Проміжні сполуки в синтезі піроло[2,3-b]піридинів

Реферат: У даному винаході забезпечуються проміжні сполуки та способи, корисні для легкого синтезу біологічно активних молекул. Q O L1 F N N P2 NHP1 UA 113984 C2 (12) UA 113984 C2 UA 113984 C2 5 10 15 ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ ДО СПОРІДНЕНИХ ЗАЯВОК Дана заявка заявляє пріоритет до 35 U.S.C. § 119(e) Попередньої заявки Сполучених штатів № 61/653,994, поданої 31 травня 2012 року, яка включена у даний опис шляхом посилання у її повноті. ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до гетероциклічних сполук, способів їх одержання та сполук, отриманих із їх застосуванням. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ N-[3-[5-(4-хлорфеніл)-1H-піроло[2,3-b]піридин-3-карбоніл]-2,4-дифтор-феніл]пропан-1сульфонамід або пропан-1-сульфонової кислоти {3-[5-(4-хлор-феніл)-1H-піроло[2,3-b]піридин-3TM карбоніл]-2,4-дифторфеніл}-амід (Вемурафеніб; Zelboraf ) є ефективним для лікування різних B-raf опосередкованих хвороб та станів, включаючи, не обмежуючись наведеними, такі як метастатична меланома, рак щитовидної залози та колоректальний рак (Nature, 2010, 467, 596599; New England Journal of Medicine, 2010, 363, 80). Сполука та її синтез описані у PCT Патентних публікаціях №№ WO 2007/002433 та WO 2007/002325. Таким чином, залишається необхідність у розробці інших універсальних та простих способів ефективного одержання цієї та інших біологічно активних молекул, особливо, у промисловому масштабі. КОРОТКИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ У одному аспекті, даний винахід забезпечує сполуку формули (I): 20 Q O L1 F N 25 30 NHP1 N P2 (I) Ця сполука може бути використана як проміжна сполука для синтезу різних біологічно активних молекул. У Формулі (I): Q являє собою водень F або H; 1 P являє собою водень або лабільну захисну групу; 2 P являє собою аміно-захисну групу або водень; та 1 1 2 1 2 L являє собою Br, Cl, I, R -SO2O- або R C(O)O; де R та R кожен незалежно являє собою необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений C1-6алкіл. 1 У одному варіанті втілення, P являє собою H. У іншому варіанті втілення, Q являє собою F; 1 1 P являє собою H; та L являє собою Br. У іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання сполуки формули (I). Зазначений спосіб включає приведення у контакт сполуки формули (II): Q O L1 F NH2 N N H 35 2 (II) 1 з агентом, що має формулу: P -X за умов, достатніх для утворення сполуки формули (Ia): Q O L1 F N NH2 N P2 (Ia); 40 1 3 та приведення у контакт сполуки формули (Ia) з агентом формули: P -X за умов, достатніх для утворення сполуки формули (I), де: 1 X вибирають з Br, Cl, I, тозил-O-, мезил-O-, трифторметансульфоніл-O-, CF3C(O)O- або 1 UA 113984 C2 5 CH3C(O)O-; 3 X являє собою відхідну групу; 1 P являє собою водень або лабільну захисну групу; 2 P являє собою аміно-захисну групу; Q являє собою H або F; та 1 1 2 1 2 L являє собою Br, Cl, I, R -SO2O- або R C(O)O; де R та R кожен незалежно являє собою необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений C1-6алкіл. У ще одному іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання сполуки формули (III): 10 Q O O Y F N N HN S O Z H 15 (III). Зазначений спосіб включає 5 (i) приведення у контакт сполуки формули (I) з агентом, що має формулу: Y-B(OR )2 (тобто формулу IVb) або формулу: Y-Sn(Bu)3 (тобто формулу IVc) та паладієвим або нікелевим комплексом за умов, достатніх для утворення сполуки формули (IV): Q O Y F NHP1 N N P2 20 (IV), 1 (ii) введення у реакцію сполуки формули (IV) з агентом формули: A -S(O)2-Z (тобто формула IVa) за умов, достатніх для утворення сполуки формули (IX); Q O O Y HN S F N O Z N P2 25 30 35 40 (IX), та 2 (iii) видалення захисної групи P за умов, достатніх для утворення сполуки формули (III), де: Q являє собою H або F; 5 5 R являє собою -OH, C1-6алкіл або два -OR замісники разом з атомом бору, до якого вони прикріплені, утворюють необов'язково заміщене 5 або 6-членне кільце; 1 A являє собою відхідну групу; Y являє собою необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; та 6 7 8 9 10 Z являє собою -N(R )(R ) або -C(R )(R )(R ); де: 6 7 R та R кожен незалежно вибирають з групи, що складається з таких як: H, необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C3-8циклоалкіл, необов'язково заміщений C3необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 8циклоалкілалкіл, гетероциклоалкілалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, 6 7 необов'язково заміщений гетероарил та необов'язково заміщений гетероарилалкіл; або R та R взяті разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють 4-8-членне кільце, що має 0-2 додаткові гетероатоми, як кільцеві члени, які вибирають з N, O або S, де 4-8-членне кільце є необов'язково заміщеним; та 8 9 10 R , R та R кожен незалежно являє собою H, необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C1-6галоалкіл, необов'язково заміщену C1-6галоалкокси групу, 2 UA 113984 C2 5 10 15 20 25 необов'язково заміщений C3-8циклоалкіл, необов'язково заміщений C3-8циклоалкілалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкілалкіл, необов'язково заміщений 2 11 2 12 гетероарил, необов'язково заміщений гетероарилалкіл або -X R , де X являє собою -NR , O 12 11 або S; R являє собою H, C1-6алкіл або арил; та R являє собою H, C1-6алкіл, C1-6галоалкіл, C16галоалкокси групу, C3-8циклоалкіл, C3-8циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил або 11 e гетероарилалкіл, де R є необов'язково заміщеним за допомогою від 1 до 3 R замісників, які вибирають з таких як: галоген, -CN, -CH=CH2, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, f f f C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR , -SR , -OC(O)R , f f f f f f f f f OC(S)R , -C(O)R , -C(S)R , -C(O)OR , -C(S)OR , -S(O)R , -S(O)2R , -C(O)NHR , -C(S)NHR , f f f f f f f f f f f f C(O)NR R , -C(S)NR R , -S(O)2NHR , -S(O)2NR R , -C(NH)NHR , -C(NH)NR R , -NHC(O)R , -NHC(S)R , f f f f f f f f f f -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -NHC(O)NHR , -NHC(S)NHR , -NR C(O)NH2, f f f f f f f f f f f f NR C(S)NH2, -NR C(O)NHR , -NR C(S)NHR , -NHC(O)NR R , -NHC(S)NR R , -NR C(O)NR R , f f f f f f f f f f f f NR C(S)NR R , -NHS(O)2NHR , -NR S(O)2NH2, -NR S(O)2NHR , -NHS(O)2NR R , -NR S(O)2NR R , f f f f f NHR , -NR R та R , де R являє собою C1-6алкіл, C3-6циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил f g або арил, де R є необов'язково заміщеним за допомогою 1-3 R замісників, які вибирають з таких як: -CN, -CH=CH2, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, h h h h h NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR , -SR , -OC(O)R , -OC(S)R , -C(O)R , h h h h h h h h C(S)R , -C(O)OR , -C(S)OR , -S(O)R , -S(O)2R , -C(O)NHR або R , де R являє собою C1-6алкіл; 8 9 10 або будь-які дві з R , R та R груп, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють 3-8-членне необов'язково заміщене неароматичне кільце, що має від 0 до 2 гетероатомів, які вибирають з N, O або S. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ [0001] Даний винахід відноситься до нових синтетичних проміжних сполук та способів одержання у промисловому масштабі сполук, які мають наступну каркасну структуру (aa): Q O O 5 NH F 7 N 1 O N (aa), H 30 35 40 45 50 S а саме, [2,6-дифтор-3-(сульфоніламіно)феніл]-(1H-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)метаноновий каркас або [2-фтор-3-(сульфоніламіно)феніл]-(1H-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)метаноновий каркас. Хвилясті лінії показують точки прикріплення до решти структури. У деяких варіантах втілення, 5положення 7-азаіндольного кільця у каркасній структурі (aa) зайняте замісником Y та сульфонільна група зв'язана із замісником Z. Змінні Q, Y та Z приймають значення, визначені у Короткому описі даного винаходу та будь-яких варіантах втілення, як розкрито у цьому описі. Наприклад, даний винахід забезпечує синтетичні способи та проміжні сполуки, корисні для одержання у промисловому масштабі N-[3-[5-(4-хлорфеніл)-1H-піроло[2,3-b]піридин-3-карбоніл]2,4-дифтор-феніл]пропан-1-сульфонамідів або пропан-1-сульфонової кислоти {3-[5- (4-хлорфеніл) -1H-піроло[2,3-b]піридин-3-карбоніл]-2,4-дифторфеніл}-амідів. Переважно, даний винахід забезпечує синтетичні проміжні сполуки та універсальні способи, які дозволяють одержати високо ефективний, дешевий та великомасштабний простий синтез біологічно активних молекул, включаючи вемурафеніб, з високою чистотою. Проміжні сполуки даного винаходу можуть бути легко адаптовані для простих способів одержання різних сполук, що мають каркасну структуру (aa). Визначення Слід відмітити, що як використано у цьому описі та прикладеній Формулі винаходу, форми однини включають і множину, поки у контексті конкретно не зазначено інше. "Галоген" або "гало" відноситься до всіх галогенів, які являють собою хлор (Cl), фтор (F), бром (Br), або йод (I). "Гідроксил" або "гідрокси" відноситься до групи -OH. "Тіол" відноситься до групи -SH. Термін "алкіл" окремо або як частина іншого заміснику означає, якщо чітко не зазначене інше, вуглеводень з лінійним або розгалуженим ланцюгом з позначеним числом атомів вуглецю (тобто C1-6 означає від одного до шести атомів вуглецю). Типові алкільні групи включають алкільні групи з лінійним та розгалуженим ланцюгом, що містять 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 3 UA 113984 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12 атомів вуглецю. Також типові алкільні групи включають алкільні групи з лінійним та розгалуженим ланцюгом, що містять 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил, нпентил, н-гексил, н-гептил, н-октил та подібні. Для кожного з приведених у даному описі визначень (наприклад, алкіл, алкокси, алкіламіно, алкілтіо, алкілен, галоалкіл, арилалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарилалкіл), коли для позначення числа атомів вуглецю у алкільній частині не включений префікс, алкільний фрагмент або його частина містить 12 або менше атомів вуглецю у основному ланцюзі або 8 або менше атомів вуглецю у основному ланцюзі, або 6 або менше атомів вуглецю у основному ланцюзі. Наприклад, C 1-8 алкіл відноситься до вуглеводню з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, та включає, без обмеження, C1-2 алкіл, C1-4 алкіл, C2-6 алкіл, C2-4 алкіл, C1-6 алкіл, C2-8 алкіл, C1-7 алкіл, C2-7 алкіл та C3-6 алкіл. "Заміщений фтором алкіл" означає алкільну групу, заміщену одним або більше атомами фтору, такими як перфторалкіл, де переважно нижчий алкіл заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами фтору, а також 1, 2 або 3 атомами фтору. Слід розуміти, що замісники приєднуються до будь-якого доступного атому з утворенням стабільної сполуки; незважаючи на це, у випадках, коли можливо заміщений алкіл являє собою R-групу фрагменту, таку як -OR (наприклад, алкокси), -SR (наприклад, тіоалкіл), -NHR (наприклад, алкіламіно), -C(O)NHR та подібні, заміщення алкільної R-групи відбувається таким чином, що заміщення вуглецю алкільної групи, зв'язаного з будь-яким O, S або N фрагменту (крім випадків, коли N є атомом гетероарильного кільця), виключає замісники, приєднання яких приведе до зв'язування будь-якого атому O, S або N заміснику (крім випадків, коли N є членом гетероарильного кільця) з атомом вуглецю алкілу, зв'язаним з будь-яким атомом O, S або N фрагменту. Термін "алкілен" окремо або як частина іншого заміснику означає насичений двовалентний вуглеводневий фрагмент з лінійним або розгалуженим ланцюгом, отриманий з алкану з числом атомів вуглецю, позначеним у префіксі. Наприклад, (тобто C1-6 означає від одного до шести атомів вуглецю; передбачається, що C1-6 алкілен включає метилен, етилен, пропілен, 2метилпропілен, пентилен, гексилен та подібні). C1-4 алкілен включає метилен -CH2-, етилен CH2CH2-, пропілен -CH2CH2CH2- та ізопропілен -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2-(CH2)2CH2-, CH2-CH(CH3)CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2CH(CH3)-. Як правило, алкільна (або алкіленова) група містить від 1 до 24 атомів вуглецю, причому, переважно для даного винаходу, зазначені групи містять 10 або менше, 8 або менше або 6 або менше атомів вуглецю. Коли для позначення числа атомів вуглецю у алкіленовій частині не приведений префікс, алкіленовий фрагмент або його частина містить 12 або менше атомів вуглецю у основному ланцюзі або 8 або менше атомів вуглецю у основному ланцюзі, 6 або менше атомів вуглецю у основному ланцюзі або 4 або менше атомів вуглецю у основному ланцюзі. "Циклоалкілалкіл" відноситься до -(алкілен)-циклоалкільної групи, у якій алкілен, визначений у даному описі, містить зазначене число атомів вуглецю або, якщо число атомів не зазначене, шість або менше, переважно чотири або менше атомів вуглецю у основному ланцюзі. Циклоалкіл, визначений у даному описі, містить зазначене число атомів вуглецю. Передбачається, що C3-8циклоалкілалкіл містить від 3 до 8 атомів вуглецю у кільці. Типові приклади циклоалкілалкілів включають, наприклад, циклопропілметилен, циклобутилетилен, циклобутилметилен та подібні. "Циклоалкіл" окремо або як частина іншого заміснику відноситься до насичених або ненасичених неароматичних моноциклічних, біциклічних або трициклічних вуглеводневих систем кілець, що складаються з 3-10, також 3-8, більш переважно 3-6 членів на кільце, таких як циклопропіл, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексеніл, адамантил та подібні. Циклоалкіл відноситься до вуглеводневих кілець із зазначеним числом атомів кільця (наприклад, C 3-8 циклоалкіл означає від трьох до восьми атомів вуглецю у кільці). Передбачається, що "галоалкіл" включає алкіл, заміщений 1-7 атомами галогену. Галоалкіл включає моногалоалкіл та полігалоалкіл. Наприклад, передбачається, що термін "C 1-6 галоалкіл" включає трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторетил, 4-хлорбутил, 3бромпропіл та подібні. "Галоалкокси" відноситься до -O-галоалкільної групи, у якій галоалкіл такий, як визначено у даному описі, наприклад, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, дифторметокси та подібні. "Алкокси" відноситься до -O-алкільної групи, у якій алкіл такий, як визначено у даному описі. "Циклоалкокси" відноситься до -O-циклоалкільної групи, у якій циклоалкіл такий, як визначено у даному описі. "Заміщена фтором алкокси група" означає алкокси групу, у якій алкіл заміщений одним або більше атомами фтору, де переважно алкокси група заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 атомами фтору, також 1, 2 або 3 атомами фтору. Слід розуміти, що замісники на алкокси групі 4 UA 113984 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приєднуються до будь-якого доступного атому з утворенням стабільної сполуки; незважаючи на це, заміщення алкокси групи відбувається таким чином, що O, S або N (крім випадків, коли N є членом гетероарильного кільця) не зв'язуються з вуглецем алкілу, зв'язаним з О алкокси. Також у випадках, коли алкокси описаний як замісник іншого фрагменту, атом кисню алкокси не зв'язаний з атомом вуглецю, який зв'язаний з O, S або N іншого фрагменту (крім випадків, коли N є членом гетероарильного кільця) або з вуглецем алкену або алкіну іншого фрагменту. "Аміно" або "амін" означає групу -NH2. "Алкіламіно" відноситься до -NH-алкільної групи, у якій алкіл такий, як визначено у даному описі. Типові приклади алкіламіногруп включають CH3NH-, етиламіно та подібні. "Діалкіламіно" відноситься до -N(алкіл)(алкільної) групи, у якій кожен алкіл незалежно від іншого такий, як визначено у даному описі. Типові приклади діалкіламіногруп включають диметиламіно, діетиламіно, етилметиламіно та подібні. dd ee dd ee "Циклоалкіламіно" означає групу -NR R , де R та R з'єднуються з азотом з утворенням 5-7-членного гетероциклоалкільного кільця, у якому гетероциклоалкіл може містити додатковий гетероатом у кільці, такий як O, N або S, та також може бути додатково заміщений алкілом. Альтернативно, "циклоалкіламіно" відноситься до -NH-циклоалкільної групи, де циклоалкіл такий, як визначено у даному описі. "Ариламіно" відноситься до -NH-арильної групи, де арил приймає значення, визначені у даному описі. Типові приклади ариламіно груп включають PhNH-, нафтиламіно та подібні. "Гетероариламіно" відноситься до -NH-гетероарилбної групи, де гетероарил приймає значення, визначені у даному описі. Типові приклади гетероариламіно груп включають піридиніл-NH-, піримідиніл-аміно та подібні. "Арил" окремо або як частина іншого заміснику відноситься до моноциклічного, біциклічного або поліциклічного поліненасиченого ароматичного вуглеводневого фрагменту, що містить 6-14 атомів вуглецю у кільці. Необмежуючі приклади незаміщених арильних груп включають феніл, 1-нафтил, 2-нафтил та 4-біфеніл. Типова арильна група, така як феніл або нафтил, може бути додатково сконденсована з циклоалкілом, що складається переважно з 5-7, більш переважно з 5-6 членів кільця. "Арилалкіл" відноситься до -(алкілен)-арилу, де алкіленова група така, як визначено у даному описі, та містить зазначене число атомів вуглецю або, якщо число атомів не зазначене, містить шість або менше атомів вуглецю у основному ланцюзі або чотири або менше атомів вуглецю у основному ланцюзі; та арил такий, як визначено у даному описі. Приклади арилалкілів включають бензил, фенетил та подібні. "Гетероарил" окремо або як частина іншого заміснику відноситься до моноциклічної ароматичної кільцевої структури, що містить 5 або 6 атомів у кільці, або біциклічної ароматичної групи, що складається з 8-10 атомів, що містить один або більше, переважно 1-4, більш переважно 1-3, ще більш переважно 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що складається з O, S та N. Також передбачається, що гетероарил включає окислені S або N, такі як сульфініл, сульфоніл та N-оксид третинного атому азоту у кільці. Атом вуглецю або азоту є місцем приєднання гетероарильної кільцевої структури, в результаті чого утворюється стабільна сполука. Приклади гетероарильних груп включають, без обмеження, піридиніл, піридазиніл, піразиніл, індозилініл, бензо[b]тієніл, хіназолініл, пуриніл, індоліл, хінолініл, піримідиніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, тіазоліл, тієніл, ізоксазоліл, оксатіадіазоліл, ізотіазоліл, тетразоліл, імідазоліл, триазоліл, фураніл, бензофурил, індоліл, триазиніл, хіноксалініл, цинолініл, фталазиніл, бензотриазиніл, бензімідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, ізобензофурил, ізоіндоліл, індозилініл, бензотриазиніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, піразолопіримідиніл, імідазопіридини, бензотіаксоліл, бензотієніл, хіноліл, ізохіноліл, індазоліл, птеридиніл та тіадіазоліл. "Азот-вмісний гетероарил" відноситься до гетероарилу, у якому будь-які гетероатоми являють собою N. "Гетероарилалкіл" відноситься до -(алкілен)-гетероарилу, де алкіленова група така, як визначено у даному описі, та містить зазначене число атомів вуглецю або, якщо число атомів не зазначене, містить шість або менше атомів вуглецю у основному ланцюзі або чотири або менше атомів вуглецю у основному ланцюзі; та гетероарил такий, як визначено у даному описі. Приклади гетероарилалкілу включають 2-піридилметил, 2-тіазолілетил та подібні. "Гетероциклоалкіл" відноситься до насиченої або ненасиченої неароматичної циклоалкільної групи, що містить від одного до п'яти гетероатомів, вибраних з N, O та S, де атоми азоту та сірки можливо окислені, та атом(и) азоту можливо кватернізовані, а решта атомів кільця являють собою C, причому один або два атоми C можуть бути можливо заміщені карбонілом. Зазначений гетероциклоалкіл може являти собою моноциклічну, біциклічну або поліциклічну систему кілець, яка складається з 3-12, переважно 4-10 атомів у кільці, більш 5 UA 113984 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 переважно 5-8 атомів у кільці, причому 1-5 атомів у кільці являють собою гетероатоми, вибрані з -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)- або -S(O)2- та т.д., де один або два атоми у кільці можливо заміщені C(O)-групою. Гетероциклоалкіл також може являти собою гетероциклічне алкільне кільце, сконденсоване з циклоалкільним, арильним або гетероарильним кільцем. Необмежуючі приклади гетероциклоалкільних груп включають піролідиніл, піперидиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, бутиролактамний фрагмент, валеролактамний фрагмент, імідазолідиноновий фрагмент, гідантоїн, діоксолановий фрагмент, фталімідний фрагмент, піперидин, 1,4діоксановий фрагмент, морфолініл, тіоморфолініл, тіоморфолініл-S-оксид, тіоморфолініл-S, Sоксид, піперазиніл, піраніл, піридиновий фрагмент, 3-піролініл, тіопіраніл, піроновий фрагмент, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, хінуклідиніл та подібні. Гетероциклоалкільна група може бути приєднана до залишку молекули через вуглець або гетероатом кільця. "Гетероциклоалкілалкіл" відноситься до -(алкілен)-гетероциклоалкілу, де алкіленова група така, як визначено у даному описі, та містить зазначене число атомів вуглецю або, якщо число атомів не зазначене, містить шість або менше атомів вуглецю у основному ланцюзі або чотири або менше атомів вуглецю у основному ланцюзі; та гетероциклоалкіл такий, як визначено у даному описі. Приклади гетероциклоалкілалкілу включають 2-піридилметил, 2-тіазолілетил та подібні. Замісники для алкілу, алкокси групи, галогеналкілу, галогеналкокси групи, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, алкілену, алкенілену, алкінілену включають, без обмеження, R", галоген, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR", -SR", -OC(O)R", -OC(S)R", -C(O)R", -C(S)R", -C(O)OR", -C(S)OR", ’’ ’’ S(O)R", -S(O)2R", -C(O)NHR", -C(S)NHR", -C(O)NR'R", -C(S)NR'R , -S(O)2NHR", -S(O)2NR'R , ’’ ’’ C(NH)NHR", -C(NH)NR'R’’, -NHC(O)R", -NHC(S)R", -NR C(O)R", -NR'C(S)R , -NHS(O)2R", ’’ ’’ NR'S(O)2R , -NHC(O)NHR", -NHC(S)NHR", -NR'C(O)NH2, -NR'C(S)NH2, -NR'C(O)NHR , ’’ ’’ ’’ ’’ ’’’ ’’’ ’’ NR'C(S)NHR , -NHC(O)NR'R , -NHC(S)NR'R , -NR'C(O)NR R , -NR C(S)NR'R , -NHS(O)2NHR", ’’ ’’ ’’ ’’’ ’’ NR'S(O)2NH2, -NR'S(O)2NHR , -NHS(O)2NR'R , -NR'S(O)2NR R , -NHR", та -NR'R у числі від 0 до (2m’+1), де m" є загальним числом атомів вуглецю у зазначеній групі. Кожен R", R’’ та R’’’ незалежно відноситься до водню, C1-8 алкілу, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилу, заміщеного 1-3 галогенами, C1-8 алкокси, галоалкілу, галоалкокси або C1-8 тіоалкоксигруп, або незаміщених арил-C1-4 алкільних груп. У випадку, коли R" та R" приєднані до одного і того ж атому азоту, вони можуть об'єднуватися з атомом азоту з утворенням 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членного кільця. Наприклад, передбачається, що -NR'R" включає 1-піролідиніл та 4-морфолініл. R", R" та R”’ a1 можуть бути додатково заміщені R , галогеном, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, a1 a1 C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR , -SR , a1 a1 a1 a1 a1 a1 a1 a1 a1 -OC(O)R , -OC(S)R , -C(O)R , -C(S)R , -C(O)OR , -C(S)OR , -S(O)R , -S(O)2R , -C(O)NHR , a1 a1 a2 a1 a2 a1 a1 a2 a1 -C(S)NHR , -C(O)NR R , -C(S)NR R , -S(O)2NHR , -S(O)2NR R , -C(NH)NHR , a1 a2 a1 a1 a2 a1 a1 a2 a1 a1 a2 C(NH)NR R , -NHC(O)R , -NHC(S)R , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NHS(O)2R , -NR S(O)2R , a1 a1 a1 a1 a1 a2 a1 a2 -NHC(O)NHR , -NHC(S)NHR , -NR C(O)NH2, -NR C(S)NH2, -NR C(O)NHR , -NR C(S)NHR , a1 a2 a1 a2 a1 a2 a3 a3 a1 a2 a1 NHC(O)NR R , -NHC(S)NR R , -NR C(O)NR R , -NR C(S)NR R , -NHS(O)2NHR , a1 a1 a2 a1 a2 a1 a2 a3 a1 a1 a2 NR S(O)2NH2, -NR S(O)2NHR , -NHS(O)2NR R , -NR S(O)2NR R , -NHR , та -NR R у a1 числі від 0 до (2n’+1), де n" є загальним числом атомів вуглецю у зазначеній групі. Кожен R , a2 a3 R та R незалежно відноситься до водню, C1-8 алкілу, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилу, заміщеного 1-3 галогенами, C1-8 алкокси, галогеналкілу, a1 a2 галогеналкокси або C1-8 тіоалкоксигруп, або незаміщених арил-C1-4 алкільних груп. R , R та a3 b1 R можуть бути додатково заміщені R , галогеном, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, b1 b1 C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR , -SR , b1 b1 b1 b1 b1 b1 b1 b1 b1 -OC(O)R , -OC(S)R , -C(O)R , -C(S)R , -C(O)OR , -C(S)OR , -S(O)R , -S(O)2R , -C(O)NHR , b1 b1 b2 b1 b2 b1 b1 b2 b1 -C(S)NHR , -C(O)NR R , -C(S)NR R , -S(O)2NHR , -S(O)2NR R , -C(NH)NHR , b1 b2 b1 b1 b2 b1 b1 b2 b1 b1 b2 C(NH)NR R , -NHC(O)R , -NHC(S)R , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NHS(O)2R , -NR S(O)2R , b1 b1 b1 b1 b1 b2 b1 b2 -NHC(O)NHR , -NHC(S)NHR , -NR C(O)NH2, -NR C(S)NH2, -NR C(O)NHR , -NR C(S)NHR , b1 b2 b1 b2 b1 b2 b3 b3 b1 b2 b1 NHC(O)NR R , -NHC(S)NR R , -NR C(O)NR R , -NR C(S)NR R , -NHS(O)2NHR , b1 b1 b2 b1 b2 b1 b2 b3 b1 b1 b2 NR S(O)2NH2, -NR S(O)2NHR , -NHS(O)2NR R , -NR S(O)2NR R , -NHR , та -NR R у b1 числі від 0 до (2p’+1), де p" є загальним числом атомів вуглецю у зазначеній групі. Кожен R , b2 b3 R та R незалежно відноситься до водню, C1-8 алкілу, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилу, заміщеного 1-3 галогенами, C1-8 алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси або C1-8 тіоалкоксигруп, або незаміщених арил-C1-4 алкільних груп. Замісники для арильних та гетероарильних груп є різними та в цілому вибрані з: R", галогену, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR", -SR", -OC(O)R", -OC(S)R", -C(O)R", -C(S)R", 6 UA 113984 C2 ’’ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C(O)OR", -C(S)OR", -S(O)R", -S(O)2R", -C(O)NHR", -C(S)NHR", -C(O)NR'R", -C(S)NR'R , ’’ ’’ ’’ S(O)2NHR", -S(O)2NR'R , -C(NH)NHR", -C(NH)NR'R , -NHC(O)R", -NHC(S)R", -NR C(O)R", ’’ ’’ NR'C(S)R , -NHS(O)2R", -NR'S(O)2R , -NHC(O)NHR", -NHC(S)NHR", -NR'C(O)NH2, -NR'C(S)NH2, ’’ ’’ ’’ ’’ ’’ ’’’ ’’’ ’’ NR'C(O)NHR , -NR'C(S)NHR , -NHC(O)NR'R , -NHC(S)NR'R , -NR'C(O)NR R , -NR C(S)NR'R , ’’ ’’ ’’ ’’’ ’’ NHS(O)2NHR", -NR'S(O)2NH2, -NR'S(O)2NHR , -NHS(O)2NR'R , -NR'S(O)2NR R , -NHR", -NR'R , N3, перфтор(C1-C4)алкокси, та перфтор(C1-C4)алкілу, у числі від 0 до загального числа вільних валентностей у ароматичній системі кілець; де R", R" та R”’ незалежно вибрані з галогену, галогеналкілу, галогеналкокси групи, C1-8 алкілу, C3-6 циклоалкілу, циклоалкілалкілу, C2-8 алкенілу, C2-8 алкінілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, арил-C1-4 алкілу та арилокси-C1-4 алкілу. Інші підходящі замісники включають кожен із зазначених вище арильних замісників, приєднаних до атому на кільці за допомогою алкіленового містка, що складається з a1 1-4 атомів вуглецю. R", R" та R”’ можуть бути додатково заміщені R , галогеном, OH, -NH2, NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, a1 a1 a1 a1 a1 a1 a1 NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR , -SR , -OC(O)R , -OC(S)R , -C(O)R , -C(S)R , -C(O)OR , a1 a1 a1 a1 a1 a1 a2 a1 a2 a1 C(S)OR , -S(O)R , -S(O)2R , -C(O)NHR , -C(S)NHR , -C(O)NR R , -C(S)NR R , -S(O)2NHR , a1 a2 a1 a1 a2 a1 a1 a2 a1 -S(O)2NR R , -C(NH)NHR , -C(NH)NR R , -NHC(O)R , -NHC(S)R , -NR C(O)R , a1 a2 a1 a1 a2 a1 a1 a1 NR C(S)R , -NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -NHC(O)NHR , -NHC(S)NHR , -NR C(O)NH2, a1 a1 a2 a1 a2 a1 a2 a1 a2 NR C(S)NH2, -NR C(O)NHR , -NR C(S)NHR , -NHC(O)NR R , -NHC(S)NR R , a1 a2 a3 a3 a1 a2 a1 a1 a1 a2 NR C(O)NR R , -NR C(S)NR R , -NHS(O)2NHR , -NR S(O)2NH2, -NR S(O)2NHR , a1 a2 a1 a2 a3 a1 a1 a2 NHS(O)2NR R , -NR S(O)2NR R , -NHR ,-NR R , -N3, перфтор(C1-C4)алкокси групою та перфтор(C1-C4)алкілом, у числі від 0 до загального числа вільних валентностей у ароматичній a1 a2 a3 системі кілець; де кожен R , R та R незалежно вибраний з водню, галогеналкілу, галогеналкокси групи, C1-8 алкілу, C3-6 циклоалкілу, циклоалкілалкілу, C2-8 алкенілу, C2-8 алкінілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, арил-C1-4 алкілу або арилокси-C1-4 алкілу. Інші підходящі замісники включають кожен із зазначених вище арильних замісників, приєднаних до атому на кільці за допомогою алкіленового містка, що складається з 1-4 атомів вуглецю. Коли біля сусідніх атомів заміщеного арильного або заміщеного гетероарильного кільця присутні два замісники, зазначені замісники можуть бути можливо заміщені замісником формули -T-C(O)-(CH2)q-U-, де T та U незалежно являють собою -NH-, -O-, -CH2- або простий зв'язок, а індекс q являє собою ціле число від 0 до 2. Альтернативно, коли біля сусідніх атомів заміщеного арильного або заміщеного гетероарильного кільця присутні два замісники, зазначені замісники можуть бути можливо заміщені замісником формули -A-(CH2)r-B-, де A та B незалежно являють собою -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- або простий зв'язок, а індекс r являє собою ціле число від 1 до 3. Один з одинарних зв'язків утвореного таким чином кільця може бути можливо замінений подвійним зв'язком. Альтернативно, коли біля сусідніх атомів заміщеного арильного або заміщеного гетероарильного кільця присутні два замісники, зазначені замісники можуть бути можливо заміщені замісником формули -(CH2)s-X-(CH2)t-, де s та t незалежно є цілими числами від 0 до 3, та X являє собою -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- або S(O)2NR’-. Замісник R" у -NR’- та -S(O)2NR’- вибраний з водню або незаміщеного C1-6 алкілу. "Захисна група" відноситься до групи атомів, яка при приєднанні до функціональної групи молекули маскує, зменшує або попереджає зазначену функціональність. Приклади захисних груп можуть бути знайдені у T.W. Greene and P.Г. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), та Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 19711996). Типові представники амінозахисних груп включають форміл, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбоніл (CBZ), трет-бутоксикарбоніл (Boc), триметилсиліл (TMS), 2триметилсилілетансульфоніл (SES), тритил та заміщені тритилові групи, алілоксикарбоніл, 9флуоренілметилоксикарбоніл (FMOC), нітровератрилоксикарбоніл (NVOC), три-ізопропілсиліл (TIPS), фенілсульфоніл та подібні (див. також Boyle, A. L. (Editor), карбамати, аміди, похідні Nсульфонілу, групи формули -C(O)OR, де R являє собою, наприклад, метил, етил, трет-бутил, бензил, фенілетил, CH2=CHCH2- та подібні, групи формули -C(O)R", де R' являє собою, наприклад, метил, феніл, трифторметил та подібні, групи формули -SO2R'', де R'' являє собою, наприклад, толіл, феніл, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-іл, 2,3,6-триметил-4метоксифеніл та подібні, та силаніл-вмісні групи, такі як 2-триметилсилілетоксиметил, третбутилдиметилсиліл, триізопропілсиліл та подібні, Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000). Термін "лабільна захисна група" відноситься до тих захисних груп, які можуть бути видалені у помірних умовах, які у значеному ступені не впливають на інші захисні групи або решту молекули. Термін "відхідна група" приймає значення, що звичайно асоційоване з нею у синтетичній 7 UA 113984 C2 5 органічній хімії, тобто означає атом або групу, здатну заміщатися нуклеофілом та включає гало групи (такі як хлор, бром та йод), алкансульфонілокси, аренсульфонілокси, алкілкарбонілокси (наприклад, ацетокси), арилкарбонілокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонілокси, арилокси (наприклад, 2,4-динітрофенокси), метокси, N, O-диметилгідроксиламіно та подібні. Сполуки У одному аспекті, даний винахід забезпечує сполуку формули (I): Q O L1 F N N 10 1 2 NHP1 P2 (I) 1 у якій замісники P , P , L та Q приймають значення, визначені у Короткому описі даного 1 винаходу. У одному варіанті втілення, P являє собою H. Сполуки формули (I) є корисними проміжними сполуками для синтезу різних біологічно активних молекул, наприклад, сполук формули (III): Q O O Y F N 15 20 25 30 35 40 45 N H HN S O Z (III) у яких Y являє собою необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; Z являє собою необов'язково заміщений C 1-6алкіл, необов'язково заміщену алкіламіно групу, необов'язково заміщену діалкіламіно групу, необов'язково заміщену циклоалкіламіно групу, необов'язково заміщену ариламіно групу, необов'язково заміщену гетероариламіно групу або NH2. Q являє собою H або F. У одному варіанті втілення, Q являє собою F. 1 У певних варіантах втілення сполук формули (I), P може бути селективно видалений у 2 1 присутності P групи. Селективне відщеплення P може бути здійснене шляхом створення умов 1 реакції, таких як температура, pH, час реакції та тому подібне. У деяких варіантах втілення, P являє собою лабільну аміно-захисну групу. Приклади лабільних захисних груп включають 9флуоренілметоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, триметилсиліл або трет-бутилдифенілсиліл. 1 У переважному варіанті втілення, P являє собою H. 2 У певних варіантах втілення сполук формули (I), P являє собою аміно-захисну групу, яка здатна утворювати карбамат або амідний зв'язок з аміно групою, до якої вона прикріплена. У 2 3 4 деяких варіантах втілення, P являє собою аміно-захисну групу, вибрану з R -C(O)- або R O3 4 C(O)-, де R та R кожен незалежно вибирають з C1-6алкілу, арилу, гетероарилу, арил-C1-2алкілу, гетероарил-C1-2алкілу, C3-10циклоалкілу, C3-10циклоалкіл-C1-2алкілу, етинілу або вінілу, кожен з 3 4 яких є необов'язково заміщеним. У певних випадках, R та R кожен незалежно вибирають з C16алкілу, арилу, гетероарилу, арил-C1-2алкілу, гетероарил-C1-2алкілу, C3-10циклоалкілу, C3a 10циклоалкіл-C1-2алкілу, етинілу або вінілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 R групами, які незалежно вибирають з галогену, C 1-6алкілу, C1-6галоалкілу, C1-6галоалкокси групи, заміщеного фтором C1-6алкілу, заміщеної фтором C1-6алкокси групи, арилу, гетероарилу, C16алкокси групи, -CN, -NO2, -OH, C1-6алкіл-OC(O)-, C1-6алкіл-C(O)O- або -SiMe3, де аліфатична a b або ароматична частина R є додатково необов'язково заміщеною 1-3 R групами, які незалежно вибирають з галогену, C1-6алкілу, C1-6алкокси групи, -CN, -NO2 або -OH. У інших 3 4 випадках, R та R кожен незалежно являє собою метил, етил, феніл, 2,2,2-трихлоретил, (CH3)2CHC≡C-, 2-триметилсилілетил, 1-метил-1-фенілетил, циклобутил, циклопропіл, аліл, вініл, 1-адамантил, бензил або дифенілметил, кожен з яких є необов'язково заміщеним за допомогою a a 1-3 R груп. У деяких варіантах втілення, R являє собою F, Cl, Br, I, -CH3, Феніл, трет-бутил, 2 MeO-, -NO2, -CN, -CF3, CF3O-, -OH або -CH=CH2. У одному варіанті втілення, P являє собою 2 2,6-дихлорфенілкарбоніл. У іншому варіанті втілення, P являє собою 2,5-дихлорфенілкарбоніл, 2 2,3-дихлорфенілкарбоніл або 2,4-дихлорфенілкарбоніл. У певних варіантах втілення, P являє собою фенілкарбоніл, необов'язково заміщений 1-2 групами, які незалежно вибирають з F, Cl, 8 UA 113984 C2 2 5 10 15 20 Br, CN або NO2. У деяких варіантах втілення сполук формули (I), P являє собою H. Усі інші 1 1 змінні L , P та Q приймають значення, визначені у будь-якому з варіантів втілення, розкритих у цьому описі. 1 У деяких варіантах втілення сполук формули (I), L являє собою Br, Cl, I, тозил-O-, мезил-O-, 1 2 1 2 трифторметансульфоніл-O-, R -SO2O- або R C(O)O, де R та R кожен незалежно вибирають з арилу, арил-C1-4алкілу або C1-6алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним за допомогою 1-3 c R замісників, які вибирають з галогену, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(O)NH2, d d d d S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR , -SR , -OC(O)R , -C(O)R , d d d d d d d d d d C(O)OR , -C(S)OR , -S(O)R , -S(O)2R , -C(O)NHR , -C(O)NR R , -S(O)2NHR , -S(O)2NR R , d d d d d d d d d d C(NH)NHR , -C(NH)NR R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , -NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -NHC(O)NHR , d d d d NHR або -NR R , де кожен R незалежно вибирають з C1-6алкілу або арилу. У деяких випадках, d 1 R являє собою -CH3, етил або феніл. У деяких варіантах втілення, L являє собою Br, Cl, I, тозил-O-, мезил-O-, трифторметансульфоніл-O-, CF3C(O)O- або CH3C(O)O-. У одному варіанті 1 1 2 втілення, L являє собою Br або Cl. Усі інші змінні, P , P та Q приймають значення, визначені у будь-якому з варіантів втілення, розкритих у цьому описі. 1 У одному варіанті втілення сполук формули (I), P являє собою H; та Q являє собою F. У 1 1 іншому варіанті втілення, P та Q являють собою H. У ще одному іншому варіанті втілення, P 1 являє собою H; L являє собою Br або Cl; та Q являє собою F. У переважному варіанті втілення 1 1 2 сполук формули (I), L являє собою Br або Cl; P являє собою H; та P являє собою 2,6дихлорфенілкарбоніл. Способи У іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання сполуки формул (I) та (Ia). Зазначений спосіб включає приведення у контакт/введення у реакцію сполуки формули (II): Q O L 1 F NH2 N N H 25 2 (II) 1 з агентом формули: P -X за умов, достатніх для утворення сполуки формули (Ia): Q O 1 L F N N P2 (Ia); та 30 35 40 45 NH2 1 3 приведення у контакт /введення у реакцію сполуки формули (Ia) з агентом формули: P -X за умов, достатніх для утворення сполуки формули (I). Альтернативно, сполука формули (I) також може бути одержана спочатку шляхом введення у реакцію сполуки формули (II) з агентом 1 3 формули: P -X з утворенням проміжного продукту, а потім введення у реакцію проміжного 2 1 1 продукту з агентом формули: P -X . X вибирають з Br, Cl, I, тозил-O-, мезил-O-, 3 трифторметансульфоніл-O-, CF3C(O)O- або CH3C(O)O-. X являє собою відхідну групу. У одному 3 варіанті втілення, X являє собою Cl, Br, I, тозил-O-, мезил-O, CF3S(O)2O-, CF3C(O)O- або 1 1 CH3C(O)O-. P являє собою лабільну захисну групу. У одному варіанті втілення, P являє собою 9-флуоренілметоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, триметилсиліл або трет2 бутилдифенілсиліл. У одному варіанті втілення, P являє собою H. У іншому варіанті втілення, 2 P являє собою аміно-захисну групу, як описано у T.W. Greene and P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 4th ed. 2006) або як визначено у будь-якому з варіантів втілення, 1 1 розкритих у цьому описі. Q являє собою H або F. L являє собою Br, Cl, I, R -SO2O- або 2 1 2 R C(O)O, де R та R кожен незалежно являє собою необов'язково заміщений арил або 1 2 необов'язково заміщений C1-6алкіл. У деяких варіантах втілення, R та R кожен незалежно вибирають з арилу, арил-C1-4алкілу або C1-6алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним за c d допомогою 1-3 R замісників, де кожен R незалежно вибирають з C1-6алкілу або арилу. У деяких d 1 випадках, R являє собою -CH3, етил або феніл. У деяких варіантах втілення, L являє собою Br, Cl, I, тозил-O-, мезил-O-, трифторметансульфоніл-O-, CF3C(O)O- або CH3C(O)O-. У 9 UA 113984 C2 1 5 10 переважному варіанті втілення, L являє собою Br або Cl. У деяких варіантах втілення, реакції одержання сполук Формул (I) або (Ia) можуть бути проведені у присутності основи, розчиненої у органічному розчиннику. Деякі кращі основи включають диметиламінопіридин (ДМАП), триетиламін (TEA), N, N-діізопропілетиламін (DIPEA) та їх комбінації. ДМАП загалом присутній у каталітичній кількості приблизно 0,05, 0,07, 0,08, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 або 0,5 еквівалентів. TEA або DIPEA можуть коливатися у інтервалі від приблизно 15 еквівалентів, наприклад, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0 або 5,0 еквівалентів. Використовувані органічні розчинники включають, не обмежуючись наведеними, тетрагідрофуран (ТГФ), 2-метил-ТГФ, ацетонітрил, дихлорметан та бензол. Кращий розчинник являє собою 2-метил-ТГФ. Розчинники можуть бути присутніми у різних об'ємах, наприклад, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, або 12 об'ємів. Сполуки формули (II) можуть бути одержані шляхом приведення у контакт сполуки формули (V): Q O L1 F N NO2 N H 15 (V) 1 20 25 з відновлюючим агентом за умов, достатніх для утворення сполук формули (II). Змінні, L та Q приймають значення, визначені у будь-якому з варіантів втілення, розкритих у цьому описі. У 1 одному варіанті втілення, L являє собою Br та Q являє собою F. Відновлюючий агент може являти собою, не обмежуючись наведеними, дигідрат хлориду олова (SnCl2·2H2O). Як правило, використовують 1-5 еквівалентів (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 еквів.) відновлюючого агенту. Реакція може бути виконана при температурі приблизно 40-90 °C, переважно приблизно 5070 °C, більш переважно приблизно 60 °C. Розчинники для реакції можуть являти собою 2метил-ТГФ або суміш 1:1 етилацетат/ТГФ. Об'єми розчинників можуть становити від приблизно 5 до 100 або від приблизно 7 до 80. У одному варіанті втілення, сполуку формули (V) обробляють 3 або 4 еквівалентами SnCl2 у 80 об'ємах суміші 1:1 етилацетат/ТГФ або 7 об'ємах 2-метил ТГФ при 60 °C. Сполуки формули (V) можуть бути одержані шляхом введення у реакцію сполуки формули (VI): 30 O Q X2 F NO2 (VI) зі сполукою формули (VII): L1 N N H (VII) 35 40 45 у присутності галогеніду металу, такого як AlCl3, за умов, достатніх для утворення сполук 2 формули (V). X вибирають з Br, Cl, I, тозил-O-, мезил-O-, трифторметансульфоніл-O-, 1 CF3C(O)O- або CH3C(O)O-. Змінні, L та Q приймають значення, визначені у будь-якому з 2 варіантів втілення, розкритих у цьому описі. У переважному варіанті втілення, X являє собою Br 1 2 або Cl. У одному варіанті втілення, Q являє собою F, L являє собою Br та X являє собою Cl. Розчинники, що використовують у зазначеній реакції, включають, не обмежуючись наведеними, CH3NO2, ацетонітрил, дихлорметан, дихлоретан, бензол, толуол та їх комбінації. У одному варіанті втілення, розчинник являє собою дихлоретан. У іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання сполуки формули (III): 10 UA 113984 C2 Q O O Y F N N HN S O Z H 5 (III). У одному варіанті втілення, цей спосіб включає стадії сполучення, сульфонілювання та зняття захисту. Наприклад, цей спосіб включає: 5 (i) приведення у контакт сполуки формул (I) або (Ia) з агентом формули: Y-B(OR )2 (тобто формула IVb) або формули:Y-Sn(Bu)3 (тобто формула IVc) та паладієвим або нікелевим комплексом за умов, достатніх для утворення сполуки формули (IV): Q O Y F NHP1 N N P2 (IV); 10 1 (ii) введення у реакцію сполуки формули (IV) з агентом формули: A -S(O)2-Z (тобто формула IVa) за умов, достатніх для утворення сполуки формули (IX): Q O O Y HN S F N O Z N P2 15 20 (IX); та 2 (iii) видалення захисної групи P за умов, достатніх для утворення сполуки формули (III). [0002] Альтернативно, сполуки формули (III) можуть бути одержані шляхом проведення 2 спочатку реакції сульфонілювання, а потім Сузукі сполучення та видалення захисної групи P . Наприклад, цей спосіб включає: 1 (i) приведення у контакт сполуки формули (I) з агентом формули: A -S(O)2-Z (тобто формула IVa) за умов, достатніх для утворення сполуки формули (VIII): Q O O L1 F N N P2 25 30 35 HN S O Z (VIII); 5 (ii) введення у реакцію сполуки формули (VIII) з агентом формули (IVb): Y-B(OR )2 або формули (IVc): Y-Sn(Bu)3 та паладієвим або нікелевим комплексом за умов, достатніх для утворення сполуки формули (IX); та 2 (iii) видалення захисної групи P за умов, достатніх для утворення сполуки формули (III), де: Q являє собою H або F; 1 2 P та P приймають значення, розкриті у будь-якому з варіантів втілення цього опису; 5 5 R являє собою -OH, C1-6алкіл або два -OR замісники разом з атомом бору, до якого вони прикріплені, утворюють необов'язково заміщене 5 або 6-членне кільце; 1 A являє собою відхідну групу; Y являє собою необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; та 6 7 8 9 10 Z являє собою -N(R )(R ) або -C(R )(R )(R ); де: 6 7 R та R кожен незалежно вибирають з групи, що складається з таких як: H, необов'язково 11 UA 113984 C2 5 10 15 20 25 30 35 заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C3-8циклоалкіл, необов'язково заміщений C3необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 8циклоалкілалкіл, гетероциклоалкілалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, 6 7 необов'язково заміщений гетероарил та необов'язково заміщений гетероарилалкіл; або R та R взяті разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють 4-8-членне кільце, що має 0-2 додаткові гетероатоми як кільцеві члени, які вибирають з N, O або S, де 4-8-членне кільце є необов'язково заміщеним; та 8 9 10 R , R та R кожен незалежно являє собою H, необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений, C1-6галоалкіл, необов'язково заміщену C1-6галоалкокси групу, необов'язково заміщений C3-8циклоалкіл, необов'язково заміщений C3-8циклоалкілалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкілалкіл, необов'язково заміщений 2 11 2 12 гетероарил, необов'язково заміщений гетероарилалкіл або -X R , де X являє собою -NR , O 12 11 або S; R являє собою H, C1-6алкіл або арил; та R являє собою H, C1-6алкіл, C1-6галоалкіл, C16галоалкокси групу, C3-8циклоалкіл, C3-8циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил або 11 e гетероарилалкіл, де R є необов'язково заміщеним за допомогою 1-3 R замісників, які вибирають з галогену, -CN, -CH=CH2, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, f f f f S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR , -SR , -OC(O)R , -OC(S)R , f f f f f f f f f f C(O)R , -C(S)R , -C(O)OR , -C(S)OR , -S(O)R , -S(O)2R , -C(O)NHR , -C(S)NHR , -C(O)NR R , f f f f f f f f f f f f C(S)NR R , -S(O)2NHR , -S(O)2NR R , -C(NH)NHR , -C(NH)NR R , -NHC(O)R , -NHC(S)R , -NR C(O)R , f f f f f f f f f -NR C(S)R , -NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -NHC(O)NHR , -NHC(S)NHR , -NR C(O)NH2, -NR C(S)NH2, f f f f f f f f f f f f f f NR C(O)NHR , -NR C(S)NHR , -NHC(O)NR R , -NHC(S)NR R , -NR C(O)NR R , -NR C(S)NR R , f f f f f f f f f f f f f NHS(O)2NHR , -NR S(O)2NH2, -NR S(O)2NHR , -NHS(O)2NR R , -NR S(O)2NR R , -NHR , -NR R та R , f f де R являє собою C1-6алкіл, C3-6циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або арил, де R є g необов'язково заміщеним за допомогою 1-3 R замісників, які вибирають з -CN, -CH=CH2, -OH, NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, h h h h h h h h NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR , -SR , -OC(O)R , -OC(S)R , -C(O)R , -C(S)R , -C(O)OR , -C(S)OR , h h h h h 8 9 10 S(O)R , -S(O)2R , -C(O)NHR або R , де R являє собою C1-6алкіл; або будь-які дві з R , R та R груп, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють 3-8-членне необов'язково заміщене неароматичне кільце, що має від 0 до 2 гетероатомів, які вибирають з 8 9 10 N, O або S. У деяких випадках, при кожній появі, щонайменше дві з R , R та R груп одночасно не являють собою водень. У одному варіанті втілення, Q являє собою F. У іншому варіанті втілення, Q являє собою H. У ще одному іншому варіанті втілення, Y являє собою 4-хлорфеніл; 5 1 2 Z являє собою пропіл; Q являє собою F; R являє собою -OH; P являє собою H; та P являє собою 2,6-дихлорфенілкарбоніл. 5 Агенти Y-B(OR )2 (тобто формула IVb) або Y-Sn(Bu)3 (тобто формула IVc) є або комерційно доступними або можуть бути легко одержані у відповідності з процедурами, описаними у 5 літературі. У деяких варіантах втілення, -B(OR )2 являє собою: або 40 O B O O B(OH)2 B , , O 5 45 50 55 or O B O У одному варіанті втілення, Y-B(OR )2 являє собою Y-B(OH)2. Y приймає значення, розкриті у будь-якому з варіантів втілення даного винаходу. 1 Агент A -S(O)2-Z (тобто формула IVa) є або комерційно доступним або може бути легко 1 одержаний у відповідності з процедурами, описаними у літературі. Відхідна група A може являти собою Cl, Br, I, тозил-O-, мезил-O, CF3S(O)2O-, CF3C(O)O- або CH3C(O)O-. У одному 1 варіанті втілення, A являє собою Cl. У деяких варіантах втілення сполук формули (III), Y вибирають з фенілу, 2-піридилу, 3піридилу, 4-піридил, 2-піразинілу, 3-піридазинілу, 4-піридазинілу, 2-піримідинілу, 4-піримідинілу, 5-піримідинілу, 1-піролілу, 2-піролілу, 3-піролілу, 2-імідазолілу, 4-імідазолілу, 1-піразолілу, 2піразолілу, 3-піразолілу, 2-оксазолілу, 4-оксазолілу, 5-оксазолілу, 2-тіазолілу, 4-тіазолілу, 5тіазолілу, 3-ізоксазолілу, 4-ізоксазолілу, 5-ізоксазолілу, 3-ізотіазолілу, 4-ізотіазолілу або 5e f ізотіазолілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним за допомогою 1-3 R груп; або 1-3 R груп; g h e або 1-3 R груп; або 1-3 R груп. У певних випадках, R являє собою F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, етил, CH3O, EtO-, -NO2, циклопропіл, циклопропілметил, циклопропіламіно групу, циклопропілметиламіно групу, 1-ціаноциклопропіл, метиламіно групу, диметиламіно 12 UA 113984 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групу, метилтіо групу, ацетокси групу, ацетил, метоксикарбоніл, ацетамідо групу, 1циклопропілетил, 2-циклопропілетил, 1-циклопропілетиламіно групу, 2-циклопропілетиламіно групу, 1-гідрокси-1-метилетил, метилкарбамоїл, 1-карбоксициклопропіл, 1карбамоїлциклопропіл, 1-метоксикарбонілциклопропіл, 1-ціаноізопропіл, 1-гідроксициклопропіл, 1-гідроксиізопропіл, циклобутокси групу, циклопентокси групу, циклогексилокси групу, 4морфоліно групу, 4-гідроксипіперидініл, 1-піперидініл, піперазиніл, 4-метилпіперазиніл, 4-третбутоксикарбонілпіперазиніл, азетидиніл, піролідиніл, циклопропілкарбамоїл, 5-метил-1,2,4оксадіазол-3-іл, 5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл, 5-диметиламіно-1,3,4-оксадіазол-2-іл або 5метиламіно-1,3,4-тіадіазол-2-іл. Інші змінні Q та Z приймають значення, розкриті у будь-якому з варіантів втілення даного винаходу. У деяких варіантах втілення сполук формули (III), Y являє собою феніл, 1-нафтил або 2нафтил, кожен з яких є необов'язково заміщеним за допомогою 1-3 замісників, які вибирають з F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, циклопропілу, циклопропілметилу, циклопропіламіно групи, циклопропілметиламіно групи, 1-ціаноциклопропілу, метиламіно групи, диметиламіно групи, метилтіо групи, ацетокси групи, ацетилу, метоксикарбонілу, ацетамідо групи, 1-циклопропілетилу, 2-циклопропілетилу, 1-циклопропілетиламіно групи, 2циклопропілетиламіно групи або 1-гідрокси-1-метилетилу або метилкарбамоїлу. Інші змінні Q та Z приймають значення, розкриті у будь-якому з варіантів втілення даного винаходу. У деяких варіантах втілення сполук формули (III), Y вибирають з 4-піримідинілу, 5піримідинілу, 2-піразинілу, 2-тіазолілу, 4-тіазолілу, 5-тіазолілу, 2-тіофенілу, 3-тіофенілу, 2-амінохіназолін-5-ілу, 2-аміно-хіназолін-6-ілу, 2-аміно-хіназолін-6-ілу, 2-аміно-хіназолін-7-ілу, 2-амінохіназолін-8-ілу, 2-оксо-6-індолінілу, 2-оксо-4-індолінілу, 2-оксо-5-індолінілу, 2-оксо-7-індолінілу, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 1H-індазол-4-ілу, 1H-індазол-5-ілу, 1H-індазол-6-ілу або 1Hіндазол-7-ілу, кожен з яких є заміщеним за допомогою 1-2 замісників, які незалежно вибирають з F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, -NO2, циклопропілу, циклопропілметилу, циклопропіламіно групи, циклопропілметиламіно групи, 1ціаноциклопропілу, 1-карбоксициклопропілу, 1-карбамоїлциклопропілу, 1метоксикарбонілциклопропілу, 1-ціаноізопропілу, 1-гідроксициклопропілу, 1-гідроксиізопропілу, циклобутокси групи, циклопентокси групи, циклогексилокси групи, 4-морфоліно групи, 4гідроксипіперидінілу, 1-піперидінілу, піперазинілу, 4-метилпіперазинілу, 4-третбутоксикарбонілпіперазинілу, азетидинілу, піролідинілу, циклопропілкарбамоїлу, 5-метил-1,2,4оксадіазол-3-ілу, 5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілу, 5-диметиламіно-1,3,4-оксадіазол-2-ілу, 5метиламіно-1,3,4-тіадіазол-2-ілу, метиламіно групи, диметиламіно групи, метилтіо групи, ацетокси групи, ацетилу, метоксикарбонілу, ацетамідо групи, метилкарбамоїлу, ізопропілу, 1піролідинілу, 1-циклопропілетилу, 2-циклопропілетилу, 1-циклопропілетиламіно групи, 2циклопропілетиламіно групи або 1-гідрокси-1-метилетилу. У певних випадках, Y являє собою 4хлорфеніл. У інших випадках, Y являє собою 4-піримідиніл або 5-піримідиніл, кожен з яких необов'язково заміщений за допомогою 1, 2, або 3 замісників, які незалежно вибирають з F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, циклопропілу, 1-ціаноциклопропілу, циклопропілметилу, циклопропіламіно групи, циклопропілметиламіно групи, метиламіно групи, диметиламіно групи, метилтіо групи, ацетокси групи, ацетилу, метоксикарбонілу, ацетамідо групи, метилкарбамоїлу, ізопропілу, 1-піролідинілу, 1-циклопропілетилу, 2-циклопропілетилу, 1циклопропілетиламіно групи, 2-циклопропілетиламіно групи або 1-гідрокси-1-метилетилу. Інші змінні Q та Z приймають значення, розкриті у будь-якому з варіантів втілення даного винаходу. У деяких варіантах втілення сполук формули (III), Z являє собою 1-азетидиніл, 1-піролідиніл, 1-піперидініл, 4-морфолініл, 4-тіоморфолініл, 3-оксазолідиніл, 3-тіазолідиніл, 2-ізоксазолідиніл, 2-ізотіазолідиніл, 1-піразолідиніл, 1-піперазиніл, 1-гексагідропіримідиніл або 1e гексагідропіридазиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним за допомогою 1-3 R груп. У e певних випадках, R являє собою F, CH3, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, -CH3, CH3(CO)NH-, вініл, пропен-3-іл або CH3(CO)(CH3)N-. Інші змінні Q та Y приймають значення, розкриті у будьякому з варіантів втілення даного винаходу. У деяких варіантах втілення сполук формули (III), Z вибирають з 1-азетидинілу, 1піролідинілу, 1-піперидінілу, 4-морфолінілу, 4-тіоморфолінілу, 3-оксазолідинілу, 3-тіазолідинілу, 2-ізоксазолідинілу, 2-ізотіазолідинілу, 1-піразолідинілу, 1-піперазинілу, 1-гексагідропіримідинілу i або 1-гексагідропіридазинілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним за допомогою 1-2 R замісників, які вибирають з F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, циклопропілу, циклопропілметилу, циклопропіламіно групи, циклопропілметиламіно групи, 1ціаноциклопропілу, метиламіно групи, диметиламіно групи, метилтіо групи, ацетокси групи, ацетилу, метоксикарбонілу, ацетамідо групи, метилкарбамоїлу, 2-піридилу, 3-піридилу, 4піридилу, 2-піридилметилу, 3-піридилметилу, 4-піридилметилу, 2-оксетанілу, 3-оксетанілу, 2 13 UA 113984 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 оксетанілметилу, 3-оксетанілметилу, 2-тетрагідрофуранілу, 3-тетрагідрофуранілу, 2тетрагідрофуранілметилу, 3-тетрагідрофуранілметилу, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, 3піролідинілу, 2-тетрагідротіофенілу, 3-тетрагідротіофенілу, 4-морфолінілу, 2-морфолінілу або 3i морфолінілу. У певних випадках, R являє собою F, CH3, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, -CH3, CH3(CO)NH-, вініл, пропен-3-іл або CH3(CO)(CH3)N-. Інші змінні Q та Y приймають значення, розкриті у будь-якому з варіантів втілення даного винаходу. У деяких варіантах втілення сполук формули (III), Z являє собою C1-6алкіл, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклогептил або циклооктил, кожен з яких є j необов'язково заміщеним за допомогою 1-3 R груп, які вибирають з F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, циклопропілу, циклопропілметилу, циклопропіламіно групи, циклопропілметиламіно групи, 1-ціаноциклопропілу, метиламіно групи, диметиламіно групи, метилтіо групи, ацетокси групи, ацетилу, метоксикарбонілу, ацетамідо групи, метилкарбамоїлу, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 2-піридилметилу, 3-піридилметилу, 4-піридилметилу, 2оксетанілу, 3-оксетанілу, 2-оксетанілметилу, 3-оксетанілметилу, 2-тетрагідрофуранілу, 3тетрагідрофуранілу, 2-тетрагідрофуранілметилу, 3-тетрагідрофуранілметилу, 1-піролідинілу, 2піролідинілу, 3-піролідинілу, 2-тетрагідротіофенілу, 3-тетрагідротіофенілу, 4-морфолінілу, 2морфолінілу або 3-морфолінілу. У одному варіанті втілення, Z являє собою пропіл. Інші змінні Q та Y приймають значення, розкриті у будь-якому з варіантів втілення даного винаходу. У деяких варіантах втілення сполук формули (III), Z вибирають з групи, що включає такі як: циклопропіл, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклогептил, циклооктил, 1-азетидиніл, 1піролідиніл, 1-піперидініл, 4-морфолініл, 4-тіоморфолініл 3-оксазолідиніл, 3-тіазолідиніл, 2ізоксазолідиніл, 2-ізотіазолідиніл, 1-піразолідиніл, 1-піперазиніл, 1-гексагідропіримідиніл, 1гексагідропіридазиніл, (CH3)(CF3CH2)N-, циклопропілметиламіно групу, втор-бутил, пентан-2-іл k та пентан-3-іл, кожен з яких є необов'язково заміщеним за допомогою 1-2 R груп, які вибирають з F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, циклопропілу, циклопропілметилу, циклопропіламіно групи, циклопропілметиламіно групи, 1-ціаноциклопропілу, метиламіно групи, диметиламіно групи, метилтіо групи, ацетокси групи, ацетилу, метоксикарбонілу, ацетамідо групи, метилкарбамоїлу, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 2-піридилметилу, 3-піридилметилу, 4-піридилметилу, 2-оксетанілу, 3-оксетанілу, 2-оксетанілметилу, 3-оксетанілметилу, 2тетрагідрофуранілу, 3-тетрагідрофуранілу, 2-тетрагідрофуранілметилу, 3тетрагідрофуранілметилу, 1-піролідинілу, 2-піролідинілу, 3-піролідинілу, 2-тетрагідротіофенілу, k 3-тетрагідротіофенілу, 4-морфолінілу, 2-морфолінілу або 3-морфолінілу. У одному випадку, R являє собою -F, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, -CH3, CH3(CO)NH-, вініл, пропен-3-іл або k CH3(CO)(CH3)N-. У іншому випадку, R являє собою -F, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, -CH3, k CH3(CO)NH- або CH3(CO)(CH3)N-. У ще одному іншому випадку, R являє собою вініл або пропен-3-іл. Інші змінні Q та Y приймають значення, розкриті у будь-якому з варіантів втілення даного винаходу. Різні паладієві або нікелеві комплекси можуть бути використані для одержання сполук формули (III). Переважно, паладій-фосфінові комплекси використовують у реакції. Паладієві комплекси включають, не обмежуючись наведеними, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, біс[1,2біс(дифенілфосфіно)етан]паладій, біс(три-трет-бутилфосфін)паладій, діацетобіс(трифенілфосфін)паладій, тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (Pd 2(dba)2), Pd(OAc)2, дихлор[1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(II), та дихлор[1,1'-біс(ди-i-пропілфосфіно)фероцен]паладій (II). У одному варіанті втілення, паладієвий комплекс являє собою PdCl2(PPh3)2. Паладієві комплекси можуть бути присутніми у кількості від 0,01 до 0,1 еквівалентів, наприклад, приблизно 0,01, 0,02, 0,025, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09 або 0,1 еквівалентів. Приклади нікелевих комплексів включають, не обмежуючись наведеними, NiCl2(dppf), біс(трициклогексилфосфін) нікелю(II) хлорид (NiCl2(PCy3)2) та NiCl2(PPh3)2. Реакція Сузукі сполучення може бути виконана у різних розчинниках, включаючи, не обмежуючись наведеними, толуол, діоксан, ТГФ, 2-метил-ТГФ, воду або їх суміш. У одному варіанті втілення, реакцію проводять у діоксані або 2-метил-ТГФ. Зазначена реакція може бути виконана при температурі між 50-100 °C, 60-90 °C або 70-85 °C. У одному варіанті втілення, реакцію проводять, використовуючи 0,025-0,05 еквів. PdCl2(PPh3)2, 2-3 еквів. K2CO3 або NaHCO3, 1 еквів. сполуки формули (I), 1,5-2 еквів. сполуки формули (IVb), 10 об'ємів діоксану та 5 об'ємів води. Реакція сульфонілювання може бути виконана у різних розчинниках, включаючи, не обмежуючись наведеними, піридин, дихлорметан, ТГФ, ацетонітрил, толуол, діоксан, 2-метилТГФ або їх суміш. Надлишок розчинників може бути використаний у процесі реакції, наприклад, розчинники можуть бути у кількості 1-5 еквівалентів, такій як 1, 1,5, 2, 2,5, 3, або 4 еквіваленти. Температура реакції може підтримуватися від приблизно 50-110 °C, наприклад, 50, 55, 60, 65, 14 UA 113984 C2 5 10 15 20 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105 або 110 °C. У одному варіанті втілення, зазначену реакцію проводять у змішаних розчинниках піридину та 10 об'ємів діоксану при приблизно 100 °C. Реакція зняття захисту може бути виконана шляхом введення у реакцію сполуки формули (IX) з NH3, розчиненим у органічному розчиннику при температурі від приблизно 50-110 °C, наприклад, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105 або 110 °C. Використовувані розчинники включають, не обмежуючись наведеними, метанол (MeOH), етанол (EtOH), диметилформамід (ДМФА), диметилацетамід (ДМА), ТГФ, диметилсульфоксид (ДМСО), діоксан, ізопропанол (IPA) або їх комбінації. У одному варіанті втілення, реакція може бути виконана при 55 °C у присутності NH3 (5 еквів.), MeOH (5 еквів., 10 об'ємів) та ДМА (5 об'ємів). У іншому варіанті втілення, реакція може бути виконана при 100 °C у присутності ТГФ (5 об'єми) та NH3/IPA (12 еквів.). Приклади Наступні приклади запропоновані для ілюстрації та не обмежують обсяг даного винаходу. Певні молекули, заявлені у цьому патенті, можуть існувати у різних енантіомерних та діастереомерних формах та заявляються усі такі варіанти цих сполук. Спеціалісти, кваліфіковані у даній галузі техніки, також визнають, що у процедурах стандартної обробки у органічній хімії часто використовують кислоти та основи. Іноді отримують солі вихідних сполук, якщо вони мають необхідну внутрішню кислотність або основність, у процесі експериментальних процедур, описаних у цьому патенті. Приклад 1: Одержання (5-бром-1H-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)-(2,6-дифтор-3-нітрофеніл)метанону (3) Схема 1 25 30 35 40 До 50-літрової колби додавали 1,2-дихлоретан (ДХЕ, 20 л), а потім 5-бромазаіндол (1) (2 кг, 10,152 моль), що привело до одержання помаранчевої суспензії. До цієї колби повільно додавали хлорид алюмінію (5,421 кг, 40,608 моль). Перше 1,5 кг додавання було екзотермічним, що привело до одержання темного розчину. Решту AlCl3 додавали з одержанням реакційної суміші. До реакційної суміші додавали 2,6-дифтор-3-нітробензоїл хлорид 2 (2,25 кг, 10,125 моль) за допомогою додавальної лійки впродовж періоду 1,5 год. У процесі додавання, температуру реакції підтримували при або нижче 45 °C. Після додавання, реакційну суміш перемішували при 50 °C впродовж ночі, охолоджували до кімнатної температури (~22 °C) та переносили у дві окремі 20-літрові колби. Воду (25 л) та ацетонітрил (12 л) додавали до 50-літрової колби та охолоджували до 0 °C. Реакцію у суміші гасили додаванням розчину суміші вода/ацетонітрил, при цьому тримаючи температуру при або нижче 40 °C. Отриману суміш фільтрували, та фільтрат промивали сумішшю ацетонітрил:вода (1:1, 2 × 4 л), водою (4 л) та ацетонітрилом (4 + л), а потім сушили у вакуумі. Отримували сполуку 3 (2,948 кг, 73,4 % вихід). MS (ESI): M+H = 1 382,9 та 383,9. H ЯМР (ДМСО-d6, δ ppm): 7,55 (1 H, m), 8,47 (2 H, m), 8,53 (1 H, d, J=2,2 Гц), 8,65 (1H, d, J=2,2Гц), 13,25 (1 H, s). Приклад 2: Одержання (3-аміно-2,6-дифтор-феніл)-(5-бром-1H-піроло[2,3-b]піридин-3іл)метанону (4) Схема 2 45 15 UA 113984 C2 5 10 У 50-літрову колбу додавали 2-метил-тетрагідрофуран (2-метил-ТГФ) (36 л), сполуку 3 (2,85 кг, 7,455 моль) та хлорид олова (II) (5,03 кг, 22,365 моль). Цю суміш нагрівали до 60 °C. Після закінчення, реакцію гасили водним розчином карбонату калію (20 %). Отриману суміш фільтрували через целіт та твердий залишок промивали за допомогою 2-метил-ТГФ та тетрагідрофурану (ТГФ). Фільтрат промивали водним розчином NaCl (15 л, 10 %) та органічний шар відділяли. Органічний шар додатково промивали водним розчином NaCl (15 л, 20 %) та концентрували на роторному випарнику з одержанням сполуки 4 (2,536 кг, 96,65 % вихід). MS + 1 6 (ESI): M+H = 353 та 354. H ЯМР (ДМСО- d , δ ppm): 5,22 (2 H, s), 6,93 (2 H, m), 8,12 (1 H, s), 8,47 (1 H, d J=2,3 Гц), 8,54 (1 H, d J-1,6 Гц), 13,2 (1 H, s). Приклад 3: Одержання (3-аміно-2,6-дифтор-феніл)-[5-бром-1-(2,6-дихлор-бензоїл)піроло[2,3-b]піридин-3-іл]метанону (5) Схема 3 15 20 25 30 35 40 Сполуку 4 (2,5 кг, 7,114 моль), отриману у Прикладі 2, додавали у 50-літрову колбу та охолоджували до 9,3 °C. До сполуки 4 у 50-літровій колбі додавали триетиламін (0,864 кг, 8,537 моль), а потім 4-диметиламінопіридин (ДМАП) (0,087 кг, 0,7114 моль) та 2,6-дихлорбензоїлхлорид (1,34 кг, 6,40 моль) у 2-метил-ТГФ (25 л) впродовж періоду 2 години. Реакцію гасили метанолом (0,30 л) при кімнатній температурі та додавали водний розчин NaCl (12,5 л, 15 %) та целіт (0,5 кг). Зазначену суміш перемішували та фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували та додавали 5 об'ємів гептанів. Отриманий розчин перемішували впродовж приблизно 1 години та сушили з сульфатом натрію (1 кг) та фільтрували. Сполуку 5 виділяли + шляхом видалення розчинників у вакуумі (3,47 кг, 92,93 % вихід). MS (ESI): M+H = 524, 525,8, 1 527,8. H ЯМР (ДМСО-d6, δ ppm): 5,36 (2 H, s), 7,01 (2 H, m), 7,68 (3 H, s), 8,34 (1H, brs), 8,61 (1 H, brs), 8,72 (1 H, d J=2,3 Гц). Приклад 4: Одержання (3-аміно-2,6-дифтор-феніл)-[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,6дихлорбензоїл)піроло[2,3-b]піридин-3-іл]метанону (7) Схема 4 У атмосфері азоту, у 50-літрову колбу завантажували сполуку 5 (1,735 кг, 3,304 моль), отриману у Прикладі 3, у 2-метил-ТГФ, боронову кислоту 6 (0,877 кг, 5,617 моль), PdCl2(PPh3)2 (0,116 кг, 0,165 моль) та водний розчин бікарбонату натрію (0,833 кг, 9,912 моль) (8,7 л). Реакційну суміш дегазували та нагрівали до зрошення впродовж 7 годин та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Сполуку 6 (129,0 г) та PdCl2(PPh3)2 (6,6 г) знову додавали та реакційну суміш нагрівали до зрошення впродовж ще 5 годин. Додавали целіт (1,735 кг) та цю суміш перемішували впродовж 30 хвилин та потім фільтрували через фільтр з целіту. Залишок промивали за допомогою 2-метил-ТГФ. Органічний шар відділяли, промивали 10 % водним розчином NaCl (4 л) три рази, додатково промивали 20 % водним розчином NaCl, 16 UA 113984 C2 5 фільтрували, та сушили над Na2SO4. Фільтрат концентрували шляхом видалення приблизно 8085 % розчиннику, додавали етилацетат (3,5 л) та перемішували впродовж ночі. Зазначену суміш фільтрували та промивали етилацетатом (2 × 3,5 л) двічі. Сполуку 7 виділяли після видалення розчинників та сушіння при 45 °C впродовж 48 годин (2,765 кг, 74 % вихід). Приклад 5: Одержання N-[3-[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,6-дихлорбензоїл)піроло[2,3-b]піридин-3карбоніл]-2,4-дифтор-феніл]пропан-1-сульфонаміду (9) Схема 5 10 15 20 До сполуки 7 (2,76 кг, 4,961 моль) у діоксані (25 л) додавали піридин (3,92 кг, 49,6 моль), а потім сполуку 8 (2,42 кг, 16,99 моль). Реакційну суміш нагрівали до зрошення та перемішували впродовж ночі. Діоксановий розчинник видаляли дистилюванням та реакцію гасили додаванням суміші етилацетату (16 л) та води (14 л). Реакційну суміш фільтрували та фільтрат розділяли на органічний та водний шар. Органічний шар промивали 10 % водним розчином NaCl (20 л), а потім 20 % водним розчином NaCl (20 л). Органічний шар відділяли, перемішували у присутності активованого вугілля (350 г) та фільтрували через целіт. Сполуку 9 виділяли шляхом видалення розчинників у вакуумі (1,81 кг, 52 % вихід). Приклад 6: Одержання N-[3-[5-(4-хлорфеніл)-1H-піроло[2,3-b]піридин-3-карбоніл]-2,4дифтор-феніл]пропан-1-сульфонаміду (10) Схема 6 25 30 У посудину високого тиску додавали сполуку 9 (1,70 кг, 2,567 моль) у ТГФ (5 л), а потім розчин суміші амоній/ізопропіловий спирт (30,80 моль амонію у 12 л ізопропілового спирту). Зазначену суміш нагрівали до 100 °C впродовж ночі. Коли реакція закінчилася, розчинники видаляли у вакуумі та залишок розчиняли у ізопропанолі. Сполуку 10 виділяли та додатково очищували перекристалізацією, використовуючи суміш ТГФ (7 л) та ізопропанолу (14 л). Вихід: 0,763 кг (60,7 %). Приклад 7: Одержання (3-аміно-2,6-дифтор-феніл)-[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,6дихлорбензоїл)піроло[2,3-b]піридин-3-іл]метанону (7) 17 UA 113984 C2 Схема 7 5 10 15 Сполуку 5 (900 г; 1,7 моль), сполуку 6 (375,8 г; 1,4 моль), бікарбонат натрію (302,6 г; 2,1 моль), а потім 3-метил-ТГФ (9 л) та воду (4,5 л) додавали у 20-літровий реактор та цю суміш продували азотом щонайменше впродовж 1 години. Додавали хлорид біс-трифенілфосфінопаладію (II) (60,8 г; 0,086 моль) та реакційну суміш нагрівали до 70-75 ºC та перемішували впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували та фільтрували через фільтр з целіту. Органічний шар фільтрату відділяли, промивали водою, та концентрували у вакуумі. Осаджену тверду речовину виділяли фільтруванням та сушили, що забезпечувало одержання сполуки 7 1 (953,9 г) у вигляді коричневої твердої речовини (Чистота = 95,1 %; Вихід = ~100 %). H ЯМР (ДМСО-d6): δ (ppm) 8,75-8,76 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,80-7,82 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,69-7,71 (m, 3H), 7,54-7,56 (d, J=8,6 Гц, 2H), 6,99-7,07 (m, 2H), та 5,36 (s, 2H). MS (ESI) + + [M+H ] = 556,1 та 558,1. Приклад 8: Одержання N-[3-[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,6-дихлорбензоїл)піроло[2,3-b]піридин-3карбоніл]-2,4-дифтор-феніл]пропан-1-сульфонаміду (9) Схема 8 20 25 30 Сполуку 7 (800 г; 1,44 моль) та диметиламіно-піридин (7,2 г; 0,059 моль), у атмосфері азоту, додавали до 5-літрової тригорлої круглодонної колби, що охолоджували у бані лід-вода. Завантажували безводний піридин (1,8 л) та цю суміш перемішували при 10-15ºC до одержання гомогенного розчину. Пропан-1-сульфоніл-хлорид (308 г; 2,16 моль) додавали краплинним способом з додавальної лійки, тримаючи при цьому температуру реакції < 20ºC та реакційну суміш перемішували при 20-25ºC впродовж 3 годин. Реакційну суміш додавали до суміші 2метил-ТГФ (7 л) та води (10 л) у колбі та органічний шар відділяли, промивали за допомогою 1н. HCl (2 л), а потім сольовим розчином (2 л) та сушили. Залишок азеотропували з толуолом для видалення залишкової води, що забезпечило одержання сирої сполуки 9 (1116,4 г), яку використовували у наступній стадії без очищення. Приклад 9: Одержання N-[3-[5-(4-хлорфеніл)-1H-піроло[2,3-b]піридин-3-карбоніл]-2,4дифтор-феніл]пропан-1-сульфонаміду (10). 18 UA 113984 C2 Схема 9 5 10 15 20 25 30 35 Сиру сполуку 9 та ТГФ (6 л) додавали до 12-літрової круглодонної колби та перемішували до одержання прозорого розчину. Додавали розчин амонію у метанолі (1,24 л; 7M) та перемішували впродовж 24 год. при 28-35ºC. Реакційну суміш концентрували майже досуха, потім додавали метанол та концентрували при 45-50ºC. Відділену тверду речовину фільтрували та сушили при 45-50ºC у вакуумі з одержанням сирої сполуки 10 (601,7 г; Чистота = ≥ 95 %; Вихід = 85,4 %). Перекристалізація сирого продукту у суміші ацетон/метанол (2:1) 1 забезпечувала одержання сполуки 10 з 74 % виходом та чистотою 98,5 %. H ЯМР (ДМСО-d6):δ (ppm) 9,78 (s, 1H), 8,72-8,73 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,65 (brs, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,79-7,82 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,57-7,61 (m, 3H), 7,28-7,32 (t, J=8,3 Гц, 1H), 2,50-2,52 (m, 2H), 1,73-1,78 (m, 2H), та 0,96-0,98 + + (t, 3H). MS (ESI) [M+H ] = 490,1 та 492,1. Всі патенти, заявки на патенти та інші посилання, згадані у даному описі, показують рівень знань середніх спеціалістів у галузі техніки, до яких має відношення даний винахід, та повністю включені у даний опис шляхом посилання, включаючи будь-які таблиці та фігури, у тому ж ступені, як якщо б кожне посилання було включене шляхом посилання у даний опис у індивідуальному порядку. Спеціалісту у галузі техніки буде очевидно, що даний винахід добре підходить для вирішення задач та одержання переваг, як зазначених, так і первісно притаманних винаходу. Способи, варіанти та композиції, описані у даній заявці як такі, що відображують кращі варіанти реалізації, є прикладами та не передбачають обмеження обсягу даного винаходу. Зміни у існуючих та інші способи застосування будуть очевидні спеціалістам, кваліфікованим у даній галузі, та такі зміни, що входять у межі суті даного винаходу, визначені формулою винаходу. Незважаючи на те, що даний винахід було розкрито з приведенням конкретних варіантів реалізації, очевидно, що іншими спеціалістами у даній галузі техніки можуть бути розроблені інші варіанти реалізації та варіації даного винаходу, не відступаючи від істинної суті та обсягу даного винаходу. Крім того, у випадках, коли ознаки та аспекти даного винаходу описані у вигляді груп Маркуша або інших груп альтернатив, спеціалістам у галузі техніки буде очевидно, що даний винахід тим самим описано стосовно будь-якого окремого члену або підгрупи членів групи Маркуша або іншої групи. Також, якщо не зазначено інше, у випадках, коли для варіантів реалізації вказані різні числові значення, додаткові варіанти реалізації описують, встановлюючи два різних значення як кінцеві точки діапазону. Подібні діапазони також входять у обсяг описаного винаходу. 19 UA 113984 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Сполука формули: 5 . Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 20