Піролотриазинові сполуки як інгібітори кінази

1. Сполука формули І R2 R1 X Y 2 N , (III) де 3 X являє собою прямий зв’язок, -NR - або -О-; 2 R являє собою арил або заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил, 3 3 4 5 R , R та R незалежно вибрані з водню, алкілу та заміщеного алкілу; R6, R6a та R6b незалежно вибрані з групи, що складається з одного чи більше з наступного: водень, галоген, алкіл, алкокси, арилокси, -CN, -NH2, -ОН, СООН, -CH2OR5, -CONHSO2R5, -CONR4R5, 4 NНалкіл, -NНСОалкіл, -NR S02aлкіл, 4 4 5 4 5 NR SO2NR R , -OCONR R , -CF3 та -OCF3, два з яких можуть бути приєднані до одного й того ж вуглецевого атома кільця, за умови, що сполука, що утворюється, є хімічно стабільною; та n дорівнює 0, 1, 2 або 3; або її фармацевтично прийнятна сіль або її стереоізомер. 4. Сполука за п. 3 де 2 R являє собою феніл, заміщений феніл, піридиніл, заміщений піридиніл, піримідиніл, заміщений піримідиніл, оксазол, заміщений оксазол, тіазол, заміщений тіазол, піразиніл або заміщений піразиніл; R6, R6a та R6b незалежно вибрані з групи, що складається з одного чи більше з наступного: водень, NH2, ОН, алкокси, -CONR4R5, -NR4SO2алкіл, NR4SO2NR4R5, -OCONR4R5, -NHaлкіл та NНСОалкіл; X є -NH-; та n дорівнює 1 або 2. 5. Сполука, вибрана з групи, що складається з 5-[(4-аміно-1-піперидиніл)метил]-N-(3-хлор-4фторфеніл)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-аміну, 5-[(4-аміно-1-піперидиніл)метил]-N-2нафталінілпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-аміну, 5-[(4-аміно-1-піперидиніл)метил]-N-фенілпірол[2,1f][1,2,4]триазин-4-аміну, 5-[(4-аміно-1-піперидиніл)метил]-N-(3етинілфеніл)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-аміну, 5-[(4-амінопіперидин-1-іл)метил]-N-(4-фтор-3метоксифеніл)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-аміну, (3R,4R)-4-аміно-1-[[4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл]метил]піперидин-3-олу, (3R,4R)-4-aміно-1-[[4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл]метил]піперидин-3-олу, (3R,4R)-4-аміно-1-[[4-[(3метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл]метил]піперидин-3-олу, (3S,4S)-4-aміно-1-[4-(3метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл]мeтил]піперидин-3-олу, (3R,4R)-4-aмiнo-1-[[4-[(3-мeтoкcи-4фтopфeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5іл]метил]піперидин-3-олу, (3R,4R)-4-aмiнo-1-({4-(3eтинiлфeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]-тpиaзин-5-iл}метил)піперидин-3-олу, (3R,4R)-4-aмiнo-l-({4-[(3eтoкcифeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]триазин-5-іл}метил)піперидин-3-олу, (3R,4R)-4-aмiнo-1-{[4-(2-нaфтилaмiнo)-пipoл[2,1f][1,2,4]-тpиaзин-5-iл]мeтил}піперидин-3-олу, (3R,4R)-4-aмiнo-1-({4-[(3-мeтoкcи-4мeтилфeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5-iл}метил)піперидин-3-олу, 89038 4 (3R,4R)-4-aмінo-1-({4-[(3бромфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5іл}метил)-піперидин-3-олу, (3R,4R)-4-aмінo-1-({4-[(3-фтор-5метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-іл}метил)піперидин-3-олу, (3S,4R)-4-aмiнo-1-({4-(3мeтoкcифeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5iл}мeтил)піперидин-3-олу, (3R,4S)-4-aмiнo-1-({4-[(3мeтoкcифeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5iл}мeтил)піперидин-3-олу, (3S,4R)-4-aміно-1-({4-[(3хлорфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5іл}метил)піперидин-3-олу, (3S,4R)-4-aмiнo-1-({4-[(3-xлop-4фтopфeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5-iл}метил)піперидин-3-олу, (3S,4R)-4-aмiнo-1-({4-[(3eтинiлфeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин5іл}мeтил)піперидин-3-олу, (3S,4R)-4-aміно-1-({4-[(3етинілфеніл)aмiнo]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)піперидин-3-олу, (3S,4R)-4-аміно-1-({4-[(3хлорфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5іл}метил)піперидин-3-олу, (3R,4R)-4-aміно-1-({4-[(3метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)піперидин-3-ілкарбамату, (3R,4R)-4-аміно-1-({4-[(3етинілфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-іл}метил)піперидин-3-ілкарбамату, (3R,4R)-4-аміно-1-({4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)піперидин-3-ілкарбамату, (3S,4R)-4-aміно-1-({4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-іл}метил)піперидин-3-ілкарбамату, (3S,4R)-4-аміно-1-({4-[(3етинілфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)піперидин-3-ілкарбамату, (3S,4R)-4-aміно-1-({4-[(3метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)-3-метилпіперидин-3-олу, (3R/S,5R/S)-4-aміно-1-({4-[(3метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)піперидин-3,5-діолу, (3S,5S)-4-аміно-1-({4-[(4-фтор-3метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-іл}метил)піперидин-3,5-діолу, (3R,5R)-4-aмiнo-1-({4-[(3eтинiлфeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5iл}мeтил)піперидин-3,5-діолу, 5-{[(3R,4R)-4-aмiнo-3-мeтoкcипiпepидин-1iл]мeтил}-N-(3-мeтoкcифeнiл)пipoл[2,1f][1,2,4]триазин-4-аміну, 5-(((4aR,8aR)-rel-гeкcaгiдpo-1H-пipидo[3,4b][1,4]oкcaзин-6(7H)-iл)мeтил)-N-(3метоксифеніл)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-аміну, (3R,4R)-4-aміно-1-({4-[(3метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)-N-(метилсульфоніл)піперидин-3карбоксаміду, 5 (3R,4R)-4-aмiнo-1-({4-[(3eтинiлфeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5iл}мeтил)-N-метилпіперидин-3-карбоксаміду, (3R,4R)-4-aміно-1-({4-[(3метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)-N-метилпіперидин-3-карбоксаміду, (3R,4R)-4-aміно-1-({4-[(3метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)піперидин-3-карбоксаміду, ((3R,4R)-1-((4-(3-метоксифеніламіно)пірол[2,1f][1,2,4]-триазин-5-іл)метил)-4-((R)-1фенілетиламіно)піперидин-3-іл)метанолу, N-[(3R,4R)-4-аміно-1-({4-[(3метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)піперидин-3-іл]сечовини, N-[(3R,4R)-4-aмiнo-1-({4-[(3мeтoкcифeнiл)aмiнo]пірол[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5іл}метил)піперидин-3-іл]метансульфонаміду та N-[(3S,4R)-4-aмiнo-1-({4-[(3мeтoкcифeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5іл}метил)піперидин-3-іл]метансульфонаміду, або її фармацевтично прийнятна сіль. 6. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить одну або більше сполук за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій. 7. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить одну або більше сполук за п. 2 та фармацевтично прийнятний носій. 8. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить одну або більше сполук за п. 3 та фармацевтично прийнятний носій. 9. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить одну або більше сполук за п. 5 та фармацевтично прийнятний носій. 10. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить одну або більше сполук за п. 1 в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм та одним або більше іншими протираковими або цитотоксичними агентами. 11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що вказаний протираковий або цитотоксичний агент вибраний з групи, що складається з тамоксифену, тореміфену, ралоксифену, дролоксифену, йодоксифену, мегестролу ацетату, анастрозолу, летрозолу, боразолу, екземестану, флутаміду, нілутаміду, бікалутаміду, ципротерону ацетату, гозереліну ацетату, лейпроліду, фінастериду, інгібіторів металопротеїнази, інгібіторів активатора функції рецептора плазміногена урокінази, антитіл до фактора росту, антитіл до рецептора фактора росту, бевацизумабу, цетуксимабу, транстузумабу, ерлотинібу, інгібіторів тирозинкінази, інгібіторів серин/треонінкінази, метотрексату, 5фторурацилу, аналогів пурину та аденозину, цитозину арабінозиду, доксорубіцину, дауноміцину, епірубіцину, ідарубіцину, мітоміцину-С, дактиноміцину, мітраміцину, цисплатину, карбоплатину, азотистого іприту, мелфалану, хлорамбуцилу, бусульфану, циклофосфаміду, іфосфаміду, нітрозосечовин, тіотепи, вінкристину, вінорелбіну, вінбластину, вінфлунін паклітакселу, доцетакселу, аналогів епотилону, аналогів дискодермоліду, аналогів елеутеробіну, етопозиду, теніпозиду, амсакрину, топотекану, флавопіридолів, бортезомібу та агентів, що модифікують біологічну відповідь. 89038 6 12. Спосіб лікування проліферативного захворювання, який відрізняється тим, що включає введення виду ссавця, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості однієї чи більше сполуки за п. 1. 13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що проліферативне захворювання вибране з групи, що складається з раку, псоріазу та ревматоїдного артриту. 14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що проліферативне захворювання являє собою рак. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що додатково включає введення виду теплокровних тварин, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості одного чи більше інших протиракових або цитотоксичних агентів в комбінації з однією або більше сполуками за п. 1. 16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що вказаний протираковий або цитотоксичний агент вибраний з групи, що складається з тамоксифену, тореміфену, ралоксифену, дролоксифену, йодоксифену, мегестролу ацетату, анастрозолу, летрозолу, боразолу, екземестану, флутаміду, нілутаміду, бікалутаміду, ципротерону ацетату, гозереліну ацетату, лейпроліду, фінастериду, інгібіторів металопротеїнази, інгібіторів активатора функції рецептора плазміногена урокінази, антитіл до фактора росту, антитіл до рецептора фактора росту, бевацизумабу, цетуксимабу, трастузумабу, ерлотинібу, інгібіторів тирозинкінази, інгібіторів серин/треонінкінази, метотрексату, 5-фторурацилу, аналогів пурину та аденозину, цитозину арабінозиду, доксорубіцину, дауноміцину, епірубіцину, ідарубіцину, мітоміцину-С, дактиноміцину, мітраміцину, цисплатину, карбоплатину, азотистого іприту, мелфалану, хлорамбуцилу, бусульфану, циклофосфаміду, іфосфаміду, нітрозосечовин, тіотепи, вінкристину, вінорельбіну, вінбластину, вінфлуніну паклітакселу, доцетакселу, аналогів епотилону, аналогів дискодермоліду, аналогів елеутеробіну, етопозиду, теніпозиду, амсакрину, топотекану, флавопіридолу, інгібіторів протеазому (proteasome), які включають бортезоміб та модифікатори біологічної відповіді. 17. Спосіб модулювання активності рецептора тирозинкінази, який відрізняється тим, що включає введення виду ссавця, що цього потребує, ефективної кількості однієї чи більше сполук за п. 1. 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що вказаний рецептор тирозинкінази вибраний з групи, що складається з HER1, HER2 та HER4. 19. Спосіб лікування захворювань, пов’язаних з шляхами перетворення сигналу, які діють за участю рецепторів фактора росту, який відрізняється тим, що включає введення виду ссавця, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості однієї чи більше сполук за п. 1. 20. Спосіб ідентифікації АТФ-конкурентних інгібіторів кінази, який відрізняється тим, що включає вибір сполуки, визначеної в п. 1, яка зв’язується в кармані аденіну, кармані рибози, кармані зв’язування фосфату, ділянці специфічності 1 і ділянці специфічності 2 кінази, як показано на Фіг. 2, де група, яка займає карман рибози та/або кар 7 89038 8 ман зв’язування фосфату, може взаємодіяти з одним або більше абсолютно збереженими залишками, які беруть участь у зв’язуванні фосфату. 21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що група взаємодіє із залишками Asn818 та/або Asp831 (нумерація HERI) або відповідними залишками в іншій кіназі карманів рибози/зв’язування фосфату. Даний винахід стосується сполук, які інгібують активність тирозинкінази рецепторів фактора росту, таких як HER1, HER2, та HER4, що робить їх корисними в ролі протиракових агентів. Сполуки також є корисними в лікуванні інших захворювань, крім раку, які пов'язані з шляхами перетворення сигналу, що діють із залученням рецепторів фактора росту, таких як HER1, HER2 і HER4. Рецепторні тирозинкінази важливі для передачі біохімічних сигналів через плазматичну мембрану клітин. Такі трансмембранні молекули характерним чином складаються з позаклітинного ліганд-зв'язуючого домену, з'єднаного за допомогою сегменту в плазматичній мембрані з внутрішньоклітинним доменом тирозинкінази. Родина людських рецепторів епідермального фактора росту (HER) складається з чотирьох різних рецепторних тирозинкіназ, які мають назви HER1, HER2, HER3 та HER4. Вказані кінази також мають назви erbB1, erbВ2, і т.д. HER1 також має загальноприйняту назву рецептора епідермального фактора росту (EGF). За винятком HER3 вказані рецептори мають внутрішню активність протеїнкінази, яка є специфічною для залишків тирозину фасфоакцепторних білків. HER кінази експресуються в більшості епітеліальних клітин, а також в пухлинних клітинах епітеліального походження. Вони також часто експресуються в пухлинних клітинах мезенхімального походження, таких як саркоми або рабдоміосаркоми. Тирозинкінази рецепторів, таких як HER1 і HER2, беруть участь в проліферації клітин і пов'язані з такими захворюваннями, як псоріаз та рак. Порушення перетворення сигналу шляхом інгібування вказаних кіназ буде здійснювати антипроліферативний і терапевтичний вплив. Ферментна активність рецепторних тирозинкіназ може стимулюватися надмірною експресією або ліганд-опосередкованою димеризацією. Утворення гомодимерів, а також гетеродимерів продемонстровано для родини рецепторів HER. Прикладом гомодимеризації є димеризація HER1 (рецептор EGF) одним з лігандів родини EGF (яка включає EGF, трансформуючий фактор росту альфа, бетацелюлін, гепарин-зв'язуючий EGF та епірегулін). Гетеродимеризації поміж чотирма рецепторними кіназами HER може сприяти зв'язування з членами родини лігандів герегуліна (heregulin, також має назву нейрегуліна). Така гетеродимеризація, яка залучає HER2 і HER3 або комбінацію HER3/HER4, приводить до значної стимуляції тирозинкіназної активності димерів рецептора, навіть, якщо один з рецепторів (HER3) є нереакційноздатним як фермент. Показано, що кіназна активність HER2 також активується шля хом надмірної експресії рецептора самого по собі в різноманітних видах клітин. Активація гомодимерів і гетеродимерів рецептора веде до фосфорилювання залишків тирозину на рецепторах та інших внутрішньоклітинних білках. Далі слідує активація внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, таких як ті, що залучають пов'язану з мікротрубочкою протеїнкіназу (МАР кіназа і фосфатидилінозитол 3-кіназа (РІ3 кіназа). Показано, що активація цих шляхів веде до проліферації клітин та інгібування апоптозу. Продемонстровано також, що інгібування передачі сигналів HER кіназою інгібує проліферацію та виживання клітин. Всі протеїнкінази містять структурно консервативний каталітичний домен, що складається приблизно з 250-300 залишків амінокислот1. На Фіг.1 2 показано структуру HER1 , виявлену за допомогою рентгеноструктурного аналізу, яка включає високо консервативні риси всіх членів родини протеїнкіназ. Складка тирозинкінази розділена на два субдомени або долі. Менша N-кінцева доля, або N доля, складається з 5-ланцюгового β-аркуша та одного опуклого α завитка, який має назву завиток αС. Доля С є більшою і переважно спіральною. Дві долі зв'язані за допомогою одинарного поліпептидного ланцюга (ділянка лінкера/шарніра), що діє як шарнір, навколо якого два домени можуть обертатися один відносно одного при зв'язуванні з АТФ та/або субстратом. АТФ зв'язується в глибокій щілині між двома долями і займає правильне положення нижче високо консервативної петлі, що з'єднує ланцюги β1 і β2. Ця петля для зв'язування фосфату, або петля Р, включає консервативний мотив багатої на гліцин послідовності (GXGXφG), де φ звичайно являє собою тирозин або фенілаланін. Залишки гліцину дозволяють петлі дуже близько підходити до АТФ або фосфатів і координувати їх за допомогою опорної взаємодії. Консервативний ароматичний бічний ланцюг вкриває сайт переносу фосфату. АТФ закріплюється на ферменті за допомогою водневих зв'язків між її аденіновим залишком та опорними атомами ділянки лінкера і рибозним кільцем залишків на початку Скінцевого домену. Оптимальний перенос фосфату вимагає точного просторового розташування кількох каталітичних залишків, які є абсолютно консервативними у всіх відомих кіназ. Asp813 та Asn818 (HER1 нумерація, наведена в посиланні 2), які можуть нумеруватися як Asp837 і Asn842, як це здійснено в REFSEQ: доступ NM_005228), виділені з високо консервативної петльової структури в основі активного сайта, яка має назву каталітичної петлі. Asp813 взаємодіє з атакуючим гідроксильним бічним ланцюгом субстрату, тоді як Asn818 вступає в 9 взаємодію водневих зв'язків, яка орієнтує Asp813. Asn818 та інший абсолютно консервативний каталітичний залишок Asp831 (нумерується як Asp855 в REFSEW: доступ NM_055228), також необхідні для зв'язування двох двохвалентних катіонів металу, які беруть участь у координації трифосфатної групи. Численні структури комплексів з АТФ, її аналогами або низькомолекулярними інгібіторами, що зв'язуються з різними протеїнкіназами, забезпечують чіткий опис організації каталітичного домену і АТФ-зв'язуючої щілини, а також подібних і відмін3 них рис, які існують в ділянці зв'язування . На сьогоднішній дінь чітко зрозуміло, що це демонструє структурну різноманітність членів сімейства кіназ. На Фіг.2 показано взаємодію АТФ з шарнірною ділянкою людської циклін-залежної кінази 2 (CDK2)4. Генеричні ділянки АТФ-зв'язуючих сайтів всіх відомих кіназ позначені на Фіг. як: (1) аденінзв'язуюча ділянка; (2) кишеня рибози; (3) кишеня зв'язування фосфату; (4) в основному гідрофобна ділянка 1, позаду від аденінового кільця, і (5) ділянка 2, щілина або тунель, суміжний з кишенею рибози і азотом N3 аденіну, яка вказує в напрямку області поверхні кіназного домену, де відбувається контакт. Існуючі структури комплексів кіназа/інгібітор показують, що можна одержати перевагу від використання ділянок, не зайнятих АТФ, наприклад, ділянок 1 і 2, для збільшення зв'язуючої взаємодії і, таким чином, зв'язуючої потужності, і потенційно також модулювати селективність внаслідок відмінностей в послідовностях між кіназами в цих ділянках. Поєднання кристалографії, моделювання, скринінгу та зусиль медичної хімії здійснено для розуміння механізму зв'язування піролтриазинового хемотипу в сайті зв'язування. АТФ. На базі структури піролтриазинового хемотипу інгібітора в VEGFR-2, виявленої шляхом рентгеноструктурного аналізу, було показано, що піролтриазинове кільце зв'язується в кишені аденіну і здійснює кілька ключових видів взаємодії з шарнірною ділянкою: подібно до АТФ. При такому механізмі зв'язування група С5 спрямована у високо консервативні кишені рибози/фосфату. Група С4, в залежності від її хімічної будови, може бути спрямована в ділянку специфічності 1 і група С6 спрямована в ділянку специфічності 2. Моделювання пронумерованих прикладів цього хемотипу в HER1 показує, що група С5, заявлена в даному винаході, може щонайменше зайняти кишеню рибози/фосфату і взаємодіяти з щонайменше одним або більше з абсолютно консервативних залишків, що приймають участь у зв'язуванні фосфату, наприклад, Asn818 і Asp831 (нумерація HER1). Консервативна природа структури каталітичного ядра кінази робить його чудовою мішенню для генеричного шаблону інгібітора кінази, забезпеченого піролтриазиновим кільцем і групою С5. Можуть бути успішно одержані похідні даного шаблону для виготовлення специфічних і потужних АТФ-конкурентних інгібіторів кінази шляхом спрямування на низько консервативні області АТФзв'язуючого сайта. 89038 10 Несподівано було виявлено, що сполуки за винаходом та інші сполуки, такі як розкриті в Патентах США №457,105, 5,616,582 і 5,770,599, які містять невеликі похідні аніліну як замісник поза частиною С4 біциклічного кільця, демонструють активність у відношенні HER1 та HER2. Посилання (1) S.K. Hanks and Т.Hunter, Protein kinases 6. The eukaryotic protein kinase superfamily: kinase (catalytic) domain structure and classification. FASEB J. 9 (1995), pp.576-596. (2) PDBID: 1M14 Stamos, J., Sliwkowski, M. X., Eigenbrot, C: Structure of the Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Domain Alone and in Complex with a 4Anilinoquinaзoлine Inhibitor. J.Biol.Chem. 277 pp.46265 (2002). (3) H.M.Berman, J.Westbrook, Z.Feng, G.Gilliland, T.N.Bhat, H.Weissig, LN.Shindyalov, Р.E.Bourne. The Protein Data Bank. Nucleic Acids Research, 28 pp.235-242 (2000): website: http://www.pdb.org/. (4) PDBID: 1HCK Schulze-Gahmen, U., De Bondt, H. L, Kim, S. H.: High-resolution crystal structures of human cyclindependent kinase 2 with and without ATP: bound waters and natural ligand as guides for inhibitor design. J. Med. Chem 39 pp.4540 (1996). На Фіг.1 показано структуру HER1, виявлену за допомогою рентгеноструктурного аналізу, кольорами позначені ключові елементи типової кінази. На Фіг.2 показано структуру CDK2 в комплексі з АТФ, виявлену за допомогою рентгеноструктурного аналізу. Різні ділянки типового АТФзв'язуючого сайта заштриховані. Даний винахід забезпечує сполуки формули І, фармацевтичні композиції з використанням таких сполук, а також способи застосування таких сполук. У відповідності до даного винаходу розкриваються сполуки формули І (I) де 1 R являє собою циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, арил або заміщений арил, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл; R2 являє собою арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл; R3 являє собою водень, алкіл або заміщений алкіл; X являє собою прямий зв'язок, -NR3- або -О-; Υ являє собою прямий зв'язок, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл; або їхні фармацевтично прийнятні солі або стереоізомери; 2 за умови, що R не являє собою індазоліл або заміщений індазоліл. 11 Вказані сполуки інгібують активність тирозинкінази рецепторів фактора росту, таких як HER2. В іншому варіанті здійснення винахід включає сполуки формули І, де: R1 являє собою гетероцикліл або заміщений гетероцикліл; 2 R являє собою арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил; 3 R являє собою водень; X являє собою -NR3- або -О-; Υ являє собою алкіл або заміщений алкіл; або їхні фармацевтично прийнятні солі або стереоізомери. 2 Переважні R замісники включають оксазоліл, тієніл, піридиніл, тіазоліл, піразиніл, та феніл, всі з яких можуть бути придатним чином заміщені одним або більше замісниками. Переважні R1 замісники включають бензил, імідазоліл-етил, (метил-імідазоліл)етил, піперидиніл-етил, піридиніл-пропіл, піридиніл-метил, морфолініл-етил, (метил-імідазоліл)метил, піридиніл-етил, аміно-піперидиніл-метил, 4аміно-1-метил-піперидин-3-ол, (метилпіперазиніл)-етил, піридиніл-етил, (метилпіперидиніл)-етил, (метил-імідазоліл)-пропіл, (метил-піперидиніл)-метил, (метил-піперазиніл)пропіл, діізопропіламіно-етил, піперидиніл-пропіл, диметиламіно-етил, диметиламіно-пропіл, [(трифтор-ацетил)-піперидиніл]-пропіл, піперидинілетил, піперазиніл-етил, піперазиніл-пропіл, піролідиніл-етил, триазоліл-етил, триазоліл-пропіл, (диметиламіно-етокси)-етил, імідазоліл-пропіл, [(трифтор-ацетил)-піперидиніл]-пропіл, (піперазинілетокси)-етил, [(трифтор-ацетил)-піперазиніл]пропіл, [(трифтор-ацетил)-піперазиніл]-етил, піперидиніл-метил, піразоліл-етил, (аміно-етокси)етил, (метокси-етокси)-етил, піразоліл-пропіл, [(метокси-етил)-метил-аміно]-етил, морфолінілпропіл, (ціанометил-піперазиніл)-етил, [(ціаноетил)-метил-аміно]-етил, [(метокси-етил)піперидиніл]-метил, [(метокси-етил)-піперидиніл]етил, [(фтор-етил)-метил-аміно]-етил, [(фторетил)-метил-аміно]-пропіл, (метил-піперидиніл)пропіл, [(метансульфоніл-етил)-піперазинілі-етил, [(ціано-етил)-піперазиніл]-етил, [(метокси-етил)піперазиніл]-етил, [(метокси-етил)-метил-аміно]пропіл, (ціанометил-метил-аміно)-пропіл, (ціанометил-метил-аміно)-етил, [(метансульфоніл-етил)метил-аміно]-пропіл, (дифтор-піперидиніл)-пропіл, (дифтор-піперидиніл)-етил, [(ціано-етил)-метиламіноі-пропіл, [(метансульфоніл-етил)-метиламіно]-етил, [(трифтор-етил)-піперазиніл]-етил, [ціанометил-(метансульфоніл-етил)-аміно]-пропіл, [ціанометил-(метансульфоніл-етил)-аміно]-етил, (ціанометил-піперазиніл)-пропіл, [(метансульфоніл-етил)-піперазиніл]-пропіл, [(ціано-етил)піперазиніл]-пропіл, [(трифтор-етил)-піперазиніл]пропіл, (метансульфоніл-етил-аміно)-етил, [(ціаноетил)-піперидиніл]-метил, (ціанометилпіперидиніл)-метил, (гідрокси-піперидиніл)-пропіл, [(метансульфоніл-етил)-піперидиніл]-метил, піперидиніл-метил, піперидиніл, імідазоліл-пропіл, 1метил-[1,4]-діазепам-6-ол, метансульфоніл-пропіл, (метансульфоніл-етил-аміно)-пропіл, піролідинілметил, метансульфоніл-етил, (ціанометил-аміно) 89038 12 етил, (ціанометил-аміно)-пропіл, (діоксотіоморфолініл)-пропіл, (оксо-піперидиніл)-пропіл, [(дифтор-етил)-метил-аміно]-етил, морфолінілметил, (гідрокси-піролідиніл)-пропіл, (гідроксипіперидиніл)-пропіл, піролідиніл-метил, (гідроксипіролідиніл)-пропіл, метил-піперидиніл, (метилпіролідиніл)-метил, морфолініл-метил, піролідинілметил, (метил-тетрагідро-піридиніл)-метил, (ціаноетил)-піперидиніл, азетидиніл, (метансульфонілетил)-піперидиніл, (ціано-метил)-піперидиніл, ізопропіл-піперидиніл, пропіл-піперидиніл, ацетилпіперидиніл, етил-піперидиніл, аліл-піперидиніл, тетрагідро-піраніл, (гідрокси-етил)-піперидиніл, (метил-піролідиніл)-метил, (метоксиетил)піперидиніл, піперидиніл, (метокси-етил)- азетидиніл, (метокси-метоксиметил-етил)-піперидиніл, (метокси-ацетил)-піперидиніл, метоксикарбонілпіперидиніл, (гідрокси-ацетил)-піперидиніл, піперидин-карбонова кислота-ацетокси-етил, піперидин-карбонова кислота-ацетокси-метил-етил, гідрокси-піперидиніл, аміно-циклогексил, піперидиніл, піперидин-карбонова кислота-метил-оксодіоксолілметил, гідроксиметил-піперидиніл, (амінометил)-циклогексил, аміно-метил-циклогексил, гідрокси-піперидиніл-метил, морфолініл, аміноциклогексил, гідроксиметил-піперидиніл, тетрагідро-піраніл, метансульфоніл-пропіл, аміно-метилпропіл, аміно-циклогексил, аміно-метилциклогексил, (гідрокси-піперидиніл)-пропіл, піперидиніл, аміно-пропіл, морфолініл-метил, піперидиніл, (трет-бутоксикарбоніл-морфолініл)-метил, бензил, імідазоліл-етил, піперидиніл-етил, метоксиетил, (діетиламіно)-(метоксиетил), піролідинілетил, ацетамід та метил. В іншому варіанті винахід включає сполуку формули II (II) де X являє собою прямий зв'язок, -NR3- або -О-; 7 Ζ являє собою або -NR -; 2 R являє собою арил або заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил, 3 4 5 R , R та R незалежно вибрані з водню, алкілу та заміщеного алкілу; R6, R6a та R6b незалежно вибрані з групи, що складається з одного чи більше з наступного: водень, галоген, алкіл, алкокси, арилокси, -CN, -NH2, 5 5 4 5 -ОН, -СООН, -CH2OR , -CONHSO2R , -CONR R , 4 NНалкіл, -NНСОалкіл, -NR SO2aлкiл, 4 4 5 4 5 NR SO2NR R , -OCONR R , -CF3 та -OCF3, два з яких можуть бути приєднані до одного й того ж вуглецевого атому кільця, за умови, що сполука, що утворюється, є хімічно стабільною; R7 являє собою водень, алкіл або -NH2, та n дорівнює 0, 1, 2 або 3; або її фармацевтично прийнятну сіль, або її стереоізомер. 13 89038 В іншому варіанті винахід включає сполуку формули III (III) де X являє собою прямий зв'язок, -NR3- або -О-; R2 являє собою арил або заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил, 3 4 5 R , R та R незалежно вибрані з водню, алкілу та заміщеного алкілу; R6, R6a та R6b незалежно вибрані з групи, що складається з одного чи більше з наступного: водень, галоген, алкіл, алкокси, арилокси, -CN, -NH2, -ОН, -СООН, -CH2OR5, -CONHSO2R5, -CONR4R5, NНалкіл, -NНСОалкіл, -NR4SO2алкіл, 4 4 5 4 5 NR SO2NR R , -OCONR R , -CF3 та -OCF3, два з яких можуть бути приєднані до одного й того ж вуглецевого атому кільця за умови, що сполука, що утворюється, є хімічно стабільною; та n дорівнює 0, 1, 2 або 3; або її фармацевтично прийнятну сіль, або її стереоізомер. В іншому варіанті винахід включає сполуку формули III, де 2 R - феніл, заміщений феніл, піридиніл, заміщений піридиніл, піримідиніл, заміщений піримідиніл, оксазол, заміщений оксазол, тіазол, заміщений тіазол, піразиніл або заміщений піразиніл; R6, R6a та R6b незалежно вибрані з групи, що складається з одного чи більше з наступного: NН2, -ОН, алкокси, -CONR4R5, -NR4SO2алкіл, 4 4 5 NR SO2NR R , -NНалкіл та -NНСОалкіл; X являє собою -NH-; та n дорівнює 1 або 2. Переважні сполуки за винаходом включають: 5-[(4-аміно-1-піперидиніл)метил]-Н-(3-хлор-4фторфеніл)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амін, 5-[(4-аміно-1-піперидиніл)метил]-N-2нафталінілпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амін, 5-[(4-аміно-1-піперидиніл)метил]-Nфенілпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амін, 5-[(4-аміно-1-піперидиніл)метил]-N-(3метоксифеніл)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амін, 5-[(4-аміно-1-піперидиніл)метил]-N-(3етинілфеніл)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амін, 5-[(4-амінопіперидин-1-іл)метил]-N-(4-фтор-3метоксифеніл)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амін, (3R,4R)-4-aмiнo-1-[[4-[(3-xлop-4фтopфeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5-iл] метил]піперидин-3-ол, (3R,4R)-4-aмiнo-1-[[4-[(3-xлop-4фтopфeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5іл]метил]піперидин-3-ол, (3R,4R)-4-aмiнo-1-[[4-[(3мeтoкcифeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f|[1,2,4]тpиaзин-5iл]мeтил]піперидин-3-ол, (3S,4S)-4-аміно-1-[4-(3метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл]метил]піперидин-3-ол, 14 (3R,4R)-4-aмiнo-1-[[4-[(3-мeтoкcи-4фтopфeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-fl[1,2,4]тpиaзин-5іл]метил]піперидин-3-ол, (3R,4R)-4-aмiнo-1-({4-(3-eтинiлфeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]-тpиaзин-5-iл}мeтил)піперидин-3-ол, (3R,4R)-4-aмiнo-1-{4-[(3-eтoкcифeнiл)-aмінo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5-iл}-мeтил)піперидин-3ол, (3R,4R)-4-aмiнo-1-{[4-(2-нaфтилaмiнo)пipoл[2,1-f][1,2,4]-тpиaзин-5-iл]мeтил}піперидин-3ол, (3R,4R)-4-аміно-1-({4-[(3-метокси-4-метилфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-іл}метил)піперидин-3-ол, (3R,4R)-4-aмiнo-1-({4-[(3бpoмфeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]-тpиaзин-5iл}мeтил)-піперидин-3-ол, (3R,4R)-4-aмiнo-1-({4-[(3-фтop-5-мeтoкcифeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5-iл}метил)піперидин-3-ол, (3S,4R)-4-aмiнo-1-({4-(3мeтoкcифeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5iл}мeтил)піперидин-3-ол, (3R,4S)-4-аміно-1-({4-[(3метоксифеніл)аміно}пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)піперидин-3-ол, (3S,4R)-4-аміно-1-({4-[(3-хлорфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-іл}метил)-піперидин-3ол, (3S,4R)-4-аміно-1-({4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-іл}метил)піперидин-3-ол, (3S,4R)-4-аміно-1-({4-[(3етинілфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)піперидин-3-ол, (3S,4R)-4-аміно-1-({4-[(3-етинілфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)піперидин-3-ол, (3S,4R)-4-аміно-1-({4-[(3хлорфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5іл}метил)-піперидин-3-ол, (3S,4R)-4-аміно-1-{4-(3метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)піперидин-3-іл карбамат, (3R,4R)-4-аміно-1-({4-[(3-етинілфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-іл}метил)піперидин-3-іл карбамат, (3R,4R)-4-аміно-1-({4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-іл}метил)піперидин-3-іл карбамат, (3S,4R)-4-аміно-1-({4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-іл}метил)піперидин-3-іл карбамат, (3S,4R)-4-аміно-1-({4-[(3-етинілфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-іл}метил)піперидин-3-іл карбамат, (3S,4R)-4-aмiнo-1-({4-[(3мeтoкcифeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5iл}мeтил)-3-метилпіперидин-3-ол, (3R/S,5R/S)-4-aмiнo-1-({4-[(3мeтoкcифeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5iл}метил)піперидин-3,5-діол, 15 (3S,5S)-4-аміно-1-({4-[(4-фтор-3-метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-іл}метил)піперидин-3,5-діол, (3R,5R)-4-aмiнo-1-({4-[(3-eтинiлфeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5iл}мeтил)піперидин-3,5-діол, 5-{[(3R,4R)-4-aмiнo-3-мeтoкcипiпepидин-1iл]мeтил}-N-(3-мeтoкcифeнiл)пipoл[2,1f][1,2,4]триазин-4-амін, 5-(((4aR,8aR)-rel-гексагідро-1H-піридо[3,4b][1,4]оксазин-6(7H)-iл)метил)-N-(3метоксифеніл)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амін, (3R,4R)-4-aмiнo-1-({4-[(3мeтoкcифeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5iл}мeтил)-N-(метилсульфоніл)піперидин-3карбоксамід, (3R,4R)-4-аміно-1-({4-[(3етинілфеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)-N-метилпіперидин-3-карбоксамід, (3R,4R)-4-аміно-1-{4-[(3-метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-іл}метил-4метилпіперидин-5-карбоксамід, (3R,4R)-4-аміно-1-({4-(3метоксифеніл)аміно]пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл}метил)піперидин-3-карбоксамід, ((3R,4R)-1-((4-(3-мeтoкcифeнiлaмiнo)пipoл[2,1f][1,2,4]-тpиaзин-5-iл)мeтил)-4-((R)-1фенілетиламіно)піперидин-3-іл)метанол, N-[(3R,4R)-4-aмінo-1-({4-[(3мeтoкcифeнiл)aмінo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5iл}мeтил)піперидин-3-іл]сечовину, N-[(3R,4R)-4-aмiнo-1-({4-[(3мeтoкcифeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5iл}мeтил)піперидин-3-іл]метансульфонамід та N-[(3S,4R)-4-aмiнo-1-({4-[(3мeтoкcифeнiл)aмiнo]пipoл[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-5iл}мeтил)піперидин-3-іл]метансульфонамід, або їхні фармацевтично прийнятні солі. Далі наведені визначення термінів, які можуть використовуватися в даному описі. Початкове визначення дається для групи або терміну і застосовується до такої групи або терміну в даному описі окремо або як частина іншої групи, якщо не вказано інше. Термін "алкіл" означає нерозгалужені або розгалужені вуглеводневі групи, що складаються з 120 атомів вуглецю, переважно з 1-7 атомів вуглецю. Вираз "нижчий алкіл" означає незаміщені алкільні групи, що складаються з 1-4 атомів вуглецю. Термін "заміщений алкіл" означає алкільну групу, яка містить, наприклад, від 1 до 4 замісників, таких як галоген, гідрокси, алкокси, оксо, алканоїл, арилокси, алканоїлокси, аміно, алкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, дизаміщений амін, в якому 2 замісники аміногрупи вибрані з алкілу, арилу або аралкілу; алканоїламіно, ароїламіно, аралканоїламіно, заміщеного алканоїламіно, заміщеного ариламіно, заміщеного аралканоїламіно, тіолу, алкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, алкілтіоно, арилтіоно, аралкілтіоно, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, аралкілсульфонілу, сульфонамідо, наприклад SO2NH2, заміщеного сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбамілу, наприклад, CONH2, заміщений карбаміл, наприклад, СОNНалкіл, СОNНарил, СОNНаралкіл або випадки, коли два 89038 16 замісники при азоті вибрані з алкілу, арилу або аралкілу; алкоксикарбонілу, арилу, заміщеного арилу, гуанідино, гетероциклілу, наприклад, індолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, тіазолілу, піролідилу, піридилу, піримідилу, піролідинілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, гомопіперазинілу і т.п., та заміщеного гетероциклілу. Якщо вказано, що замісник додатково заміщений, він може бути заміщеним алкілом, алкокси, арилом або аралкілом. Термін "галоген" або "гало" означає фтор, хлор, бром та йод. Термін "арил" означає моноциклічні або біциклічні ароматичні вуглеводневі групи, такі як феніл, нафтил, біфеніл і дифеніл, кожна з яких може бути заміщеною. Термін "аралкіл" означає арильну або заміщену арильну групу, зв'язану безпосередньо через алкільну групу, наприклад, бензил. Термін "арилокси" означає арильну або заміщену арильну групу, зв'язану безпосередньо через алкоксигрупу, наприклад, метокси або етокси. Термін "заміщений арил" означає арильну групу, яка містить, наприклад, від 1 до 4 замісників, таких як алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, арил, заміщений арил, аралкіл, галоген, трифторметокси, трифторметил, гідрокси, алкокси, алканоїл, алканоїлокси, арилокси, аралкілокси, аміно, алкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, діалкіламіно, алканоїламіно, тіол, алкілтіо, уреїдо, нітро, ціано, карбокси, карбоксиалкіл, карбаміл, алкоксикарбоніл, алкілтіоно, арилтіоно, арилсульфоніламін, сульфонова кислота, алкілсульфоніл, сульфонамідо, арилокси і т.п. Замісник може бути додатково заміщений гідрокси, галогеном, алкілом, алкокси, алкенілом, алкінілом, арилом або аралкіл ом. Термін "гетероарил" означає необов'язково заміщену ароматичну групу наприклад, що являє собою 4-7-членну моноциклічну, 7-11-членну біциклічну або 10-15-членну трициклічну кільцеву систему, яка містить кільце, що включає щонайменше один гетероатом і щонайменше один атом вуглецю, наприклад, піридин, тетразол, індазол. Термін "алкеніл" означає вуглеводневі групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що складаються з 2-20 атомів вуглецю, переважно з 2-15 атомів вуглецю, і найбільш переважно від 2 до 8 атомів вуглецю, які містять від 1 до 4 подвійних зв'язків. Термін "заміщений алкеніл" означає алкенільну групу, яка містить наприклад, від 1 до 2 замісників, таких як галоген, гідрокси, алкокси, алканоїл, алканоїлокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, алканоїламіно, тіол, алкілтіо, алкілтіоно, алкілсульфоніл, сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбаміл, заміщений карбаміл, гуанідино, індоліл, імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил і т.п. Термін "алкініл" означає вуглеводневі групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом що складаються з 2-20 атомів вуглецю, переважно з 2-15 атомів вуглецю, і найбільш переважно від 2 до 8 атомів вуглецю, які містять від 1 до 4 потрійних зв'язків. 17 Термін "заміщений алкініл" означає алкінільну групу, заміщену наприклад, замісником, таким як галоген, гідрокси, алкокси, алканоїл, алканоїлокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, алканоїламіно, тіол, алкілтіо, алкілтіоно, алкілсульфоніл, сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбаміл, заміщений карбаміл, гуанідино та гетероцикліл, наприклад, імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил і т.п. Термін "циклоалкіл" означає необов'язково заміщені, насичені циклічні вуглеводневі кільцеві системи, які переважно містять від 1 до 3 кілець і від 3 до 7 атомів вуглецю на кільце, які можуть бути додатково злиті з ненасиченим С3-С7 карбоциклічним кільцем. Приклади таких груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил та адамантил. Приклади замісників включають одну або більше алкільних груп, описаних вище, як алкільні замісники. Терміни "гетероцикл", "гетероциклічний" та "гетероцикліл" позначають необов'язково заміщену, повністю насичену або ненасичену, ароматичну або неароматичну циклічну групу, наприклад, таку, що являє собою 4-7-членну моноциклічну, 711-членну біциклічну або 10-15-членну трициклічну кільцеву систему, яка включає щонайменше один гетероатом і щонайменше один атом вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може включати 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з атомів азоту, атомів кисню та атомів сірки, причому гетероатоми азоту та сірки також необов'язково можуть бути окиснені та гетероатоми азоту також необов'язково можуть бути кватернізовані, причому гетероциклічна група може бути приєднана до будь-якого гетероатому або атома вуглецю. Приклади моноциклічних гетероциклічних груп включають піролідиніл, піроліл, індоліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, гомопіперазиніл, 2-оксогомопіперазиніл, 2-оксопіролідиніл, 2оксазепініл, азепініл, 4-піперидоніл, піридил, Nоксо-піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон, 1,3-діоксолан та тетрагідро-1,1-діоксотієніл, діоксаніл, ізотіазолідиніл, тієтаніл, тііраніл, триазиніл, та триазоліл, і т.п. Приклади біциклічних гетероциклічних груп включають 2,3-дигідро-2-оксо-1Н-індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, хінолініл-N-оксид, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролпіридил, фуропіридиніл (такі як фуро[2,3-с]піридиніл, фуро[3,1b]піридиніл) або фуро[2,3-b]піридиніл), дигідроізоіндоліл, дигідрохіназолініл (такі як 3,4-дигідро-4оксо-хіназолініл), бензізотіазоліл, бензізоксазоліл, бензодіазиніл, бензофураніл, бензотіопіраніл, бен 89038 18 зотриазоліл, бензпіразоліл, дигідробензофурил, дигідробензотієніл, дигідробензотіопіраніл, дигідробензотіопіраніл сульфон, дигідробензопіраніл, індолініл, індазоліл, ізохроманіл, ізоіндолініл, нафтиридиніл, фталазиніл, піпероніл, пуриніл, піридопіридил, хіназолініл, тетрагідрохінолініл, тієнофурил, тієнопіридил, тієнотієніл, і т.п. Приклади замісників включають одну або більше алкільних або арильних груп, описаних вище, або одну або більше груп, описаних вище як алкільні замісники. Також включені всі гетероцикліли невеликого розміру, такі як епоксиди та азиридини. Термін "карбоциклічне кільце" позначає стабільні насичені або частково ненасичені моноциклічні вуглеводневі кільця з 3-7 атомів вуглецю, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Термін "необов'язково заміщений" стосовно "карбоциклічного кільця" в даному описі означає, що карбоциклічне кільце може бути заміщене в одному або більше положень кільця, які піддаються заміщенню, однією або більше груп, незалежно обраних з алкілу (переважно нижчого алкілу), алкокси (переважно нижчого алкокси), нітро, моноалкіламіно (переважно а нижчого алкіламіно), діалкіламіно (переважно а ді[нижчий]алкіламіно), ціано, галогену, галоалкілу (переважно трифторметил), алканоїлу, амінокарбонілу, моноалкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, алкіламідо (переважно нижчий алкіламідо), алкоксиалкілу (переважно нижчий алкокси[нижчий]алкіл), алкоксикарбонілу (переважно а нижчий алкоксикарбоніл), алкілкарбонілокси (переважно нижчий алкілкарбонілокси) та арилу (переважно феніл), причому вказаний арил необов'язково заміщений галогеном, нижчим алкілом і нижчим алкокси. Термін "гетероатоми" включає кисень, азот та сірку. Сполуки формули І можуть утворювати солі, які також знаходяться в межах даного винаходу. Переважними є фармацевтично прийнятні (тобто, нетоксичні, фізіологічно прийнятні солі, хоча інші солі також є корисними, наприклад, для виділення або очищення сполук за даним винаходом. Сполуки формули І можуть утворювати солі з лужними металами, такими як натрій, калій та літій, з лужноземельними металами, такими як кальцій і магній, з органічними основами, такими як дициклогексиламін, трибутиламін, піридин, та амінокислотами, такими як аргінін, лізин і т.п. Такі солі можуть бути утворені за способами, відомими спеціалістам в даній галузі. Сполуки формули І можуть утворювати солі з численними органічними та неорганічними кислотами. Такі солі включають солі, утворені з хлороводнем, бромоводнем, метансульфоновою кислотою, сірчаною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, щавлевою кислотою, малеїновою бензолсульфоновою кислотою, толуолсульфоновою кислотою та численними іншими кислотами (наприклад, нітрати, фосфати, борати, тартрати, цитрати, сукцинати, бензоати, аскорбати, саліцилати і т.п.). Такі солі можуть бути утво 19 рені за способами, відомими спеціалістам в даній галузі. Крім того, можуть бути утворені "цвіттеріони" (внутрішні солі). Включені всі стереоізомери сполук за даним винаходом, у вигляді домішки або у чистій або у значною мірою чистій формі. Визначення сполук у відповідності до винаходу включає всі можливі стереоізомери та їхні суміші. Особливо воно включає рацемічні форми та виділені оптичні ізомери, які володіють специфічною активністю. Рацемічні форми можуть бути розділені за допомогою фізичних методів, таких як, наприклад, фракційна кристалізація, розділення або кристалізація діастереомерних похідних або розділення за допомогою хіральної колонкової хроматографії. Окремі оптичні ізомери можуть бути отримані з рацематів за традиційними способами, такими як, наприклад, утворення солі з оптично активною кислотою з наступною кристалізацією. Сполука формули І також можуть існувати у формі проліків. Будь-яка сполука, яка буде in vivo перетворена з утворенням біологічно активного агента (тобто, сполуки формулі І) являє собою проліки, які знаходяться в дусі і межах даного винаходу. Різноманітні форми проліків добре відомі з рівня техніки. Щодо прикладів таких похідних проліків, див.: a) Design of Prodrugs, edited by Η. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzvmoloqy, Vol.42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p.113-191 (1991); and c) Н. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,1-38 (1992). Слід також розуміти, що сольвати (наприклад, гідрати) сполук формули І також знаходяться в межах даного винаходу. Способи сольватації в цілому відомі з рівня техніки. Промислова придатність Даний винахід базується на відкритті того, що деякі піролтриазини є інгібіторами протеїнкіназ. Більш конкретно, піролтриазини, такі як описані в даному винаході, інгібують активність білкової протеїнкінази, членів родини рецепторів HER. Вказані інгібітори будуть корисними в лікуванні проліферативних захворювань, які залежать від проведення сигналу одним або більше з цих рецепторів. Такі захворювання включають псоріаз, ревматоїдний артрит і тверді пухлини легень, голови та шиї, молочної залози, кишечнику, яєчника та передміхурової залози. Винахід стосується фармацевтичної композиції сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату і фармацевтично прийнятного носія в лікуванні гіперпроліферативного захворювання у ссавця. Конкретно, передбачається, що вказана фармацевтична композиція буде інгібувати ріст первинних і рецидивуючих твердих пухлин, пов'язаних з HER1 (рецептор EGF) та HER2, особливо таких пухлин, які значною мірою залежать від HER1 або HER2 89038 20 для росту і розповсюдження, в тому числі, наприклад, рак сечового міхура, лускаті клітини, голови, колоноректальної області, стравоходу, гінекологічні види (такі як рак яєчника), підшлункової залози, молочної залози, передміхурової залози, вульви, шкіри, мозку, сечостатевого тракту, лімфатичної системи (наприклад, щитоподібної залози), шлунку, носоглотки і легень. В іншому варіанті сполуки за даним винаходом також є корисними для лікування неракових захворювань, таких як псоріаз і ревматоїдний артрит. Таким чином, у відповідності до іншого аспекту винаходу забезпечується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для застосування з метою досягнення антипроліферативного ефекту у теплокровної тварини, такої як людина. У відповідності до ще одного аспекту винаходу забезпечується спосіб досягнення антипроліферативного ефекту у теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даному описі раніше. Завдяки здатності інгібувати кінази HER1, HER2, HER3 та HER4, сполуки за даним винаходом можуть бути використані для лікування проліферативних захворювань, в тому числі псоріазу та раку. Показано, що рецепторна кіназа HER1 експресується та активується в багатьох твердих пухлинах, в тому числі голови та шиї, передміхурової залози, немілкоклітинний рак легень, колоноректальної області і молочної залози. Подібним чином показано, що рецепторна кіназа HER2 надмірно експресується при раку молочної залози, яєчника, легень та шлунка. Моноклональні антитіла, які регулюють униз надлишок рецептора HER2 або інгібують проведення сигналу рецептором HER1, продемонстрували протипухлинну ефективність у доклінічних та клінічних дослідженнях. Таким чином, передбачається, що інгібітори кіназ HER та HER2 будуть ефективними в лікуванні пухлин, які залежать від проведення сигналу від будь-якого з двох рецепторів. Крім того, ці сполуки будуть ефективними в інгібуванні пухлин, які залежать від проведення сигналу гетеродимером рецепторів HER. Вказані сполуки передбачається будуть ефективними при окремому застосуванні або в комбінації (одночасному або послідовному застосуванні) з іншими хіміотерапевтичними засобами, такими як Таксол, адріаміцин та цисплатин. Оскільки проведення сигналу HER1 та HER2 показано регулює експресію ангіогенних факторів, таких як судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF) т інтерлейкін-8 (1L-8), передбачається, що вказані сполуки будуть виявляти протипухлинну ефективність внаслідок інгібування ангіогенезу на додаток до інгібування проліферації та виживання пухлинних клітин .Було показано, що рецептор HER2 бере участь в гіперпроліферації синовіальних клітин при ревматоїдному артриті і може сприяти ангіогенній складовій такого стану запального захворювання. Інгібітори, описані в даному винаході, таким чином, передбачається, будуть ефективними в лікуванні ревматоїдного артриту. Здатність цих 21 сполук інгібувати HER1 додатково дає можливість застосування їх як анти-ангіогенних засобів. Див. наступні документи і посилання, цитовані в даному описі: Schlessinger J., "Cell signaling by receptor tyrosine kinases", Cell 103(2),p. 211-225 (2000); Cobleigh, Μ. Α., Vogel, С L, Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L, Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., and Slamon, D. J., "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monосlоnаl antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of Clin. Oncol. 17(9), p.26392648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, В., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, Α., Norton, L, Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., and Mendelsohn, J., "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisрlаtin", J. Clin. Oncol. 18(4), p.904-914 (2000); Satoh, K., Kikuchi, S., Sekimata, M., Kabuyania, Y., Но mma, Μ. Κ., and Но mma Υ., "Involvement of ErbB-2 in rheumatoid synovial cell growth", Arthritis Rheum. 44(2), p.260-265(2001). Антипроліферативне лікування, визначене в даному описі, може застосовуватися як єдина терапія, або може включати, крім сполуки за винаходом, одну або більше інших речовин та/або засобів лікування. Таке супутнє лікування може здійснюватися шляхом одночасного, послідовного або окремого введення індивідуальних компонентів схеми лікування. Сполуки за даним винаходом також можуть бути корисними в комбінації з відомими протираковими і цитотоксичними агентами і засобами, в тому числі опроміненням. Якщо виготовлена такі комбіновані продукти виготовлені з фіксованими дозами, використовують сполуки за даним винаходом в інтервалі доз, описаному нижче, та інший фармацевтично активний агент в придатному для нього інтервалі доз. Сполуки формули І можуть застосовуватися послідовно з відомими протираковими або цитотоксичними агентами і засобами, в тому числі опромінення, якщо комбінована рецептура є непридатною. В галузі медичної онкології звичайної практикою є застосування комбінації різних форм лікування для лікування кожного окремого хворого на рак. В медичній онкології інший компонент(и) такого супутнього лікування на додаток до антипроліферативного лікування, визначеного в даному описі вище, можуть являти собою: хірургічне втручання, радіотерапію або хіміотерапію. Зазначена хіміотерапія може охоплювати три основні категорії терапевтичних агентів: (і) антиангіогенні агенти, дія яких здійснюється за механізмами, що відрізняються від описаних вище в даному описі (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину ανβ3, ангіостатин, разоксан); (іі) цитостатичні агенти, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен), прогестогени (наприклад, мегестролу ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, боразол, екземестан), антигормони, антипрогестогени, антианд 89038 22 рогени (наприклад, флутамід, нілутамід, бікалутамід, ципротерону ацетат), агоністи та антагоністи гормону, що регулює вивільнення лютеїнізуючого гормону (LHRH) (наприклад, гозереліну ацетат, лейпролід), інгібітори тестостерон 5сс-редуктази (наприклад, фінастерид), інгібітори фарнезилтрансферази, анти-інвазійних агентів (наприклад, інгібітори металопротеїнази, такі як марімастат, та інгібітори активатора функції рецептора плазміногена урокінази), а також інгібітори функції фактора росту (такі фактори росту включають, наприклад, EGF, FGF, фактор росту, виділений з тромбоцитів, і фактор росту гепатоцитів), такі інгібітори включають антитіла до фактора росту, антитіла до рецептора фактора росту, такі як Avastin® (бевацизумаб) та Erbitux® (цетуксимаб); інгібітори тирозинкінази, інгібітори серин/треонінкінази); і (ііі) антипроліферативні/антинеопластичні лікарські засоби та їхні комбінації, які застосовуються в медичній онкології, такі як антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як метотрексат, 5фторурацил, аналоги пурину та аденозину, цитозину арабінозид), вставкові протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцинС, дактиноміцин, мітраміцин); похідні платини (наприклад, цисплатин, карбоплатин); алкілуючі агенти (наприклад, гірчичний азотистий іприт, мефалан, хлорамбуцил, бусульфан, циклофосфамід, іфосфамід, нітрозосечовини, тіотепа); антимітотичні агенти (наприклад, алкалоїди барвінку, такі як вінкристин, вінорельбін, вінбластин, вінфлунін); таксели, такі як ТахоІ® (паклітаксел), Taxotere® (доцетаксел); а також новітні мікротрубочкові агенти, такі як аналоги епотилону, аналоги дискодермоліду та аналоги елеутеробіну); інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі як етопозид, теніпозид, амсакрин, топотекан, іринотекан); інгібітори клітинного циклу (наприклад, флавопіридоли); агенти, що модифікують біологічну відповідь та інгібітори протеазоми, такі як Velcade® (ботрезоміб). Як зазначено вище, сполуки формули І за даним винаходом представляють інтерес з точки зори їх антипроліферативних ефектів. Передбачається, що такі сполуки за винаходом будуть корисними при широкому спектрі хворобливих станів, в тому числі рак, псоріаз та ревматоїдний артрит. Більш конкретно, сполуки формули І є корисними в лікуванні широкого спектри видів раку, в тому числі (не обмежуючись ними), наступні: - карцинома, в тому числі сечового міхура, молочної залози, товстого кишечнику, нирки, печінки, легень, в тому числі мілкоклітинний рак легень, стравоходу, жовчного міхура, яєчника, підшлункової залози, шлунка, шийки матки, щитоподібної залози, передміхуровою залози та шкіри, в тому числі лускато-клітинна карцинома; - пухлини мезенхімального походження, в тому числі фібросаркома і рабдоміосаркома; - пухлини центральної і периферичної нервової системи, в тому числі астроцитома, нейробластома, гліома і шванноми; та - iнші пухлини, в тому числі меланома, семінома, тератокарцинома та остеосаркома. 23 Внаслідок ключової ролі кіназ в регулюванні клітинної проліферації в цілому, інгібітори можуть діяти як оборотні цитостатичні агенти, які можуть бути корисними в лікуванні процесу будь-якого захворювання, яке характеризується аномальною проліферацією клітин, наприклад, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, родинний аденоматозний поліпоз, нейрофіброматоз, фіброз легень, артрит, псоріаз, гломерулонефрит, рестеноз після ангіопластики або судинної хірургії, гіпертрофічне утворення рубця та запальне захворювання кишечника. Сполуки формули І є особливо корисними в лікуванні пухлин з високою сферою поширення активності тирозинкінази, таких як пухлини товстої кишки, легень та підшлункової залози. Введення композиції (або комбінації) сполук за даним винаходом зменшувало розвиток пухлин у ссавцяхазяїна. Сполуки формули І також можуть бути корисними в лікуванні інших захворювань, крім раку, які можуть бути пов'язані з шляхами перетворення сигналу, що діють із залученням рецепторів фактора росту, таких як HER1 (рецептори EGF), HER2 і HER4. Фармацевтичні композиції за даним винаходом, які містять активний інгредієнт, можуть існувати у формі, придатній для перорального застосування, наприклад, у вигляді таблеток, льодяників, водних або масляних суспензій, порошків або гранул, що піддаються диспергуванню, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів або еліксирів. Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути виготовлені у відповідності до будь-якого способу, відомого з рівня техніки для виробництва фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть включати один або більше агентів, вибраних з групи, що складається з підсолоджуючих агентів, ароматизаторів, барвників та консервантів, з метою забезпечення фармацевтично досконалих і приємних на смак препаратів. Таблетки містять активний інгредієнт в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, які є придатними для виробництва таблеток. Такі допоміжні речовини можуть являти собою, наприклад, інертні розріджувачі, такі як кальцію карбонат, натрію карбонат, лактоза, кальцію фосфат або натрію фосфат; агенти, що сприяють грануляції та розпаданню, наприклад, мікрокристалічна целюлоза, натрій кроскармелоза, крохмаль кукурудзяний або альгінова кислота; зв'язуючі агенти, наприклад, крохмаль, желатин, полівінілпіролідон або акацієва камедь, а також змащувальні агенти, наприклад, магнію стеарат, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть не мати покриття, або можуть мати покриття, нанесене за допомогою відомих технік, для маскування неприємного смаку лікарського засобу або затримки розпадання та абсорбції в шлунково-кишковому тракті, і таким чином, забезпечувати подовжену дію протягом більш тривалого періоду. Наприклад, може бути використаний водорозчинний матеріал для маскування смаку, такий як гідроксипропілметилцелюлоза або гідроксипропілцелюлоза, або матеріал для затри 89038 24 мки вивільнення, такий як етилцелюлоза, целюлози ацетат бутират. Рецептури для перорального застосування також можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, кальцію карбонатом, кальцію фосфатом або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний з водорозчинним носієм, таким як поліетиленгліколь або масляне середовище, наприклад, арахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія. Водні суспензії містять активний матеріал в суміші з допоміжними речовинами, придатними для виробництва водних суспензій. Такі допоміжні речовини являють собою суспендуючі агенти, наприклад, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрію альгінат, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та акацієва камедь; диспергуючі або зволожуючі агенти можуть бути природними фосфатидами, наприклад, лецитин, або продуктами конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад, поліоксиетилену стеарат: або продуктами конденсації етиленоксиду з аліфатичними спиртами з довгим ланцюгом, наприклад, гептадекаетиленоксиетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з частковими ефірами, одержаними з жирних кислот і гекситолу, такого як поліоксиетилен сорбітол моноолеат, або продуктами конденсації етиленоксиду з частковими ефірами, одержаними з жирних кислот та ангідридів гекситолу, наприклад, поліетиленсорбітан моноолеат. Водні суспензії також можуть містити один або більше консервантів, наприклад, етил- або н-пропіл-п-гідроксибензоат, один або більше барвників, один або більше ароматизаторів, та один або більше підсолоджуючих агентів, таких як сахароза, сахарин або аспартам. Масляні суспензії можуть бути виготовлені суспендуванням активного інгредієнта в рослинній олії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії, сезамовій олії або кокосовій олії, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містити загущувальний агент, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджувальні агенти, такі як наведені вище, та ароматизатори можуть бути додані для забезпечення препарату для перорального застосування приємного на смак. Вказані композиції можуть зберігати стабільність завдяки додавання антиоксиданту, такого як бутильований гідроксианізол або альфа-токоферол. Порошки та гранули, що піддаються диспергуванню, придатні для виготовлення водної суспензії шляхом додавання води забезпечують активний інгредієнт в суміші з диспергуючим або зволожуючим агентом, суспендуючим агентом та одним або більше консервантами. Прикладами придатних диспергуючих або зволожуючих агентів та суспендуючих агентів є ті, які були наведені вище. Додаткові допоміжні речовини, наприклад, підсолоджуючі агенти, ароматизатори і барвники, також можуть бути присутні. Такі композиції можуть зберігати стабільність завдяки додаванню антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. 25 Фармацевтичні композиції за винаходом також можуть існувати у формі емульсій масло-у-воді. Масляна фаза може являти собою рослинну олію, наприклад, оливкову олію або арахісову олію, або мінеральне масло, наприклад, рідкий парафін, або суміші цих компонентів. Придатні емульгуючі агенти можуть бути природними фосфатидами, наприклад, соєвий лецитин, а також ефірами або частковими ефірами жирних кислот і ангідридів гекситолу, наприклад, сорбітан моноолеат, а також продуктами конденсації вказаних часткових ефірів з етиленоксидом, наприклад, поліоксиетилен сорбітан моноолеат. Емульсії також можуть містити підсолоджуючі агенти, ароматизатори, консерванти та антиоксиданти. Сиропи та еліксири можуть бути створені з підсолоджуючими агентами, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, сорбітол або сахароза. Такі рецептури також можуть містити деемульгатори, консерванти, ароматизатори та барвники, а також антиоксидант. Фармацевтичні композиції можуть існувати у формі стерильних ін'єкційних водних розчинів. Серед придатних розчинників і носіїв, які можуть використовуватися, - вода, розчин Рингера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Стерильний ін'єкційний препарат також може являти собою стерильну ін'єкційну мікроемульсію масло-у-воді, в якій активний інгредієнт розчинений в масляній фазі. Наприклад, активний інгредієнт може бути спочатку розчинений у суміші соєвої олії і лецитину. Далі масляний розчин вводять в суміш води і гліцерину та обробляють для утворення мікроемульсії. Ін'єкційні розчини або мікроемульсії можуть бути введені в кровотік пацієнта за допомогою ін'єкції місцевого болюсу. Альтернативно, може бути переважним введення розчину або мікроемульсії таким чином, щоб підтримувати постійну концентрацію розчиненої речовини до кровотоку. Для підтримання такої постійної концентрації можуть застосовуватися пристрої для безперервного внутрішньовенного введення. Прикладом такого пристрою є внутрішньовенний насос Deltec-CADDPLUS, модель 5400. Фармацевтичні композиції можуть існувати у формі стерильної ін'єкційної водної або масляної суспензії для внутрішньом'язового або підшкірного введення. Така суспензія може бути виготовлена у відповідності до рівня техніки з використанням придатних диспергуючих або зволожуючих агентів і суспендуючих агентів, які були згадані вище. Стерильний ін'єкційний препарат може також являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію в нетоксичному розріджувачі або розчиннику, придатному для парентерального введення, наприклад, розчин в 1,3-бутандіолі. Крім того, як розчинник або середовище суспендування традиційно використовують стерильні нелеткі масла. З цією метою будь-яке легке нелетке масло може бути використане, в тому числі синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у виготовленні ін'єкційних лікарських форм використовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. 89038 26 Сполуки формули І також можуть вводитися у формі супозиторіїв для ректального введення лікарського засоби. Такі композиції можуть бути виготовленні змішуванням лікарського засобу з придатною не подразнюючою допоміжною речовиною, яка є твердою при звичайних температурах, але рідкою при температурі прямої кишки, і, таким чином, буде плавитися в прямій кишці з вивільненням лікарського засобу Такі матеріали включають кокосове масло, гліцеринований желатин, гідрогенізовані рослинні олії, суміші поліетиленгліколів з різною молекулярною масою і ефіри жирних кислот та поліетиленгліколю. Для місцевого застосування використовують креми, мазі, гелі, розчини або суспензії, і т.п., які містять сполуку формули І. (З метою такого застосування місцеве застосування буде включати полоскання для рота і горла.) Сполуки за даним винаходом можуть бути введені в інтраназальній формі шляхом місцевого застосування придатних інтраназальних розчинників і пристроїв для введення, або трансдермально, з використанням форми трансдермальних шкірних пластирів, добре відомих спеціалістам в даній галузі. Для введення у вигляді системи трансдермальної доставки введення дози скоріше буде безперервним, ніж переривчастим, протягом курсу лікування. Сполуки за даним винаходом також можуть бути введені у вигляді супозиторію з використанням таких основ, як масло какао, гліцеринізований желатин, гідрогенізовані рослинні олії, суміші поліетиленгліколів з різною молекулярною масою і ефіри жирних кислот та поліетиленгліколю. Якщо сполуки за даним винаходом вводять суб'єкту-людині, добова доза звичайно буде визначатися лікарем причому дози будуть звичайно варіювати в залежності від віку, маси тіла, статі та відповіді конкретного пацієнта, а також вираженості симптомів у пацієнта. Якщо рецептура містить фіксовану дозу, в таких комбінованих продуктах використовують сполуки за винаходом в інтервалі доз, описаному вище, а також інший фармацевтично активний агент або засіб лікування в придатному для нього інтервалі доз. Сполуки формули І також можуть бути введенні послідовно з відомими протираковими або цитотоксичними агентами, якщо комбінована рецептура є непридатною. Винахід не обмежується послідовністю введення; сполуки формули І можуть бути введені до або після введення відомого протиракового або цитотоксичного агента(ів). Сполуки можуть вводитися в інтервалі доз від приблизно 0,05 до 20мг/кг/день, переважно менше 100мг/кг/день, в у вигляді однієї дози або розділені на 2-4 прийоми. Біологічні аналізи Проби кінази HER1, HER2 або HER4 Досліджувані сполуки вивчали в кіназному буфері, який містить 20мM Трис НСІ, рН7,5, 10мM МnСІ2, 0,5мM дитіотрейтолу, альбумін бичачої сироватки в концентрації 0,1мг/мл, пoлi(glu/tyr, 4:1) в концентрації 0,1мг/мл, 1мкм АТФ і 4мкКі/мл [ 33 Ρ]ΑТΦ. Полі(glu/tyr, 4:1) являє собою синтетичний полімер, який виконує роль акцептора фосфо 27 рилу і був придбаний у Sigma Chemicals. Кіназну реакцію ініціювали додавання ферменти та реакційну суміш інкубували при 26°С протягом 1год. Реакцію зупиняли додаванням ЕДТА до 50мМ і білки осаджували додаванням трихлороцтової кислоти до 5%. Осаджені білки витягали шляхом фільтрації на пластини Packard Unifilter та інкорпоровану радіоактивність кількісно вимірювали на сцинтиляційному лічильнику Topcount. Для виготовлення рекомбинантного HER1 та HER4 цитоплазматичні послідовності рецепторів експресували в клітинах комах як білки злиття GST, які очищували афінною хроматографією. Цитоплазматичну послідовність HER2 субклонували у вектор експресії бакуловірусу pBlueBac4 (Invitrogen) та експресували як не прикріплений білок в клітинах комах. Рекомбінантний білок частково очищували іонообмінною хроматографією. 89038 28 Розчинні сполуки інгібували кінази HER1, HER2 та HER4 із значеннями ІС50 від 0,001 до 25мкМ. Переважні сполуки мають значення ІС50 від 0,001 до 5,0мкМ. Більш переважні сполуки мають значення ІС50 від 0,001 до 1,0мкМ. Найбільш переважні сполуки мають значення ІС50 від 0,001 до 0,1мкМ. Способи одержання Деякі сполуки формули І в цілому можуть бути одержані у відповідності до наступних схем, та знань спеціаліста в даній галузі. Додаткову інформацію щодо одержання також можна знайти в патентній заявці США №09/573,829, зареєстрованої 18 травня 2000р. та міжнародній публікації WO 00/71129, обидві, таким чином, включені як посилання. Схема 1 Де х=галоген, Υ=N або Ο, Алкіл=СН3 або н-Bu Стадія 1 Першу стадію на Схемі 1 здійснюють шляхом обробки сполуки і (Посилання WO 03/042172 А2) тіолом, таким як метантіол або бутантіол або їхні натрієві солі у безводному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, в інертній атмосфері, такій як азот, з одержанням сполуки іі. Стадія 2 Галогенування 5-метильної групи сполуки іі здійснюють шляхом обробки галогенувальним реагентом, таким як N-бромсукцинімід. Реакцію здійснюють в інертній атмосфері, наприклад, в аргоні, в присутності каталізатора, такого як дибензоїлпероксид або 2,2'-азобісізобутиронітрил, з одержанням 5-галометил-піролтриазину (Сполука ііі). Стадія 3 Обробка сполуки ііі первинним або вторинним аміном або спиртом в присутності основи, такої як NaHCO3 або триетиламін або діізопропілетиламін, в розчиннику, такому як ацетонитрил або Ν,Νдиметилформамід, дає проміжну сполуку iv. Стадія 4 Обробка проміжної сполуки iv аніліном в присутності НgСІ2 в розчиннику, такому як толуол, дає 4-заміщені піролтриазини (сполука ν). Стадія 5 Альтернативно сполуки формули iv можуть бути оброблені придатним окислювальним агентом, таким як м-хлорпербензойна кислота в розчиннику, такому як дихлорметан, з одержанням сульфонів vi. Стадія 6 Сульфони vi можуть бути перетворені на сполуку ν шляхом обробки первинним або вторинним аміном або спиртом в інертному розчиннику, такому як дихлорметан. Альтернативно, сполуки загальної формули І можуть бути виготовлені, як показано на Схемі 2. 29 89038 30 Схема 2 Де x=галоген, Υ=N або О Стадія 1 Першу стадію на Схемі 2 здійснюють шляхом обробки сполуки І (Посилання WO 03/042172 А2) галогенувальним реагентом, таким як Nбромсукцинімід в інертній атмосфері, наприклад, в аргоні. Реакцію здійснюють в придатному розчиннику, такому як ССl4, в присутності каталізатора, такого як дибензоїлпероксид або 2,2'азобісізобутиронітрил, з одержанням дигалопіролтриазину (сполука vii). Стадія 2 Сполука vii може бути перетворена на амонієву сіль сполуки viii шляхом обробки третинною основою, такою як триетиламін у безводному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Стадія 3 Обробка сполуки viii аміном або його аніоном у безводному розчиннику, такому як ацетонітрил, хлороформ або тетрагідрофуран, дає амонієву сіль сполуки їх. Стадія 4 Перетворення сполуки іх на піролтриазин (сполука ν) може бути здійснено шляхом обробки сполуки іх первинним або вторинним аміном або спиртом в присутності основи, такої як діізопропілетиламін, в розчиннику, такому як ацетонітрил. Сполуки, виготовлені за описаними вище способами, мають загальну формулу х на Схемі 3, в якій 5-метильний замісник, що містить захисну групу, таку як трет-бутоксикарбоніл, може бути далі модифікований видаленням захисної групи на Стадії 1 шляхом обробки безводним НСІ в діетиловому ефірі або 1,4-діоксані або шляхом обробки розчину сполуки в дихлорметані трифтороцтовою кислотою з одержанням вільних амінів хі. Додаткова модифікація може бути здійснена на Стадії 2 шляхом обробки сполуки хі карбонільною сполукою, такою як пропаналь, в присутності відновлювального агента, такого як натрію триацетоксиборгідрид, в розчиннику, такому як дихлорметан, з одержанням заміщених амінів хіі. Схема 3 Додаткові сполуки можуть бути виготовлені, як показано на Схемі 4. На Стадії 1 сполуки іх можуть бути оброблені вторинним аміном, таким як біс-(2хлоретил)амін, в придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, в присутності основи, такої як дії зопропілетиламін, з одержанням сполуки хіі. Сполука хіі далі може бути оброблена нуклеофілом, таким як гідразин, на Стадії 2 з одержанням сполуки хііі. 31 89038 32 Схема 4 Додаткові 5-заміщені піролтриазини можуть бути виготовлені у відповідності до Схеми 5. Схема 5 Стадія І Сполука і може бути оброблена двома еквівалентами бромувального реагенту, такого як Nбромсукцинімід, в розчиннику, такому як ССІ 4, при підвищеній температурі. Одержаний 5дибромпіролтриазин може бути перетворений на відповідний диметилацеталь з використанням метанолу в присутності основи, такої як NaHСО 3, і потім на альдегід (сполука xiv) шляхом обробки проміжного ацеталю кислотою, такою як трифтороцтова кислота, в присутності води. Стадія 2 Обробка альдегіду сполуки xiv металоорганічним реагентом, таким як реактив Гріньяра, у безводному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, дає спирт xv. Стадія 3 Спирт xv може бути оброблений первинним або вторинним аміном або спиртом в присутності основи, такої як NaHCO3 в придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, з одержанням сполук формули xvi. Крім того, інші сполуки формули І можуть бути виготовлені з використанням методик, в цілому відомих спеціалістам в даній галузі. Конкретно, наступні приклади забезпечують додаткові способи для одержання сполук за даним винаходом. Винахід далі буде описаний за допомогою наступних робочих прикладів, що являють собою переважні варіанти здійснення за винаходом. Всі значення температури наведені у градусах Цельсію (°С) якщо не вказано інше. "Час утримання ВЕРХ" (Rt) являє собою час утримання ВЕРХ, який одержують за наступних умов: вид і довжина колонки, час градієнту [якщо не вказано інше, всі градієнти розпочинаються з 100% розчинника А (10% МеОН, 90% Н2О, 0,1% трифтороцтової кислоти) і закінчуються 100% розчинника В (90% МеОН, 10% H2O, 0,1% трифтороцтової кислоти)], швидкість потоку (мл/хв.). УФ-детектування завжди здійснюють на довжині хвилі 220нм Зазначені приклади скоріше є ілюстративними, ніж обмежуючими, і повинно бути зрозуміло що можуть існувати інші варіанти здійснення, які знаходяться в дусі та межах винаходу, як визначено пунктами формули, що додаються. Приклад 1 5-[(4-Аміно-1-піперидиніл)метил]-N-(3-хлор-4фторфеніл)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амін 1А. Одержання 5-метил-4-метилсульфанілпірол[2,1-f][1,2,4]триазину До розчину 4-хлор-5-метил-пірол[2,1f][1,2,4]триазину (4,02г, 24,0ммоль) (Посилання WO 03/042172 А2) в сухому тетрагідрофурані (200мл) при оббризкуванні азотом при 0°С додають NaSMe (1,85г, 26,3ммоль). Оббризкування продовжують протягом 5хв. Реакційну суміш далі перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, випарюють під вакуумом до залишкового об'єму приблизно 50мл. Розбавляють водою (280мл) та перемішують при 0°С. Тверду речовину відфільтровують, промивають холодною водою, 33 сушать з одержанням сполуки 1А (3,91г, 91%). За даними аналітичної ВЕРХ сполука має час утримання =3,38хв. (колонка YMC S5 ODS 4,6 50мм, 10-90% водний метанол з вмістом 0,2% фосфорної кислоти протягом 4хв., 4мл/хв., контроль на довжині хвилі 220нм) та РХ/МС М++1=180. 1В. Одержання [1-(4-метилсульфанілпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ілметил)-піперидин-4іл]-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру Суміш сполуки 1А (1,94г, 10,8ммоль), бензоїлпероксиду (0,262г, 1,08ммоль), NBS (2,12г, 11,90ммоль) в тетрахлорметані (100мл) оббризкують азотом, потім негайно нагрівають до 85°С, витримуючи при цій температурі протягом 1,5год. Суміш охолоджують до кімнатної температури та осад відфільтровують. Фільтрат випарюють під вакуумом, розбавляють дихлоретаном (35мл) та додають діізопропілетиламін (2,24мл, 12,96ммоль) і піперидин-4-іл-карбамінової кислоти третбутиловий ефір (2,38г, 11,90ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1год. Суміш розбавляють насиченим розчином натрію гідрокарбонату (70мл) та екстрагують етилацетатом (3 100мл). Об'єднані етилацетатні екстракти промивають розсолом (1 100мл), сушать (MgSO4), фільтрують та випарюють під вакуумом. Залишок очищують на флеш-колонці з силікагелем з одержанням сполуки 1В (2,87г, 70%) (0,1-2% метанолу в дихлорметані). За даними аналітичної ВЕРХ сполука має час утримання =2,12хв. (колонка YMC S5 ODS 4,6 50мм, 10-90% водний метанол з вмістом 0,2% фосфорної кислоти протягом 4хв., 4мл/хв., контроль на довжині хвилі 220нм) та РХ/МС М++1=378. 1С. Одержання 5-бромметил-4-хлор-пірол[2,1f][1,2,4]триазину Суміш 4-хлор-5-метил-пірол[2,1f][1,2,4]триазину (2,0г, 11,93ммоль) (Посилання WO 03/042172 А2) та ΑΘΒΝ (195мг, 1,19ммоль) в тетрахлорметані (80мл) в атмосфері азоту нагрівають до 100°С, витримуючи при цій температурі протягом 5хв., після чого додають NBS (2,55г, 14,3ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 10хв., потім охолоджують до кімнатної температури та фільтрують. Тетрахлорметанову фракцію промивають розведеним водним розчином натрію гідрокарбонату, сушать (MgSO4), фільтрують та випарюють з одержанням сполуки 1С (2,70г, 92%). 1D. Одержання (4-хлор-пірол[2,1f][1,2,4]триазин-5-ілметил)-триетиламонію броміду 89038 34 Суміш сполуки 1С (2,7г, 11ммоль), триетиламіну (5мл, 36ммоль) в тетрагідрофурані (20мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 12год. Тверду речовину відфільтровують і промивають тетрагідрофураном та діетиловим ефіром, сушать з одержанням сполуки 1D (3,38г, 89%). За даними аналітичної ВЕРХ сполука має час утримання =0,776хв. (Chromolith SpeedROD 4,6 50мм, 10-90% водний метанол з вмістом 0,1% трифтороцтової кислоти протягом 4хв., 4мл/хв., контроль на + довжині хвилі 220нм) та РХ/МС М =267. 1Е. Одержання [4-(3-хлор-4-фтор-феніламіно)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ілметил]триетиламонію броміду гідрохлориду Суміш сполуки 1С (1,0г, 2,2ммоль) і 3-хлор-4фтор-феніламіну (418мг, 2,87ммоль) в хлороформі (10мл) нагрівають до 50°С, витримуючи при цій температурі протягом 2год. Тверду речовину відфільтровують і промивають хлороформом, сушать з одержанням сполуки 1Е (1,24г, 87,4%). За даними аналітичної ВЕРХ сполука має час утримання =2,19хв. (Chromolith SpeedROD 4,6 50мм, 10-90% водний метанол з вмістом 0,1% трифтороцтової кислоти протягом 4хв., 4мл/хв., контроль на дов+ жині хвилі 220нм) та РХ/МС М =376. 1F. Одержання {1-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ілметил]піперидин-4-іл}-карбамінової кислоти третбутилового ефіру Перший спосіб: Суміш сполуки 1В (30мг, 0,08ммоль), 3-хлор-4фтор-феніламіну (11мг, 0,08ммоль) і НдСІ 2 (24мг, 0,088ммоль) в толуолі (2мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 8год. Охолоджують до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом (5мл) та фільтрують. Фільтрат випарюють і залишок очищують препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 1F у вигляді масла. Другий спосіб: До суспензії піперидин-4-іл-карбаміновоі кислоти трет-бутилового ефіру (4,1г, 20,3ммоль) в CH3CN (55мл) при 70°С по краплях додають суміш сполуки 1Е (9,1г, 18,4ммоль) та DBPEA (3,2мл, 18,4ммоль) в CH3CN (40мл) протягом 40хв. Реакційну суміш перемішують при 70°С, витримуючи при цій температурі протягом 1год., потім охоло 35 джують до кімнатної температури, після чого повільно додають воду (155мл). Тверду речовину відфільтровують і промивають 15% CH3CN/H2O, потім водою та сушать під вакуумом з одержанням сполуки 1F (7,84г, 90%). За даними аналітичної ВЕРХ сполука має час утримання =2,73хв. (Chromolith SpeedROD 4,6 50мм, 10-90% водний метанол з вмістом 0,1% трифтороцтової кислоти протягом 4хв., 4мл/хв., контроль на довжині хвилі 220нм) та РХ/МС М++1=475. 1G. Одержання 5-[(4-аміно-1піперидиніл)метил]-N-(3-хлор-4фторфеніл)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-аміну Сполуку 1F (з Першого способу) обробляють сумішшю 20% трифтороцтової кислоти в дихлорметані (3мл) при 0°С, потім перемішують при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш випарюють та очищують препаративною ВЕРХ з одержанням продукту у вигляді солі трифтороцтової кислоти, яку обробляють насиченим розчином натрію гідрокарбонату з одержанням вільної основи сполуки 1G (4мг, 13% для двох стадій). За даними аналітичної ВЕРХ сполука має час утримання =1,49хв. (Chromolith SpeedROD 4,6 50мм, 1090% водний метанол з вмістом 0,1% трифтороцтової кислоти протягом 4хв., 4мл/хв., контроль на + довжині хвилі 220нм) та РХ/МС М +1=375. Приклад 2 5-[(4-Аміно-1-піперидиніл)метил]-N4-піридиніл-пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амін 89038 36 в тетрагідрофурані (722мкл, 0,722ммоль). Суміш охолоджують до 0°С і додають суспензію 1D (125мг, 0,27ммоль) в диметилформаміді (800мкл). Суміш перемішують при цій температурі протягом 0,5год. і до холодної суміші додають піперидин-4іл-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (144мг, 0,72ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 50°С, витримуючи при цій температурі протягом 10хв. та випарюють для видалення тетрагідрофурану. Додають трифтороцтову кислоту (1мл) та суміш перемішують до видалення захисної групи (2год.) (перебіг реакції контролюють за допомогою ВЕРХ). Трифтороцтову кислоту видаляють під вакуумом і додають насичений розчин натрію гідрокарбонату. Суміш екстрагують етилацетатом та об'єднані екстракти сушать, випарюють і розтирають спочатку з діетиловим ефіром з одержанням названої сполуки (46мг, 53%). За даними аналітичної ВЕРХ час утримання =0,51хв. (Chromolith SpeedROD 4,6 50мм, 10-90% водний метанол з вмістом 0,1% трифтороцтової кислоти протягом 4хв., 4мл/хв., контроль на довжині хвилі 220нм) та РХ/МС М++1=324. Приклади 3-37 Сполуки 3-37 одержують з використанням способу, подібного до описаного для сполуки з Прикладу 2, з використанням відповідних амінів. До суміші піридин-4-іламіну (34мг, 0,361ммоль) в тетрагідрофурані (500мкл) додають 1н NaHMDS 37 89038 38 39 89038 40 41 Приклади 38-121 Перший спосіб: Сполуки (з приміткою ВЕРХ (а)) одержують за допомогою наступного стандартного способу. До циліндричного флакону вміщують 1D (55,0мг, 0,16ммоль), анілін (0,16ммоль, 1,0екв.) та CH3CN (1мл). Суміш струшують при 65°С, витримуючи при цій температурі протягом ночі. До одержаної суміші додають піперидин-4-ілкарбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (34,9мг, 0,17ммоль) з наступним додаванням дибутилетиламіну (DBEA) (28мкл, 0,16ммоль). Реакцію продовжують при 65°С, витримуючи при цій температурі протягом 3год. Суміш випарюють; залишок очищують препаративною ВЕРХ, цільову фракцію 89038 42 збирають та випарюють. Одержаний залишок сушать під глибоким вакуумом протягом ночі. До вказаного вище залишку додають дихлорметан (1,5мл) і трифтороцтову кислоту (0,2мл) та реакційну суміш струшують при кімнатній температурі протягом 2год. Суміш випарюють та сушать під швидким вакуумом протягом ночі з одержанням твердого продукту. Подальше очищення за допомогою препаративної ВЕРХ застосовують тільки у випадку, якщо тверда речовина була забрудненою. Другий спосіб: Сполуки (з приміткою ВЕРХ (b)) одержують за допомогою наступного стандартного способу. Суміш сполуки 1D (75мг, 0,216ммоль) та анілінів (1,0екв., 0,216ммоль) в N,N-диметилацетаміді (0,5мл) в невеликому флаконі нагрівають до 70°С, витримуючи при цій температурі протягом 3-5год. до утворення прозорого розчину. Для слідкування за перебігом реакції застосовують ВЕРХ. Реакцій 43 ну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають піперидин-4-іл-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (43мг, 0,216ммоль), з наступним додаванням Ν,Ν-діізопропілетиламіну (75мкл). Реакційну суміш знову нагрівають до 70°С, витримуючи при цій температурі протягом ночі. При охолодженні реакційну суміш розбавляють дихло 89038 44 рметаном (0,5мл) та охолоджують до 0°С. Додають трифтороцтову кислоту (1,0мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляють при зниженому тиску (speedVac) і залишок переносять в метанол та очищують препаративною ВЕРХ з одержанням цільового продукту. 45 89038 46 47 89038 48 49 89038 50 51 89038 52 53 89038 54 55 Умови ВЕРХ: (а): (колонка YMC S5 ODS 4,6 50мм, 10-90% водний метанол протягом 4хв. що містить 0,2% фосфорної кислоти, 3мл/хв., контроль на довжині хвилі 220нм) 89038 56 (b): (Chromolith SpeedROD 4,6 50мм, 10-90% водний метанол з вмістом 0,1% трифтороцтової кислоти протягом 4хв., 4мл/хв., контроль на довжині хвилі 220нм) 57 Примітка: Приклади 97-99, 101 і 104 видалені з таблиці як такі, що повторюються. Приклади 122-132 89038 58 Сполуки 122-132 одержують з сполуки 1D, 3хлор-4-фтор-феніламіну та відповідних амінів або Вос-захищених амінів шляхом, аналогічним до того, який використовують для одержання Сполук 38-121. 59 89038 60 Приклад 133 5-[(4-Аміно-1-піперазиніл)метил]-N-(3-хлор-4фторфеніл)пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амін 133А. Одержання (5-{[біс-(2-хлор-етил)-аміно]метил}-пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-іл)-(3-хлор-4фтор-феніл)-аміну Суміш сполуки 1Е (50мг, 0,1ммоль), біс-(2хлоретил)аміну гідрохлориду (18мг, 0,1ммоль), діізопропілетиламіну (36мкл, 0,2ммоль) в CH3CN (0,5мл) нагрівають до 60°С, витримуючи при цій температурі протягом 3год. Суміш охолоджують до кімнатної температури та випарюють з одержанням сполуки 133А, яку застосовують безпосередньо на наступній стадії. За даними аналітичної ВЕРХ сполука 133А має час утримання =2,986хв. (Chromolith SpeedROD 4,6 50мм, 10-90% водний метанол з вмістом 0,1% трифтороцтової кислоти протягом 4хв., 4мл/хв., контроль на довжині хвилі 220нм) та РХ/МС М++1=416. Сиру 133А з останньої стадії переносять в нерозведений безводний Ν2Η4 (0,5мл) і нагрівають до 100°С, витримуючи при цій температурі протягом кількох годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють водою та екстрагують дихлорметаном. Об'єднані екстракти промивають розсолом, сушать над сульфатом натрію та випарюють під вакуумом. Залишок очищують препаративною ВЕРХ з одержанням, після нейтралізації та екстракції (дихлорметан), сполуки 133 (38,8мг, 100% для двох стадій). За даними аналітичної ВЕРХ час утримання =1,709хв. (Chromolith SpeedROD 4,6 50мм, 10-90% водний метанол з вмістом 0,1% трифтороцтової кислоти протягом 4хв., 4мл/хв., контроль на довжині хвилі 220нм) та РХ/МС М++1=376. Приклад 134 3-(Хлор-4-фторфеніл)-[5-(морфолін-2ілметоксиметил)-пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амін 134А. Одержання 2-(4-метилсульфанілпірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ілметоксиметил)морфолін-4-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру Розчин сполуки 1А (1,0г, 5,6ммоль) в ССІ4 (50мл) продувають азотом протягом однієї години. Додають бензоїлпероксид (270мг, 1,12ммоль) і реакційну суміш нагрівають до 86°С. Додають Nбромсукцинімід (1,04г, 5,88ммоль) однією порцією. Через 30хв. реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та фільтрують. Фільтрат випарюють, знову розчиняють в толуолі (10мл) та обробляють 2-гідроксиметил-морфолін-4-карбонової кислоти трет-бутиловим ефіром (1,5г, 6,9ммоль). Розчин нагрівають до 110°С, витримуючи при цій температурі протягом восьми годин, охолоджують до кімнатної температури та випарюють. Флешхроматографія на кремнію діоксиді (20% етилацетат в гексані) дає продукт у вигляді світло-жовтого масла, що кристалізується при стоянні (770мг, 32%). ВЕРХ Rt=3,783хв. (YMC S5 ODS 4,6 50мм, 10-90% водний метанол, градієнт 4хв., контроль на довжині хвилі 220нм). РХ/МС (М+Н)=178. 134В. Одержання 2-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-пірол[2,1-f][1,2,4]триазин-5ілметоксиметил]-морфолін-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру Розчин 2-(4-метилсульфаніл-пірол[2,1f][1,2,4]триазин-5-ілметоксиметил)-морфолін-4карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (60мг, 0,15ммоль) в дихлорметані (3мл) охолоджують до 0°С та обробляють розчином mСРВА (56мг, 0,32ммоль) в дихлорметані (2мл). Реакційну суміш перемішують протягом 15хв при 0°С потім нагрівають до кімнатної температури. До одержаного розчину додають 3-хлор-4-фторанілін та перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години. Одержаний оранжевий розчин розбавляють дихлорметаном і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, потім насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фракцію сушать (сульфат натрію), фільтрують та випарюють. Препаративна оберненофазна ВЕРХ дає цільову сполуку (30мг, 41%). ВЕРХ Rt=4,383хв. (YMC S5 ODS 4,6 50мм, 10-90% водний метанол, градієнт 4хв., контроль на довжині хвилі 220нм). РХ/МС (М+Н)=492 Розчин сполуки 134В (30мг, 0,06ммоль) в дихлорметані (3мл) при 0°С обробляють трифтороцтовою кислотою (0,3мл), яку додають по краплях. Реакційну суміш перемішують протягом двох годин, після чого розбавляють дихлорметаном і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фракцію відокремлюють, сушать (сульфат натрію), фільтрують та випарюють. Сиру сполуку очищують радіальною