й С, відповідно. [00301] Було виявлено, що сполуки Формули I є інгібіторами PIM-1 і/або PIM-2, і/або PIM-3 і застосовні для лікування захворювань і розладів, які можна лікувати інгібітором кінази PIM-1 і/або PIM-2, і/або PIM-3, включаючи захворювання, опосередковані кіназами PIM-1 і/або PIM-2, і/або PIM-3. Відповідно, в іншому аспекті даного винаходу представлений спосіб лікування захворювань або розладів, опосередкованих кіназою PIM-1 і/або PIM-2, і/або PIM-3, у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцеві одного або декількох сполук Формули I або їх фармацевтично прийнятних солей у кількості, ефективній для лікування даного захворювання або розладу. [00302] Було виявлено, що підмножина сполук, описаних у даному документі, має значення IC50 для PIM-1, яке щонайменше в 10 раз нижче, чим значення IC50 для PIM-2, і додатково має значення IC50 для PIM-3, приблизно рівне значенню, спостережуваному для PIM-1 при випробуванні у ферментних аналізах, описаних у Прикладах А, В й С. У наступному прикладі також було виявлено, що конкретні сполуки, описані в даному документі, мають значення IC50 для PIM-1, які щонайменше в 100 раз менше, чим значення IC50 для PIM-2, і додатково мають значення IC50 для PIM-3, приблизно рівні значенням, спостережуваним для PIM-1 при випробуванні у ферментних аналізах, описаних у Прикладах А, В й С. [00303] Відповідно, у даному документі представлені також сполуки Формули I, які є високоефективними подвійними інгібіторами PIM-1/PIM-3 і є високоселективними для PIM-1 і PIM-3 у порівнянні з PIM-2, причому сполука, яка є високоселективною для PIM1, визначається як сполука, що має значення IC50 для PIM-1, яке щонайменше в 10 раз менше, чим значення IC50 для PIM-2 при випробуванні у ферментних аналізах, описаних у Прикладах А й В, а сполука, яка є високоселективною для PIM3, визначається як сполука, що має значення IC50 для PIM-3, яке щонайменше в 10 раз менше, чим значення IC50 для PIM-2 при випробуванні у ферментних аналізах, описаних у Прикладах В й С. [00304] Приклади захворювань і розладів, які можна лікувати за допомогою сполук Формули I, включають відторгнення трансплантата й аутоімунні й запальні захворювання й розлади. До прикладів аутоімунних захворювань і розладів відносяться розсіяний склероз (РС), системна червона волчанка, запальна хвороба кишечнику (ЗХК), хвороба Крона, синдром роздратованого кишечнику, панкреатит, неспецифічний виразковий коліт, дивертикульоз, хвороба Грейвса, артрит (включаючи ревматоїдний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит і анкілозируючий спондиліт), міастенія гравіс, васкуліт, аутоімунний тиреоїдит, дерматит (включаючи атопічний дерматит і екзематозний дерматит), псоріаз, склеродермія, астма, алергія, системний склероз, вітіліго, хвороба "трансплантат проти хазяїна" (GVHD), синдром Шегрена, гломерулонефрит, нефропатія IgA, цукровий діабет (I типу) і астма. [00305] Окремі приклади захворювань і розладів, які можна лікувати за допомогою сполук Формули I, включають запальні захворювання, у тому числі захворювання й розлади, опосередковані функцією Т й В клітин. До конкретних прикладів таких захворювань відносяться розсіяний склероз, запальна хвороба кишечнику, волчанка, псоріаз і ревматоїдний артрит. [00306] Відповідно, у додатковому варіанті втілення даного винаходу представлений спосіб лікування запального або аутоімунного захворювання в ссавця, що потребує в цьому, що включає введення ссавцеві, якому це необхідно, сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті втілення винаходу захворюванням є ревматоїдний артрит. В одному варіанті втілення винаходу захворюванням є волчанка. В одному варіанті втілення винаходу захворюванням є розсіяний склероз. В одному варіанті втілення винаходу 24 UA 111075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 захворюванням є запальна хвороба кишечнику. В одному варіанті втілення винаходу захворюванням є псоріаз. [00307] Експресія кіназ PIM в імунних клітках може ініціюватися цитокинами, присутніми при імунних реакціях. Імунні клітини критично залежать від цитокинів для диференціювання й розвитку еффекторних функцій при нормальних і патогенних імунних реакціях. Отже, сполуки даного винаходу можуть бути корисними для лікування захворювань і розладів, що характеризуються аберрантним виробленням і реакціями цитокинів і/або аберрантною активацією імунних клітин. [00308] Відповідно, в іншому варіанті втілення даного винаходу представлений спосіб лікування захворювань і розладів, що характеризуються аберрантним виробленням і реакціями цитокинів і/або аберрантною активацією імунних клітин у ссавця, що потребує в цьому. Спосіб включає введення ссавцеві, якому це необхідно, сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі. [00309] В іншому варіанті втілення винаходу представлено сполука Формули I або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні захворювань і розладів, що характеризуються аберрантним виробленням і реакціями цитокинів і/або аберрантною активацією імунних клітин у ссавця. Приклади таких захворювань і розладів включають аутоімунні й запальні захворювання. [00310] У Прикладі Е описаний спосіб визначення здатності сполуки Формули I інгібувати проліферацію Т-клітин, а також інгібувати вироблення цитокинів Т-клітинами, стимульовану рецепторами Т-клітин і цитокинами in vitro. Вплив сполуки на вироблення IL-4 і вироблення IL-22 підтверджує застосовність сполук Формули I для лікування захворювань, при яких, як було показано, ці цитокини відіграють певну роль. Конкретні приклади таких захворювань включають астму, розсіяний склероз і запальну хворобу кишечнику (ЗХК), волчанку, псоріаз і ревматоїдний артрит. [00311] У якості розширення даних in vitro, у Прикладі F описаний спосіб визначення здатності сполуки Формули I інгібувати генерацію реакції Т-клітин на антиген in vivo по оцінці проліферації й вироблення цитокинів ex vivo. Оскільки активація або проліферація Т-клітин і вироблення цитокинів найчастіше є ключовими компонентами аутоімунних захворювань, то дані, представлені в аналізі, описаному в Прикладі F, підтверджують застосовність сполук Формули I для лікування захворювань, пов'язаних із проліферацією Т-клітин і виробленням цитокинів, включаючи аутоімунні захворювання, такі як описані вище. [00312] В-клітини також критично залежать від цитокинів для вироблення певних типів імуноглобулінів, називаних ізотипами антитіл (Ab), у процесі, що згадується як перемикання ізотипів. Із часом, перемикання ізотипів можна спостерігати в мишей, імунізованих білками для вироблення антитіл, які потім можна оцінити кількісно (Shi et al, 1999 Immunity 10:197-206). У Прикладі G описаний спосіб визначення здатності сполуки Формули I інгібувати вироблення цитокін-стимульованих ізотипів Ab у відповідь на білкову імунізацію. Здатність сполук Формули I впливати на В-клітини підтверджує їхнє застосування при лікуванні аутоімунних і запальних захворювань, у тому числі захворювання, приблизно почасти пов'язані з патогенними Вклітинами й реакціями Ab. Приклади таких захворювань включають волчанку, розсіяний склероз і ревматоїдний артрит. [00313] У Прикладі H описаний спосіб визначення ефективності сполуки Формули I у мишачій моделі експериментального аутоімунного енцефаломієлиту (EAE), опосередкованого Т-клітинами. Далі, у Прикладі I описаний спосіб визначення ефективності сполуки Формули I у другій моделі EAE, у якій це захворювання обумовлене створенням імунної відповіді на білок центральної нервової системи (ЦНС). EAE імітує багато патологічних характеристик розсіяного склерозу (РС), і ці моделі широко використовуються для моделювання захворювання людини і його лікування. [00314] Т-клітини також відіграють певну роль у запальній хворобі кишечнику (ЗХК), яка є аутоімунним захворюванням. У Прикладі J описаний спосіб визначення ефективності сполуки Формули I у моделі цього захворювання, опосередкованої Т-клітинами. [00315] Волчанка є аутоімунним захворюванням, що характеризуються аберрантними реакціями Т й В клітин. Зокрема, пацієнти з волчанкою можуть демонструвати підвищені рівні цитокинів і збільшені кількості антинуклеарних антитіл (Abs). При волчанці Abs можуть накопичуватися в нирках і опосередковувати ушкодження тканини, що приводить до нефриту. У Прикладі К описана мишача модель волчанки й представлений спосіб визначення ефективності сполуки Формули I знижувати вироблення анти-ДНК Abs, а також знижувати протеїнурію, показник ниркового ушкодження. 25 UA 111075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [00316] Певні сполуки даного винаходу є інгібіторами PIM-1 і, отже, є застосовними при лікуванні захворювань і розладів, опосередкованих PIM-1, таких як ракові захворювання, наприклад, гематологічні види раку й солідні пухлини (наприклад, рак молочної залози, рак ободочної кишки, гліома). [00317] Приклади гематологічних видів раку включають, серед іншого, лейкози, лімфоми (неходжкинську лімфому), хворобу Ходжкіна (також називану лімфомою Ходжкіна) і мієлому, наприклад, гострий лімфоцитарний лейкоз (ALL), гострий мієлогенний лейкоз (AML), гострий промієлоцитарний лейкоз (APL), хронічний лімфоцитарний лейкоз (CLL), хронічний мієлогенний лейкоз (CML), хронічний нейтрофільний лейкоз (CNL), гострий недиференційований лейкоз (AUL), анапластичну крупноклітинну лімфому (ALCL), пролімфоцитарний лейкоз (PML), ювенільний мієломоноцитарний лейкоз (JMML), ALL Т-клітин дорослих, AML із трилінійною мієлодисплазією (AML/TMDS), змішаний лінійний лейкоз (MLL), мієлодиспластичні синдроми (MDS), мієлопролиферативні розлади (MPD) і множинна мієлома (MM). Додаткові приклади гематологічних видів раку включають мієлопроліферативні розлади (MPD), такі як дійсна поліцитемія (PV), есенційна тромбоцитопенія (ET) і ідіопатичний первинний мієлофіброз (IMF/IPF/PMF). Деякі види раку, які можна лікувати сполуками Формули I, є раковими захворюваннями гематологічного походження, такими як, але, не обмежуючись цим, ракові захворювання, що відбуваються з Т-клітин або В-Клітин. [00318] Відповідно, у додатковому варіанті втілення даного винаходу представлений спосіб лікування раку в ссавця, що потребує в цьому, що включає введення ссавцеві, якому це необхідно, сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті втілення винаходу рак має гематологічне походження. В одному варіанті втілення винаходу причиною походження раку є Т-клітини. В одному варіанті втілення винаходу причиною походження раку є В-клітини. [00319] В області медичної онкології стандартною практикою є застосування комбінації різних форм терапії для лікування кожного пацієнта, який страждає на рак. У медичній онкології іншим компонентом(-ами) такого спільного лікування на додаток до композиціями даного винаходу може бути, наприклад, хірургія, радіотерапія, хіміотерапія, інгібітори сигнальної трансдукції й/або моноклональні антитіла. Тому сполуки Формули I можуть бути також застосовні при ад'ювантному лікуванні раку, тобто вони можуть використовуватися в комбінації з одним додатковими ліками або декількома, наприклад, хіміотерапевтичними засобами, які підкоряються тому або іншому механізму дії. [00320] Відповідно, наступний аспект даного винаходу відноситься до способу лікування раку, що включає введення однієї сполуки Формули I або декількох у комбінації з одним агентом або декількома, обраними з мітотичних інгібіторів, алкілюючих агентів, антиметаболітів, антизначеннєвих ДНК або РНК, інтеркалюючих антибіотиків, інгібіторів фактора росту, інгібіторів сигнальної трансдукції, інгібіторів клітинного циклу, інгібіторів ферментів, модуляторів ретиноїдного рецептора, інгібіторів протеасом, інгібіторів топоїзомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антигормонів, інгібіторів ангіогенезу, цитостатичних агентів, антиандрогенів, цільових антитіл, інгібіторів редуктази HMG-CoA і інгібіторів преніл-протеїн трансферази. [00321] Сполуки даного винаходу можуть також використовуватися в комбінації з одним додатковими ліками або декількома, наприклад, протизапальною сполукою, сполукою, що імунопригнічує або імунодеплетуючим агентом, який підкоряється тому або іншому механізму дії. [00322] Сполуки даного винаходу можуть уводитися разом у єдиній фармацевтичній композиції або окремо й, при окремому введенні, це може відбуватися одночасно або послідовно в будь-якому порядку. Таке послідовне введення може здійснюватися в короткий або довгий проміжок часу. [00323] Терміни "лікувати" або "лікування", що використовувалися в даному документі відносяться до терапевтичних або паліативним заходам. Переважні або бажані клінічні результати, явні або не явні, включають, крім іншого, повне або часткове полегшення симптомів, пов'язаних з розладом або станом, зменшення поширення захворювання, стабілізацію (тобто не погіршення) стану захворювання, відстрочку або вповільнення прогресування захворювання, поліпшення або ослаблення хворобливого стану й ремісію (часткову або повну). "Лікування" також означає продовження тривалості життя в порівнянні з очікуваною тривалістю життя без лікування. [00324] У деяких варіантах втілення винаходу сполуки Формули I застосовні для попередження захворювань і розладів, описаних у даному документі (наприклад, аутоімунних захворювань, запальних захворювань і раку). Термін "попередження", що використовувався у 26 UA 111075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 даному документі, позначає повне або часткове запобігання виникнення, рецидиву або поширення захворювання або стану, описаного в даному документі, або його симптому. [00325] Вираження "ефективна кількість" означає таку кількість сполуки, яка при введенні ссавцеві, що потребує в такому лікуванні, є достатнім для (i) лікування або попередження конкретного захворювання, стану або розладу, опосередкованого кіназою PIM-1 і/або PIM-2, і/або PIM-3, (ii) полегшення, поліпшення або виключення одного або декількох симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, або (iii) попередження або відстрочки виникнення одного симптому конкретного захворювання, стану або розладу або декількох, описаних у даному документі. Доза сполуки Формули I, яка відповідає такій кількості, варіюється залежно від факторів, таких як конкретна сполука, стан захворювання і його ступінь, властивостей (наприклад, ваги) ссавця, що потребує в лікуванні, але, проте, може бути визначене звичайним способом фахівцем у даній області. [00326] Термін "ссавець", що використовувався у даному документі відноситься до теплокровної тварини, що страждає захворюванням, описаним у даному документі або ризику його розвитку, і включає, серед іншого, морських свинок, собак, кішок, пацюків, мишей, хом'яків і приматів, у тому числі людини. [00327] Сполуки даного винаходу можуть уводитися будь-яким зручним шляхом, наприклад, у шлунково-кишковий тракт (наприклад, ректально або перорально), у ніс, легені, м'язи або судинну мережу, або трансдермально, або дермально. Сполуки можуть уводитися в будь-якій зручній формі введення, наприклад, у таблетках, порошках, капсулах, розчинах, дисперсіях, суспензіях, сиропах, спреях, суппозиторіях, гелях, емульсіях, пластирах і тому подібному. Такі композиції можуть містити компоненти, звичайні у фармацевтичних препаратах, наприклад, розріджувачі, носії, модифікатори рН, підсолоджувачі, наповнювачі й додаткові активні агенти. При необхідності парентерального введення сполуки повинні бути стерильними й у формі розчину або суспензії, придатної для ін'єкції або інфузії. Такі композиції становлять додатковий аспект даного винаходу. Прикладом підходящої пероральної лікарської форми є таблетка, що містить близько 25 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг або 500 мг сполуки по даному винаходу, змішаний приблизно з 90-30 мг безводної лактози, приблизно 5-40 мг кроскармеллози натрію, приблизно 5-30 мг полівінилпіролідону ("PVP") К30 і приблизно 1-10 мг стеарата магнію. Порошкові компоненти спочатку змішують разом, а потім з розчином PVP. Отриману композицію можна висушити, гранулювати, змішати зі стеаратом магнію й спресувати у форму таблетки за допомогою стандартного встаткування. Аерозольна композиція може бути отримана розчиненням сполуки по даному винаходу, наприклад, 5-400 мг, у відповідному буферному розчині, наприклад, фосфатному буфері, з додаванням, при необхідності, регулятора тонічности, наприклад, солі, такий як хлорид натрію. Розчин звичайно фільтрують, наприклад, з використанням 0, 2-мікронного фільтра, для видалення домішок і забруднювачів. [00328] Іншу композицію можна одержати змішуванням сполуки, описаної в даному документі, і носія або формотворного засобу. Відповідні носії й формотворні засоби добре відомі фахівцям у даній області й докладно описані, наприклад, у книгах Ansel, Howard C., et al., Ansel's PHarmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. PHiladelpHia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of PHarmacy. PHiladelpHia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; і Rowe, Raymond C. Handbook of PHarmaceutical Excipients. Chicago, PHarmaceutical Press, 2005. Композиції можуть також включати один або кілька буферів, стабілізаторів, поверхнево-активних речовин, зволожуючих агентів, агентів, що змазують, емульгаторів, суспендуючих засобів, консервантів, антиоксидантів, матуючих засобів, глідантів, технологічних добавок, барвників, підсолоджувачів, віддушек, ароматизаторів, розріджувачів і інших відомих добавок для одержання простих форм ліків (тобто сполуки, описаної в даному документі, або її фармацевтичної композиції) або добавки у виробництві фармацевтичного продукту (тобто лікарського засобу). [00329] Відповідно, в іншому аспекті даного винаходу представлена фармацевтична композиція, яка включає сполуку Формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. [00330] Відповідно до іншого аспекту, у даному винаході представлена сполука Формули I або її фармацевтично прийнятна сіль, або сольват для застосування в терапії, такий як лікування стану, опосередкованого кіназою PIM-1 і/або PIM-2, і/або PIM-3. [00331] У відповідності з наступним аспектом, у даному винаході представлена сполука Формули I або її фармацевтично прийнятна сіль, або сольват для застосування при лікуванні стану, опосередкованого кіназою PIM-1 і/або PIM-2, і/або PIM-3, описаного вище в даному документі. 27 UA 111075 C2 5 10 15 [00332] В іншому аспекті даного винаходу представлена сполука даного винаходу для застосування при лікуванні запальних і аутоімунних захворювань. В одному варіанті втілення винаходу захворювання обране з розсіяного склерозу, запальної хвороби кишечнику, волчанки, псоріазу й ревматоїдного артриту. [00333] В іншому аспекті даного винаходу представлена сполука даного винаходу для застосування при лікуванні раку. В одному варіанті втілення винаходу рак має гематологічне походження. В одному варіанті втілення винаходу причиною походження раку є Т-клітини. В одному варіанті втілення винаходу причиною походження раку є В-клітини. [00334] В іншому аспекті даного винаходу представлене застосування сполуки даного винаходу у виробництві лікарських засобів для лікування запальних і аутоімунних захворювань. В одному варіанті втілення винаходу захворювання обране з розсіяного склерозу, запальної хвороби кишечнику, волчанки, псоріазу й ревматоїдного артриту. [00335] В іншому аспекті даного винаходу представлене застосування сполуки даного винаходу у виробництві лікарських засобів для лікування раку. [00336] Скорочення, що використовувалися в даному документі, мають наступні значення: Скорочення ACN Boc2O Cbz-Cl DAST DCC ДХЕ ДХМ dcpp-2HBF4 DEA DEAD DIAD DIEA ДМА ДМАП ДМЕ DPPA е.і. Fe(acac)3 HATU IPA LAH NMP P(Cy)3 PdCl2(dppf)*ДХМ TBSOTf ТФК ТГФ TMSCl 20 25 Значення ацетонітрил трет-бутоксикарбоніл бензил хлорформіат диетиламіносери трифторид дициклогексилкарбодиімід дихлоретан дихлорметан бис(дициклогексилфосфіно)пропан) тетрафторборна кислота диетиламін диетил азодикарбоксилат диізопропіл азодикарбоксилат диізопропілетиламін N, N-диметилацетамід диметиламінопіридин диметоксиетан дифенілфосфорил азид енантіомерний надлишок трис(ацетилацетонато)залізо(III) (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронія гексафторфосфат) ізопропіловий спирт літію-алюмінію гідрид N-метилпіролідон трициклогексилфосфін 1,1’-бис(дифенілфосфіно)ферроцен-палладію(II) дихлорид, комплекс з дихлорметаном трибутилсіліл трифлат трифтороцтова кислота тетрагідрофуран триметилсіліл хлорид Приклади [00337] Наступні приклади ілюструють даний винахід. У прикладах, описаних нижче, якщо не зазначене інше, усі температури представлені далі в градусах Цельсія. Реагенти були закуплені в комерційних постачальників, таких як Aldrich Chemical Company, Acros, Lancaster, TCI або Maybridge, якщо не зазначене інше, і використовувалися без додаткового очищення, якщо не зазначене інше. Тетрагідрофуран (ТГФ), дихлорметан (ДХМ, метиленхлорид), толуол і диоксан були закуплені в компанії Aldrich у суліях Sure Seal™ і використовувалися в тому виді, у якому отримані, якщо не зазначене інше. [00338] Реакції, зазначені нижче, були виконані, в основному, при позитивному тиску азоту або аргону, або з використанням сушильної трубки (якщо не зазначене інше), у безводних розчинниках, і реакційні колби звичайно постачали гумовою мембраною для введення речовин і 28