Фармацевтичні комбіновані препарати, що містять еритропоетин та препарати заліза

1 Застосування 2 000-7 000 од рекомбінантного еритропоетину людини (ЕРО) та 120мг еквівалентної КІЛЬКОСТІ ІОНІВ заліза фізіологічно прийнятного препарату заліза як активного начала для одержання фармацевтичного комбінованого препарату для лікування пацієнтів, які піддаються гемодіалізу або для лікування анемій як в коригувальній фазі, так і в підтримувальній фазі лікування залізом 2 Застосування за п 1, де 3 000-7 000 од ЕРО та 5-20мг ІОНІВ заліза використано для одержання комбінованого препарату 3 Застосування за п 1 або 2, де 5 000 од ЕРО та Юмг ІОНІВ заліза використано для одержання комбінованого препарату 4 Застосування за п 1, де 2 000-4 000 од ЕРО та 3-1 Омг ІОНІВ заліза використовано для одержання комбінованого препарату 5 Застосування за п 4, де 3 000 од ЕРО та 5мг ІОНІВ заліза використано для одержання комбінованого препарату 6 Застосування за будь-яким з пп 1-5, де препарат заліза являє собою комплекс з молекулярною масою 30000-100000 Да, більш прийнятно сахарат заліза-(ІІІ) 7 Застосування за будь-яким з пп 1-5, де препарат заліза являє собою глюконат заліза-(ІІІ) Цей винахід стосується фармацевтичних комбінованих препаратів, що містять еритропоетин та 8 Застосування за будь-яким з пп 1-3, 6 або 7 для одержання комбінованого препарату, що використовується для лікування пацієнтів, які піддаються гемодіалізу 9 Застосування за будь-яким з пп 1 або 4-7 для одержання комбінованого препарату, що використовується для лікування анемій 10 Застосування ЕРО як активного начала для одержання комбінованого препарату, що містить 2 000-7 ОООод ЕРО, для комбінованого введення разом з 1-20мг еквівалентної КІЛЬКОСТІ ІОНІВ заліза фізіологічно прийнятного препарату заліза для використання як в коригувальній фазі, так і у підтримувальній фазі під час лікування залізом пацієнтів, які піддаються гемодіалізу 11 Застосування ЕРО як активного начала для одержання комбінованого препарату, що містить 2 000-4 ОООод ЕРО, для комбінованого введення разом з 3-1 Омг еквівалентної КІЛЬКОСТІ ІОНІВ заліза фізіологічно прийнятного препарату заліза для застосування як в коригувальній фазі, так і у підтримувальній фазі під час лікування залізом анемій 12 Фармацевтична пакувальна одиниця, що включає 2000-7000од ЕРО та 1-20мг еквівалентної КІЛЬКОСТІ ІОНІВ заліза фізіологічно прийнятного препарату заліза у вигляді єдиної форми введення в одній ємкості або у вигляді окремих форм введення в окремих ємкостях, для застосування як в коригувальній фазі, так і у підтримувальній фазі під час лікування залізом 13 Пакувальна одиниця за п 12, яка відрізняється тим, що ЕРО та препарат заліза, кожний, знаходяться в роздільних формах введення у вигляді розчинів для ін'єкції або для вливання, або у вигляді люфілізатів 14 Пакувальна одиниця за п 12, яка відрізняється тим, що ЕРО та препарат заліза знаходяться в єдиній формі введення у вигляді розчину для ін'єкції або для вливання, або у вигляді люфілізату препарати заліза Препарати використовують осо О СО 1 Ю 57713 бливо для лікування пацієнтів, які страждають анемією або піддаються гемодіалізу Об'єктом цього винаходу є фармацевтичний комбінований препарат, що містить 2000-7000од рекомбінантного еритропоетину людини (rhEPO) та 1-20мг еквівалентної КІЛЬКОСТІ ІОНІВ заліза фізіологічно прийнятного препарату заліза, причому rhEPO та препарат заліза можуть знаходитись в окремих формах застосування або в єдиній формі застосування Відомо лікування анемії, зокрема, обумовленої трансфузією анемії пацієнтів, які піддаються гемодіалізу, за допомогою рекомбінантного еритропоетину Анемія при хронічних захворюваннях являє собою в усьому СВІТІ другу за частотою форму анемії Основною ознакою анемій, що виникають внаслідок зниженого еритропоезу у кістковому мозку або порушень в реутилізації заліза, є зменшене продукування еритроцитів При добовому зменшенні новоутворення еритроцитів на 1% анемію КЛІНІЧНО можна встановлювати лише через 1-3 тижні Добова потреба в залізі для нормального еритропоезу складає 25мг, 3 них приблизно тільки 1мг походить з харчування, головна потреба задовольняється звичайно за рахунок реутилізації заліза, що міститься в гемоглобіні, після руйнування "постарілих" еритроцитів У випадку хронічних захворювань надходження заліза з ретикулярних клітин сильно зменшується Залізо утримується в ретикулоендотеліальщй системі і більше не доступне для еритропоезу Тому говорять також про "внутрішній дефіцит заліза", при якому приведення в дію нормальних компенсаційних механізмів відбувається неповністю Типовими є ретикулоцитопенія, а також відсутність необхідної для компенсації анемії гіперплазії еритропоезу Понижене видалення еритропоетину або зменшена активність еритропоетину може бути додатковим патогенетичним фактором Характерною зміною метаболізму заліза, наприклад, є відсутність компенсувально зростаючого утворення трансферину Основне порушення, отже, полягає у відсутності надходження заліза з накопичувача заліза (в ретикулоендотеліальних клітинах) до плазми (таким чином, також в еритрон), внаслідок чого не включаються нормальні компенсаційні механізми Введення рекомбінантного еритропоетину терапевтично корисно, щоб викликати значне збільшення числа еритроцитів У КЛІНІЧНІЙ хімії для діагнозу анемії та порушень метаболізму заліза визначають концентрацію сироваткового феритину Якщо додатково до анемії за рахунок хронічних захворювань з'являється стійкий дефіцит заліза, то концентрація феритину не збільшується (частіше за все вона залишається нижче 90-95нг/мл) При одночасних КЛІНІЧНИХ симптомах інфекції, запалення або злоякісного захворювання це значення вказує на поєднання дефіциту заліза та анемії, що супроводжується хронічним захворюванням Оскільки сироватковий феритин при цих захворюваннях може реагувати також як протеїн гострої фази, для діагнозу можна краще використати феритин еритроцитів Загальний вміст заліза в організмі складає у 4 ЧОЛОВІКІВ приблизно 3,5г, у жінок 2,5г Залізо знаходиться в активному обміні та в компартментах накопичування В активному пулі у людини знаходяться в середньому 2100мг в гемоглобіні, 200мг в міоглобіні, 150мг в ферментах тканин (гем і не-гем) та Змг в компартменті транспорту заліза Залізо накопичується в тканині внутрішньо-клітинно у вигляді феритину (700мг) та у вигляді гемосидерину (300 м г) Бюдоступність заліза може бути патофізіологічно порушена, так що в організмі відбувається більш незначна абсорбція заліза 3 приблизно Юмг, які щодня надходять з їдою, дорослий резорбує тільки приблизно 1мг При дефіциті заліза резорбція зростає, однак, рідко вище 5-6мг, якщо не вводять додаткового заліза Точний механізм резорбції заліза неясний Регулювання вирішальним чином відбувається завдяки клітинам слизової оболонки тонкого кишечнику Вирішальним сигналом для слизової оболонки видамо є загальний вміст заліза в організмі Виявлено, що концентрація сироваткового феритину зворотно корелює з КІЛЬКІСТЮ включеного заліза З клітин слизової оболонки тонкого кишечнику залізо передається в трансферин Цей транспортний протеїн заліза має два місця зв'язування заліза Він синтезується в печінці Таким чином, існує механізм, завдяки якому залізо можуть одержувати клітини (наприклад, слизова оболонка тонкого кишечнику, макрофаги) та віддавати специфічним мембранним рецепторам еритробластів, клітин плаценти або клітин печінки Комплекс трансферин-залізо-рецептор шляхом ендоцитозу попадає до клітин-попередників еритроцитів, де залізо передається в мітохондрм Там з заліза та протопорфірина утворюється гем Непотрібне для еритропоезу залізо за допомогою трансферину переводиться до двох видів пула-накопичувача Найважливішим накопичувачем є феритин При цьому йдеться про гетерогенне сімейство протеїнів, що включають залізне ядро Феритин є розчинним і являє собою активну накопичувальну форму в печінці (гепатоцити), кістковому мозку, селезінці (макрофаги), еритроцитах та у сироватці (приблизно 100нг/мл) Пул тканинного феритину дуже лабільний і швидко доступний, коли потрібне залізо Циркулюючий сироватковий феритин утворюється з ретикулоендотеліальної системи та його циркулююча концентрація іде паралельно з загальним вмістом заліза в організмі (кожний нг/мл відповідає 8мг запасу заліза) У випадку пацієнтів, які піддаються гемодіалізу, виявлено, що потреба в залізі пацієнтів, яких обробляють за допомогою rhEPO, досить значна Як правило, для цих пацієнтів додатково проводять терапію залізом, оскільки ЕРО може проявляти свою оптимальну дію тільки тоді, коли в організмі по можливості заповнені ВІДПОВІДНІ накопичувачі заліза Для того, щоб по можливості заповнити накопичувачі заліза, досі як правило вводили високі дози препаратів заліза Однак, занадто високі дози препаратів заліза можуть призводити до небажаних побічних дій у пацієнтів Особливо фізіологічне небезпечним є внутрішньовенне введення препаратів заява через крайню токсичність ІОНІВ заліза Від застосування певних 57713 препаратів заліза у пацієнтів з відомою схильністю внутрішньовенного, підшкірного введення залізадо алергічної реакції, наприклад, у астматиків, як ^ІІ) під час обробки шляхом гемодіалізу, оскільки правило навіть відмовляються Оцінка стану запопри цьому існує більш безпечний внутрішньовенвнення накопичувача заліза можлива шляхом виний, підшкірний доступ та ІН'ЄКЦІЮ можна здійснюзначення протеїну феритинута шляхом визначенвати без подальшого навантаження для пацієнта ня трансферину (М Wick, W Pmgerra, P Lehmann В останні роки цей спосіб поширюється зростаю"Eisenstoffwechsel Diagnose imd Therapie der чою мірою, оскільки виходять з того, що за допоAnamien", с 5-14, 38-55, 65-80, 94-98, третє додатмогою препаратів "Ferrlecit" та "Ferram Vitis" мають кове видання, вересень 1996р, вид Springer, Віу розпорядженні форми застосування, які мають день, Нью-Йорк), причому насичення трансферину відносно незначну побічну дію Між тим, однак, у характеризує потік заліза з депо до кісткового моззв'язку з лікуванням феррлецитом вказують на ку, в той час як КІЛЬКІСТЬ сироваткового феритину є побічні дм при аутолопчному переливанні крові та мірою накопиченого заліза у зв'язку з цим чітко звужується показання парентеральної терапії феррлецитом Зважують на моНакопичувачі заліза вважаються "заповненижливості реакцій кровообігу аж до колапсу, а також ми", коли сироватковий феритин становить велина можливість виникнення аналіфакгичних реакчину більше 150мкг/л і насичення трансферину цій Далі, встановлюють у вищому ступені допусстановить величину більше 20% Р, Grutzmacher тиму добову дозу з двох ампул по 5мл, ВІДПОВІДНО та ІНШІ в Clinical Nephrology, том 38, №1, 92-97 125мг заліза (1992) повідомляють, що за цих умов можна розраховувати на максимальний вплив ЕРО-терапм Внутрішньовенне введення обох препаратів заліза, отже, не є тривіальним, оскільки при ввеЗараз у випадку лікування залізом оброблених денні обох лікарських засобів потрібно зважати на ЕРО пацієнтів, які піддаються діалізу, говорять про побічні дії, передусім тоді, коли потрібно ввести "коригувальну фазу" та про "підтримувальну фавідносно швидко шляхом Ін'єкції значно більші зу" В коригувальній фазі вводять за можливістю КІЛЬКОСТІ Крім того, внутрішньовенне введення високі дози препаратів заліза, щоб як можливо препаратів заліза може викликати проблеми аж до швидко заповнити накопичувач заліза Введення реакцій гострої фази, якщо доза заліза занадто придатних препаратів заліза тоді доцільніше здійвисока, ВІДПОВІДНО, не оптимально підібрана відснюють у вигляді внутрішньовенної болісної ін'єкносно дози ЕРО ції У підтримувальній фазі накопичувачі заліза тоді "підтримуються заповненими" за допомогою Очевидно, високі дозування заліза, які треба більш низьких доз заліза Введення придатних вводити пацієнтам, які піддаються діалізу, яких препаратів заліза в цій фазі більше не здійснюють обробляють за допомогою ЕРО, є шкідливими у вигляді швидкої болісної ін'єкції, а вводять у фоЗростає небезпека інфаркту міокарда і також знармі звичайних інфузійних препаратів або орально чно підвищується небезпека розвитку цирозу за рахунок заліза В рамках лікування пацієнтів, які Потреба в залізі пацієнтів, які піддаються гепіддаються діалізу, значну терапевтичну користь модіалізу, яких обробляють за допомогою rhEPO, приносить адекватне введення заліза в організм, а може бути досить значною як в корегувальній фатакож придатний метод визначення дефіциту залізі, так і також у підтримуваній фазі Для синтезу за, оскільки недостатня доступність заліза є одні1г/дл гемоглобіну в корегувальній фазі вимагаєтьєю з основних причин для недостатнього впливу ся 150мг заліза, які або повинні забезпечуватися з ЕРО, ВІДПОВІДНО для резистентності до ЕРО ендогенних накопичувачів заліза, або повинні вводитися екзогенно В підтримувальній фазі також На основі занадто високого дозування препапідвищується потреба в залізі, оскільки у пацієнтів, ратів, що містять залізо, можуть виникати також які піддаються гемодіалізу, при кожній обробці отруєння залізом Елементарне залізо виявляє приходять до менших втрат крові Через рік втрату токсичний вплив на шлунково-кишковий тракт, заліза оцінюють приблизно в ЮООмг (Змг на добу) серцево-судинну та центральну нервову системи Така втрата може відшкодовуватися лише екзоПероральна летальна доза елементарного заліза генно протягом тривалого часу Для цього викориколивається в межах від 200 до 250мг/кг Частіше стовують в принципі оральні та внутрішньовенні за все використовуваними таблетками, що містять форми застосування залізо, є феросульфат (містить приблизно 20% елементарного заліза), ферофумарат (містить Оскільки оральна резорбція заліза становить приблизно 30% елементарного заліза) або феротільки приблизно 1 мг/добу, при екстремальному глюконат (містить приблизно 10% елементарного навантаженні (при оральному введенні приблизно заліза) ЗООмг Fe (ІІІ)/добу) менше, ніж Змг/добу, віддають перевагу зростаючою мірою внутрішньовенному Є чотири типові стадії отруєння залізом стадія введенню значно більших кількостей заліза На 1 (протягом перших 6 годин після отруєння) монімецькому ринку лікарських засобів зараз є два жуть з'являтися блювання, діарея, підвищена попрепарати заліза, що застосовуються внутрішньодразливість, болі в животі, приступи, апатія та ковенно При цьому йдеться про лікарські засоби ма Подразнення шлунково-кишкової слизової "Ferrlecit" і "Ferrum Vitis" Феррлецит являє собою оболонки можуть призводити до геморагічного комплекс залізо-(ІІІ)-глюконат, у той час як "Ferrum гастриту При високих рівнях заліза в сироватці Vitis" є комплексом залізо-(ІІІ)-пдроксид-сахарат можуть з'являтися задишка, тахікардія, гіпотензія, шок, кома та метаболічний ацидоз Стадія II (проРізноманітних проблем здійснюваного при витягом перших 10-14 годин після отруєння) під час користанні високих доз, тривалого орального лікулатентного періоду, який може тривати аж до 24-х вання препаратом залізом, щоправда, можна відгодин, приходять до фіктивного покращення Станосно просто уникнути за рахунок 57713 8 дія III (через 12-48 годин після отруєння) настають комплексними сполуками заліза є, наприклад, сушок, ппоперфузія та гіпоглікемія Рівень заліза в льфат заліза-(ІІ), фумарат заліза-(ІІІ), цитрат залісироватці може бути нормальним Можуть настаза-(ІІІ), глюконат заліза-(ІІ), сукцинат заліза-(ІІ), вати ураження печінки з підвищеним вмістом глухлорид заліза-(ІІ), залізо-(ІІ)-гліцинсульфатний гамат-піруват-трансамінази (GPT), пропасниця, комплекс, аспартат заліза-(ІІ), натрій-залізо-(ІІІ)лейкоцитоз, порушення згортання крові, Т-шверсія глюконатний комплекс, комплекс залізо-(ІІІ)в електрокардограмі, порушення орієнтації, неспопдроксид-полімальтоза або ферисорбіт-цитратнии кій, апатія, схильність до припадків, кома, шок, комплекс Більш прийнятними препаратами заліза ацидоз та смерть Стадія IV (через 2-5 тижнів) на є особливо комплекси тривалентного заліза, зокпередній план можуть виступати можливі ускладрема, такі з молекулярною масою від 30000 до нення з боку закупорки воротаря шлунка, антрума 100000 Дальтонів (Да) Особливо прийнятним є або іншого кишкового закупорювання, цирозу печісахарат заліза-(ІІІ) Тут можна використовувати нки або ураження центральної нервової системи наявний у продажу препарат "Ferrum Vitis" (фірма Неофарма, Німеччина) Завдяки запропонованій Завданням винаходу є отримання комбіновазгідно з винаходом низькій дозі заліза в комбіноного препарату з рекомбінантного еритропоетину ваному препараті також можна використовувати людини та препарату заліза, що містить оптималабільні комплекси заліза, як глюконат заліза (мольно підібрану для терапії порушень метаболізму лекулярна маса приблизно ЮООДа, ферлецит), заліза КІЛЬКІСТЬ ЕРО та ІОНІВ заліза Особливо за хоча ці лабільні комплекси заліза вивільнюють допомогою цих комбінованих препаратів слід унивідносно більші КІЛЬКОСТІ іонізованого заліза, що кати зазначених ризиків, передусім реакцій гострої при внутрішньовенному введенні великих кількосфази У пацієнтів, яких лікують за допомогою тей може призводити до токсичності rhEPO, крім того повинна досягатись оптимальна дія ЕРО, а також треба уникати ЕРОУ подальшому, при посиланні на КІЛЬКІСТЬ пререзистентності парату заліза в принципі розуміють вводиму еквівалентну КІЛЬКІСТЬ ІОНІВ заліза, ІОНІВ Fe-(ll) або FeЗапропонований згідно з винаходом комбіно(III) Завдяки цій стандартизації можна розрахуваваний препарат включає 2000-7000од rhEPO та 1 ти КІЛЬКІСТЬ будь-якого препарату заліза на основі 20мг еквівалентної КІЛЬКОСТІ ІОНІВ заліза фізіологічйого відомої молекулярної маси У випадку глюконо прийнятного препарату заліза, зокрема, Fe (II)нату заліза-(ІІІ)х2Н2О, наприклад, КІЛЬКІСТЬ заліза або Fe (ІІІ)-комплексу, причому rhEPO та препарат становить 80,5мг, якщо вводять рівну 695мг КІЛЬзаліза знаходяться у вигляді комбінованих препаКІСТЬ препарату заліза При введенні, наприклад, ратів 280мг безводного сукцинату заліза-(ІІ) КІЛЬКІСТЬ У смислі цього винаходу, під виразом "комбізаліза становить 95,2мг новані препарати" потрібно розуміти не лише такі упаковки лікарських засобів, в яких ЕРО та препаЗамість протеїну rhEPO (див європейський рат заліза перебувають розфасованими один коло патент 0205564, європейський патент 0411678) одного в готовій для продажу одиниці упаковки можна використовувати також модифікації протеї(так звана комбінована упаковка), але також і такі ну з більш високою або більш низькою молекулярупаковки лікарських засобів, що містять або приною масою, ніж 34000Да (молекулярна маса сечодатну КІЛЬКІСТЬ ЕРО, або придатну КІЛЬКІСТЬ препавого ЕРО), ізоформи ферменту або протеши з рату заліза у формі окремого препарату, причому різною мірою глікозилювання Далі, в принципі ці окремі препарати щодо КІЛЬКОСТІ інгредієнтів також можна використовувати такі протеїни, які розфасовані таким чином, що згідно винаходу їх одержують шляхом делецій, заміщень або подовможна використати для комбінованого введення з, жень окремих чи декількох амінокислот амінокисВІДПОВІДНО, іншим препаратом У цих випадках лотної ПОСЛІДОВНОСТІ природного ЕРО з довжиною виробники фармацевтичних препаратів або імпорв 166 амінокислот Такого роду протеїни мають по тери лікарських засобів, як правило, в багатьох суті порівнянні фізіологічні властивості, як rhEPO країнах додають приписаний законом упаковочний В особливості такого роду протеши мають біологілист для лікарського засобу, в якому містяться чні властивості, такі, що спонукають клітини кістковказівки або ВІДОМОСТІ про комбіноване введення вого мозку збільшувати продукування ретикулоциокремих препаратів Комбіновані препарати більш тів та еритроцитів та/або збільшувати синтез прийнятне можуть знаходитися в єдиній формі гемоглобіну або засвоєння заліза Замість такого застосування, в якій ВІДПОВІДНІ КІЛЬКОСТІ ЕРО та роду протеїнів можна використовувати також низьпрепарату заліза знаходяться одна коло одної в комолекулярні речовини, які позначають як ЕРОодній ємності міметики та які зв'язуються з тим самим біологічним рецептором Ці міметики можна вводити Згідно винаходу, як препарати заліза викорисбільш прийнято також перорально Вводиму КІЛЬтовують пероральні або парентеральні форми КІСТЬ такого роду протеїнів або міметиків визначазастосування При цьому може йтися в принципі ють шляхом порівняння біологічних активностей про окремі препарати, що як активну речовину між ЕРО та цими активними речовинами містять фізіологічно прийнятну сіль заліза або комплексну сполуку заліза, або також про комбіноДля лікування пацієнтів, які піддаються гемовані препарати, які поряд з фізіологічно прийнятдіалізу, запропонований згідно з винаходом комбіним препаратом заліза містять ІНШІ активні речонований препарат містить, зокрема, від 3000 до вини, як, наприклад, вітаміни, фолієву кислоту, 7000од rhEPO, в особливості від 4000 до бОООод тіамінхлорид, рибофлавін, піридоксин, аскорбінова rhEPO, та більш прийнятно приблизно 5000од кислота, нікотинамід, пантотенат кальцію тощо rhEPO КІЛЬКІСТЬ ІОНІВ заліза становить, зокрема, 320мг, більш прийнятно 5-20мг і особливо прийнятФІЗІОЛОГІЧНО прийнятними солями заліза або 57713 но приблизно 10мг Для лікування пацієнтів, які страждають анемією, оптимальна доза становить від 2000 до 4000од rhEPO, більш прийнятно приблизно ЗОООод КІЛЬКІСТЬ ІОНІВ заліза в цьому випадку становить 3-15мг, особливо приблизно 5мг Запропоновані ВІДПОВІДНО ДО винаходу концентрація rhEPO та комплексу заліза в їх комбінації дозволяють здійснювати оптимальну адаптацію та лікування пацієнтів, які піддаються гемодіалізу або страждають анемією, та при внутрішньовенному лікуванні препаратом заліза не призводять до реакцій гострої фази Лікування за допомогою комбінованого препарату здійснюють від одного разу до п'яті разів, більш прийнятно аж до чотирьох разів на тиждень, причому загальна КІЛЬКІСТЬ на пацієнта не повинна перевищувати 60мг ІОНІВ заліза на тиждень у випадку лікування пацієнтів, які піддаються гемодіалізу При лікуванні анемії загальна КІЛЬКІСТЬ не повинна перевищувати 20мг ІОНІВ заліза на тиждень Особлива перевага запропонованого ВІДПОВІДНО до винаходу комбінованого препарату в КЛІНІЧНІЙ практиці полягає в тому, що його можна застосовувати як в коригувальній фазі, так і також в підтримувальній фазі лікування препаратом заліза у випадку пацієнтів, які піддаються гемодіалізу, не викликаючи токсичності Досі вводили різноманітні КІЛЬКОСТІ заліза, причому в коригувальній фазі вводили спочатку менші дозування ІОНІВ заліза порівняно з фазою, що підгримує Несподівано, при застосуванні запропонованих згідно винаходу комбінованих препаратів це різноманітне дозування більше не вимагається КІЛЬКІСТЬ ЕРО та препарату заліза підбирають оптимальними один відносно до одного таким чином, що не вимагається ВІДМІННІСТЬ між підтримуючою дозою та коригувальною дозою Таким чином досягають підвищеної безпеки при лікуванні пацієнтів, які піддаються гемодіалізу або страждають анемією, оскільки більше не існує можливостей плутанини щодо оптимального дозування препарату заліза 10 рму застосування для препарату заліза Ця вільна комбінація, що може знаходитися в одній одиниці упаковки (упаковка лікарського засобу), має перевагу в тому, що кожному з пацієнтів, яких піддають лікуванню, можна індивідуально призначувати безпосередньо необхідну КІЛЬКІСТЬ ЕРО та препарату заліза Такого роду комбіновані препарати, крім того, мають перевагу, що полягає в більшій безпеці для успіху лікування, оскільки в кожному випадку встановлюють оптимально підібрану КІЛЬКІСТЬ препаратів заліза, та в тому, що значною мірою можна виключити плутанину зі звичайно наявними у продажу окремими препаратами, які пропонуються в різноманітних дозах До того ж потрібно враховувати, що в різних країнах часто в продажу є лікарські препарати з різними дозуваннями на основі національних вимог і, таким чином, існує підвищена небезпека плутанини з КІЛЬКІСНИМИ співвідношеннями окремих активних речовин (ЕРО та комплекс заліза), що змінюються Запропоновані ВІДПОВІДНО до винаходу комбіновані препарати, далі, зводять до мінімуму небезпеку помилковості занадто високої дози заліза, що може бути введена, коли використовують звичайні препарати заліза з окремих упаковок лікарських засобів разом з дозою ЕРО Завдяки запропонованим ВІДПОВІДНО до винаходу комбінованим препаратам забезпечується безпечне лікування і просте поводження з препаратами для лікувального персоналу або в рамках здійснюваного пацієнтом самостійного медикаментозного лікування В цьому випадку, наприклад, також можна використовувати одну активну речовину у вигляді розчину для ін'єкції, а іншу активну речовину (комплекс заліза) - у вигляді форми застосування для перорального введення При застосуванні комбінованих препаратів, rhEPO та комплекс заліза можна вводити в так званій фіксованій комбінації, тобто в єдиній фармацевтичній препаративній формі, в якій містяться обидві сполуки Це може бути, наприклад, розчин для ін'єкції, ВІДПОВІДНО, розчин для вливання або його люфілізат, які, наприклад, розфасовані в ампули Ця форма застосування має перевагу в тому, що ЕГО при приготуванні та зберіганні цієї форми застосування стабілізується комплексом заліза У випадку люфіліза-ту, після його розчинення ЕРО активується завдяки комплексу заліза Фіксована комбінація обох активних речовин в формі люфілізату має подальшу перевагу, що полягає в простому та безпечному поводженні з цією формою Люфілізат в ампулі розчиняють шляхом додання фармацевтично звичайних середовищ для ін'єкції та вводять внутріпгаьовенно У тому випадку, коли активна речовина ЕРО знаходиться у вигляді люфілізату, упаковки лікарського засобу (комбіновані упаковки) містять відповідну КІЛЬКІСТЬ ЕРО в скляних ампулах або в капсулах Препарат заліза може знаходитися в твердій формі (таблетка, порошок, гранулят, люфілізат, тощо) або в рідкій формі в окремій ємності Далі, комбінована упаковка містить переважно реконституційний розчин, щоб розчиняти або один люфілізат активної речовини, або також разом з твердим препаратом заліза Якщо препарат заліза є у вигляді готового до вживання розчину, то цей розчин можна змішувати з розчином ЕРО, якщо потрібно здійснювати спільне введення ЕРО та препарату заліза В принципі, препарат заліза також може знаходитися у вигляді концентрату для додання до звичайних розчинів для вливання, завдяки чому можна здійснювати більш тривале введення протягом кількох годин У цьому випадку додають незначний об'єм розчину, що містить комплекс заліза (приблизно 0,5-1 Омл), до готового до вживання розчину для ін'єкції об'ємом приблизно 500-1000мл Також можна використовувати ЕРО та комплекс заліза в формі окремих фармацевтичних препаративних форм Як правило, це здійснюють у формі одної одиниці упаковки, яка включає дві ємності, причому перша є придатною формою застосування для ЕРО (люфілізат, розчин для ін'єкції або вливання), а друга являє собою придатну фо Інша можливість ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО винаходу полягає в тому, що, ВІДПОВІДНО, окремі препарати ЕРО та препарати заліза знаходяться у вигляді незалежних лікарських засобів, причому окремі препарати розфасовані таким чином, що вони містять необхідну КІЛЬКІСТЬ індивідуальних речовин для запропонованої згідно з винаходом комбінації 12 11 57713 Для того, щоб надійно виключити небажані ЕРО та комплексу заліза Як правило, упаковки побічні дії, визначають параметр гострої фази CRP лікарських засобів містять упаковочні листи(5мг/л±100%) (СКР=С-реактивний протеїн), причоінструкцм, в яких міститься відповідна вказівка для му зараз CRP вважають кращим протеїновим маркомбінованої дози з ЕРО, ВІДПОВІДНО, З препаратакером запальної реакції Додатково можна визнами заліза в КІЛЬКОСТІ, ЩО вимагається Відповідна чати параметри, які характеризують вказівка може міститися також у вигляді надрукофункціонування печінки GPT (глутамат-піруватваної на упаковці лікарського засобу інструкції трансаміназа), GOT (глутамат-оксалацетат(вторинний упаковочний засіб) або на первинному трансаміназа) та y-GT (гамаупаковочному засобі (ампула, смуги пластиру, тощо) Так, у випадку лікарського засобу, що містить глутамілтрансфераза), які повинні знаходитися у ЕРО, з 2000-7000од ЕРО, наприклад, вказується, наступних областях (визначення при температурі що цей препарат потрібно вводитися особливо 37°С) GPT