Спосіб одержання 1н-індол-3-гліоксамідів, заміщених в положенні 4 (варіанти), проміжна сполука та спосіб її одержання (варіанти)

1 Спосіб одержання сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі чи проліків сполуки формули І о R вибрано із групи, яка складається з галоїду, d С-іо алкілу, Сі-Сю алкоксигрупи, -S-(Ci-Cio алкілу) та галоїдного (Сі-Сю) алкілу, a t - ціле число від 0 до 5 включно, R2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С-і-Сз алкілу, С3-С4 циклоалкілу, С3-С4 циклоалкенілу, -О-(Сі-С2 алкілу), -S-(Ci-C2 алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, тюфенілу, фуранілу, піридинілута піперидинілу, R4 вибрано із групи, яка складається з -СО2Н, SO3H і -Р(О)(ОН)2 або їхніх солей чи проліків, і кожен із R5, R6 і R7 незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С-і-Сє) алкілу, ( d Сб) алкоксигрупи, галоїдної (С-і-Сє) алкоксигрупи, галоїдного (Сг-Сє) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, і цей спосіб включає стадії а) галоїдування сполуки формули X 0 ю о X де R - (С-і-Сб) алкіл, арил або гетероцикліл, хлористим сульфурилом з одержанням сполуки формули IX R Де R вибрано із групи, яка складається з С7-С20 алкілу, 10 ті О О' Y сі \ ~* R їх, Ь) гідроліз та декарбоксилювання сполуки формули IX 0 ! 2 0-2 та О R СІ О їх з одержанням сполуки формули VIII (О ю 56245 О СІ с) алкілування сполуки формули VII О R 5 a 0 R 7 R vii сполукою формули VIII о СІ алкілувальним агентом формули XCb^R , де X 4a 413 рухома група, a R являє собою групу -CC^R , 4b 4b 4b 4b SO3R , -P(O)(OR )2 або -P(O)(OR )H, де R група захисту кислоти, для одержання сполуки формули III 4а 0CH2R R з одержанням сполуки формули VI 0 .5 . R R R R „і g) проведення реакції сполуки формули О О VI, d) амінування та дегідрування сполуки формули VI 0 R 5 з оксалілхлоридом та аміаком для одержання сполуки формули II аміном формули R1NH2 у присутності розчинника, що утворює азеотроп із водою, для одержання сполуки формули V, є) окислення сполуки формули V о п) необов'язковий гідроліз сполуки формули , R R шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має температуру кипіння не нижче 150°С і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора для одержання сполуки формули IV он .5 R f) алкілування сполуки формули IV ? C H R * R 4 a R ° w ° и з одержанням сполуки формули І, і і) необов'язкове одержання солі сполуки формули І 2 Спосіб одержання сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі чи проліків сполуки формули І 56245 R CH2O О. R R iv, b) алкілування сполуки формули IV ЇН •і R вибрано із групи, яка складається з С7-С20 алкілу, R IV алкілувальним агентом формули XCb^R , де X рухома група, a R4a являє собою групу -CC^R413, SO3R4b, -P(O)(OR4b)2 або -P(O)(OR 4 1 D )H, де R4b група захисту кислоти, для одержання сполуки формули III 10 R вибрано із групи, яка складається з галоїду, d Сю алкілу, С-і-С-ю алкоксигрупи, -S-(Ci-Cio алкілу) та галоїдного (Сі-Сю) алкілу, a t - ціле число від 0 до 5 включно, R2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С-і-Сз алкілу, С3-С4 циклоалкілу, С3-С4 циклоалкенілу, -О-(С-і-С2 алкілу), -S-(Ci-C2 алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, тюфенілу, фуранілу, піридинілута піперидинілу, R4 вибрано із групи, яка складається з -СО2Н, SO3H і -Р(О)(ОН)2 або їхніх солей чи проліків, і кожен із R5, R6 і R7 незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С-і-Сє) алкілу, ( d Сє) алкоксигрупи, галоїдної (С-і-Сє) алкоксигрупи, галоїдного (Сг-Сє) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, де цей спосіб включає стадії а) окислення сполуки формули V О R R ці, c) проведення реакції сполуки формули R з оксалілхлоридом та аміаком для одержання сполуки формули II 0CH.R43 R^ R5 d) необов'язковий гідроліз сполуки формули шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має температуру кипіння не нижче 150°С і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора для одержання сполуки формули IV OCHoR4a 5 l ° 2 R R R и з одержанням сполуки формули І, і є) необов'язкове одержання солі сполуки формули З Спосіб за п 1 або п 2, в якому розчинником, 56245 який утворює азеотроп із водою, є толуол, а полярний вуглеводневий розчинник має температуру кипіння від 150°С до 250°С і діелектричну константу від 10 до 20 4 Спосіб за п 1 або п 2, в якому розчинником, який утворює азеотроп із водою, є толуол, а полярний вуглеводневий розчинник має температуру кипіння від 150°С до 220°С і діелектричну константу від 12 до 18 5 Спосіб за будь-яким із пп 1-4, в якому одержують ((3-(2-амшо-1,2-дюксіетил)-2-етил-1(фенілметил)-і Н-шдол-4-іл)окси)оцтову кислоту 6 Похідна бензо[Ь]піролу формули IV N IV R вибрано із групи, яка складається з С7-С20 алкілу, (R г=\ ОН ^\ 1-2 2 5 R N R 10 ) *. // // R IV Де R вибрано із групи, яка складається з С7-С20 алкілу, / v г { J (R 1 0 ) t R вибрано із групи, яка складається з галоїду, d Сю алкілу, Сі-Сю алкоксигрупи, -S-(Ci-C-m алкілу) та галоїдного (Сі-Сю) алкілу, a t - ціле число від 0 до 5 включно, R2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С-і-Сз алкілу, С3-С4 циклоалкілу, С3-С4 циклоалкенілу, -О-(Сі-С2 алкілу), -S-(C-i-C2 алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, тіофенілу, фуранілу, піридинілута піперидинілу, і кожен із R5, R і R7 незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С-і-Сє) алкілу, ( d Сє) алкоксигрупи, галоїдної (С-і-Сє) алкоксигрупи, галоїдного (Сг-Сє) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, яка може використовуватися як проміжна сполука для одержання сполуки формули І 7 Сполука за п 6, яка являє собою 2-етил-1(фенілметил)-4-пдрокси-1Н-шдол 8 Спосіб одержання сполуки формули IV R вибрано із групи, яка складається з галоїду, СіСю алкілу, С-і-Сю алкоксигрупи, -S-(Ci-C-m алкілу) та галоїдного (Сі-Сю) алкілу, a t - ціле число від 0 до 5 включно, R2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С-і-Сз алкілу, С3-С4 циклоалкілу, С3-С4 циклоалкенілу, -О-(С-і-С2 алкілу), -S-(Ci-C2 алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, тіофенілу, фуранілу, піридинілута піперидинілу, і кожен із R5, R6 і R7 незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С-і-Сє) алкілу, ( d Сб) алкоксигрупи, галоїдної (С-і-Сє) алкоксигрупи, галоїдного (Сг-Сє) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, де цей спосіб включає стадії а) галоїдування сполуки формули X О О о R X де R - (С-і-Сб) алкіл, арил або гетероцикліл, хлористим сульфурилом з одержанням сполуки формули IX О О о R СІ їх, Ь) гідроліз та декарбоксилювання сполуки формули IX О О R 4 О' у сі ~" R їх з одержанням сполуки формули VIII 56245 10 О СІ с) алкілування сполуки формули VII 5 о N R R IV R вибрано із групи, яка складається з О R С7-С20 алкілу, R R vii сполукою формули VIII 1 0 ). о СІ R 2* 0-2 з одержанням сполуки формули VI О 5 R О О R vi, d) амінування та дегідрування сполуки формули VI О R' о о VI аміном формули R1NH2 у присутності розчинника, що утворює азеотроп з водою, для одержання сполуки формули V 0 R5 R' R' v, є) окислення сполуки формули V о шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має температуру кипіння не нижче 150°С і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора 9 Спосіб одержання сполуки формули IV R вибрано із групи, яка складається з галоїду, d С-іо алкілу, С-і-С-ю алкоксигрупи, -S-(Ci-Cio алкілу) та галоїдного (Сі-Сю) алкілу, a t - ціле число від 0 до 5 включно, R2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С-і-Сз алкілу, С3-С4 циклоалкілу, С3-С4 циклоалкенілу, -О-(С-і-С2 алкілу), -S-(Ci-C2 алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, тіофенілу, фуранілу, піридинілута піперидинілу, і кожен із R5, R і R7 незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С-і-Сє) алкілу, ( d Сє) алкоксигрупи, галоїдної (С-і-Сє) алкоксигрупи, галоїдного (Сз-Сє) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, який включає окислення сполуки формули V О R шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має температуру кипіння не нижче 150°С і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора 10 Спосіб за п 8 або п 9, в якому розчинником, який утворює азеотроп з водою, є толуол, а полярний вуглеводневий розчинник має температуру кипіння від 150°С до 250°С і діелектричну константу від 10 до 20 11 Спосіб за п 7 або п 8, в якому розчинником, який утворює азеотроп з водою, є толуол, а полярний вуглеводневий розчинник має температуру кипіння від 150°С до 220°С і діелектричну константу від 12 до 18 12 Спосіб за будь-яким із пп 8-11, в якому одер 11 12 56245 жують 2-етил-1-(фенілметил)-4-пдроксі-1Н-шдол 13 Спосіб одержання сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі чи проліків сполуки формули І О О R СІ їх з одержанням сполуки формули VIII С1^ / ^ 2 с) алкілування сполуки формули VII .5 • 1 R вибрано із групи, яка складається з С7-С20 алкілу, 10 " ) R vii сполукою формули VIII о 2> 0-2 сі R з одержанням сполуки формули VI Де 10 R вибрано із групи, яка складається з галоїду, d С-іо алкілу, С-і-С-ю алкоксигрупи, -S-(Ci-C-m алкілу) та галоїдного (Сі-Сю) алкілу, a t - ціле число від 0 до 5 включно, R2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С-і-Сз алкілу, С3-С4 циклоалкілу, С3-С4 циклоалкенілу, -О-(Сі-С2 алкілу), -S-(C-i-C2 алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, тюфенілу, фуранілу, піридинілута піперидинілу, R4 вибрано із групи, яка складається з -СО2Н, SO3H і -Р(О)(ОН)2 або їхніх солей чи проліків, і кожен із R5, R6 і R7 незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С-і-Сє) алкілу, ( d Сє) алкоксигрупи, галоїдної (С-і-Сє) алкоксигрупи, галоїдного (Сз-Сє) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, де цей спосіб включає стадії а) галоїдування сполуки формули X О О О R ^ R ,Х О О о О R 5 шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має температуру кипіння не нижче 150°С і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора та аміну формули R 1 NH2 для одержання сполуки формули IV он R ^ R R |V| є) алкілування сполуки формули IV R сі vi, d) амінування, дегідрування та окислення сполуки формули VI О де R8 - (С-і-Сб) алкіл, арил або гетероцикліл, хлористим сульфурилом з одержанням сполуки формули IX О їх, Ь) гідроліз та декарбоксилювання сполуки формули IX 13 56245 R алкілувальним агентом формули XCb^R , де X 4a 413 рухома група, a R являє собою групу -CC^R , 4b 4b 4b 4b SO3R -P(O)(OR )2 або -P(O)(OR )H, де R - група захисту кислоти, для одержання сполуки формули III 0CH.R (І), •і R вибрано із групи, яка складається з С7-С20 алкілу, 10 4 3 )t R5 f) проведення реакції сполуки формули Ля O C H 2 R Де 10 з оксалілхлоридом та аміаком для одержання сполуки формули II 4 a OCH2R4 \ \ j / j> \. NH. д) необов'язковий гідроліз сполуки формули OCH2R • 4 a o w ° R вибрано із групи, яка складається з галоїду, d Сю алкілу, Сі-Сю алкоксигрупи, -S-(Ci-Cio алкілу) та галоїдного (С-і-С-ю) алкілу, a t - ціле число від 0 до 5 включно, R2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С-і-Сз алкілу, С3-С4 циклоалкілу, С3-С4 циклоалкенілу, -О-(С-і-С2 алкілу), -S-(Ci-C2 алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, тюфенілу, фуранілу, піридинілута піперидинілу, R4 вибрано із групи, яка складається з -СО2Н, SO3H і -Р(О)(ОН)2 або їхніх солей чи проліків, і кожен із R5, R6 і R7 незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С-і-Сє) алкілу, ( d Сє) алкоксигрупи, галоїдної (С-і-Сє) алкоксигрупи, галоїдного (Сг-Сє) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, де цей спосіб включає стадії а) амінування, дегідрування та окислення сполуки формули VI 5 о R з одержанням сполуки формули І, і п) необов'язкове одержання солі сполуки формули І 14 Спосіб одержання сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі чи проліків сполуки формули І шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має температуру кипіння не нижче 150°С і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора та аміну формули R1NH2 для одержання сполуки формули IV 15 R R R iv, b) алкілування сполуки формули IV ОН 56245 16 15 Спосіб за п 13 або п 14, в якому полярний вуглеводневий розчинник має температуру кипіння від 150°С до 250°С і діелектричну константу від 10 до 20 16 Спосіб за п 13 або п 14, в якому полярний вуглеводневий розчинник має температуру кипіння від 150°С до 220°С і діелектричну константу від 12 до 18 17 Спосіб за будь-яким із пп 13-16, в якому одержують ((3-(2-амшо-1,2-дюксіетил)-2-етил-1(фенілметил)-і Н-шдол-4-іл)оксі)оцтову кислоту 18 Спосіб одержання сполуки формули IV ОН R R л iv 8 алкілувальним агентом формули , де X рухома група, a R4a являє собою групу -1CC^R413, SO3R4b, -P(O)(OR4b)2 або -P(O)(OR4t)H, де R4b група захисту кислоти, для одержання сполуки формули III N R IV Де 1 R вибрано із групи, яка складається з С7-С20 алкілу, OCH2R4a R 5 R' с) проведення реакції сполуки формули з оксалілхлоридом та аміаком для одержання сполуки формули II О R R RJ d) необов'язковий гідроліз сполуки формули OCH2R4a \ R вибрано із групи, яка складається з галоїду, d С-іо алкілу, С-і-С-ю алкоксигрупи, -S-(Ci-Cio алкілу) та галоїдного (С-і-С-ю) алкілу, a t - ціле число від 0 до 5 включно, R2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С-і-Сз алкілу, С3-С4 циклоалкілу, С3-С4 циклоалкенілу, -О-(Сі-С2 алкілу), -S-(C-i-C2 алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, тюфенілу, фуранілу, піридинілута піперидинілу, і 5 6 7 кожен із R , R і R незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С-і-Сє) алкілу, ( d Сб) алкоксигрупи, галоїдної (С-і-Сє) алкоксигрупи, галоїдного (Сг-Сє) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, де цей спосіб включає стадії а) галоїдування сполуки формули X ,^ 0 О О R о X де R - (С-і-Сб) алкіл, арил або гетероцикліл, хлористим сульфурилом з одержанням сполуки формули IX з одержанням сполуки формули І, і є) необов'язкове одержання солі сполуки формули 17 о о 56245 18 R СІ IX, N b) гідроліз та декарбоксилювання сполуки формули IX о R IV о о R вибрано із групи, яка складається з С7-С20 алкілу, R СІ їх з одержанням сполуки формули VIII О C l ^ / \ 2 с) алкілування сполуки формули VII .5 сполукою формули VIII о СІ _2 R VIII з одержанням сполуки формули VI О О 0 R VI, d) амінування, дегідрування та окислення сполуки формули VI О R вибрано із групи, яка складається з галоїду, СіСю алкілу, С-і-Сю алкоксигрупи, -S-(Ci-C-m алкілу) та галоїдного (Сі-Сю) алкілу, a t - ціле число від 0 до 5 включно, R2 вибрано із групи, яка складається з водню, галоїду, С-і-Сз алкілу, С3-С4 циклоалкілу, С3-С4 циклоалкенілу, -О-(С-і-С2 алкілу), -S-(Ci-C2 алкілу), фенілу, бензилу, феноксигрупи, бензилоксигрупи, тюфенілу, фуранілу, піридинілута піперидинілу, і кожен із R5, R6 і R7 незалежно від інших вибрано із групи, яка складається з водню, (С-і-Сє) алкілу, ( d Сб) алкоксигрупи, галоїдної (С-і-Сє) алкоксигрупи, галоїдного (Сг-Сє) алкілу, брому, хлору, фтору, йоду та арилу, який включає амінування, дегідрування та окислення сполуки формули VI 0 R 5 R О О VI шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має температуру кипіння не нижче 150°С і діелектричну константу не менше 10, у присутності каталізатора та аміну формули R1NH2 19 Спосіб одержання сполуки формули IV R О О VI шляхом нагрівання зі зворотним холодильником у полярному вуглеводневому розчиннику, який має температуру кипіння не нижче 150°С і діелектричну константу не менше 10, у присутності 1 каталізатора та аміну формули R NH2 20 Спосіб за п 18 або п 19, в якому розчинником, який утворює азеотроп із водою, є толуол, а полярний вуглеводневий розчинник має температуру кипіння від 150°С до 220°С і діелектричну константу від 12 до 18 21 Спосіб за будь-яким із пп 18-20, в якому одержують 2-етил-1 -(фенілметил)-4-пдроксі-1 Н-індол 19 Ця заявка претендує на права за попередньої заявкою на патент США № 60/050,877, поданої 26 червня 1997 р, і попередньою заявкою на патент США № 60/050,891, поданої 26 червня 1997 р Цей винахід стосується способу одержання певних 1Н-шдол-3-глюксамідів, корисних для інгібування виділення жирних кислот, у якому посередником є sPLA2, при деяких хворобливих станах, наприклад, при септичному шоку Певні 1Н-шдол-3-глюксаміди ВІДОМІ ЯК потужні й селективні інгібітори SPLA2 ссавців, корисні при лікуванні багатьох захворювань, наприклад, септичного шоку, синдрому розладу дихання у дорослих, панкреатиту, травм, бронхіальної астми, алергічного риніту, ревматоїдного артриту та аналогічних захворювань, індукованих SPLA2 Такі сполуки описані, наприклад, у Європейському патенті №0675110 Способи одержання індол-3-глюксамідів описані у різноманітних патентах та публікаціях У статті "Дослідження в ряді індолу VI про заміщені триптаміни" Жюліа, Іголена та Іголен (Marc Julia, Jean Igolen, Hanne Igolen, Bull Soc Chim France, 1962, 1060-1068) описані певні шдол-3-глюксиламіди та їх перетворення в ПОХІДНІ триптамшу У статті '^-Арил-З-індолглюксиламіди (FGIN1) новий клас потужних і специфічних лігандів для рецепторів мітохондричного DBI (MDR)" Е Ромео та ш (Е Romeo et al , The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol 262, No 3, pp 971 -978) описані певні 2-арил-Зіндолглюксиламіди, що знаходять застосування при дослідженнях центральної нервової системи ссавців Реферат "Фрагментація N-бензил індол їв у мас-спектрометри" (Chemical Abstracts, Vol 67, 1967, 73028h) сповіщає про різноманітні бензилзаміщені феноли, в тому числі про такі, що містять глюксиламідні групи в положенні 3 індольного циклу У патенті США № 3,449,363 описані трифторметиліндоли, які мають глюксиламідні групи в положенні 3 індольного циклу У патенті США № 3,351,630 розкрито альфазаміщені сполуки 3-шдолілоцтовоі кислоти та їх одержання, в тому числі глюксиламідів як проміжних продуктів У патенті США № 2,825,734 описано одержання 3-(2-аміно-1-пдроксіетил)шдолів із використанням 3-індолглюксиламідних проміжних сполук, наприклад, 1-фенетил-2-етил-6-карбокси-І\Іпропіл-3-індолглюксиламіду (дивись Приклад ЗО) Патент США № 4,397,850 описує одержання ізоксазоліліндоламшів із використанням глюксиламідіндолів як проміжних продуктів У патенті США № 3,801,594 описані аналгетики, одержані з застосуванням 3-індолглюксиламідів як проміжних продуктів У статті "№ 565 - Інгібітори ферментів XII Одержання (пропарпламіно-2-етил)-3-шдолів" Алемані, Альвареса, Лопе і Ераеса (A Alemanhy, Е Fernandez Alvarez, О Nieto Lopey, M E Rubio Herraez, Bulletin de la Societe Chimique de France 1974, No 12, pp 2883-2888) описані різноманітні 56245 20 індоліл-3-глюксаміди, заміщені воднем у 6членному циклі індольного угруповання У статті "Індольне перегрупування 1дифеніламіно-2,3-дипдро-2,3-піролідонів" Колленца і Лабес (Gert Kollenz, Chnsta Labes, Liebigs Ann Chem 1975, pp 1979-1983) описані фенілзаміщені 3-глюксиламіди Видачна заявка США № 08/469,954, включена цим посиланням до даного опису в повному обсязі, розкриває спосіб одержання похідних 1Н-шдол3-глюксаміду, заміщених у положенні 4, який включає проведення реакції ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщеного 4-метоксиндолу (одержаного, як описано в публікації Кларка та ш (R D Clark et al , Synthesis 1991, pp 871-878), зміст якої цим посиланням включено до даного опису) з гідридом натрію у середовищі диметилформаміду при кімнатній температурі (20 - 25°С) з наступною обробкою арилметилгалогенідом при кімнатній температурі для одержання 1-арилметилшдолу, від якого відщеплюють метильну групу при атомі кисню з використанням триброміду бору в хлористому метилені (згідно З публікацією Цзюнь Іньшема та Вінтера (Tsung-Ymg Shem, Charles A Winter, Adv Drug Res, 1977, 12, 176), зміст якої цим посиланням включено до даного опису), одержуючи 4пдроксмндол Виконують алкілування за допомогою ефіру альфа-бромаліфатичної кислоти в середовищі диметилформаміду, використовуючи гідрид натрію як основу Перетворення в глюксамід здійснюють проведенням реакції ефіру а[(ІНДОЛ-4-ІЛ)ОКСИ] аліфатичної кислоти спочатку з оксалілхлоридом, а потім з аміаком з наступним гідролізом гідроксидом натрію в метанолі Вищезазначений спосіб одержання похідних 1Н-шдол-3-глюксаміду, заміщених у положенні 4, практично корисний Однак цей спосіб вимагає застосування дорогих реагентів і органічних розчинників, небезпечних для довкілля, призводить до утворення побічних продуктів, які містять фуран, і забезпечує порівняно низький вихід цільового продукту Цей винахід передбачає вдосконалений спосіб одержання похідних 1Н-шдол-3-глюксаміду, заміщених у положенні 4 Спосіб згідно з цим винаходом може бути реалізований з використанням недорогих, легко доступних реагентів і систем розчинників на водній основі, а також забезпечує кращий сумарний вихід продукту без утворення побічних продуктів, що містять фуран Інші ЦІЛІ, особливості та переваги цього винаходу ясні з поданого нижче опису та пунктів формули винахоДУ Цей винахід передбачає спосіб одержання сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі чи проліків (попередника) такої сполуки 22 56245 Q 4 R CH 0' R У СІ IX з одержанням сполуки формули VIII 0 у якій 1 R вибрано із групи, яка складається з С7-С20 алкілу, " V I I I ; с) алкілування сполуки формули VII (СН2Ї1-2 R VII