Заміщені піразоло[1,5-a]піримідинові сполуки як інгібітори tрk-кінази
Номер патенту: 106054
Опубліковано: 25.07.2014
Автори: Хаас Юлія, Ендрюс Стівен У., Чжан Гань, Цзян Юйтун
Формула / Реферат
1. Сполука, що має загальну формулу І
, І
або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
R1 є Н або (1-6Салкілом);
R2 являє собою NRbRc, (1-4С)алкіл, (1-4С)фторалкіл, CF3, (1-4С)гідроксіалкіл, -(1-4Салкіл)hetAr1, -(1-4Cалкіл)NH2, -(1-4Салкіл)NН(1-4Салкіл), -(1-4Сaлкiл)N(1-4Cалкіл)2, hetAr2, hetCyc1, hetCyc2, феніл, заміщений, за необхідності, NHSO2(1-4Cалкілом) або (3-6С)циклоалкілом, заміщеним, за необхідності, (1-4Салкілом), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2(1-4Cалкілом), СО2Н, C(=O)NReRf або C(=O)ORg;
Rb є Н або (1-6Салкілом);
Rc являє собою H, (1-4С)алкіл, (1-4С)гідроксіалкіл, hetAr3 або феніл, де зазначений феніл заміщений, за необхідності, одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з галогену, CN, CF3 і -O(1-4Салкілу),
або NRbRc утворює 4-членне гетероциклічне кільце з атомом азоту, де зазначене гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з галогену, ОН, (1-4Салкілу), (1-4С)алкокси, -ОС(=О)(1-4Салкілу), NH2, -NHC(=O)O(1-4Салкілу) і (1-4С)гідроксіалкілу,
або NRbRc утворює 5-6-членне гетероциклічне кільце з гетероатомом, що є азотом, і має, за необхідності, другий гетероатом або групу, вибрану з N, O і SO2, де зазначене гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з ОН, галогену, CF3, (1-4C)алкілу, СО2(1-4Салкілу), CO2H, NH2, NHC(=O)O(1-4Cалкілу) і оксо,
або NRbRc утворює 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце з атомом азоту, і має, за необхідності, другий гетероатом, вибраний з N і O, де зазначене кільце заміщене, за необхідності, СO2(1-4Салкілом);
hetAr1 є 5-членним гетероарильним кільцем, що має в кільці 1-3 атоми азоту;
hetAr2 є 5-6-членним гетероарильним кільцем з щонайменше одним атомом азоту та має, за необхідності, другий гетероатом, вибраний, незалежно, з N і S, де зазначене гетероарильне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з (1-4Салкілу), галогену, -(1-4C)алкокси та NH(1-4Cалкілу);
hetCyc1 є зв'язаним з вуглецем 4-6-членним азациклічним кільцем, що заміщене, за необхідності, одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з (1-4Салкілу) і СO2(1-4Салкілу);
hetCyc2 є піридиноновим або піридазиноновим кільцем, що заміщене, за необхідності, замісником, вибраним з (1-4С)алкілу;
hetAr3 є 5-6-членним гетероарильним кільцем, що має 1-2 гетероатоми, вибрані, незалежно, з N і O, і заміщене, за необхідності, одним або декількома замісниками, які вибираються, незалежно, з (1-4С)алкілу;
Re являє собою Н або (1-4С)алкіл;
Rf являє собою Н, (1-4С)алкіл або (3-6С)циклоалкіл;
або NReRf утворює 4-6-членне азациклічне кільце, що має, за необхідності, додатковий гетероатом, вибраний з N і O, де дане азациклічне кільце заміщене, за необхідності, ОН;
Rg являє собою Н або (1-6С)алкіл;
Y являє собою (і) феніл, заміщений, за необхідності, одним або декількома замісниками, які вибираються, незалежно, з галогену, (1-4С)алкокси, CF3 і CHF2, або (іі) 5-6-членне гетероарильне кільце, що має гетероатом, вибраний з N і S, де зазначене гетероарильне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома атомами галогену;
X відсутнє або є -СН2-, -СН2СН2-, -СН2О- або -CH2NRd-;
Rd являє собою Н або (1-4Салкіл);
R3 являє собою Н або (1-4Салкіл);
кожний R4 вибирається, незалежно, з галогену, (1-4С)алкілу, ОН, (1-4С)алкокси, NH2, NH(1-4Cалкілу) і СН2ОН; і
n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6.
2. Сполука за п. 1, де R2 являє собою NRbRc, (1-4C)алкіл, (1-4С)фторалкіл, CF3, (1-4C)гідроксіалкіл, -(1-4Салкіл)hetAr1, -(1-4Cалкіл)NH2, -(1-4Салкіл)NН(1-4Салкіл), -(1-4Салкіл)N(1-4Салкіл)2, hetAr2, hetCyc1, hetCyc2, феніл, заміщений, за необхідності, NHSO2(1-4Салкілом) або (3-6С)циклоалкілом, заміщеним, за необхідності, (1-4Салкілом), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2(1-4Cалкілом) або СО2Н.
3. Сполука за п. 1, де R2 є NRbRc.
4. Сполука за п. 1, де:
NRbRc утворює 4-членне гетероциклічне кільце, що має атом азоту, де зазначене кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома замісниками, які вибираються, незалежно, з галогену, ОН, (1-4Салкілу), (1-4С)алкокси, -OС(=O)(1-4Салкілу), NH2,-NHC(=O)O(1-4Cалкілу) і (1-4С)гідроксіалкілу,
або NRbRc утворює 5-6-членне гетероциклічне кільце з гетероатомом, що є азотом, і має, за необхідності, другий гетероатом або групу, вибрані з N, О і SO2, де дане гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома замісниками, які вибираються, незалежно, з ОН, галогену, CF3, (1-4C)алкілу, СО2(1-4Салкілу), СО2Н, NH2, NHC(=O)O(1-4Cалкілу) і оксо,
або NRbRc утворює 7-8-членне місточкове гетероциклічне кільце з атомом азоту і має, за необхідності, другий гетероатом, вибраний з N і O, де зазначене кільце заміщене, за необхідності, СO2(1-4Салкілом).
5. Сполука за п. 1, де:
Rc являє собою Н, (1-4С)алкіл, (1-4С)гідроксіалкіл, hetAr3 або феніл, де зазначений феніл заміщений, за необхідності, одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з галогену, CN, CF3 і -O(1-4Салкілу).
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R2 являє собою (1-4С)алкіл, (1-4С)фторалкіл, CF3, -(1-4Cалкіл)hetAr1 або -(1-4Салкіл)NH(1-4Салкіл).
7. Сполука за п. 1, де R2 є hetAr2, hetCyc1 або hetCyc2.
8. Сполука за п. 1, де R2 є фенілом, заміщеним, за необхідності, NHSO2(1-4Cалкілом).
9. Сполука за п.1, де R2 являє собою (3-6С)циклоалкіл, заміщений, за необхідності, (1-4Салкілом), CN, ОН, CF3, СO2(1-4Салкілом) або СО2Н.
10. Сполука за п. 1, де R2 є C(=O)NReRf або C(=O)ORg.
11. Сполука за п. 1, де X відсутнє або є -СН2- або -СН2СН2-.
12. Сполука за п. 11, де X є -СН2-.
13. Сполука за п. 1, де X є СН2О-.
14. Сполука за п. 1, де X є -CH2NRd-.
15. Сполука за п. 1, де Y є фенілом, заміщеним, за необхідності, одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з галогену, (1-4С)алкокси, CF3 і CHF2.
16. Сполука за п. 15, де Y являє собою феніл, 3-фторфеніл, 2,5-дифторфеніл, 2-хлор-5-фторфеніл, 2-метоксифеніл, 2-метокси-5-фторфеніл, 2-трифторметил-5-фторфеніл, 2-дифторметил-5-фторфеніл або 3-хлор-5-фторфеніл.
17. Сполука за п. 1, де Y є 5-6-членним гетероарильним кільцем, що має гетероатом, вибраний з N і S, де зазначене кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома атомами галогену.
18. Сполука за п. 1, де Y має абсолютну конфігурацію Іа:
Іа.
19. Сполука за п. 1, де R3 є Н.
20. Сполука за п. 1, де:
R1 є Н або (1-6Салкілом);
R2 є NRbRc;
NRbRc утворює 4-членне гетероциклічне кільце з атомом азоту, де зазначене гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з галогену, ОН, (1-4Салкілу), (1-4С)алкокси, -OС(=O)(1-4Салкілу), NH2, -NHC(=O)O(1-4Cалкілу) і (1-4С)гідроксіалкілу,
або NRbRc утворює 5-6-членне гетероциклічне кільце з гетероатомом, що є азотом, і має, за необхідності, другий гетероатом або групу, вибрану з N, O і SO2, де дане гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з ОН, галогену, CF3, (1-4С)алкілу, СО2(1-4Салкілу), СО2Н, NH2, NHC(=O)О(1-4Салкілу) і оксо;
Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з галогену, (1-4С)алкокси, CF3 і CHF2;
X відсутній або є -СН2- або -СН2СН2-;
R3 є Н або (1-4Салкілом);
кожний R4 вибирається, незалежно, з галогену, (1-4С)алкілу, ОН, (1-4С)алкокси, NH2, NH(1-4Cалкілу) і СН2ОН; і
n дорівнює 0, 1 або 2.
21. Сполука за п. 20, де:
R1 є Н або (1-6Салкілом);
R2 є NRbRc;
NRbRc утворює 5-6-членне гетероциклічне кільце з гетероатомом, що є азотом, і має, за необхідності, другий гетероатом або групу, вибрану з N, О і SO2, де дане гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з ОН, галогену, CF3, (1-4С)алкілу, СО2(1-4Салкілу), СО2Н, NH2, NHC(=O)O(1-4Салкілу) і оксо;
Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з галогену, (1-4С)алкокси, CF3 і CHF2;
X є -СН2-;
R3 є Н або (1-4Салкілом);
кожний R4 вибирається, незалежно, з галогену, (1-4С)алкілу, ОН, (1-4С)алкокси, NH2, NH(1-4Cалкілу) і СН2ОН; і
n дорівнює 0, 1 або 2.
22 Сполука за п. 21, де гетероциклічне кільце, утворене NRbRc, заміщене, за необхідності, одним або двома замісниками, вибраними, незалежно, з ОН, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, метилу, етилу, ізопропілу, СО2С(СН2)3 і оксо.
23. Сполука за п. 22, де Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або декількома атомами галогену.
24. Сполука за п. 23, де Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або двома атомами фтору.
25. Сполука за п. 20, де: R1 є Н або (1-6Салкілом);
R2 є NRbRc;
NRbRc утворює 4-членне гетероциклічне кільце з атомом азоту, де зазначене кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з галогену, ОН, (1-4Салкілу), (1-4С)алкокси, -ОС(=О)(1-4Салкілу), NH2, -NHC(=O)O(1-4Салкілу) і (1-4С)гідроксіалкілу;
Y є фенілом, заміщеним, за необхідності, одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з галогену, (1-4С)алкокси, CF3 і CHF2;
X є -СН2-;
R3 є Н або (1-4Салкілом);
кожний R4 вибирається, незалежно, з галогену, (1-4С)алкілу, ОН, (1-4С)алкокси, NH2, NH(1-4Cалкілу) і СН2ОН; і
n дорівнює 0, 1 або 2.
26. Сполука за п. 25, де гетероциклічне кільце, утворене NRbRc, заміщене, за необхідності, одним або двома замісниками, вибраними, незалежно, з F, ОН, метилу, ОМе, ОC(=O)С(СН3) 2, NH2, -NHC(=O)OC(CH3)3 і СН2ОН.
27. Сполука за п. 26, де Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або декількома галогеновими атомами.
28. Сполука за п. 27, де Y є фенілом, заміщеним, за необхідності, одним або двома атомами фтору.
29. Сполука за п. 20, де n дорівнює 0 або 1.
30. Сполука за п. 29, де R3 є воднем.
31. Сполука за п. 30 де R1 є воднем.
32. Сполука за п. 1, де є трифтороацетатом, сульфатом або гідрохлоридом.
33. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І, як визначено в будь-якому з пп. 1-32, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій.
34. Спосіб лікування болю, раку, запалення, нейродегенеративного захворювання або інфекції Typanosoma cruzi у ссавця, за яким вводять ссавцеві терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, як визначено в будь-якому з пп. 1-32, або її фармацевтично прийнятної солі.
35. Спосіб лікування остеолетичного захворювання у ссавця, за яким вводять зазначеному ссавцеві терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, як визначено в будь-якому з пп. 1-32, або її фармацевтично прийнятної солі.
36. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з п. 1-32 для застосування в лікуванні болю, раку, запалення, нейродегенеративного захворювання або інфекції Typanosoma cruzi у ссавця.
37. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з п. 1-32 для застосування в лікуванні остеолітичного захворювання у ссавців.
38. Спосіб одержання сполуки згідно з п. 1, за яким здійснюють:
(а) для сполуки формули І, де R2 є NRbRc, реакцію сполуки формули II
II
зі сполукою формули HNRbRc, у присутності агента зв'язування; або
(b) для сполуки формули І, де R2 є NRbRc і Rb є Н, реакцію сполуки формули II із сполукою формули O=C=N-Rc; або
(c) для сполуки формули І, де R2 є hetАr2 або фенілом, що заміщений, за необхідності, NHSO2(1-4Cалкілом), реакцію сполуки формули II з відповідною сполукою формули HOC(=O)R2, у присутності агента зв'язування або основи; або
(d) для сполуки формули І, де R2 являє собою (1-4С)алкіл, (1-4С)фторалкіл, CF3, (1-4С)гідроксіалкіл або (3-6С)циклоалкіл, заміщений, за необхідності, (1-4Салкілом), CN, OH, CF3, СО2(1-4Салкілом) або СО2Н, реакцію сполуки формули II зі сполукою формули (R2CO)2O, у присутності основи; або
(e) для сполуки формули І, де R2 являє собою (1-4С)алкіл, (1-4С)фторалкіл, CF3, (1-4С)гідроксіалкіл або (3-6С)циклоалкіл, що заміщений, за необхідності, (1-4Салкілом), CN, ОН, СF3, СО2(1-4Салкілом) або СО2Н, реакцію сполуки формули II зі сполукою формули HOC(=O)R2, у присутності агента зв'язування та основи; або
(f) для сполуки формули І, де R2 є C(=O)NReRf, реакцію сполуки формули VII
VII
зі сполукою формули HNReRf, у присутності основи; або
(g) для сполуки формули І, де R2 є C(=O)ORg, реакцію сполуки формули II з метил-2-хлор-2-оксоацетатом, і обробку гідроксидом лужного металу з одержанням сполуки формули І, де Rg є Н; і
видалення або введення, за необхідності, будь-яких захисних груп, і одержання, за необхідності, солі.
39. Сполука, вибрана з групи:
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксіазетидин-1-карбоксаміду;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-1,1-диметилсечовини;
(R)-1-трет-бутил-3-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)сечовини;
(R)-1-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-фенілсечовини;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)ізобутираміду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-і-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(4,4-дифтор-2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксіазетидин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксіазетидин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)морфолін-4-карбоксаміду;
N-(5-(2-(3-фторфеніл)-2-метилпіролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксіазетидин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(3-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксіазетидин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2-(дифторметил)-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксіазетидин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)морфолін-4-карбоксаміду;
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду;
(3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3,4-дигідроксипіролідин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-метоксіазетидин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідрокси-3-метилазетидин-1-карбоксаміду;
(R)-1-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-(4-фторфеніл)сечовини;
(R)-1-(4-хлорфеніл)-3-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)сечовини;
(R)-1-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-(4-метоксифеніл)сечовини;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-метоксиазетидин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідрокси-3-метилазетидин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)морфолін-4-карбоксаміду;
(S)-трет-бутил-4-(5-((R)-2-(2-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-ілкарбамоїл)-2-метилпіперазин-1-карбоксилату;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-4-ізопропілпіперазин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-4-етилпіперазин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-4-метилпіперазин-1-карбоксаміду;
N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3,5-диметилпіперазин-1-карбоксаміду;
(S)-трет-бутил-4-(5-((R)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-ілкарбамоїл)-2-метилпіперазин-1-карбоксилату;
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксаміду гідрохлориду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксіазетидин-1-карбоксаміду;
(R)-метил-1-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-ілкарбамоїл)циклопропанкарбоксилату;
(R)-1-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-ілкарбамоїл)циклопропанкарбонової кислоти;
(S)-N-(5-((R)-2-(3-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-((R)-2-(2-(дифторметил)-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-(дифторметил)-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2-(дифторметил)-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-((R)-2-(2-(дифторметил)-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіперидин-1-карбоксаміду;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-(дифторметил)-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіперидин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-((R)-2-(2-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-((R)-2-(2-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіперидин-1-карбоксаміду;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіперидин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)піваламіду;
(R)-трет-бутил-3-(5-(2-(2-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-ілкарбамоїл)азетидин-1-карбоксилату;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)азетидин-3-карбоксаміду;
(R)-трет-бутил-4-(5-(2-(2-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-ілкарбамоїл)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-4-метилпіперидин-4-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-2-гідрокси-2-метилпропанаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-1-(трифторметил)циклопропанкарбоксаміду;
(R)-1-ціано-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)циклопропанкарбоксаміду;
(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-2-метилпіролідин-2-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-2-фтор-2-метилпропанаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-2-(ізопропіламіно)тіазол-4-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-2-метил-2-(1Н-1,2,4-тиазол-1-іл)пропанаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)піразин-2-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-5-метилпіразин-2-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)піколінаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-6-метилпіколінаміду;
(R)-5-хлор-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)піколінаміду;
(R)-4-хлор-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)піколінаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-метилпіколінаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідрокси-2,2-диметилпропанаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-1-гідроксициклопропанкарбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-2-метил-2-(метиламіно)пропанаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)піримідин-2-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)піколінаміду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-метилпіколінаміду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-карбоксаміду;
(R)-6-хлор-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)піколінаміду;
(R)-4-(етилсульфонамідо)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)бензаміду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-1-метил-1Н-піразол-3-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-1Н-піразол-3-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-6-метоксипіколінаміду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)нікотинаміду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)ізонікотинаміду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-6-метилнікотинаміду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-2-метоксинікотинаміду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-метилізонікотинаміду;
(S)-N-(5-((R)-2-(2-хлор-5-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-5-метилпіразин-2-карбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-1-метил-1Н-імідазол-2-карбоксаміду;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-фтор-2-(трифторметил)феніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-((R)-2-(5-фтор-2-(трифторметил)феніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-((R)-2-(5-фтор-2-(трифторметил)феніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіперидин-1-карбоксаміду;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-фтор-2-(трифторметил)феніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіперидин-1-карбоксаміду;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-фторпіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду;
(R)-N-(5-((R)-2-(5-фторпіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-фтор-2-метоксифеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду;
(S)-N-(5-((R)-2-(5-фтор-2-метоксифеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіперидин-1-карбоксаміду;
(1S,4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гептан-5-карбоксаміду;
(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду;
(1S,3R)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксициклопентанкарбоксаміду;
(1S,3S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксициклопентанкарбоксаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-3-гідроксициклобутанкарбоксаміду;
(R)-N1-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-N2,N2-диметилоксальаміду;
(R)-N1-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-N2-метилоксальаміду;
(R)-N1-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)оксальаміду;
(R)-N1-циклопропіл-N2-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)оксальаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-2-(3-гідроксіазетидин-1-іл)-2-оксоацетаміду;
N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-2-((S)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоацетаміду;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іл)-2-морфоліно-2-оксоацетаміду;
(R)-метил-2-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іламіно)-2-оксоацетату;
(R)-2-(5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-а]піримідин-3-іламіно)-2-оксооцтової кислоти;
або її фармацевтично прийнятні солі.
Текст
Реферат: Сполуки формули І: R N 3 Y N N O N (R4)n N X R 1 R 2 ,І 1 2 3 4 де R , R , R , R , X, Y і n мають значення, вказані в описі, є інгібіторами Трк-кіназ і можуть використовуватися в терапії захворювань, які можна лікувати інгібітором Трк-кінази. UA 106054 C2 (12) UA 106054 C2 Y (R 4) N R3 N N O N N n X R1 R2 UA 106054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, способу одержання цих сполук і використання даних сполук у терапії. Більш конкретно, він стосується заміщених піразоло[1,5-a]піримідинових сполук, які проявляють інгібування Трк сімейства протеїн-тирозин-кінази, і які використовуються в лікуванні болю, запалень, раку та деяких інфекційних захворювань. У сучасних схемах лікування болючих станів використовується кілька класів сполук. Опіоїди (такі як морфін) мають кілька недоліків, включаючи блювотні, закріпляючі та негативні респіраторні ефекти, а також мають недолік відносно потенційного звикання. Нестероїдні протизапальні анальгетики (NSAIDs, такі як COX-1 або COX-2) також мають недоліки, включаючи недостатню ефективність у лікуванні сильного болю. Крім того, COX-1 інгібітори можуть викликати виразки слизової оболонки. Відповідно, існує постійна потреба в нових і більш ефективних способах лікування для полегшення болю, особливо, хронічного. Трк є високоафінними рецепторними тирозин кіназами, які активуються групою розчинних факторів росту, названих нейротрофінами (НТ). Трк рецепторне сімейство має три члени - TrkA, TrkB і TrkC. До нейротрофінів відносяться (i) фактор росту нервової тканини (NGF), що активує TrkA, (ii) виділений з мозку нейротрофіновий фактор (BDNF) та NT-4/5, які активують TrkB, та (iii) NT3, що активує TrkC. Трк широко експресировані в нейронній тканині та задіяні в системах підтримки, живучості та передачі сигналу нейронних клітин (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280). Як було показано, інгібітори Трк /нейротрофіного шляху є ефективними в численних доклінічних тваринних моделях болю. Наприклад, антагоністичні NGF і TrkA антитіла (RN-624), як було показано, є ефективними в запальних і невропатичних тваринних моделях болю, і в клінічних випробуваннях на людині (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62,327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. і Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448). Крім того, нещодавно опубліковані роботи свідчать, що після запалення рівні BDNF та TrkB сигналізації в ганглії заднього корінця підвищені (Cho, L. et al. Brain Research 1997, 749, 358), та декілька досліджень показують, що антитіла, які знижують передачу сигналу через BDNF/TrkB шлях, інгібують нейронну гіперсенсибілізацію та асоційований біль (Chang-Qi, L et al. Molecular Pain 2008, 4:27). Крім того, було показано, що пухлинні клітини псаммоми, які вражають макрофаги, безпосереднє стимулюють TrkA, розташовані на периферичних болючих нервових волокнах. З використанням різних пухлинних моделей на мишах і пацюках було показано, що нейтралізація NGF моноклональним антитілом інгібує біль, пов'язаний з раком, у такому ступені, який дорівнює або перевершує забезпечувану найвищою стерпною дозою морфіну. Крім того, активація BDNF/TrkB шляху була задіяна в численних дослідженнях як модулятор різних типів болю, включаючи біль запального характеру (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95), невропатичний біль (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18) і хірургічний біль (Li, C.-Q. et al., Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11). Оскільки TrkA і TrkB кінази можуть служити медіатором керованих NGF біологічних реакцій, то інгібітори TrkA та/або інших Трк кіназ можуть бути ефективним засобом лікування хронічних болючих станів. У нещодавно опублікованій літературі також показано, що гіперекспресія, активація, ампліфікація та/або мутація Трк асоціюються з багатьма видами раку, включаючи нейробластому (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), рак яєчника (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), рак молочної залози (Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16: 304-310), рак передміхурової залози (Dionne et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(8): 18871898), рак підшлункової залози (Dang et al, Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858), множинну мієлому (Hu et al, Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10), астроцітому та медулобластому (Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16: 304-310), гліому (Hansen et al, Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259-275), меланому (Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040, рак щитовидної залози (Brzezianska et al, Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221-229.), аденокарціному легенів (Perez-Pinera et al, Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295(1&2), 19-26), нейроендокринні пухлини великих клітин (Marchetti et al, Human Mutation 2008, 29(5), 609-616), і колоректальний рак (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949). У доклінічних моделях раку Tрк інгібітори є ефективними що до інгібування росту пухлин, так і зупинці метастазу пухлин. Зокрема, неселективні маломолекулярні інгібітори Trk A, B і C і Trk/Fc химер були ефективними що до інгібування росту пухлин так і зупинці метастазу пухлин (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90 1 UA 106054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res (2008) 68:(2)346-351) (Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040. Таким чином, інгібітор Трк сімейства кіназ, як очікується, має застосовуватися у лікуванні раку. Крім того, як було показано, інгібування нейротрофін/Trk шляху ефективно у лікуванні в доклінічних моделях захворювань запального характеру. Наприклад, інгібування нейротрофін/Trk шляху було задіяне в доклінічних моделях легеневих захворювань, включаючи астму (Freund-Michel, V; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), інтерстиціальний цистит (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), кишкові захворювання, включаючи виразковий коліт і хворобу Крона (Di Mola, F. F, et. al., Gut (2000), 46(5), 670-678), і шкірні захворювання, такі як атопічний дерматит (Dou, Y.-C.; et. al. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), екзему та псоріаз (Raychaudhuri, S. P.; et. al. Journal of Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819). Шлях Нейротрофін/Trk, зокрема BDNF/TrkB, був також задіяний в етіології нейродегенеративних захворювань, включаючи розсіяний склероз, хвороби Паркінсона та Альцгеймера (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414). Модуляція шляху нейротрофін/Trk може мати застосування в лікуванні цих і подібних захворювань. Вважають, щоTrkA рецептор, відіграє також критичну роль у процесі захворювання, спричиненого паразитарною інфекцією Typanosoma cruzi (хвороба Шагаса) у хазяїні паразиті в людині (de Melo-Jorge, M. et al. Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261). Таким чином, TrkA інгібування може застосовуватись в лікуванні хвороби Шагаса та схожих протозойних інфекційних захворювань. Tрк інгібітори можуть також знайти застосування в лікуванні хвороби, пов'язаної з дисбалансом регуляції реконструкції кісток, такий як остеопороз, ревматоїдний артрит і кістковий метастаз. Кістковий метастаз є частим ускладненням раку, що зустрічається у 70 відсотків пацієнтів із прогресуючим раком молочної залози або простати (1) і в приблизно від 15 до 30 відсотків пацієнтів з раком легенів, ободової кишки, шлунку, сечового міхура, матки, прямої кишки, щитовидної залози або нирок. Остеолітичні метастази можуть викликати сильний біль, патологічні переломи, небезпечну для життя гіперкальцемію, компресію спинного мозку та інші нервово-компресійні синдроми. За цих причин кістковий метастаз є серйозним і коштовним ускладненням раку. У зв'язку із цим, агенти, які можуть індукувати апоптоз проліферуючих остеобластів, були б дуже корисними. Експресія TrkA і TrkC рецепторів спостерігалася в зоні формування кісткової тканини в моделях перелому кісток на мишах (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Крім того, локалізація NGF спостерігалася майже у всіх клітинах, що формують кісткову тканину (K. Asaumi, et al.). Нещодавно було продемонстровано, що пен-Трк інгібітор інгібує передачу сигналу тирозином, активовану нейротрофінами, що зв'язуються з усіма трьома Трк рецепторами в людських hFOB остеобластах (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986989). Ці дані підтверджують правильність логічного обґрунтування для використання Трк інгібіторів у лікуванні захворювань, пов'язаних з реконструкцією кісткової тканини, таких як кістковий метастаз у хворих раком. Відомо кілька класів маломолекулярних інгібіторів Трк кіназ, які, як відомо, використовуються для лікування болю або раку (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)). У публікаціях міжнародних патентних заявок WO 2006/115452 і WO 2006/087538 описано декілька класів малих молекул, відомих як інгібітори Трк кіназ, які могли б бути корисними для лікування болю або раку. Відомі піразоло[1,5-a]піримідинові сполуки. Наприклад, публікація міжнародної патентної заявки WO 2008/037477 розкриває піразоло[1,5-a]піримідинові сполуки, що несуть алкільну, арильну або гетероциклічну групу в 3-положенні. Ці сполуки наголошуються як PI3K та/або mTOR ліпід-кіназні інгібітори. У публікації міжнародної патентної заявки WO 2008/058126 розкриті піразоло[1,5a]піримідинові сполуки, що несуть фенільну групу в 3-положенні. Ці сполуки наголошуються як Pim-Кіназні інгібітори. Публікація США US 2006/0094699 розкриває піразоло[1,5-a]піримідинові сполуки, що несуть -C(=O) NH-Феніл, -C(=O)(4-метилпіперідиніл) або -C(=O)NMe(CH2-триметилпіразолілову) групу в 3-положенні, для використання в комбінаційній терапії разом з агоністом глюкокортікоїдного рецептора. Як тепер встановлено, деякі піразоло[1,5-a]піримідинові сполуки, що несуть заміщену арилом або гетероарилом гетероциклічну групу в 5-положенні, і групу, що має формулу 1 2 1 2 NR C(=O)R , в 3-положенні, де R і R є такими як тут визначено, що являють собою інгібітори Трк кіназ, зокрема, інгібітори TrkA та/або TrkB, і вони можуть використовуватися для лікування 2 UA 106054 C2 5 розладів і хвороб, які можуть лікуватися шляхом інгібування TrkA та/або TrkB кіназ, таких як біль, включаючи хронічний і гострий біль, або рак. Деякі сполуки, які є подвійними інгібіторами TrkA і TrkB, можуть використовуватися в лікуванні різноманітних типів болю, включаючи біль запального характеру, невропатичний біль, хірургічний біль, і біль, пов'язаний з раком, хірургією та переломом кісток. При використанні в лікуванні болю особливо бажано, щоб сполуки були селективні стосовно TrkA та/або TrkB. Крім того, сполуки даного винаходу можуть використовуватися для лікування раку, запалень, нейродегенеративних хвороб і деяких інфекційних захворювань. Відповідно, один варіант цього винаходу представляє сполуку загальної Формули I: Y N R3 N N O N (R 4) n 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N X R1 R2 I або його фармацевтичну прийнятну сіль, де: 1 R являє собою H або (1-6C алкіл); 2 b c R являє собою NR R , (1-4C)алкіл, (1-4C)фтороалкіл, CF3, (1-4C)гідроксіалкіл, -(1-4C 1 2 алкіл)hetAr , -(1-4C алкіл)NH2, -(1-4C алкіл)NH(1-4C алкіл), -(1-4C алкіл)N(1-4C алкіл)2, hetAr , 1 2 e hetCyc , hetCyc , феніл, заміщений, за необхідності, NHSO2(1-4C алкілом), або (3-6C) циклоалкілом, що заміщений, за необхідності, (1-4C алкілом), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, e f g N(CH3)2, F, CF3, CO2(1-4C алкілом), CO2H, C(=O)NR R або C(=O)OR ; b R являє собою H або (1-6C алкіл); c 3 R являє собою H, (1-4C)алкіл, (1-4C)гідроксіалкіл, hetAr , або феніл, де зазначений феніл заміщений, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, CN, CF3 і -O(1-4C алкілу), b c або NR R утворює 4-членне гетероциклічне кільце, що має кільцевий азотний атом, де зазначене гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, OH, (1-4C алкілу), (1-4 C)алкоксі, OC(=O)(1-4C алкілу), NH2, -NHC(=O)O(1-4C алкілу) і (1-4C)гідроксіалкілу, b c або NR R утворює 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має кільцевий гетероатом, який є азотом, і що має, за необхідності, другий кільцевий гетероатом або групу, обрану з N, O і SO 2, де дане гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, обраними, незалежно, з OH, галогену, CF3, (1-4C)алкілу, CO2(1-4C алкілу), CO2H, NH2, NHC(=O)O(1-4C алкілу) і оксо, b c або NR R утворює 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що має кільцевий атом азоту, і, за необхідності, що має другий кільцевий гетероатом, обраний з N і O, де зазначене кільце заміщене, за необхідності, CO2(1-4C алкілом); 1 hetAr являє собою 5-членне гетероарильне кільце, що має 1-3 кільцевих атома азоту; 2 hetAr являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що має, щонайменше, один азотний кільцевий атом і, за необхідності, що має другий кільцевий гетероатом, обраний, незалежно, з N і S, де зазначене гетероарильне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з (1-4C алкілу), галогену, -(1-4 C)алкоксі, і NH(1-4C алкілу); 1 hetCyc являє собою зчеплене з вуглецем 4-6-членне азациклічне кільце, заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з (1-4C алкілу), і CO2(1-4C алкілу); 2 hetCyc являє собою піридинове або піридазинонове кільце, що заміщене, за необхідності, заступником, обраними з (1-4C)алкілу; 3 hetAr являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що має 1-2 кільцевих гетероатома, які вибираються, незалежно, з N і O, і, за необхідності, заміщене одним або декількома заступниками, які обираються, незалежно, з (1-4C)алкілу; e R являє собою H або (1-4C)алкіл; f R являє собою H, (1-4C)алкіл, або (3-6C)циклоалкіл; e f або NR R утворює 5-6-членне азациклічне кільце, що має, за необхідності, додатковий кільцевий гетероатом, обраний з N і O, де дане азациклічне кільце заміщене, за необхідності, OH; g R являє собою H або (1-6C)алкіл; Y являє собою (i) феніл, заміщений, за необхідності, одним або декількома заступниками, 3 UA 106054 C2 5 10 15 20 25 30 35 які обираються, незалежно, з галогену, (1-4C)алкоксі, CF3 і CHF2, або (ii) 5-6-членне гетероарильне кільце, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарильне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома галогеновими атомами; d X являє собою нуль, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O-або -CH2NR -; d R являє собою H або (1-4C алкіл); 3 R являє собою H або (1-4C алкіл); 4 кожна R обрана, незалежно, з галогену, (1-4C)алкілу, OH, (1-4C)алкоксі, NH2, NH(1-4C алкілу) і CH2OH; і n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. 2 У деяких варіантах Формули I, R обрана з кожного з описаних вище елементів, відмінних від e f g C(=O)NR R або C(=O)OR . 1 У деяких варіантах Формули I, R являє собою водень. 1 У деяких варіантах Формули I, R являє собою (1-6C)алкіл. Конкретним прикладом служить метил. 2 b c У деяких варіантах Формули I, R являє собою групу, що має формулу NR R , таку, що дана група в 3 положенні піразоло[1,5-a]піримідинового ядра Формули I має формулу 1 b c NR C(=O)NR R . b У деяких варіантах, R являє собою H або (1-6C алкіл). b b У деяких варіантах, R є H. У деяких варіантах, R являє собою (1-6C алкіл), наприклад, Me. 2 b c c У деяких варіантах, R являє собою NR R , де R являє собою H, (1-4C)алкіл, (13 4C)гідроксіалкіл, hetAr , або феніл, де зазначений феніл заміщений, за необхідності, одним або декількома заступниками, які обираються, незалежно, з галогену, CN, CF 3 і -O(1-4C алкілу). 2 b c c У деяких варіантах, R є NR R , де R є воднем. В окремих варіантах групою, представленої b c NR R , є NH2. 2 b c c У деяких варіантах, R є NR R , де R являє собою (1-4C)алкіл. Приклади включають метил, b c етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил тощо. В окремих варіантах група, представлена NR R , включає NHMe, NMe2 і NH(t-бутил). 2 b c c У деяких варіантах, R є NR R , де R являє собою (1-4C)гідроксіалкіл. Приклади включають b c CH2CH2OH і CH2CH2CH2OH. В окремих варіантах, група, представлена NR R , включає NMe(CH2CH2OH). 2 b c c 3 3 У деяких варіантах, R є NR R , де R являє собою hetAr , і hetAr являє собою заміщене, за необхідності, 5-6-членне гетероарильне кільце, що має 1-2 кільцевих гетероатома, які 3 обираються, незалежно, з N і O. Приклад hetAr включає ізоксалілове кільце. У деяких 3 3 варіантах, hetAr є не заміщеним. В інших варіантах, hetAr заміщена одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з (1-4C)алкілу, наприклад, одного або декількох 3 заступниками, які обрані, незалежно, з метилу та етилу. Приклади hetAr включають b c діметилізоксазоліл. В окремих варіантах, група, представлена NR R , включає групу, що має структуру: O N H 40 45 N . 2 b c c У деяких варіантах, R являє собою NR R , де R є фенільною групою, заміщеною, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються незалежно, з галогену, CN, c CF3 і O-(1-4C алкілу). Приклади R включають феніл, фторофеніл, хлорофеніл, ціанофеніл, метоксіфеніл, трифторометилфеніл, діхлорофеніл, і триметоксіфеніл. Більш конкретні приклади включають 4-фторофеніл, 3-хлорофеніл, 4-хлорофеніл, 3-ціанофеніл, 4-ціанофеніл, 4метоксіфеніл, 2-4-діхлорофеніл, 3-(трифторометил)феніл, 3, 5-діхлорофеніл, і 3,4,5b c триметоксіфеніл. В окремих варіантах, група, представлена NR R , включає структури: F N H N H CN N H Cl Cl N H OMe N H Cl N H N H 50 4 N H Cl CN UA 106054 C2 Cl OMe OMe 5 10 15 20 25 CF3 Cl N N N OMe H H H . 2 b c c У деяких варіантах, R є NR R , де R обрана з H, Me, t-бутила, CH2CH2OH і CH2CH2CH2OH, діметилізоксазолілу, фенілу, фторофенілу, хлорофенілу, ціанофенілу, метоксіфенілу, трифторометилфенілу, діхлофенілу та триметоксіфенілу. Більш конкретні приклади включають 4-фторофеніл, 3-хлорофеніл, 4-хлорофеніл, 3-ціанофеніл, 4-ціанофеніл, 4-метоксіфеніл, 4діхлорофеніл, 3-(трифторометил)феніл, 3, 5-діхлорофеніл, і 3,4, 5-триметоксіфеніл. В одному b b варіанті, R є H. В одному з варіантів, R є (1-6C алкілом), наприклад, метилом. 2 b c У деяких варіантах, R є -NR R , де: b c (i) NR R утворює 4-членне гетероциклічне кільце, що має кільцевий атом азоту, де зазначене кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, OH, (1-4C алкілу), (1-4 C)алкоксі, -OC(=O)(1-4C алкілу), NH2, -NHC(=O)O(1-4C алкілу) і (1-4C)гідроксіалкілу, або b c (ii) NR R утворює 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має кільцевий гетероатом, що є азотом, і що має, за необхідності, другий кільцевий гетероатом або групу, що обрана з N, O і SO2, де дане гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з OH, галогену, CF3, (1-4C)алкілу, CO2(1-4C алкілу), CO2H, NH2, NHC(=O)O(1-4C алкілу) і оксо, або b c (iii) NR R утворює 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що має кільцевий атом азоту, і що має, за необхідності, другий кільцевий гетероатом, обраний з N і O, де зазначене кільце заміщене, за необхідності, CO2(1-4C алкілом). 2 b c b c У деяких варіантах, R є -NR R , де -NR R утворює 4-членне гетероциклічне кільце, що має кільцевий атом азоту, де зазначене кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, OH, (1-4C алкілу), -O(1-4C алкілу), OC(=O)(1-4C алкілу), NH2, -NHC(=O)O(1-4C алкілу) і (1-4C)гідроксіалкілу. Приклади включають азатидинові кільця, заміщені, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з F, OH, метилу, OMe, OC(=O)C(CH 3)2, NH2, -NHC(=O)OC(CH3)3 і 2 b c b c CH2OH. Окремі приклади R , представленої -NR R , де -NR R утворює 4-членне гетероциклічне кільце, включають структури: O OH N N N N OH O N N OMe 30 35 40 45 F F O N N OH O N NH 2 tBu N . H 2 b c b c У деяких варіантах, R є -NR R , де -NR R утворює 4-членне азциклічне кільце,заміщене, за необхідності, одним або двома заступниками, які вибираються, незалежно, з OH, (1-4C алкілу), і -O(1-4C алкілу), наприклад, OH, Me і OMe. 2 b c b c У деяких варіантах, R є -NR R , де -NR R утворює 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має кільцевий гетероатом, що є азотом, і що має, за необхідності, другий кільцевий гетероатом, обраний з N, O і SO2, де дане гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з OH, галогену, CF 3, (1-4C)алкілу, CO2(14C алкілу), CO2H, NH2, NHC(=O)O(1-4C алкілу) і оксо. Приклади включають заміщені, за необхідності, піролідинілове, піперідинілове, піперазинілове, морфолінилове та піперідинсульфонове кільця. Приклади заступників на 5-6-членному гетероциклічному кільці включають OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, метил, етил, ізопропіл, CO2C(CH2)3 і оксо. В одному варіанті, дане гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або 2 b c b c двома із зазначених заступників. Окремі приклади R , представленої -NR R , де -NR R утворює 5-6-членне гетероциклічне кільце, включають структури: 5 UA 106054 C2 N OH N F F N H N N OEt O N tBu N H O N N NH N N N N N N N O 35 N O N tBu tBu OH tBu O . 2 b c b c У деяких варіантах, R є -NR R , де -NR R утворює 5-членне гетероциклічне кільце, заміщене, за необхідності, одним або двома заступниками, які вибираються, незалежно, з OH і b c (1-4C) алкілу, наприклад, OH і Me. У деяких варіантах, -NR R утворює азациклічне кільце, заміщене, за необхідності, одним або двома заступниками, які вибираються, незалежно, з OH і Me. 2 b c b c У деяких варіантах, R є -NR R , де -NR R утворює 6-членне гетероциклічне кільце, заміщене, за необхідності, одним або двома заступниками, які вибираються, незалежно, з OH і (1-4C) алкілу, наприклад, ОH і Me. 2 b c b c У деяких варіантах, R є -NR R , де NR R утворює 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що має кільцевий атом азоту, і що має, за необхідності, другий кільцевий гетероатом, обраний з N і O, де зазначене кільце заміщене, за необхідності, CO 2(1-4C алкілом). Приклади місткових гетероциклічних кілець включають діазабіциклооктанові кільця, такі як 3, 8діазабіцикло[3.2.1]октанове та окса-азабіцикло[2.2.1]гептанове кільця, які заміщені, за 2 необхідності, CO2(1-4C алкілом), таким як CO2C(CH3)3. Окремі приклади R , представленої b c b c NR R , де -NR R утворює 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, включають структури: O N N 30 O tBu N 25 N N O 20 O O N 15 O NH 5 10 OH CF3 tBu NH N N O N NH N N O N N NH NH OH O O N N O S O NH 2 NH 2 N N O N OH OH N N OH OH N N OH N O tBu NH N O . O 2 У деяких варіантах, R обрана з (1-4C)алкілу, (1-4C)фтороалкілу, CF3, -(1-4C)гідроксіалкілу, 1 (1-4C алкіл)hetAr , і -(1-4C алкіл)NH(1-4C алкілу). 2 У деяких варіантах, R являє собою (1-4C)алкіл. Окремі приклади включають метил, ізопропіл і трет-бутил. 2 У деяких варіантах, R являє собою (1-4C)фтороалкіл. Окремий приклад включає CF(CH3)2. 2 У деяких варіантах, R є CF3. 2 У деяких варіантах, R являє собою (1-4C)гідроксіалкіл. Окремі приклади включають C(CH3)2OH і C(CH3)2CH2OH. 2 1 1 У деяких варіантах, R являє собою -(1-4C алкіл)hetAr , де hetAr є 5-членним 1 гетероарильним кільцем, що має 1-3 кільцевих атома азоту. Прикладом hetAr є триазолільне кільце, таке як 1,2, 4-триазоліл. Приклади (1-4C)алкільної частини включають метилен, етилен, 2 діметилметилен, і таке подібне. Конкретним прикладом для R , представленої -(1-4C 1 алкіл)hetAr , є структура: N N N . 2 У деяких варіантах, R є -(1-4C алкіл)NH(1-4C алкілом). Приклади включають групи, що мають формулу (1-4C алкіл)NHCH3. Конкретний приклад включає -C(CH3)2NHCH3. 6 UA 106054 C2 2 5 10 У деяких варіантах, R вибирається з метилу, ізопропілу, трет-бутилу, CF(CH3)2, CF3, C(CH3)2OH і C(CH3)2CH2OH, 2-(1,2, 4-триазоліл) пропан-2-ілу, і -C(CH3)2NHCH3. 2 У деяких варіантах, R є (3-6C циклоалкілом), що, за необхідності, заміщений (1-4C)алкілом, 2 CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2(1-4C алкілом) або CO2H. У деяких варіантах, R являє собою циклопропільне кільце, заміщене, за необхідності, (1-4C алкілом), CN, OH, CF3, 2 CO2(1-4C алкілом) або CO2H. Конкретні приклади R включають структури: OH CF3 CO2Me CO2H . CN 2 У деяких варіантах, R являє собою (3-6C циклоалкіл), включаючи циклопропілове, циклобутилове та циклопентилове кільця, заміщені, за необхідності, (1-4C алкілом), CN, OH, CF3, CO2(1-4C алкілом) або CO2H. Приклади включають циклобутилове та циклопентилове 2 кільця, заміщені, за необхідності, OH. Додаткові приклади R включають структури: OH 15 OH . 2 2 1 2 У деяких варіантах, R вибирається з hetAr , hetCyc , і hetCyc . 2 2 2 У деяких варіантах, R є hetAr . Приклади hetAr включають піридилове, піримідилове, піразинілове, піразолілове, імідазолілове та тіазолілове кільця, заміщені, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з (1-4C алкілу), галогену, (12 4C)алкоксі та NH(1-4C алкілу). Окремі приклади заступників для hetAr включають метил, етил, 2 хлоро, OMe, і NHCH(CH3)2. У деяких варіантах, hetAr заміщена, за необхідності, 1 або 2 із 2 2 зазначених заступників. Конкретні приклади R , представленої hetAr , включають структури: Cl N N N N 20 N N N N N Cl N Cl N N N N N N O N O N N N N N N N N N N N N N S N NH S HN 25 30 . 2 1 1 У деяких варіантах, R є hetCyc . Приклади hetCyc включають зчеплені з вуглецем азатидинілове, піролідинілове та піперідинілове кільця, заміщені, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з (1-4C алкілу), CO2H і CO2(1-4C алкілу). Приклади заступників включають метил, етил, пропіл, CO 2Me, CO2Et і CO2C(CH3)3. В одному 1 варіанті, hetCyc заміщена, за необхідності, одним або двома із зазначених заступників. 2 1 Конкретні приклади для R , представленої hetCyc , включають структури: 7 UA 106054 C2 N NH O O H N N 5 NH tBu O . 2 2 У деяких варіантах, R є hetCyc . Приклади включають піридинове або піридазинонове кільце, заміщене, за необхідності, заступником, обраним з (1-4C)алкілу, такого як метильна або 2 2 етильна група. Окремі приклади R , представленої hetCyc , включають структури: N 10 O N O N O . 2 У деяких варіантах, R вибирається з (i) піридилового, піримідилового, піразинілового, піразолілового, імідазолілового та тіазолілового кілець, заміщених, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з (1-4C алкілу), галогену, (1-4C)алкоксі та NH(1-4C алкілу); (ii) зчеплених з вуглецем азатидинілового, піролідинілового та піперідинілового кілець, заміщених, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з (1-4C алкілу), CO2H і CO2(1-4C алкілу); і (iii) піридинового або піридазинового кільця, що заміщено, за необхідності, заступником, обраним з (1-4C)алкілу. 2 У деяких варіантах, R вибирається з наступних структур: Cl N N N N 15 N N N N N Cl N Cl N N N N N N O N O N N N N N N N N N N N S N S HN 20 N O N N NH O 8 NH UA 106054 C2 H N N O NH tBu O N 5 N O N O . 2 У деяких варіантах, R є фенілом, що заміщений, за необхідності, NHSO2(1-4C алкіл) 2 групою, такий як метансульфонамідною групою. Окремі приклади для R включають наступні структури: NHSO 2Me NHSO2 Et . e f g У деяких варіантах, R є C(=O)NR R або C(=O)OR . 2 e f e У деяких варіантах, R є C(=O)NR R . У деяких варіантах, R являє собою H або (1-4C)алкіл і f 2 R є H, (1-4C)алкілом, або (3-6C)циклоалкілом. Окремі приклади для R включають C(=O)NH2, C(=O)NMe, C(=O)NMe2 і C(=O) NH-циклопропіл. 2 e f e f У деяких варіантах, R є C(=O)NR R , де NR R утворює 4-6-членне азациклічне кільце, що має, за необхідності, додатковий кільцевий гетероатом, обраний з N і O, де дане азациклічне 2 кільце заміщене, за необхідності, OH. Окремі приклади для R включають структури: 2 10 N N 15 20 25 N OH O. OH 2 g У деяких варіантах, R є C(=O)OR . Окремі приклади включають C(=O)OH і C(=O)Me. Що стосується заступників на кільці в 5-положенні Формули I, в одному варіанті Y є фенілом, заміщеним, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, (1-4C)алкоксі, CF3 і CHF2. В одному варіанті, Y є фенілом, заміщеним, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з F, Cl, OMe, CF3 і CHF2. У деяких варіантах, Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або двома із зазначених заступників. Окремі приклади для Y включають феніл, 3-фторофеніл, 2,5-діфторофеніл, 2хлоро-5-фторофеніл, 2-метоксіфеніл, 2-метоксі-5-фторофеніл, 2-трифторометил-5-фторофеніл, 2-діфторометил-5-фторофеніл і 3-хлоро-5-фторофеніл. В одному варіанті, Y є 5-6-членним гетероарильним кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S і заміщений, за необхідності, одним або декількома галогеновими атомами. Приклади включають піридинілову та тієнілову групи, заміщені, за необхідності, одним або декількома галогеновими атомами, наприклад, одним або декількома атомами фтору. Окремі приклади для Y включають 2-піридил, 3-піридил,5-фторопірид-3-іл і 2-тієніл. В одному варіанті, Y група має абсолютну конфігурацію, показану на Фігурі Ia: N R3 N Y N O N (R 4) n 30 35 40 N X R1 R2 . Ia 3 3 3 Що стосується R заступника, в одному варіанті R є H. В одному варіанті, R є (14C)алкілом, наприклад, метилом, етилом, пропілом, ізопропілом або бутилом. Окремі приклади 3 для R включають водень і метил. 4 4 Що стосується R заступника, в одному варіанті R є галогеном. Окремими прикладами є фторо та хлоро. 4 В одному варіанті, R є (1-4C)алкілом, таким як метил, етил, пропіл, ізопропіл або бутил. Окремим прикладом є метил. 4 В одному варіанті, R є OH. 4 В одному варіанті, R є (1-4C)алкоксі, наприклад, OMe і OEt. 4 В одному варіанті, R є NH2. 9 UA 106054 C2 4 5 10 В одному варіанті, R являє собою NH(1-4C алкіл), наприклад, NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr або NHBu. Окремим прикладом є NHMe. 4 В одному варіанті, R є CH2OH. 4 В одному варіанті, кожна R вибирається, незалежно, з F, Cl, OH, OMe, NH2, Me, CH2OH і NHMe. В одному варіанті, n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4. В наступному варіанті, n дорівнює 0, 1, 2 або 3. В наступному варіанті, n дорівнює 0, 1 або 2. Що стосується кільця в 5-положенні Формули I, у деяких варіантах X відсутній, є -CH2-або CH2CH2-. В одному варіанті X відсутній, так що гетероциклічне кільце в 5-положенні Формули I має структуру: R3 Y N (R 4) n 3 15 4 де R , R , Y і n є такими, як тут визначено. В одному варіанті, Y є фенілом, заміщеним, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, (14C)алкоксі, CF3 і CHF2. В одному варіанті, Y є 5-6-членним гетероарильним кільцем, яке має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарильне кільце заміщене, за 3 необхідності, одним або декількома атомами галогену. В одному варіанті, R є воднем. В 3 іншому варіанті, R є метилом. Окремий приклад кільця в 5-положенні Формули I, при X рівному нулю, включає наступні структури: F F N N 20 25 30 N F . В одному варіанті, X є CH2, так що гетероциклічне кільце в 5-положенні Формули I має структуру: R3 Y N (R4 )n 3 4 де R , R , Y і n є такими, як визначено вище. В одному варіанті Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, (1-4C)алкоксі, CF3 і CHF2. В одному варіанті, Y є 5-6-членним гетероарильним кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарильне кільце заміщене, за 3 необхідності, одним або декількома галогеновими атомами. В одному варіанті, R є воднем. В 3 4 іншому варіанті, R є метилом. В одному варіанті, кожна з R вибирається, незалежно, з F, Cl, Me, OH, OMe, NH2, NHMe, CH2OH, CHF2 і CF3. В одному варіанті, n дорівнює 0, 1 або 2. Окремі приклади даного кільця в 5-положенні Формули I, коли X є CH2, включають наступні структури: F N F N OH F N F N F OMe F N N F 10 F N NH 2 F N Cl UA 106054 C2 F F F N F N OH CHF2 F N N HN HO F F N CF3 F N Cl F N N 5 Cl N OMe F N F N N N F N S N 10 . В одному варіанті, X є CH2CH2, так що дане гетероциклічне кільце в 5-положенні Формули I має наступну структуру: R3 Y N 15 (R 4) n 3 4 де R , R , Y і n є такими, як тут визначено. В одному варіанті, феніл заміщений, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, (14C)алкоксі, CF3 і CHF2. В одному варіанті, Y є 5-6-членним гетероарильним кільцем, що має кільцевий гетероатом, що обраний з N і S, де зазначене гетероарильне кільце заміщене, за 3 необхідності, одним або декількома галогеновими атомами. В одному варіанті, R є воднем. В 3 іншому варіанті, R є метилом. В одному варіанті, n дорівнює 0, 1 або 2. В іншому варіанті, n дорівнює 0. Окремі приклади кільця в 5-положенні Формули I, де X є CH2CH2, включають наступні структури: F N 20 N . В одному варіанті, X є -CH2O-. В одному варіанті, гетероциклічне кільце в 5-положенні Формули I має структуру: R3 Y N O (R 4)n де R , R , Y і n є такими, як тут визначено. В одному варіанті,Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, (13 25 4 11 UA 106054 C2 5 4C)алкоксі, CF3 і CHF2. В іншому варіанті, Y є фенілом, заміщеним, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з F і (1-4C)алкоксі. В іншому варіанті, Y є 5-6-членним гетероарильним кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарильне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома галогеновими 3 3 атомами. В одному варіанті, R є воднем. В іншому варіанті, R є метилом. В одному варіанті, n дорівнює 0, 1 або 2. Окремі приклади кільця в 5-положенні Формули I, коли X є -CH2O-, включають наступні структури: F F F N N N O O O F N F O N O . В одному варіанті, X є -CH2NR -. В одному варіанті, гетероциклічне кільце в 5-положенні Формули I має структуру: R3 Y N d N 15 20 (R 4)n Rd 3 4 d d де R , R , Y, R і n є такими, як тут визначено. В одному варіанті, R є H. В іншому варіанті, d R є (1-4C алкілом), наприклад, метилом, етилом, пропілом, ізопропілом або бутилом. Окремим прикладом служить метил. В одному варіанті, Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, (1-4C)алкоксі, CF3 і CHF2. В іншому варіанті, Y є 5-6-членним гетероарильним кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарильне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома галогеновими атомами. В одному варіанті, n дорівнює 0. Окремі приклади d кільця в 5-положенні Формули I, коли X є -CH2NR -, включають наступні структури: F F N HN 25 30 35 N O O 10 N F N N HN N N HN . Сполуки Формули I включають сполуку Формули Ib, де 1 R є H або (1-6C алкілом); 2 b c R є NR R ; b c NR R утворює 4-членне гетероциклічне кільце, що має кільцевий атом азоту, де зазначене гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, OH, (1-4C алкілу), (1-4 C)алкоксі, -OC(=O)(1-4C алкілу), NH2, -NHC(=O)O(1-4C алкілу) і (1-4C)гідроксіалкілу, b c або NR R утворює 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має кільцевий гетероатом, що є азотом, і має, за необхідності, другий кільцевий гетероатом або групу, які вибираються з N, O і SO2, де дане гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, обраними, незалежно, з OH, галогену, CF 3, (1-4C)алкілу, CO2(1-4C алкілу), CO2H, NH2, NHC(=O)O(1-4C алкілу) і оксо; Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, (1-4C)алкоксі, CF3 і CHF2; X дорівнює нулю, -CH2-, або -CH2CH2-; 3 R є H або (1-4C алкілом); 4 кожна R вибирається, незалежно, з галогену, (1-4C) алкілу, OH, (1-4 C)алкоксі, NH2, NH(1 12 UA 106054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4C алкілу) і CH2OH; і n дорівнює 0, 1, або 2. В одному варіанті Формули Ib, Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або декількома галогеновими атомами. В іншому варіанті Формули Ib, Y є фенілом, заміщеним, за необхідності, одним або двома атомами фтору. b c В одному варіанті Формули Ib, NR R утворює 4-членне гетероциклічне кільце, що має кільцевий атом азоту, де визначене кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, OH, (1-4C алкілу), (1-4C)алкоксі, b c OC(=O)(1-4C алкілу), NH2, -NHC(=O)O(1-4C алкілу) і (1-4C)гідроксіалкілу, або (ii) NR R утворює 5-6-членне гетероциклічне кільце, яке має кільцевий гетероатом, що є азотом, і має, за необхідності, другий кільцевий гетероатом або групу, які вибираються з N, O і SO 2, де дане гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, обраними, незалежно, з OH, галогену, CF3, (1-4C)алкілу, CO2(1-4C алкілу), CO2H, NH2, NHC(=O)O(1-4C алкілу) і оксо. b c В одному варіанті Формули Ib, NR R утворює 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має кільцевий гетероатом, що є азотом, і має, за необхідності, другий кільцевий гетероатом або групу, обрану з N, O і SO2, де дане гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, обраними, незалежно, з OH, галогену, CF 3, (1-4C)алкілу, CO2(1-4C алкілу), CO2H, NH2, NHC(=O)O(1-4C алкілу) і оксо. В одному варіанті Формули Ib, n є нулем або одиницею. 3 В одному варіанті Формули Ib, R є воднем. Сполуки Формули Ib включають сполуки Формули Ic, де: 1 R є H або (1-6C алкілом); 2 b c R є NR R ; b c NR R утворює 4-членне гетероциклічне кільце, що має кільцевий атом азоту, де зазначене гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, OH, (1-4C алкілу), (1-4 C)алкоксі, -OC(=O)(1-4C алкілу), NH2, -NHC(=O)O(1-4C алкілу) і (1-4C)гідроксіалкілу; Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або декількома заступниками, обраними з галогену, (1-4C)алкоксі, CF3 і CHF2; X є -CH2-; 3 R є H або (1-4C алкілом); 4 кожна R вибирається, незалежно, з галогену, (1-4C) алкілу, OH, (1-4 C)алкоксі, NH2, NH(14C алкілу) і CH2OH; і n дорівнює 0, 1, або 2. b c В одному варіанті Формули Ic, гетероциклічне кільце, утворене NR R , заміщене, за необхідності, одним або двома заступниками, які вибираються, незалежно, з F, OH, метил, OMe, OC(=O)C(CH3)2, NH2, -NHC(=O)OC(CH3)3 і CH2OH. b c В одному варіанті Формули Ic, гетероциклічне кільце, утворене NR R , є 4-членним азциклічним кільцем, що заміщено, за необхідності, одним або двома заступниками, обраними, незалежно, з OH, (1-4C алкілу), і -O(1-4C алкілу), наприклад, OH, Me і OMe. В одному варіанті Формули Ic, Y є фенілом, заміщеним, за необхідності, одним або декількома галогеновими атомами. В іншому варіанті Формули Ic, Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або двома атомами фтору. Сполуки Формули Ib також включають сполуки Формули Id, де: 1 R є H або (1-6C алкілом); 2 b c R є NR R ; b c NR R утворює 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має кільцевий гетероатом, що є азотом, і має, за необхідності, другий кільцевий гетероатом або групу, обрану з N, O і SO 2, де дане гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількох заступниками, обраними, незалежно, з OH, галогену, CF3, (1-4C)алкілу, CO2(1-4C алкілу), CO2H, NH2, NHC(=O)O(1-4C алкілу) і оксо; Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або декількома заступниками, обраними, незалежно, з галогену, (1-4C)алкоксі, CF3 і CHF2; X є -CH2-; 3 R є H або (1-4C алкілом); 4 кожна R вибирається, незалежно, з галогену, (1-4C) алкілу, OH, (1-4C)алкоксі, NH2, NH(1-4C алкілу) і CH2OH; і n дорівнює 0, 1, або 2. b c В одному варіанті Формули Id, гетероциклічне кільце, утворене NR R , заміщено, за 13 UA 106054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необхідності, одним або двома заступниками, які вибираються, незалежно, з OH, F, NH 2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, метилу, етилу, ізопропілу, CO2C(CH2)3 і оксо. b c В іншому варіанті Формули Id, гетероциклічне кільце, утворене NR R , є 5-6-членним азациклічним кільцем, що заміщено, за необхідності, одним або декількома заступниками, обраними, незалежно, з OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, метилу, етилу, ізопропілу, CO2C(CH2)3 і оксо. b c В одному варіанті Формули Id, гетероциклічне кільце, утворене NR R , є 5-членним азациклічним кільцем, що заміщено, за необхідності, одним або декількома заступниками, обраними, незалежно, з OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, метилу, етилу, ізопропілу, CO2C(CH2)3 і оксо. b c У деяких варіантах Формули Id, -NR R утворює 5-членне азациклічне кільце, що заміщене, за необхідності, одним або двома заступниками, обраними, незалежно, з OH і Me. b c В одному варіанті Формули Id, гетероциклічне кільце, утворене NR R , є 6-членним азациклічним кільцем, що заміщено, за необхідності, одним або декількома заступниками, обраними, незалежно, з OH, F, NH2, CO2H, CO2Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, метилу, етилу, ізопропілу, CO2C(CH2)3 і оксо. b c В іншому варіанті Формули Id, гетероциклічне кільце, утворене NR R , є 6-членним азациклічним кільцем, що заміщено, за необхідності, одним або двома заступниками, обраними, незалежно, з OH і (1-4C) алкілу, наприклад, OH і Me. В одному варіанті Формули Id, Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або декількома галогеновими атомами. В іншому варіанті Формули Id, Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або двома атомами фтору. В одному варіанті Формули Ic або Id, n є нулем або одиницею. 3 В одному варіанті Формули Ic або Id, R є воднем. 1 В одному варіанті Формули Ic або Id, R є воднем. Сполуки Формули I включають сполуки Формули Ie, де: 1 R є H або (1-6C алкілом); 2 b c R є NR R ; b c NR R утворює 4-членне гетероциклічне кільце, що має кільцевий атом азоту, де визначене гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, OH, (1-4C алкілу), (1-4C)алкоксі, -OC(=O)(1-4C алкілу), NH2, -NHC(=O)O(1-4C алкілу) і (1-4C)гідроксіалкілу, b c або NR R утворює 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має кільцевий гетероатом, що є азотом, і має, за необхідності, другий кільцевий гетероатом або групу, обрану з N, O і SO 2, де дане гетероциклічне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, обраними, незалежно, з OH, галогену, CF3, (1-4C)алкілу, CO2(1-4C алкілу), CO2H, NH2, NHC(=O)O(1-4C алкілу) і оксо; Y є 5-6-членним гетероарильним кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де визначене гетероарильне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома галогеновими атомами; X дорівнює нулю, є -CH2-або -CH2CH2-; 3 R є H або (1-4C алкілом); 4 кожна R вибирається, незалежно, з галогену, (1-4C) алкілу, OH, (1-4 C)алкоксі, NH2, NH(14C алкілу) і CH2OH; і n дорівнює 0, 1, або 2. Сполуки Формули I включають сполуки Формули If, де: 1 R є H або (1-6C алкілом); 2 1 R являє собою (1-4C)алкіл, (1-4C)фтороалкіл, CF3, (1-4C)гідроксіалкіл, -(1-4C алкіл)hetAr , 2 1 (1-4C алкіл)NH2, -(1-4C алкіл)NH(1-4C алкіл), -(1-4C алкіл)N(1-4C алкіл)2, hetAr , hetCyc , 2 hetCyc , феніл, що заміщений, за необхідності, NHSO2(1-4C алкілом), або (3-6C)циклоалкілом, що заміщений, за необхідності, (1-4C алкілом), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2(1e f g 4C алкілом), CO2H, C(=O)NR R або C(=O)OR ; 1 hetAr є 5-членним гетероарильним кільцем, що має 1-3 кільцевих атома азоту; 2 hetAr є 5-6-членним гетероарильним кільцем, що має, щонайменше, один кільцевий атом азоту та має, за необхідності, другий кільцевий гетероатом, обраний, незалежно, з N і S, де зазначене гетероарильне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з (1-4C алкілу), галогену, -(1-4 C)алкоксі, і NH(1-4C алкілу); 1 hetCyc є зчепленим з вуглецем 5-6-членним азациклічним кільцем, що заміщено, за необхідності, одним або декількома заступниками, обраними, незалежно, з (1-4C алкілу), і 14 UA 106054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CO2(1-4C алкілу); 2 hetCyc є піридиновим або піридазиноновим кільцем, що заміщено, за необхідності, заступником, обраним з (1-4C)алкілу; e R є H або (1-4C)алкілом; f R є H, (1-4C)алкілом, або (3-6C)циклоалкілом; e f або NR R утворює 5-6-членне азациклічне кільце, що має, за необхідності, додатковий кільцевий гетероатом, обраний з N і O, де дане азациклічне кільце заміщене, за необхідності, OH; g R є H або (1-6C)алкілом; Y є (i) фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або декількома заступниками, обраними, незалежно, з галогену, (1-4C)алкоксі, CF3 і CHF2, або (ii)5-6-членним гетероарильним кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарильне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома галогеновими атомами; X дорівнює нулю, є -CH2-, -CH2CH2-; d R є H або (1-4C алкілом); 3 R є H або (1-4C алкілом); 4 кожна R вибирається, незалежно, з галогену, (1-4C) алкілу, OH, (1-4C алкоксі), NH2, NH(14C алкілу) і CH2OH; і n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. В одному варіанті Формули If, Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або декількома заступниками, обраними, незалежно, з галогену, (1-4C)алкоксі, CF3 і CHF2. В іншому варіанті Формули If, Y є 5-6-членним гетероарильним кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарильне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома галогеновими атомами. 2 В одному варіанті Формули If, R вибирається з (1-4C)алкілу, (1-4C)фтороалкілу, CF3, -(11 4C)гідроксіалкілу, (1-4C алкіл)hetAr , і -(1-4C алкіл)NH(1-4C алкілу). 2 В іншому варіанті Формули If, R вибирається з метилу, ізопропілу, трет-бутилу, CF(CH3)2, CF3, C(CH3)2OH і C(CH3)2CH2OH, 2-(1,2, 4-триазоліл) пропан-2-ілу, і -C(CH3)2NHCH3. 2 В іншому варіанті Формули If, R є циклопропіловим, циклобутиловим і циклопентиловим кільцем, заміщеним, за необхідності, (1-4C алкілом), CN, OH, CF3, CO2(1-4C алкілом) або CO2H. 2 2 1 2 В іншому варіанті Формули If, R вибирається з hetAr , hetCyc , і hetCyc . 2 В одному варіанті Формули If, R вибирається з (i) піридилового, піримідилового, піразинілового, піразолілового, імідазолілового та тіазолілового кілець, заміщених, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з (1-4C алкілу), галогену, (1-4C)алкоксі та NH(1-4C алкілу); (ii) зчепленого з вуглецем азатидинілового, піролідинілового та піперідинілового кілець, заміщених, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з (1-4C алкілу), CO2H і CO2(1-4C алкілу); і (iii) піридинового або піридазинонового кілець, заміщених, за необхідності, заступником, обраним з (1-4C)алкілу. 2 e f g В одному варіанті Формули If, R є C(=O)NR R або C(=O)OR . Сполуки Формули I включають Формулу Ig, де 1 R є H або (1-6C алкілом); 2 b c R є NR R ; b R є H або (1-6C алкілом); c 3 R являє собою H, (1-4C)алкіл, (1-4C)гідроксіалкіл, hetAr , або феніл, де зазначений феніл заміщений, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, CN, CF3 і -O(1-4C алкілу); 3 hetAr є 5-6-членним гетероарильним кільцем, що має 1-2 кільцеві гетероатома, обрані з N і O, і заміщено, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з (1-4C)алкілу; Y являє собою (i) феніл, заміщений, за необхідності, одним або декількома заступниками, які вибираються, незалежно, з галогену, (1-4C)алкоксі, CF3 і CHF2, або (ii) 5-6-членне гетероарильне кільце, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарильне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома галогеновими атомами; X дорівнює нулю, є -CH2-, або -CH2CH2-; d R є H або (1-4C алкілом); 3 R є H або (1-4C алкілом); 4 кожна R вибирається, незалежно, з галогену, (1-4C)алкіл, OH, (1-4C)алкоксі, NH2, NH(1-4C алкілу) і CH2OH; і n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. 15 UA 106054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному варіанті Формули Ig, Y є фенілом, що заміщений, за необхідності, одним або декількома заступниками, обраними, незалежно, з галогену, (1-4C)алкоксі, CF3 і CHF2. В іншому варіанті Формули Ig, Y є 5-6-членним гетероарильним кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарильне кільце заміщене, за необхідності, одним або декількома галогеновими атомами. c В одному варіанті Формули Ig, R вибирається з H, Me, t-бутилу, CH2CH2OH і CH2CH2CH2OH, діметилізоксазолілу, фенілу, фторофенілу, хлорофенілу, ціанофенілу, метоксіфенілу, трифторометилфенілу, діхлофенілу та триметоксіфенілу. Більш конкретні приклади включають 4-фторофеніл, 3-хлорофеніл, 4-хлорофеніл, 3-ціанофеніл, 4-ціанофеніл, 4-метоксіфеніл, 2,4діхлорофеніл, 3-(трифторометилфеніл)феніл, 3, 5-діхлорофеніл, і 3,4, 5-триметоксіфеніл. В одному варіанті Формули Ig, n дорівнює 0, 1 або 2. Варто розуміти, що деякі сполуки, відповідно до даного винаходу, можуть містити один або кілька центрів асиметрії та можуть, тому, бути отримані та виділені в суміші ізомерів, такий як рацемічна або діастереомерна суміш, або в енантіомерно чистому вигляді. Передбачається, що всі стереоізомерні форми сполук даного винаходу, включаючи, але не обмежуючись цим, діастереомери, енантіомери та атропізомери, також як і їхньої суміші, такі як рацемичні суміші, становлять частину цього винаходу. У показаних тут структурах, де стереохімія якого-небудь конкретного хірального атома не визначена, маються на увазі всі стереоізомери, які включені як сполуки даного винаходу. Там, де стереохімія позначена жирним клином або пунктиром, що представляє конкретну конфігурацію, цей стереоізомер є саме в такий спосіб позначеним і визначеним. Варто також розуміти, що деякі сполуки Формули I можуть використовуватися як проміжні для додаткових сполук Формули I. Сполуки Формули I включають їх фармацевтично прийнятні солі. Крім того, сполуки Формули I також включають іншої солі таких сполук, які не обов'язково є фармацевтично прийнятними солями, і які можуть використовуватися як проміжні сполуки для одержання та/або очищення сполук Формули I та/або для розділення енантіомерів сполук Формули I. Приклади окремих солей включають кислі сірчанокислі солі, хлористоводневі солі та трифтороацетатні солі. Варто також розуміти, що сполуки Формули I та їх солі можуть бути виділені у формі сольватів, і, відповідно, будь-який такий сольват включений в обсяг даного винаходу. Сполуки Формули I також включають сполуки, які відрізняються лише присутністю одного або декількох ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки даного винаходу включають сполуки, де один або кілька водневих атомів замінені дейтерієм або тритієм, або один або 13 14 кілька вуглецевих атомів замінені C-або C-збагаченим вуглецем, і вони також включені в обсяг даного винаходу. Термін "(1-4C) алкіл", як тут використовується, стосується насичених моновалентних вуглеводних радикалів, лінійних або з розгалуженими ланцюгами, з одним-чотирма вуглецевими атомами, відповідно. Приклади включають, але не обмежуються цим, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 1-пропіл, 2-бутил, і 2-метил-2-пропіл. Термін "(1-4C) алкоксі", як тут використовується, стосується насичених лінійних або з розгалуженими ланцюгами моновалентних радикалів з одним-чотирма атомами вуглецю, відповідно, де даний радикал перебуває на кисневому атомі. Термін "(1-4C) гідроксіалкіл", як тут використовується, стосується насичених лінійних або з розгалуженими ланцюгами моновалентних вуглеводних радикалів з одним-чотирма атомами вуглецю, відповідно, де один з водневих атомів замінений OH групою. Термін "галоген" включає фторо, хлоро, бромо і йодо. Відповідно до іншого аспекту, даний винахід представляє спосіб одержання сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі, як тут визначено, яка включає: 2 b c (a) для сполуки Формули I, де R є NR R , реакцію відповідного сполуки формули II N N R3 Y N N (R 4 )n NH 2 X II b c з сполукою, що має формулу HNR R , у присутності зв’язувального реагенту; або 2 b c b (b) для сполуки Формули I, де R є NR R і R є H, реакцію відповідної сполуки формули II з c сполукою, що має формулу O=C=N-R ; або 16 UA 106054 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 2 (c) для сполуки Формули I, де R є hetAr або фенільним кільцем, що заміщено, за необхідності, NHSO2(1-4C алкілом), реакцію відповідної сполуки Формули II з відповідною 2 сполукою, що має формулу HOC(=O)R , у присутності зв’язувального реагенту та основи; або 2 (d) для сполуки Формули I, де R являє собою (1-4C)алкіл, (1-4C)фтороалкіл, CF3, (14C)гідроксіалкіл, або (3-6C)циклоалкіл, заміщений, за необхідності, (1-4C алкілом), CN, OH, CF3, CO2(1-4C алкілом) або CO2H, реакцію відповідної сполуки Формули II з відповідною сполукою, 2 що має формулу (R CO)2O, у присутності основи; або 2 (e) для сполуки Формули I, де R являє собою (1-4C)алкіл, (1-4C)фтороалкіл, CF3, (14C)гідроксіалкіл, або (3-6C)циклоалкіл, що заміщений, за необхідності, (1-4C алкілом), CN, OH, CF3, CO2(1-4C алкілом) або CO2H, реакцію відповідної сполуки Формули II з відповідною 2 сполукою, що має формулу HOC(=O)R , у присутності зв’язувального реагенту та основи; або 2 e f (f) для сполуки Формули I, де R є C(=O)NR R , реакцію сполуки формули VII N N R3 Y N N O 4 (R )n HN X OMe O VII e f с сполукою, що має формулу HNR R , у присутності основи; або 2 g (g) для сполуки Формули I, де R є C(=O)OR реакцію сполуки Формули II з метил 2-хлоро-2g оксоацетатом та обробку лужним гідроксидом з одержанням сполуки формули I, де R є H; та видалення або введення будь-якої захисної групи, при необхідності, і, за необхідності, одержання солі. Що стосується способів (a) і (e), приклади підходящих зв’язувальних реагентів включають КДІ (карбоніл діімідазол), фосген, і біс(трихлорометил) карбонат. Дана реакція проводиться, за необхідності, у присутності третинної амінної основи, такого як ДІЕА (діізопропілетиламін). Підходящі розчинники включають діхлорометан, діхлороетан, TГФ і ДМФ. Реакція проводиться, звичайно, при кімнатній температурі. Сполуки формули II N N R3 Y N N (R 4 )n NH 2 X II можуть бути отримані шляхом відновлення відповідної сполуки формули III N N 3 R Y N N (R 4 )n NO2 X III при стандартних відбудовних умовах, наприклад, по реакції сполуки формули II із цинковим пилом при кислотних умовах, таких як у присутності NH4Cl (насиченого водного), HCl, або оцтової кислоти. Ще один приклад таких стандартних відбудовних умов включає реакцію сполук формули III під атмосферою водню в присутності каталізатора із благородного металу з відповідними сполуками формули II. Сполуки Формули III можуть бути отримані шляхом нітрації відповідної сполуки, що має формулу IV N N 3 R Y N N (R 4)n X IV з використанням стандартних умов нітрації, відомих у даній області, наприклад, по реакції 17 UA 106054 C2 відповідної сполуки Формули IV з азотною кислотою в присутності агента, що активує, такого як ТФОК або концентрованої сірчаної кислоти. Сполуки формули IV можуть бути отримані шляхом зв'язування відповідної сполуки Формули V N N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Z N V де Z є відщепляємою групою або атомом, таким як галоген (наприклад, Cl), з відповідною сполукою, що має формулу VI R3 Y NH (R4 )n X VI 3 4 де R , R , n, X і Y є такими, як тут визначено, у відповідному розчиннику, такому як спирт (наприклад, н-бутанол або ізопропанол), при підвищених температурах, наприклад, при температурах від 100 до 180 °C, наприклад, при температурі близько 140 °C. Сполуки Формули V є в продажі або можуть бути отримані за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі. Сполуки формул II і III, як передбачається, є новими і являють собою додатковий варіант цього винаходу. Що стосується способу (b), пригодні розчинники включають діхлорометан, діхлороетан, TГФ і ДМФ. Реакція звичайно проводиться при кімнатній температурі. Що стосується способу (c), що пригодні зв’язувальні реагенти включають HATU, HBTU, TBTU, ДХК (N, N'-Діхлорогексилкарбодіїмід), ДИЕК (1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбоіїмід) і будь-які інші амідні зв’язувальні реагенти, добре відомі фахівцям у даній сфері. Підходящі основи включають третинні амінні основи, такі як диізопропілетиламін (ДІЕА) і триетиламін. Підходящі розчинники включають ДМФ і CH3CN. Дана реакція проводиться, звичайно, при температурах в межах від 0 °C до кімнатної температури. Що стосується способу (d), підходящі основи включають амінні основи, такі як піридин або триетиламін, і підходящі зв’язувальні реагенти включають HATU, HBTU, TBTU, ДХК (N, N'Діциклогексилкарбодіімід), ДІЕК (1-(3-діметиламінопропіл)-3-етилкарбоімід) і будь-які інші амідні зв’язувальні реагенти, добре відомі фахівцям у даній галузі. Підходящі розчинники включають діхлорометан і діхлороетан. Дана реакція проводиться, звичайно, при температурах в межах від 0 °C до кімнатної температури. Здатність сполук діяти як TrkA інгібітори може бути продемонстрована за допомогою аналізів, які описані в Прикладі B. Сполуки Формули I можуть використовуватися для лікування хронічного та гострого болю, включаючи біль, пов'язану з раком, хірургією та переломом костей. Деякі сполуки, які є інгібіторами TrkA та/або TrkB, можуть бути корисними в лікуванні багатьох видів хвороб, включаючи біль запального характеру, невропатичний біль і біль, пов'язану з раком, хірургією та переломом кісток. Сполуки Формули I корисні також для лікування різних видів раку, включаючи нейробластому, рак яєчника та колоректальний рак. Сполуки Формули I також можна використовувати для лікування запалень і деяких інфекційних захворювань. Крім того, сполуки Формули I можуть також використовуватися для лікування інтерстиціального циститу (ІЦ), синдрому болісного сечового міхура (БМП), нестримання сечі, астми, анорексії, атопічного дерматиту та псоріазу. Сполуки Формули I можуть також використовуватися для лікування демієлінізації та дісмієлінізації шляхом промотування мієлінізації, живучості нейронів і диференціації олігодендроцитів через блокування взаємодії Sp35-TrkA. Сполуки Формули I, які є подвійними інгібіторами TrkA і TrkB, можуть бути корисними в лікуванні багатьох видів болю, включаючи біль запального характеру, невропатичний біль, хірургічний біль і біль, пов'язану з раком. Сполуки Формули I можуть мати терапевтичне застосування в лікуванні захворювань, пов'язаних з кістковою тканиною (таких як ті, що включають резорбцію кісткової тканини). Приклади таких захворювань включають захворювання кісток, що метастазують, розрідження 18 UA 106054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кістки, індуковане лікуванням, остеопороз, ревматоїдний артрит, алкілуючий спонделоартрит, хвороба Педжета та періодонтоз. Остеопороз може бути пов'язаний з (1) менопаузою в жінок, (2) старінням чоловіків і жінок, (3) субоптимальним ростом кісткової тканини в дитинстві та підлітковому віці, що не дає можливості досягти пікової кісткової маси, та/або (4) розрідженням кісткової тканини, вторинним стосовно інших хворобливих станів, розладам, пов'язаним з харчуванням, лікарською терапією та/або іншими видами медичного лікування. Інші остеолітичні захворювання, які можуть лікуватися відповідно до цього винаходу, більш локалізовані. Окремим прикладом є індукований пухлиною остеоліз, що метастазує. У цьому стані рак кістки або кісткові метастази індукують локалізований остеоліз, що викликає біль, слабість кісткової тканини та переломи. Такий локалізований остеоліз також дозволяє пухлинам рости до більших розмірів шляхом створення більшого простору для них у кістці та виділення факторів росту з кісткової матриці. Види раку, які, як тепер відомо, викликають індукований пухлиною остеоліз, включають гематологічні злоякісні утворення (наприклад, мієлома та лімфома) і тверді пухлини (наприклад, молочної залози, простати, легенів, нирок і щитовидної залози), які всі передбачається лікувати за допомогою цього винаходу. Як тут використовується, термін лікування включає профілактику, також як і зцілення існуючого стану. Відповідно, ще один аспект цього винаходу представляє спосіб лікування хвороб або медичних станів у ссавців, де зазначена хвороба або стан піддається лікуванню інгібітором TrkA та/або TrkB, що включає призначення зазначеному ссавцеві одного або декількох сполук Формули I або їх фармацевтично прийнятних солей у кількості, ефективній для лікування або попередження зазначеного розладу. В окремому варіанті даний винахід представляє спосіб лікування болю, рака, запалення, нейродегенеративної хвороби або інфекції Typanosoma cruzi у ссавця, що включає призначення зазначеному ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті, даний винахід представляє спосіб лікування остеолітичної хвороби в ссавців, що включає призначення зазначеному ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі. Сполуки цього винаходу можуть використовуватися в комбінації з одним або декількома додатковими ліками, які діють по такому ж самому або іншому механізмі. Таке об'єднане лікування може досягатися шляхом одночасного, послідовного або роздільного використання індивідуальних компонентів даного лікування. Приклади включають протизапальні сполуки, стероїди (наприклад, дексаметазон, кортізон і флютиказон), анальгетики, такі як NSAIDs (наприклад, аспірин, ібупрофен, індометацин і кетопрофен, і опіоїди (такі як морфін), і хіміотерапевтичні агенти. В галузі медичної онкології нормальною практикою є використання комбінації різних форм терапії для лікування кожного пацієнта від раку. У медичній онкології інший компонент(и) такого об'єднаного лікування на додаток до композицій цього винаходу може представляти, наприклад, хірургію, радіотерапію, хіміотерапію, інгібітори сигнальної трансдукції та/або моноклональні антитіла. Відповідно, сполуки Формули I можуть використовуватися в комбінації з одним або декількома агентами, обраними з митотичних інгібіторів, алкілуючих агентів, анти-метаболітів, антизмістових ДНК або РНК, інтералкілуючих антибіотиків, інгібіторів факторів росту, інгібіторів сигнальної трансдукції, інгібіторів клітинного циклу, ферментативних інгібіторів, модуляторів ретиноїдного рецептора, протеасомних інгібіторів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної реакції, антигормонів, інгібіторів ангіогенезиса, цитостатичних агентів антиандрогенів, антитіл проти клітини-мішені, інгібіторів гідроксіметилглютарил-CoA редуктази, і інгібіторів преніл-протеїн трансферази. Вираз "ефективна кількість" означає кількість сполук, що, при призначенні ссавцеві, що має потребу в такому лікуванні, достатню для (i) лікування або попередження конкретного захворювання, стану або розладу, які можуть лікуватися за допомогою інгібітору TrkA та/або TrkB, (ii) зм'якшення, послаблення або виключення одного або декількох симптомів конкретної хвороби, стану або розладу, або (iii) попередження або затримки початку одного або декількох симптомів конкретної хвороби, стану або розладу, описаних тут. Кількість сполук Формули I, що буде відповідати зазначеній кількості, буде варіювати залежно від факторів, таких як конкретна сполука, стан хвороби і її тяжкість, ідентичність (наприклад, вага) ссавця, що має потребу в такому лікуванні, але може, проте, бути визначено звичайним чином фахівцем у даній галузі. Як тут використовується, термін "ссавець" стосується теплокровної тварини, що занедужала або має ризик розвитку хвороби, описаної тут, і включає, але не обмежується цим, морських 19 UA 106054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 свинок, собак, котів, пацюків, мишей, хом'яків і приматів, включаючи людей. Сполуки даного винаходу можуть використовуватися за будь-якою зручною схемою, наприклад, крізь шлунково-кишковий тракт (наприклад, ректально або перорально), ніс, легені, м'язи або судинну систему, або трансдермально, або шляхом нанесення на шкіру. Сполуки можуть використовуватися у вигляді будь-якої зручної лікарської форми, наприклад, таблеток, порошків, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, спреєв, суппозиториєв, гелів, емульсій, петчей і ін. Такі композиції можуть містити компоненти, звичайні у фармацевтичних препаратах, наприклад, розріджувачі, носії, модифікатори рН, підсолоджувачі, наповнювачі, і інші активні агенти. Якщо необхідно парентеральне застосування, дані композиції будуть стерильними та у формі розчину або суспензії, що підходить для ін'єкції або інфузії. Такі композиції становлять додатковий аспект даного винаходу. Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід представляє фармацевтичну композицію, яка включає сполуку Формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено вище. В одному варіанті, дана фармацевтична композиція включає сполуку Формули I разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід представляє сполуку Формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, для використання в терапії, такої як лікування стану, що піддається лікуванню інгібітором або TrkA та/або TrkB, такого, як стан, опосередкований TrkA та/або TrkB, такого як один або кілька станів, які тут описані. Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід представляє використання сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі в терапії стану, що може лікуватися за допомогою інгібітору TrkA та/або TrkB, такого як опосередковане TrkA та/або TrkB стану, такого як стан, визначений вище. В одному варіанті, даний винахід представляє сполуку Формули I, або її фармацевтично прийнятну сіль, для використання в лікуванні болю, рака, запалення, нейродегенеративного захворювання або інфекції Typanosoma cruzi. В одному варіанті, сполуки даного винаходу вибирається з наступних будь-яких сполук: [00263] (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіазатидин-1-карбоксамід; (R)-3-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-1,1діметилсечовина; (R)-1-трет-бутил-3-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3іл)сечовина; (R)-1-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3-фенілсечовина; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)ізобутірамід; (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-карбоксамід; (R)-N-(5-(4,4-діфторо-2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіазатидин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіазатидин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)морфолін-4карбоксамід; N-(5-(2-(3-фторофеніл)-2-метилпіролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіазатидин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(3-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіазатидин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2-(діфторометил)-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіазатидин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)морфолін-4карбоксамід; (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіпіролідин-1-карбоксамід; (3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3,4дигідроксіпіролідин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3метоксіазатидин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3-гідроксі-3метилазатидин-1-карбоксамід; (R)-1-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3-(4фторофеніл)сечовина; 20 UA 106054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (R)-1-(4-хлорофеніл)-3-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3іл)сечовина; (R)-1-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3-(4метоксіфеніл)сечовина; (R)-N-(5-(2-(2-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3метоксіазатидин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3-гідроксі-3метилазатидин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)морфолін-4карбоксамід; (S)-трет-бутил 4-(5-((R)-2-(2-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3ілкарбамоїл)-2-метилпіперазин-1-карбоксилат; (S)-N-(5-((R)-2-(2-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3метилпіперазин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-дифтрорфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-4ізопропілпіперазин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-4-етилпіперазин1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-4-метилпіперазин1-карбоксамід; N-(5-((R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3,5діметилпіперазин-1-карбоксамід; (S)-трет-бутил 4-(5-((R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3ілкарбамоїл)-2-метилпіперазин-1-карбоксилат; (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3метилпіперазин-1-карбоксамід гідрохлорид; (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3-гідроксіазатидин-1карбоксамід; (R)-метил 1-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3ілкарбамоїл)циклопропанкарбоксилат; (R)-1-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3ілкарбамоїл)циклопропанкарбонова кислота; (S)-N-(5-((R)-2-(3-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіпіролідин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-((R)-2-(2-(діфторометил)-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)3-гідроксіпіролідин-1-карбоксамід; (S)-N-(5-((R)-2-(2-(діфторометил)-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)3-гідроксіпіролідин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2-(діфторометил)-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-4гідроксіпіперідин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-((R)-2-(2-(діфторометил)-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)3-гідроксіпіперідин-1-карбоксамід; (S)-N-(5-((R)-2-(2-(діфторометил)-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)3-гідроксіпіперідин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-((R)-2-(2-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіпіролідин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-4гідроксіпіперідин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-((R)-2-(2-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіпіперідин-1-карбоксамід; (S)-N-(5-((R)-2-(2-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіпіперідин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)пиваламід; (R)-трет-бутил 3-(5-(2-(2-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3ілкарбамоїл)азатидин-1-карбоксилат; (R)-N-(5-(2-(2-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)азатидин-3карбоксамід; (R)-трет-бутил 4-(5-(2-(2-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3илкарбамоїл)-4-метилпіперідин-1-карбоксилат; (R)-N-(5-(2-(2-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-4 21 UA 106054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилпіперідин-4-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-2-гідроксі-2метилпропанамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-1(трифторометил)циклопропанкарбоксамід; (R)-1-ціано-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3іл)циклопропанкарбоксамід; (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-2метилпіролідин-2-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-2-фторо-2метилпропанамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-2(ізопропіламіно)тіазол-4-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-2-метил-2-(1H1,2,4-триазол-1-іл)пропанамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)піразин-2карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-5-метилпіразин-2карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)піколінамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-6метилпіколінамід; (R)-5-хлоро-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3іл)піколінамід; (R)-4-хлоро-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3іл)піколінамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3метилпіколінамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3-гідроксі-2,2діметилпропанамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-1гідроксіциклопропанкарбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-2-метил-2(метиламіно)пропанамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)піримідин-2карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)піколінамід; (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3-метилпіколінамід; (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-1-метил-2-оксо-1,2дигідропіридин-4-карбоксамід; (R)-6-хлоро-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3іл)піколінамід; (R)-4-(етилсульфонамідо)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3іл)бензамід; (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-1-метил-1H-піразол3-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніли)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-1H-піразол-3карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-6-метоксипіколінамід; (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)нікотинамід; (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)ізонікотинамід; (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-6-метилнікотинамід; (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-2метоксинікотинамід; (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3метилізонікотинамід; (S)-N-(5-((R)-2-(2-хлоро-5-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіпіролідин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-5-метилпіразин-2карбоксамід; 22 UA 106054 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (R)-N-(5-(2-(3-фторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-1-метил-1H-імідазол2-карбоксамід; (S)-N-(5-((R)-2-(5-фторо-2-(трифторометил)феніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3іл)-3-гідроксіпіролідин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-((R)-2-(5-фторо-2-(трифторометил)феніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3іл)-3-гідроксіпіролідин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-((R)-2-(5-фторо-2-(трифторометил)феніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3іл)-3-гідроксіпіперідин-1-карбоксамід; (S)-N-(5-((R)-2-(5-фторо-2-(трифторометил)феніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3іл)-3-гідроксіпіперідин-1-карбоксамід; (S)-N-(5-((R)-2-(5-фторопіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіпіролідин-1-карбоксамід; (R)-N-(5-((R)-2-(5-фторопіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіпіролідин-1-карбоксамід; (S)-N-(5-((R)-2-(5-фторо-2-метоксіфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіпіролідин-1-карбоксамід; (S)-N-(5-((R)-2-(5-фторо-2-метоксіфеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіпіперідин-1-карбоксамід; (1S,4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-2-окса-5азабіцикло[2.2.1]гептан-5-карбоксамід; (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіпіролідин-1-карбоксамід; (1S,3R)-N-(5-((R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіциклопентанкарбоксамід; (1S,3S)-N-(5-((R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіциклопентанкарбоксамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3гідроксіциклобутанкарбоксамід; 1 2 2 (R)-N -(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-N ,N діметилоксамід; 1 2 (R)-N -(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-N метилоксаламід; 1 (R)-N -(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)оксаламід; 1 (R)-N -циклопропіл-N2-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3іл)оксаламід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-2-(3нгідроксіазатидин-1-іл)-2-оксоацетамід; N-(5-((R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-2-((S)-3гідроксіпіролідин-1-іл)-2-оксоацетамід; (R)-N-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-2-морфоліно-2оксоацетамід; (R)-метил 2-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іламіно)-2оксоацетат; (R)-2-(5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-іламіно)-2-оксооцтова кислота; та їхні солі. Окремі приклади солей вищерозглянутих сполук включають кислі сірчанокислі солі, хлористоводневі солі та трифтороацетатні солі. Приклади Наступні приклади ілюструють даний винахід. В наданих нижче прикладах всі температури, якщо не застережене інше, представлені в градусах Цельсія. Реактиви придбались в комерційних постачальників, таких як компанія Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI або Maybridge, і використовувалися без додаткового очищення, якщо не застережене інше. Тетрагідрофуран (ТГФ), діхлорометан (ДХМ), метиленхлорид, толуол і діоксан придбались у компанії Aldrich у пляшках Sure/Seal™ і використовувалися в отриманому виді. Реакції, розглянуті нижче, проводилися, загалом, під надлишковим тиском азоту або аргону, або за допомогою осушувального патрона (якщо не зазначене інше) у безводних розчинниках, і реакційні колби були звичайно обладнані гумовими діафрагмами для введення субстратів і реактивів через шприц. Скляний посуд висушували в печі та/або теплом. Колонкова хроматографія проводилася на системі Biotage (виробник: корпорація Dyax 23 UA 106054 C2 Corporation), що має силікагелеву колонку або колонку зі зворотною фазою C-18, або на кремнеземному картриджі SepPak (Waters). Скорочення в даних прикладах мають наступні значення: CDI (КДІ) DIEA(ДІЕА) DCM (ДХМ) DME (ДМЕ) DMF (ДМФ) DMSO (ДМСО) HATU PS-DMAP (ПСДМАП) TFА (ТФОК) Карбонілдіімідазол Діізопропілетиленамін Діхлорометан Діметоксіетан Діметилформамід Діметилсульфоксид O-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній гексафторофосфат Полістирол-зв'язаний діметиламінопіридин Трифтороцтова кислота 5 10 15 20 25 Приклад A ELISA аналіз TrkA Для оцінки TrkA кіназної активності в присутності інгібіторів був використаний імуноферментний твердофазний аналіз (ELISA). Імулонові 4HBX 384-ямкові титраційні мікропланшети (Thermo part #8755) покривалися 0,025 мг/мл розчином поли (Glu, Ala, Tyr; 6:3:1; Sigma P3899). Різні концентрації випробовуваної сполуки, 2,5 нМ TrkA (корпорація Invitrogen Corp., мічений гістидином рекомбінованим TrkA людини, цитоплазматичий домен), і 500 мкМ ATФ інкубували протягом 25 хвилин при кімнатній температурі в покритих планшетах при струшуванні. Буфер для аналізу складався з 25 м MOPS pH 7,5, 0,005% (обсяг/обсяг) Triton X100 і 5 мМ MgCl2. Реакційну суміш видаляли із планшета шляхом промивання PBS, що містить 0,1% (обсяг/обсяг) Tween 20. Фосфорильований продукт реакції виявляли з використанням 0,2 мкг/мл фосфотіирозин-специфічного моноклонального антитіла (клон PY20), кон`югованого з пероксидазою хрону разом з пероксидазною субстратною системою TMB Peroxidase Substrate System (KPL). Після додавання 1M фосфорної кислоти інтенсивність забарвлення хромогенного субстрату аналізувалася кількісно по оптичній щільності при 450 нм. Значення IC 50 обчислювалися з використанням припасування способом 4 або 5-параметричної логістичної кривої. У цьому аналізі сполуки даного винаходу мали середнє значення ІС 50 нижче 1000 нМ. Деякі сполуки мали середнє значення ІС50 нижче 100 нМ. У Таблиці 1 представлені специфічні значення ІС50 для сполук цього винаходу, тестованих у даному аналізі. Таблиця 1 Номер приклада 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 TrkA Elisa фермент ІC50 (нМ) 20.7 15.8 22.2 5 12.1 19.2 77.5 13.7 820.8 187.9 171 26.5 32.2 9.7 13.3 27.5 19.7 4.6 24 UA 106054 C2 Таблиця 1 Номер приклада 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 TrkA Elisa фермент ІC50 (нМ) 10.1 4.8 27.9 11.5 41.7 55 82.3 45 106.7 57.4 98 153.7 88.3 115.6 4.7 98.2 20.2 18 8.7 85.5 25.7 30.8 4.1 28.3 11.7 13.4 6.3 37.3 190.3 15.3 29.2 12.4 5.2 4.2 31 14.2 3.1 14.4 2.2 3.1 1.7 4.2 4 4 1.7 7.5 16.5 52.5 3 4 6.2 55.6 3.5 25 UA 106054 C2 Таблиця 1 Номер приклада 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 5 10 15 TrkA Elisa фермент ІC50 (нМ) 45.5 8.5 15.3 7.4 53.3 71.8 47 5.7 320.2 8 6.6 35.4 3.2 5.7 14 14.6 156.1 896.1 11.3 10.2 107.4 28.5 20.3 42.5 27.4 47.45 7.65 4.65 15.85 10.1 12.75 82.4 7.65 4.7 Приклад B TrkA і TrkB Omnia аналіз TM Trk ферментативна селективність оцінювалася з використанням реактивів Omnia Kinase Assay від корпорації Invitrogen Corp. Фермент (або TrkA або TrkB від корпорації Invitrogen Corp.) і випробовувана сполука (різні концентрації) інкубували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі в 384-ямковому білому поліпропіленовому планшеті (Nunc каталог# 267462). Потім у планшет вводили Omnia Tyr пептид #4 (для TrkA) або #5 (для TrkB), так само як і ATФ. Кінцеві концентрації були наступними: 20 нМ фермент, 500 мкМ ATФ для TrkA аналізу або 1 мМ ATФ для TrkB аналізу, 10 мкМ пептидного субстру. Буфер для аналізу складався з 25 мМ MOPS pH 7,5, 0,005% (обсяг/обсяг) Triton X-100 і 5мМ MgCl2. Утворення фосфорілірованого пептиду постійно контролювалося протягом 70 хвилин з використанням мікропланшетного рідера 384 Molecular Devices FlexStation II (збудження = 360 нм; емісія = 485 нм). Початкові швидкості обчислювалися по ходу кривих. ІС50 значення потім визначалися із цих швидкостей з використанням припасування способом 4 або 5-параметричної логістичної кривої. У цьому аналізі сполуки даного винаходу мали середнє значення ІС 50 нижче 1000 нМ. Деякі сполуки мали середнє значення IC50 нижче 100 нМ. Спосіб одержання A 26 UA 106054 C2 F N H 5 10 15 20 25 30 35 40 F Одержання (R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідина Стадія A: Одержання (R)-трет-бутил 2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-карбоксилату: Розчин трет-бутилпіролідин-1-карбоксилату (20 г, 116,8 ммоль) і (-)спартеїна (32,9, 140 ммоль) в МТБЕ метил-трет-бутил етил (360 мл) прохолоджували до -78°C, і втор-BuLi (100 мл, 140 ммоль, 1,4 M у циклогексані) вводили по краплях через канюлю, підтримуючи внутрішню температуру на рівні нижче -70°C. Результуючий розчин перемішували протягом 3 годин при -78 °C, з наступним додаванням розчину ZnCl2 (93,4 мл, 93,4 ммоль, 1M в Et2O) по краплях при швидкому перемішуванні, підтримуючи внутрішню температуру на рівні нижче -65°C. Результуючу світлу суспензію перемішували при -78°C протягом 30 хвилин і потім підігрівали до кімнатної температури. Результуючу суміш завантажували 2-бромо-1,4-діфторобензолом (14,5 мл, 128 ммоль), потім Pd(OAc)2 (1,31 г, 5,8 ммоль) і t-Bu3P-HBF4 (2,03 г, 7,0 ммоль) однією порцією. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі додавали 10,5 мл розчину NH4OH, і дану реакційну суміш перемішували ще протягом години. Результуючу суспензію фільтрували через целіт (CELITE) і промивали Et2O (1 л). Фільтрат промивали HCl (0,5 л, 1M водн.) і розсолом. Органічний шар фільтрували та концентрували, та неочищений продукт піддавали очищенню способом колоночної (кремнезем) хроматографії з елююванням 5-10% EtOAc/гексани з одержанням продукту (R)-трет-бутил 2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1карбоксилату у вигляді жовтої оливи (23,9 г, 72% вихід). Стадія B: Одержання (R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідину: До (R)-трет-бутил 2-(2,5діфторофеніл)піролідин-1-карбоксилату (23,9 г, 84,4 ммоль) додавали 56,2 мл 4N HCl (діоксан). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин додавали 200 мл ефіру, і дану суміш перемішували протягом 10 хвилин. Результуючу суспензію фільтрували, з одержанням хлористоводневої солі даного продукту у вигляді білої твердої речовини (17,2 г). Для одержання вільної основи продукт солі HCl диспергировали в суміші EtOAc (200 мл) і розчину NaOH (100 мл, 2 N водн.) Шари розділяли, та водний шар екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні екстракти фільтрували та концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді рідини (13,2 г, 85% вихід). Стадія C: Визначення енантіомерного надлишку (е.н.%) (R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідина: До розчину в етанолі (R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідина додавали надлишок N-(2,4-динітро 5фторофеніл)-L-аланін аміду (ФДAA, реактив Мерфи). Дану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом приблизно двох хвилин. Після охолодження до кімнатної температури дану реакційну суміш розбавляли ацетонітрилом і ин`єктировали в систему для високоефективної рідинної хроматографії (ВЕЖХ) (YMC ODS-AQ 4.6 × 50 мм 3 мкм 120Å стовпчик; рухлива фаза: 5-95% розчинник B в A; розчинник A: H2O/ 1% IPA/ 10 мМ ацетат амонію, і розчинник B: ACN/1% IPA/10 мМ ацетат амонію; швидкість потоку: 2 мл/хв) для визначення енантіомерного надлишку даного продукту шляхом обчислення площ піків двох утворених діастеромерних похідних. Був отриманий 1:1 рацемічний зразок відповідно до такою ж самою описаною тут процедурою, що заміняє (R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідин (rac)-2-(2,5діфторофеніл)піролідином. Значення е.н.% даного отриманого продукту, як описано вище, становило > 93%. Спосіб одержання B N N N N NH2 F F 45 50 Одержання (R)-5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-аміну Стадія A: Одержання (R)-5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідину: У реакційній трубці високого тиску змішували 5-хлоропіразоло[1,5-a]піримідин (4,2 г, 27 ммоль), (R)-2-(2,5-діфторофеніл)піролідин (спосіб одержання A; 5,3 г, 29 ммоль), безводний н-бутанол (5 мл, 55 ммоль), і ДІЕА (DIEA) (9,5 мл, 55 ммоль). Жовтувату суспензію герметизували та нагрівали на оливній бані (160°C) протягом ночі. Дану реакційну суміш прохолоджували до кімнатної температури, розбавляли EtOAc (250 мл), і фільтрували, обполіскуючи тверду фазу EtOAc. Фільтрат (330 мл) промивали водою (2 ×150 мл), розсолом (100 мл), концентрували та 27 UA 106054 C2 5 10 15 20 25 очищали способом кремнеземної хроматографії з елююванням 2:1 EtOAc/гексани з одержанням продукту у вигляді яскравої жовтуватої твердої речовини (5,6 г, 68% вихід). Стадія B: Одержання (R)-5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)-3-нітропіразоло[1,5a]піримідину: (R)-5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин (3,3 г, 10,99 ммоль), розчиняли в 25 мл ТФОК при кімнатній температурі з одержанням прозорого жовтуватого розчина, потім до даного розчину при швидкому перемішуванні по краплях додавали азотну кислоту (3,434 мл, 54,94 ммоль). Після додавання реакційну суміш перемішували ще протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, потім гасили шляхом виливання на лід при швидкому перемішуванні. Результуючу жовтувату суспензію фільтрували, обполіскували водою, потім тверду фазу розтирали з MeOH (50 мл, при короткій обробці ультразвуком), і піддавали вакуум-фільтрації, з одержанням чистого продукту у вигляді тонкого білуватого порошку (2,2 г, 58% вихід). Стадія C: Одержання (R)-5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3аміну: До жовтуватого розчину (R)-5-(2-(2,5-діфторофеніл)піролідин-1-іл)-3-нітропіразоло[1,5a]піримідину (2,3 г, 6,66 ммоль), в 1:1 суміші MeOH/DCM (30 мл/30мл) додавали цинкову пил (4,36 г, 66,6 ммоль) [
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюSubstituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
МПК / Мітки
МПК: A61P 29/00, C07D 471/04, A61K 31/519
Мітки: піразоло[1,5-a]піримідинові, інгібітори, сполуки, tрk-кінази, заміщені
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/75-106054-zamishheni-pirazolo15-apirimidinovi-spoluki-yak-ingibitori-trk-kinazi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Заміщені піразоло[1,5-a]піримідинові сполуки як інгібітори tрk-кінази</a>
Заміщені похідні індазолу, активні як інгібітори кінази
Номер патенту: 99141
Опубліковано: 25.07.2012
Автори: Незі Марчелла, Маркіонні К'яра, Ванотті Ермес, Перроне Етторе, Ломбарді Борджиа Андреа, Панцері Акіллє, Орсіні Паоло, Менікінкері Марія
МПК: A61P 35/00, A61K 31/33, C07D 231/56
Мітки: похідні, активні, кінази, заміщені, інгібітори, індазолу
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (І):, (I) в якій: X означає -СН2-, -СН(ОН)-, -CH(OR')- або -C(R'R")-, причому R' означає С1-С6алкіл, і R" означає водень або С1-С6алкіл; Аr означає арил або гетероарил, у випадку необхідності заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з...
Заміщені гетероциклічні сечовинні сполуки та спосіб інгібування raf-кінази за їх допомогою
Номер патенту: 71904
Опубліковано: 17.01.2005
Автори: Хатоум-Мокдад Холіа, Ренік Джоуел, Джонсон Джеффрі, Лоуінгер Тімоті Бруно, Сміт Роджер А., Сіблі Роберт, Міллер Скотт, Паульсен Хольгер, Думас Жак, Лі Уенді, Кхайер Юдей, Вуд Джілл Е., Скотт Уільям Джей, Рідл Бернд, Редмен Аніко
МПК: A61K 31/506, A61P 35/00, C07D 401/12, A61K 31/415, A61K 31/4709, A61K 31/4427, A61K 31/428, C07D 521/00, A61K 31/4436, A61K 31/4433, A61K 31/5377, C07D 333/36, A61K 31/444, C07D 413/14, A61K 31/496, A61K 31/42, C07D 409/12, C07D 257/00, C07D 277/28, A61K 31/4439, C07D 261/14, C07D 231/40, A61K 31/381, C07D 285/135, A61K 31/4245, C07D 271/113, C07D 413/12, C07D 271/10, C07D 417/12, A61K 31/422, A61P 43/00
Мітки: допомогою, спосіб, raf-кінази, сполуки, інгібування, гетероциклічні, сечовинні, заміщені
Формула / Реферат:
1. Спосіб лікування росту ракових клітин, що опосередковується raf-кіназою, який включає введення сполуки формули Іде В являє собою заміщений або незаміщений, щонайбільше трициклічний, арильний або гетероарильний залишок, який має до 30 атомів вуглецю з принаймні однією 5- або 6-членною ароматичною структурою, що містить від 0 до 4 членів з групи, яка...
Заміщені піролопіразольні похідні як інгібітори кінази
Номер патенту: 81790
Опубліковано: 11.02.2008
Автори: Певарелло Паоло, Амічі Раффаелла, Незі Марчелла, Орзіні Паоло, Браска Марія Габріелла, Руссель Патрік, Фанчеллі Даніелє, Вулпетті Анна, Орці Фабріціо
МПК: C07D 487/04, A61P 17/00, A61P 25/28, A61P 35/00
Мітки: кінази, інгібітори, заміщені, похідні, піролопіразольні
Формула / Реферат:
1. Спосіб лікування захворювань, пов’язаних з проліферацією клітин, які викликані і/або пов’язані із зміненою кіназною активністю, що залежить від клітинного циклу, шляхом введення потребуючому лікування ссавцеві ефективної кількості сполуки, представленої формулою (Іа) і (Іb): ,
Заміщені оксазолом індазоли як інгібітори pi3-кінази
Номер патенту: 101098
Опубліковано: 25.02.2013
Автори: Кілінґ Сюзанн Елейн, Джонс Пол Спенсер, Мітчелл Шарлотт Джейн, Лі Джоелль, Амблі Джулі Ніколь, Парр Найджел Джеймс
МПК: A61K 31/422, A61P 31/12, A61P 35/00, A61P 37/00, C07D 413/14, A61P 11/00, A61K 31/4439
Мітки: оксазолом, pі3-кінази, індазоли, заміщені, інгібітори
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (І):, (I)деR1 - 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з оксигену і нітрогену, і, як варіант, заміщений С1-6алкілом, С3-6циклоалкілом, галогеном, -CN або -NHSO2R5, або піридиніл, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з С1-6алкілу, -OR6, галогену і...
Піролтриазинанілінові сполуки, корисні як інгібітори кінази
Номер патенту: 78562
Опубліковано: 10.04.2007
Автори: Вроблескі Стівен Т., Ліу Чуньян, Хайнес Джон, Лефтеріс Катерін, Дикман Аларік
МПК: A61P 11/06, A61P 29/00, A61P 3/10, A61P 17/06, C07D 487/04, A61P 19/02, A61P 9/10, A61P 43/00, A61P 1/04, A61P 19/10, A61P 11/00, A61K 31/53
Мітки: піролтриазинанілінові, корисні, кінази, сполуки, інгібітори
Формула / Реферат:
1. Сполука за формулою (І) (I)її енантіомери, діастереомери, солі і сольвати, де:Х вибирають з -O-, -ОС(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)NR9-, -NR8CO2-, -NR8SO2-, -NR8SO2NR9-, -SO2NR8-, -C(=O)NR8-, галогену, нітро і ціано або Х є відсутнім;Z являє собою -C(=O)NR10-Bb, -(CH2)-C(=O)NR10-Bc, -NR10aC(=O)-Ba,...
Попередній патент: Спосіб і пристрій для одержання сировинного синтез-газу
Наступний патент: Коток сільськогосподарської машини
Випадковий патент: Вкладиш підшипника ковзання