Інгібітор ароматази для покращення коефіцієнта імплантації

1. Спосіб покращення коефіцієнта імплантації у безплідної пацієнтки, якій роблять запліднення in vitro (IVF), процедуру вн утрішньофаллопієвого переносу гамети (GIFT), процедуру внутрішньофаллопієвого переносу зиготи (ZIFT), внутрішньоцитоплазмову ін’єкцію сперми (ICSI), внутрішньоматкове осіменіння (IUI), терапевтичне осіменіння донорською спермою (TDI) або контрольовану гіперстимуляцію яєчників (СОН), який включає введення однієї або декількох добових доз інгібітора ароматази під час циклу сприяння репродукції, причому дози інгібітора ароматази вибрані такими, що спричиняють зниження рівнів естрадіолу у плазмі. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять із застосуванням схеми, яка передбачає введення FSH або суміші FSH та LH. 3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять з кількома добовими дозами FSH або з кількома добовими дозами суміші FSH та LH. 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази починають вводити у будь-який із 1-5 днів менструального циклу. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять у будь 2 (19) 1 3 79591 мг, 25 мг або 30 мг до приблизно 500 мг інгібітора ароматази. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять у кількості, що спричиняє зниження рівнів естрадіолу у пацієнтки до значень, типових для постклімактеричного рівня, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - до приблизно 100 пмоль/л або нижче при вимірюванні стандартними способами імунохімічного аналізу, або до приблизно нормальних фізіологічних передімплантаційних значень, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - менше ніж приблизно 10000 пмоль/л, або відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - в межах від приблизно 300 пмоль/л до приблизно 5000 пмоль/л. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять перорально. 16. Спосіб за будь-яким з пп. 2, 3 та 6-15, який відрізняє ться тим, що добова доза FSH або суміші FSH із LH становить від приблизно 25 МО до приблизно 600 MO FSH, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - від приблизно 50 МО до приблизно 225 MO FSH, або відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - від приблизно 50 МО до приблизно 150 MO FSH. 17. Спосіб за будь-яким з пп. 2, 3 або 6-16, який відрізняє ться тим, що інгібітор ароматази та FSH або суміш FSH із LH вводять одночасно, окремо або послідовно. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17, який відрізняється тим, що пацієнтка перебуває у репродуктивному віці. 19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, який відрізняється тим, що пацієнтка має слабку реакцію на FSH. 20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-19, який відрізняється тим, що у пацієнтки не відбувається овуляція при застосуванні цитрату кломіфену. 21. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, який відрізняється тим, що у пацієнтки після циклу застосування цитрату кломіфену спостерігається товщина ендометрія менше ніж 5 мм. 22. Спосіб за будь-яким з пп. 1-21, який відрізняється тим, що пацієнтка страждає на неплідність нез’ясованого походження, синдром полікістозу яєчників (PCOS), ендометрит, патології слизової оболонки шийки матки, підвищення базового рівня FSH або підвищену концентрацію FSH. 23. Спосіб за будь-яким з пп. 1-22, який відрізняється тим, що пацієнтка перебуває в літньому віці і є старшою за приблизно 35 років і молодшою за приблизно 50 років. 24. Спосіб за будь-яким з пп. 1-23, який відрізняється тим, що вводять щонайменше один інгібітор ароматази. 25. Застосування інгібітора ароматази для виготовлення лікарського засобу для покращення коефіцієнта імплантації у безплідної пацієнтки, якій роблять запліднення in vitro (IVF), процедуру внутрішньофаллопієвого переносу гамети (GIFT), процедуру вн утрішньофаллопієвого переносу зиготи (ZIFT), внутрішньоцитоплазмову ін’єкцію сперми (ICSI), внутрішньоматкове осіменіння (IUI), 4 терапевтичне осіменіння донорською спермою (TDI) або контрольовану гіперстимуляцію яєчників (СОН), призначеного для введення однієї або декількох добових доз інгібітора ароматази під час циклу сприяння репродукції, причому дози інгібітора ароматази вибрані такими, що спричиняють зниження рівнів естрадіолу у плазмі. 26. Застосування за п. 25, причому введення інгібітора ароматази передбачається із застосуванням схеми, яка передбачає введення FSH або суміші FSH та LH. 27. Застосування за п. 25 або п. 26, причому введення інгібітора ароматази передбачається із кількома добовими дозами FSH або з кількома добовими дозами суміші FSH та LH. 28. Застосування за будь-яким з пп. 25-27, причому введення інгібітора ароматази передбачається починати у будь-який із 1-5 днів менструального циклу. 29. Застосування за будь-яким з пп. 25-28, причому введення інгібітора ароматази передбачається у будь-який із 1-5 днів, щоденно у 3-7 дні або щоденно у 5-9 дні менструального циклу. 30. Застосування за будь-яким з пп. 25-29, причому введення інгібітора ароматази передбачається 1-10 добовими дозами, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - 5 добовими дозами. 31. Застосування за будь-яким з пп. 25-30, причому інгібітор ароматази вибраний з-посеред інгібіторів ароматази, що мають період напіввиведення від приблизно 8 год. до приблизно 4 діб, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - приблизно 2 доби. 32. Застосування за будь-яким з пп. 25-30, причому інгібітор ароматази є нестероїдним інгібітором ароматази, оборотним інгібітором ароматази або триазоловим інгібітором ароматази, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - вибраний із групи, яку складають анастрозол, летрозол та ворозол. 33. Застосування за п. 32, причому інгібітор ароматази вибраний із групи, яку складають анастрозол, летрозол та ворозол, і його добова доза становить від приблизно 1 мг до приблизно 10 мг. 34. Застосування за будь-яким з пп. 25-33, причому інгібітором ароматази є летрозол - і його добова доза становить від приблизно 2,5 мг до приблизно 10 мг, анастрозол - і його добова доза становить від приблизно 1 мг до приблизно 4 мг, або ворозол - і його добова доза становить від приблизно 2 мг до приблизно 8 мг. 35. Застосування за будь-яким з пп. 25-34, причому інгібітором ароматази є ексеместан. 36. Застосування за п. 35, причому інгібітором ароматази є ексеместан, і його добова доза становить від приблизно 10 мг до приблизно 200 мг, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - від приблизно 25 мг до приблизно 50 мг. 37. Застосування за будь-яким з пп. 25-29, 31, 32 та 35, причому введення інгібітора ароматази передбачається однією дозою, яка містить від приблизно 5 мг до приблизно 500 мг, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - від приблизно 10 мг, 20 мг, 25 мг або 30 мг до приблизно 500 мг інгібітора ароматази. 5 79591 6 38. Застосування за будь-яким з пп. 25-37, причому введення інгібітора ароматази передбачається у кількості, що спричиняє зниження рівнів естрадіолу у пацієнтки до значень, типових для постклімактеричного рівня, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - до приблизно 100 пмоль/л або нижче при вимірюванні стандартними способами імунохімічного аналізу, або до приблизно нормальних фізіологічних передімплантаційних значень, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - менше ніж приблизно 10000 пмоль/л, або відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - в межах від приблизно 300 пмоль/л до приблизно 5000 пмоль/л. 39. Застосування за будь-яким з пп. 25-38, причому введення інгібітора ароматази передбачається здійснювати перорально. 40. Застосування за будь-яким з пп. 26, 27 та 3039, причому передбачається введення FSH або суміш FSH із LH у добовій дозі, яка становить від приблизно 25 МО до приблизно 600 MO FSH, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, від приблизно 50 МО до приблизно 225 MO FSH, або відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - від приблизно 50 МО до приблизно 150 MO FSH. 41. Застосування за будь-яким з пп. 26, 27 або 3040, причому передбачається введення інгібітора ароматази та FSH або суміші FSH із LH одночасно, окремо або послідовно. 42. Застосування за будь-яким з пп. 25-41, причому пацієнтка перебуває у репродуктивному віці. 43. Застосування за будь-яким з пп. 25-42, причому пацієнтка має слабку реакцію на FSH. 44. Застосування за будь-яким з пп. 25-43, причому у пацієнтки не відбувається овуляція при застосуванні цитрату кломіфену. 45. Застосування за будь-яким з пп. 25-44, причому у пацієнтки після циклу застосування цитрату кломіфену спостерігається товщина ендометрія менше ніж 5 мм. 46. Застосування за будь-яким з пп. 25-45, причому пацієнтка страждає на неплідність нез’ясованого походження, синдром полікістозу яєчників (PCOS), ендометрит, патології слизової оболонки шийки матки, підвищення базового рівня FSH або підвищену концентрацію FSH. 47. Застосування за будь-яким з пп. 25-46, причому пацієнтка перебуває в літньому віці і є старшою за приблизно 35 років і молодшою за приблизно 50 років. 48. Застосування за будь-яким з пп. 25-47, причому передбачається введення щонайменше одного інгібітора ароматази. Цей винахід стосується способу лікування пацієнток, які проходять лікування з метою штучного сприяння репродукції та індукування овуляції, який включає введення в організм пацієнта інгібітора ароматази (АІ). Розкрито також лікарські препарати та відповідні способи застосування. Описано також спосіб підвищення продукування фолікулів у пацієнтки з метою витягування незрілих яйцеклітин для визрівання овоцитів in vitro, який також включає введення в організм пацієнта АІ. В більшості програм штучного сприяння репродукції застосовують гонадотропіни окремо або в комбінаціях для стимулювання росту та визрівання множинних овоцитів. Це має істотне значення, оскільки необхідно забезпечити утворення більшої кількості фолікулів, що підви щує ймовірність запліднення та утворення більшої кількості ембріонів для перенесення з метою досягнення прийнятних коефіцієнтів успіху. Сучасні досягнення в галузях дослідження стимуляції яєчників, техніки витягування овоцитів, операцій з гаметами, способів штучного запліднення та вдосконалення культивувальних середовищ забезпечують постійне зростання коефіцієнта запліднення. При застосуванні звичайних способів запліднення або введення сперми в цитоплазму (ICSI) можна очікувати коефіцієнта запліднення овоцитів 60-70%. Не спостерігається, однак, відповідне зростання коефіцієнта імплантації, який постійно залишається на рівні 10-15% на один ембріон [1]. Вважається, що високі, надфізіологічні рівні естрогену, досягнуті в процесі стимуляції яєчників, можуть спричинити негативний вплив стимуляції яєчників на результат лікування безплідності. При концентраціях естрадіолу понад 10000пмоль/л спостерігалося значне зниження коефіцієнтів настання вагітності та імплантації у порівнянні з пацієнтками, у яких концентрації естрадіолу були нижчими [2]. Виявлено, що високі рівні естрадіолу в плазмі в день введення хоріонічного гонадотропіну людини (HCG) пацієнткам, котрим виконувалося запліднення in vitro (IVF), негативно впливали на сприйнятливість матки [3]. Нещодавно показано, що майже у всіх жінок, які мали концентрацію естрадіолу в плазмі понад 20000пмоль/л, мало місце значне зниження коефіцієнтів імплантації та настання вагітності [4]. Для пояснення негативного ефекту надфізіологічних рівнів естрогену, які спричиняють руйнівний вплив на ендометрій та ембріон, пропонувалися різноманітні механізми, проте точні механізми цього явища ще не з'ясовані. Вплив надфізіологічних рівнів естрогену на імплантацію: Існують певні протиріччя у поглядах на вплив гіперстимуляції яєчників на розвиток ендометрія. Більшість дослідників сповіщали про негативні ефекти високих рівнів естрогену на розвиток ендометрія, проте думки щодо реального механізму цього впливу не узгоджувалися між собою. Біопсії ендометрія для визначення віку свідчили як про прискорення, так і про затримку розвитку ендометрія під впливом високих рівнів естрадіолу в плазмі. Однак у всіх дослідженнях підтверджувався 7 79591 безпосередній вплив на розвиток ендометрія, який може негативно впливати на ймовірність імплантації внаслідок відсутності синхронізації між розвитком ендометрія та раннього ембріону. Така синхронізація має вирішальне значення для успіху імплантації (вікно імплантації). Численні дослідження показали високу частоту прогресування [5] та затримання [6] розвитку залозистого ендометрія на основі морфологічних та імуногістохімічних критеріїв [7]. Порівняльне дослідження природних менструальних циклів та циклів при стимуляції яєчників посвідчило підвищений розвиток ультраструктури поверхневого епітелію ендометрія при стимульованих циклах [8]. Проте інше дослідження показало, що індукування овуляції не пов'язане з ненормальним розвитком ендометрія [9]. Пізніше було виявлено, що вплив надмірно високих концентрацій естрадіолу (понад 20000пмоль/л) пов'язаний із недостатнім секреторним перетворенням ендометрія, та з виникненням ендометричного середовища, неоптимального для імплантації. Ці результати підтверджують клінічні спостереження значного зниження коефіцієнта настання вагітності у циклах IVF у жінок, що мали концентрацію естрадіолу 20000пмоль/л або вище. У ци х пацієнток спостерігався виражений набряк строми, пов'язаний зі значним збільшенням кількості судин, та прискорене визрівання строми, що, можливо, є виявами безпосереднього впливу високих рівнів естрадіолу на ендометрій [10]. В іншому досліджені у жінок, яким виконували IVF, виявлено несинхронний розвиток ендометричних залоз та строми [11]. Пізніше був продемонстрований руйнівний вплив високих концентрацій естрадіолу на сам ембріон. У присутності підвищених концентрацій естрадіолу спостерігалося зниження ймовірності формування бластоцисти та погіршена адгезія ембріона до шару клітин ендометрія [12]. Отже, виявляється, що надмірне продукування естрадіолу в процесі контрольованої стимуляції яєчників призводить до недостатнього секреторного перетворення ендометрія та неузгодженого розвитку залоз і строми в період часу, який співпадає з періодом максимальної сприйнятливості матки. Крім того, можливі негативні впливи на сам ембріон, які знижують ймовірність успішної імплантації. Цим можна пояснити виявлене зниження коефіцієнтів імплантації та настання вагітності при IVF у випадках надмірно високих концентрацій естрадіолу в плазмі. Заходи для підвищення коефіцієнта настання вагітності шля хом зниження рівнів E2: Пропонувалися різні способи, спрямовані на покращення результатів лікування, при сприянні репродукції шляхом зниження інтенсивності стимуляції яєчників для зниження високих рівнів естрадіолу. До таких способів належать мінімальна стимуляція циклів IVF та IVF при природних циклах; сповіщається, що такі способи є ефективними способами лікування жінок зі збереженою овуляторною функцією, яким виконувалося штучне запліднення [13]. Інші способи зниження рівнів естрогену передбачають зменшення дози 8 фолікулостимуляційного гормону (FSH) (методика поступового зменшення дози). При застосуванні схеми поступового зменшення дози FSH у осіб із високою реакцією можна покращити сприйнятливість матки, що є вторинним ефектом зниження рівня Е2 на протязі передімплантаційного періоду [14]. Запропоновано поступове зменшення доз FSH або повне виключення його ін'єкцій протягом певного періоду часу перед введенням hCG пацієнткам при високому ризику розвитку тяжкого синдрому гіперстимуляції яєчників (OHSS); цей захід пов'язаний зі зниженням рівнів ест радіолу [15]. Усі ці способи, однак, пов'язані зі значною вадою, а саме зі зменшенням кількості витягуваних о воцитів та утворюваних ембріонів. Інгібування ароматази Як вказано вище, небажаний вплив стимуляції яєчників на результат лікування безплідності може бути зумовлений надфізіологічними рівнями естрогену. Зниження рівня естрогену може бути пов'язане з покращенням результатів лікування внаслідок підвищення коефіцієнтів імплантації та настання вагітності, а також зниження ризику розвитку тяжкого синдрому гіперстимуляції яєчників. Зниження інтенсивності синтезу естрогену шляхом інгібування ароматази в процесі штучного сприяння репродукції могло б послабити негативні ефекти надфізіологічних рівнів естрогену під час стимуляції яєчників. До останнього часу були невідомі ефективні інгібітори ароматази, які можна було б застосувати в клініці для зниження рівнів естрогену під час стимуляції яєчників. Це пояснюється тим, що наявним інгібіторам ароматази (наприклад, аміноглютетеміду) бракує специфічності для інгібування ароматази без інгібування інших ензимів стероїдогенезу. Інші ігаібітори ароматази (стероїдні аналоги андростендіону) виявляли необоротний вплив на ароматазу і вимагали парентерального введення в організм. Найважливішим є те, що ці відомі інгібітори ароматази були недосить ефективними для інгібування ароматази та зниження рівнів естрогену у жінок репродуктивного віку. Нову гр упу нестероїдних інгібіторів ароматази (летрозол, анастразол та воразол) складають сполуки високої ефективності та специфічності, які оборотно інгібують ароматазу при пероральному застосуванні і мають дуже високі показники безпечності. Крім того, вони мають відносно короткий період напіввиведення з організму. Запліднення in vitro та визрівання in vitro Для кращого розуміння суті цього винаходу доцільно розглянути запліднення in vitro та визрівання in vitro. Те хнологія запліднення in vitro (IVF) у звичайному варіанті передбачає щоденні ін'єкції лікарських засобів, що сприяють заплідненню (агентів фертилізації), як правило, гонадотропінів. Овоцити ростуть всередині фолікулів і визрівають в організмі. Зрілі овоцити витягують і запліднюють in vitro в лабораторії шляхом додання сперми. Визрівання in vitro (ГУМ) не обов'язково передбачає застосування лікарських засобів, що сприяють заплідненню, або може включати зменшені дози гонадотропінів у порівнянні з IVF або імплантацією овоцитів (ОІ). При цій процедурі, 9 79591 детально описаній в літературі, незрілі овоцити витягують із яєчників пацієнтки приблизно на 7-й день природного або штучно викликаного екзогенного (із застосуванням гонадотропінів) циклу і забезпечують їх дозрівання in vitro в лабораторних умовах. Потім зрілі овоцити запліднюють в лабораторних умовах шля хом внутрішньоцитоплазмового введення сперми (ICSI). Ця методика була розроблена для лікування неплідних жінок із синдромом полікистозу яєчників (PCOS). її перевагами перед заплідненням in vitro (IVF) є застосування зменшеної кількості агентів фертилізації, знижені вимоги до моніторингу пацієнтки і пов'язане із застосуванням зменшеної кількості агентів фертилізації практичне виключення побічних ефектів лікарських засобів, зокрема, явищ, пов'язаних із синдромом гіперстимуляції яєчників (OHSS). Процедура IVМ включає такі стадії: - Провокація менструації прогестином. - Ультразвукове (U/S) сканування на 6-9-й день циклу. - Відбирання проби крові для дослідження материнської плазми під час U/S. - На цей час просліджується картина PCOS із фолікулами без домінантного фолікула (1,5см або більше). - Введення пацієнтці хоріонічного гонадотропіну людини (hCG) в кількості 10000 МО із застосуванням вагінальної аспірації при ультразвуковому контролі введення голки та місцевої анестезії. - Витягування яйцеклітин через 36год та збирання яйцеклітин, яке триває 15-30хв. - Культивування зібраних незрілих овоцитів у середовищі визрівання протягом 24год. - Підготовка свіжого зразка сперми партнера пацієнтки для запліднення. - Запліднення визрілих овоцитів способом ICSI. - Контроль запліднення через 16год після ICSI. - Культивування запліднених овоцитів ще протягом 2 діб. - Вагінальне введення природного прогестерону (Prometrium) по 200мг двічі на добу, починаючи з дня запліднення овоцитів. - Перенесення двох або трьох ембріонів (або однієї чи двох бластоцист) у матку. - Перенесення ембріонів триває кілька хвилин і є безболісним. Хоча інгібітори ароматази не застосовувалися для жінок репродуктивного віку, нами виявлено ефективність цих лікарських засобів щодо зниження рівнів естрогену у жінок цієї вікової групи. Крім того, нами з'ясовано, що рівні естрогену після індукування або інтенсифікації овуляції при застосуванні інгібіторів ароматази значно знижувалися (зокрема, концентрація Е2 в плазмі на стадії зрілих фолікулів) у порівнянні зі звичайними методиками стимуляції. Зниження концентрації Е2 є сприятливим для покращення коефіцієнта настання вагітності при лікуванні із застосуванням штучного сприяння репродукції. Застосування інгібування ароматази знижує надфізіологічні рівні естрогену на протязі циклів штучного сприяння репродукції та забезпечує коефіцієнти імплантації та настання вагітності 10 в таких циклах. Як наслідок, для досягнення настання вагітності необхідним виявляється перенесення меншої кількості ембріонів, тим самим знижується ризик настання багатоплідної вагітності. Зниження рівнів Е2 може бути також сприятливим для зниження ризику синдрому гіперстимуляції яєчників (OHSS). Технології штучного сприяння репродукції (ART) До технології штучного сприяння репродукції (ART) належать, наприклад, такі способи: Запліднення in vitro (IVF), коли овоцити витягують аспірацією з передовуляторних фолікулів, поєднують зі спермою in vitro і життєздатні ембріони відбирають і вміщують у матку. Процедура внутрішньофаллопієвого переносу гамети (GIFT), коли овоцити та сперму поєднують у катетері і вміщують у фаллопієву трубу, так що запліднення відбувається у фаллопієвій трубі. Процедура внутрішньофаллопієвого переносу зиготи (ZIFT), коли овоцити поєднують зі спермою, і запліднені ембріони переносять у фаллопієву трубу. Внутрішньоцитоплазмова ін'єкція сперми (ICSI), коли в кожний овоцит безпосередньо вводять один сперматозоїд за допомогою мікроскопічної голки, і життєздатні ембріони відбирають для вміщення в матку або в фаллопієву трубу. Внутрішньоматкове осіменіння (ІUI) є процедура запліднення, коли рухомі сперматозоїди відмивають, концентрують і вводять безпосередньо в матку жінки. Терапевтичне осіменіння донорською спермою (TDI) передбачає застосування запліднення в певний момент часу спермою не чоловіка, а донора. Контрольована гіперстимуляція яєчників (СОН) для запліднення шляхом статевого акту, виконуваного в певний момент часу, для IUI або для інших способів ART, наприклад, для FVF, включає концепцію довільного та регульованого індукування надлишкової овуляції, проте цей термін застосовують також для позначення стимулювання гормональної реакції, розрахованої на продукування множинних яйцеклітин у яєчниках жінки та сприяння імплантації ембріону в ендометрій. Таким чином, цей винахід пропонує спосіб покращення коефіцієнтів імплантації та настання вагітності у пацієнток, які проходять лікування способами штучного сприяння репродукції (наприклад, IVF, GIFT, ZIFT, ICSI, IUI, TDI та СОН) або циклічною стимуляцією яєчників для індукування овуляції, який включає введення в організм таких пацієнток однієї або кількох добових доз інгібітора ароматази (АІ) на протязі циклів штучного сприяння репродукції або циклів стимуляції яєчників, причому дози АІ добирають із кількостей, ефективних щодо зниження рівнів естрадіолу у плазмі. Цей винахід пропонує також спосіб посилення продукування фолікулів розміру меншого, ніж розмір домінантних фолікулів, із метою збирання незрілих яйцеклітин для визрівання овоцитів in vitro шляхом введення в організм пацієнтки однієї або кількох добових доз щонайменше одного інгібітора ароматази на ранній стадії одного або кількох ме 11 79591 нструальних циклів. Домінантні фолікули мають, як правило, діаметр понад 1,0см. Таке лікування переважно повністю виключає необхідність лікування FSH і запобігає виникненню гіперстимуляції яєчників (OHSS). АІ переважно застосовують на найбільш ранній можливій стадії менструального циклу для уникнення негативного впливу на ембріон у процесі його розвитку. Усі пацієнтки, які проходять курс СОН із застосуванням FSH, страждають від високих рівнів естрогену або при виконанні стимуляції овуляції, або в процесі лікування в режимах ART. У варіанті, якому віддається перевага, в організм вводять від 1 добової дози до 10 добових доз інгібітора ароматази. Найбільша перевага віддається введенню сумарної кількості 5 добових доз інгібітора ароматази або менше чи введенню однієї дози АІ. Згідно з іншим аспектом винаходу пропонується спосіб покращення коефіцієнтів імплантації та настання вагітності у пацієнток, що проходять лікування способами штучного сприяння репродукції, який включає введення в організм комбінації однієї або кількох добових доз щонайменше одного інгібітора ароматази (АІ) та кількох добових доз фолікулостимуляційного гормону (FSH). В деяких комерційно доступних формах FSH може бути присутнім також лютеїнізуючий гормон (LH), отже, цей винахід охоплює також застосування добових доз FSH та LH замість добових доз тільки FSH. Конкретним прикладом такого змішаного препарату є менопаузний гонадотропін людини (hMG), який являє собою суміш FSH та LH у співвідношенні 1:1 (МО/МО). Інший аспект винаходу пропонує фармацевтичний препарат для покращення коефіцієнтів імплантації та настання вагітності у пацієнток, що проходять лікування способами штучного сприяння репродукції, який включає одну або кілька добових доз композиції, що містить кількість інгібітора ароматази, ефективну щодо покращення коефіцієнтів імплантації та настання вагітності у пацієнток, разом із фармацевтично прийнятним носієм. Цей винахід пропонує також двокомпонентний фармацевтичний препарат для покращення коефіцієнтів імплантації та настання вагітності у пацієнток, який включає одну або кілька добових доз інгібітора ароматази разом із фармацевтично прийнятним носієм, в комбінації з кількома добовими дозами фолікулостимуляційного гормону разом із фармацевтично прийнятним носієм. Інший аспект винаходу стосується фармацевтичного препарату для посилення продукування фолікулів розміру меншого, ніж розмір домінантних фолікулів, із метою збирання незрілих яйцеклітин для визрівання овоцитів in vitro, який включає одну або кілька добових доз щонайменше одного інгібітора ароматази разом із фармацевтично прийнятним носієм. Цей винахід пропонує також застосування однієї або кількох добових доз інгібітора ароматази окремо або в комбінації з кількома добовими дозами фолікулостимуляційного гормону для покращення коефіцієнтів імплантації та настання вагіт 12 ності у пацієнток при стимуляції яєчників для індукування овуляції, при ART та в природних менструальних циклах. Цей винахід пропонує також застосування однієї або кількох добових доз щонайменше одного інгібітора ароматази в кількостях, ефективних щодо зниження рівнів естрадіолу в плазмі, для посилення продукування фолікулів розміру меншого, ніж розмір домінантних фолікулів, із метою збирання незрілих яйцеклітин для визрівання овоцитів in vitro. Інший аспект винаходу включає застосування однієї або кількох добових доз інгібітора ароматази при виготовленні лікарського засобу для покращення коефіцієнтів імплантації та настання вагітності у пацієнток. Застосування інгібітора ароматази під час циклів індукування овуляції та циклах ART зменшує необхідну дозу FSH. В циклах ART, під час яких розвиток множинних фолікулів стимулюється FSH або hMG (контрольована гіперстимуляція яєчників, СОН), велика кількість фолікулів спричиняє значне підвищення рівнів естрогену. Ці підвищені рівні естрогену можуть спровокувати імпульсний викид LH із гіпофізу. Різке підвищення рівнів LH може спричинити лютеїнізацію деяких фолікулів, що розвиваються, і, отже, невивільнення овоцитів. Інші фолікули можуть вивільнювати свої овоцити в фаллопієві труби, що є небажаним явищем в циклах ART. (При циклах ART овоцити збирають до їх вивільнення шляхом аспірації з передовуляторних фолікулів). Із метою запобігання такого викиду LH застосовують агоніст GnRH (гормону вивільнення гонадотропіну) або антагоніст GnRH для індукування стану, що зветься регульованим пригніченням. Цей агоніст або антагоніст пригнічує гонадотропіни гіпофізу, запобігаючи таким чином викиду ендогенного LH. Це забезпечує можливість регулювання часу вживання болюса hCG та збирання овоцитів. Автори винаходу з'ясували, що рівні естрогену під час стимуляції FSH або сумішшю FSH та LH можна знизити шляхом введення в організм інгібітора ароматази. Зниження рівнів естрогену забезпечує можливість запобігання викиду LH. Коли активність ароматази пригнічена, рівні естрогену залишаються в межах діапазону, нормального для природного циклу у здорової пацієнтки, або навіть нижче такого діапазону, на рівні, характерному для жінки в постклімактеричному періоді, або навіть нижче рівня, який можна виявити звичайними способами імунохімічного аналізу. Внаслідок знижених рівнів естрогену гіпофіз не дає реакції у вигляді викиду LH. Застосування інгібітора ароматази може бути ефективною заміною застосування агоніста або антагоніста GnRH у деяких пацієнток. Хоча при здійсненні цього винаходу перевага віддається застосуванню одного інгібітора ароматази, можна застосовувати комбінації інгібіторів ароматази, зокрема, комбінації інгібіторів ароматази, що мають різні періоди напіввиведення. Перевага віддається інгібітору ароматази, вибраному із групи інгібіторів ароматази, які мають період напіввиведення від приблизно 8год до приблизно 4 діб, більша перевага - інгібіторам ароматази, які 13 79591 мають період напіввиведення приблизно 2 доби. Найбільш благотворними є інгібітори ароматази, вибрані з нестероїдних та оборотних інгібіторів ароматази. Типи інгібіторів ароматази, що можуть бути використані у способах, методиках застосування, препаратах та комплектах згідно з цим винаходом, більш детально охарактеризовані нижче. Виявлено, що інгібіторами ароматази, найбільш корисними серед комерційно доступних форм, є інгібітори ароматази в формі для перорального застосування. Ця форма має очевидні переваги над іншими формами, в тому числі зручність і стерпність для пацієнток. До комерційно доступних препаратів інгібіторів ароматази, яким віддається перевага, належать анастрозол, летрозол, ворозол та ексеместан. Прикладом стероїдного інгібітора ароматази, який може бути застосований згідно з цим винаходом, є ексеместан (AromasinÔ). Потрібні добові дози згідно з цим винаходом залежать від типу застосовуваного інгібітора ароматази. Деякі інгібітори мають вищу активність порівняно з іншими, отже, можна застосовувати менші кількості таких інгібіторів. Як правило, кількість інгібітора ароматази для покращення коефіцієнтів імплантації та настання вагітності можна вибрати з кількостей, які забезпечують зниження рівнів естрогену в організмі пацієнтки приблизно до нормальних фізіологічних рівнів, тобто до концентрацій естрадіолу в плазмі до приблизно 10000пмоль/л або нижче, у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно 300пмоль/л до приблизно 5000пмоль/л. У випадках посилення продукування фолікулів розміру меншого, ніж розмір домінантних фолікулів, згаданий АІ можна застосовувати в кількостях, які забезпечують зниження рівнів естрогену в організмі пацієнтки до постклімактеричних значень. Наприклад, кількість інгібітора ароматази можна вибрати з кількостей, які забезпечують зниження рівнів естрогену, вимірюваних за допомогою стандартних способів імунохімічного аналізу, приблизно до 100пмоль/л або нижче. Такі способи добре відомі фа хівцям. Нижче подано приклади доз, яким віддається перевага. Якщо інгібітор ароматази вибраний із групи, до якої входять анастрозол, летрозол та ворозол, то застосовуваною добовою дозою може бути кількість в межах від приблизно 1мг до приблизно 10мг. Якщо інгібітором ароматази є ексеместан, то його кількість, застосовувана як добова доза, може варіювати від приблизно 10мг до приблизно 200мг. Якщо інгібітором ароматази є летрозол, то його у варіанті, якому віддається перевага, застосовують у добовій дозі від приблизно 2,5мг до приблизно 10,0мг. Якщо інгібітором ароматази є анастрозол, то його у варіанті, якому віддається перевага, застосовують у добовій дозі від приблизно 1мг до приблизно 4мг. Якщо інгібітором ароматази є ворозол, то добова доза становить у варіанті, якому віддається перевага, від приблизно 2 мг до приблизно 8 мг. Ексеместан у варіанті, якому віддається перевага, застосовують у добовій дозі від приблизно 25мг до приблизно 50мг. Перевага віддається застосуванню від 1 добової 14 дози до 10 добових доз інгібітора ароматази, при цьому застосування починають в будь-який день від 1-го до 5-го дня менструального циклу. Найбільша перевага віддається застосуванню п'яти добових доз інгібітора ароматази. Найбільша перевага віддається послідовному застосуванню згаданих добових доз. Згідно з іншим варіантом здійснення цього винаходу, якому віддається перевага, замість кількох добових доз, описаних вище, застосовують одну дозу АІ. Інгібітор ароматази у варіанті, якому віддається перевага, застосовують в одиничній дозі, вибраній з кількостей в межах від приблизно 5мг до приблизно 500мг, а в разі застосування FSH добові дози фолікулостимуляційного гормону лежать у межах від приблизно 25 одиниць до приблизно 600 одиниць або еквівалентних значень при іншій формі застосування. Застосовуваним препаратом FSH може бути будь-який з комерційно доступних продуктів, в тому числі сечовий та рекомбінантний FSH. FSH можна застосовувати також у формі, яка містить LH (лютеїнізуючий гормон). Добові дози FSH можуть варіювати від приблизно 25 одиниць до 600 одиниць або в межах еквівалентних значень в інших формах застосування, а період застосування може становити від приблизно 1 доби до приблизно до 15 діб. FSH можна застосовувати одночасно з АІ, окремо, послідовно, з часовою затримкою або без неї чи з деяким перекриттям дозування. До інших типів овуляторної неплідності, які можна лікувати згідно з цим винаходом, можуть належати ендометрит, патолога слизової оболонки шийки матки, підвищення базового рівня FSH, пов'язане з віком пацієнтки (наприклад, пацієнток у віці приблизно 35 років або більше, у варіанті, якому віддається перевага, приблизно 50 років або менше, у варіанті, якому віддається більша перевага, приблизно 45 років або менше, у варіанті, якому віддається найбільша перевага, від приблизно 38 років до приблизно 42 років), підвищена концентрація FSH та мала кількість сперматозоїдів у партнера чоловічої статі (чоловічий фактор неплідності), що вимагає застосування IUІ (внутрішньоматкового осіменіння) або TDI (терапевтичного осіменіння донорською спермою), при яких показаним є підвищена овуляція у пацієнткипартнерки. Термін "пацієнтка" означає у варіанті, якому віддається перевага, людську істоту, але згадане лікування може бути застосоване в разі необхідності і до інших видів живих істот. Інгібітор ароматази Термін "інгібітори ароматази" стосується речовин, які інгібують ензим ароматазу (естрогенсинтетазу), який відповідає за перетворення андрогенів в естрогени. Інгібітори ароматази можуть мати нестероїдну або стероїдну хімічну будову. Згідно з цим· винаходом, застосовувати можна як нестероїдні, так і стероїдні інгібітори ароматази. Термін "інгібітори ароматази" стосується, зокрема, речовин, які при випробуванні інгібування активності ароматази in vitro мають значення ІС 50 15 79591 10-5Μ або нижче, зокрема, 10-6Μ або нижче, у варіанті, якому віддається більша перевага, 10-7 Μ або нижче, у варіанті, якому віддається найбільша перевага, 10-8Μ або нижче. Інгібування активності ароматази in vitro можна продемонструвати, наприклад, із застосуванням способів, описаних в [J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974), або в J. Enzyme Inhib. 4, 169 (1990)]. Крім того, значення показників інгібування ароматази можна одержати, наприклад, in vitro шля хом безпосереднього виділення продукту перетворення 414 С-андростендіону в 4-14С-естрон у мікросомах людської плаценти. Найбільш конкретно термін "інгібітори ароматази" стосується речовин, для яких мінімальна ефективна доза у випадку інгібування ароматази in vivo становить 10мг/кг або менше, зокрема, 1мг/кг або менше, у варіанті, якому віддається більша перевага, 0,1мг/кг або менше, у варіанті, якому віддається найбільша перевага, 0,01мг/кг або менше. Інгібування ароматази in vivo можна визначити, наприклад, таким способом [дивись J. Enzyme Inhib. 4, 179 (1990)]: андростендіон (30мг/кг підшкірно) вводять окремо або в комбінації з інгібітором ароматази (перорально або підшкірно) статево незрілим самкам пацюків протягом 4 днів.Після четвертого введення тварин умертвлюють, виділяють і зважують матки. Інгібування ароматази визначають як ступінь пригнічення або зменшення гіпертрофії матки, індукованої чистим андростендіоном, під впливом одночасного введення інгібітора ароматази. Нижче подано переліки речовин, що є прикладами інгібіторів ароматази. Кожна окрема група речовин складає групу інгібіторів ароматази, які можна успішно затосовувати згідно з цим винаходом: (а) Сполуки формули І та формули І* згідно з [ЕР-А-165904]. До них належать, зокрема, сполуки формули І де R1 - водень, нижчий алкіл; нижчий алкіл, заміщений гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, нижчою алканоїлоксигрупою, нижчим алканоїлом, аміногрупою, нижчою алкіламіногрупою, ди(нижчий алкіл)-аміногрупою, галоїдом, сульфогрупою, карбоксилом, нижчим алкоксикарбонілом, карбамоїлом або ціаном; нітрогрупа, галоїд, гідроксил, нижча алкоксигрупа, нижча алканоїлоксигрупа, фенілсульфонілоксигрупа, нижча алкілсульфонілоксигрупа, меркаптогрупа, нижча алкілтіогрупа, нижчий алкілсульфініл, нижчий алкілсульфоніл, 16 нижча алканоїлтіогрупа, аміногрупа, нижча алкіламіногрупа, ди-(нижчий алкіл)-аміногрупа, нижча алкіленаміногрупа, N-морфоліно-, Nтіоморфоліногрупа, N-піперазин, незаміщений або заміщений в положенні 4 нижчим алкілом, три(нижчий алкіл)-амонієва група, сульфогр упа, нижчий алкоксисульфоніл, сульфамоїл, нижчий алкілсульфамоїл, ди-(нижчий алкіл)-сульфамоїл, форміл; імінометил, незаміщений або заміщений при атомі азоту гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, нижчою алканоїлоксигрупою, нижчим алкілом, фенілом або аміногрупою; С2-С7-алканоїл, бензоїл, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, нижчий алкілкарбамоїл, ди-(нижчий алкіл)карбамоїл, ціан, 5-тетразоліл, незаміщений або заміщений нижчим алкілом 4,5-дигідро-2-оксазоліл або гідроксикарбамоїл; і R2 - водень, нижчий алкіл, феніл-нижчий алкіл, карбокси-нижчий алкіл, нижчий алкоксикарбоніл-нижчий алкіл, галоїд, гідроксил, нижча алкоксигрупа, нижча алканоїлоксигрупа, меркаптогрупа, нижча алкілтіогрупа, фенілнижча алкілтіогрупа, фенілтіогрупа, нижча алканоїлтіогрупа, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл або нижчий алканоїл; 7,8-дигідропохідні цих сполук; та сполуки формули І* де n - 0, 1, 2, 3 або 4; R 1 та R2 відповідають визначенням, поданим вище для формули І; фенільний цикл в фенілсульфонілоксигрупі, фенілімінометилі, бензоїлі, феніл-нижчому алкілі, фенілнижчій алкілтіогрупі та фенілтіогрупі може бути незаміщеним або заміщеним нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою або галоїдом; в сполуках формули І* два замісники С6H4 - R1 та R2 можуть бути приєднані до кожного з насичених вуглецевих атомів насиченого циклу, або обидва до одного й того ж атома вуглецю, або до різних атомів вуглецю; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. Індивідуальними сполуками, які можна згадати окремо, є: (1) 5-(р-ціанофеніл)імідазо[1,5-а]піридин, (2) 5-(р-етоксикарбонілфеніл)імідазо[1,5а]піридин, (3) 5-(р-карбоксифеніл)імідазо[1,5-а]піридин, (4) 5-(р-третбутиламінокарбонілфеніл)імідазо[1,5-а]піридин, (5) 5-(р-етоксикарбонілфеніл)-5,6,7,8тетрагідроімідазо[1,5-а]піридин, (6) 5-(р-карбоксифеніл)-5,6,7,8тетрагідроімідазо[1,5-а]піридин, (7) 5-(р-карбамоїлфеніл)-5,6,7,8тетрагідроімідазо[1,5-а]піридин, 17 79591 (8) 5-(р-толіл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,5а]піридин, (9) 5-(р-гідроксиметилфеніл)імідазо[ 1,5а]піридин, (10) 5-(р-ціанофеніл)-7,8-дигідроімідазо[1,5а]піридин, (11) 5-(р-бромофеніл)-5,6,7,8тетрагідроімідазо[1,5-а]піридин, (12) 5-(р-гідроксиметилфеніл)-5,6,7,8тетрагідроімідазо[1,5-а]піридин, (13) 5-(р-формілфеніл)-5,6,7,8тетрагідроімідазо[1,5-а]піридин, (14) 5-(р-ціанофеніл)-5-метилтіо-5,6,7,8тетрагідроімідазо[1,5-а]піридин, (15) 5-(р-ціанофеніл)-5-етоксикарбоніл-5,6,7,8тетрагідроімідазо[1,5-а]піридин, (16) 5-(р-амінофеніл)-5,6,7,8тетрагідроімідазо[1,5-а]піридин, (17) 5-(р-формілфеніл)імідазо[1,5-а]пірідин, (18) 5-(р-карбамоїлфеніл)імідазо[1,5-а]піридин, (19) 5Н-5-(4-трет-бутиламінокарбонілфеніл)6,7-дигідропіроло[1,2-с]імідазол, (20) 5Н-5-(4-ціанофеніл)-6,7-дигідропіроло[1,2с]імідазол, (21) 5Н-5-(4-ціанофеніл)-6,7,8,9тетрагідроімідазо[1,5-а]азепін, (22) 5-(4-ціанофеніл)-6-етоксикарбонілметил5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,5-а]піридин, (23) 5-(4-ціанофеніл)-6-карбоксиметил-5,6,7,8тетрагідроімідазо[1,5-а]піридин (24) 5-бензил-5-(4-ціанофеніл)-5,6,7,8тетрагідроімідазо[1,5-а]піридин, (25) 7-(р-ціанофеніл)-5,6,7,8тетрагідроімідазо[1,5-а]піридин, (26) 7-(р-карбамоїлфеніл)-5,6,7,8тетрагідроімідазо[1,5-а]піридин, (27) 5-(р-ціанофеніл)-5,6,7,8тетрагідроімідазо[1,5-а]піридин (=фадрозол). (b) Сполуки формули І згідно з [ЕР-А-236940]. До них належать, зокрема, сполуки формули І де кожний із замісників R та R0, незалежно від іншого, є водень або нижчий алкіл, або R та R0 при сусідніхатомах вуглецю утворюють спільно з бензольним циклом, до якого вони приєднані, нафталіновий або тетрагідронафталіновий цикл; де R1 водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий алкіл або нижчий алкеніл; R2 - водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий алкіл, (нижчий алкіл, арил або арилнижчий алкіл)-тіогрупа або нижчий алкеніл, або де R1 та R2 спільно утворюють нижчий алкіліден або С4-С6-алкілен; де W є 1-імідазоліл, 1-(1,2,4 або 1,3,4)-триазоліл, 3-піридил або один зі згаданих гетероциклічних радикалів, заміщений нижчим алкілом; і арил у ви щезазначених визначеннях має такі значення: феніл, незаміщений або заміщений 18 одним або двома замісниками, вибраними із групи, до якої входять нижчий алкіл, нижча алкоксигрупа, гідроксил, нижча алканоїлоксигрупа, нітро-, аміногрупа, галоїд, трифторметил, ціан, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, N-нижчий алкілкарбамоїл, Ν,Ν-ди-(нижчий алкіл)-карбамоїл, нижчий алканоїл, бензоїл, нижчий алкілсульфоніл, сульфамоїл, N-нижчий алкілсульфамоїл та Ν,Νди-(нижчий алкіл)-сульфамоїл; а також тієніл, індоліл, піридил або фурил, або один із чотирьох останніх вищезгаданих гетероциклічних радикалів, монозаміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, ціаном або галоїдом; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати додатково, є: (1) 4-[a-(4-ціанофеніл)-1-імідазолілметил]бензонітрил, (2) 4-[a-(3-піридил)-1-імідазолілметил]бензонітрил, (3) 4-[a-(4-ціанобензил)-1-імідазолілметил]бензонітрил, (4) 1-(4-ціанофеніл)-1-(1-імідазоліл)-етилен, (5) 4-[a-(4-ціанофеніл)-1-(1,2,4триазоліл)метил]-бензонітрил, (6) 4-[a-(4-ціанофеніл)-3-піридилметил] бензонітрил. (с) Сполуки формули І згідно з [ЕР-А-408509]. До них належать, зокрема, сполуки формули І де Tetr є 1- або 2-тетразоліл, незаміщений або заміщений в положенні 5 нижчим алкілом, фенілнижчим алкілом або нижчим алканоїлом; кожний з R1 та R2 незалежно від іншого є водень; нижчий алкіл, незаміщений або заміщений гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, галоїдом, карбоксилом, нижчим алкоксикарбонілом, (аміно, нижчий алкіламіно або ди-(нижчий алкіл)-аміно)-карбонілом або ціаном; нижчий алкеніл, арил, гетероарил, арил-нижчий алкіл, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6циклоалкіл-нижчий алкіл, нижча алкілтіо-, арилтіоабо арил-нижчий алкілтіогрупа; або R1 та R2 спільно утворюють С 4-С6-алкілен нерозгалуженої будови, незаміщений або заміщений нижчим алкілом, або вони утворюють групу -(СН2)m-1 ,2-фенілен(СН2)п-, де кожне з чисел m та n незалежно від іншого є 1 або 2, і 1,2-фенілен є незаміщеним або заміщеним таким саме чином, як феніл згідно з поданим нижче визначенням арилу, або є нижчим алкіліденом, незаміщеним або заміщеним одним або двома арилами; і кожний із замісників R та R0, незалежно від іншого, є водень або нижчий алкіл; або R та Ro, розташовані при сусідніх атомах вуглецю бензольного циклу, утворюють бензогрупу, незаміщену або заміщену таким саме чином, як феніл згідно з поданим нижче визначенням арилу; арил у поданих вище визначеннях є феніл, неза 19 79591 міщений або заміщений одним або кількома замісниками, вибраними із групи, до якої входять нижчий алкіл, нижча алкоксигрупа, гідроксил, нижча алканоїлокси-, нітро-, аміногрупа, галоїд, трифторметил, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, (аміно, нижчий алкіламіно або ди-(нижчий алкіл)аміно)-карбоніл, ціан, нижчий алканоїл, бензоїл, нижчий алкілсульфоніл та (аміно, нижчий алкіламіно або ди-(нижчий алкіл)-аміно)-сульфоніл; гетероарил у поданих вище визначеннях є ароматичний гетероциклічний радикал, вибраний із групи, до якої входять піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідил, піразиніл, триазиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, хіноліл та ізохіноліл, незаміщений або заміщений таким саме чином, як феніл у вищезазначеному визначенні арилу; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати додатково, є: (1) 4-(2-тетразоліл)метил-бензонітрил, (2) 4-[a-(4-ціанофеніл)-(2-тетразоліл)метил]бензонітрил, (3) 1-ціан-4-(1-тетразоліл)метил-нафталін, (4) 4-[a-(4-ціанофеніл)-(1-тетразоліл)метил]бензонітрил. (d) Сполуки формули І згідно із заявкою на [європейський патент 91810110.6]. До них належать, зокрема, сполуки формули І де X є галоїд, ціан, карбамоїл, N-нижчий алкілкарбамоїл, N-циклоалкіл-нижчий алкілкарбамоїл, N,N-ди-(нижчий алкіл)-карбамоїл, Nарилкарбамоїл, гідроксил, нижча алкоксигрупа, арил-нижча алкоксигрупа або арилоксигрупа, де арил є феніл або нафтил, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним нижчим алкілом, гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, галоїдом та/або трифторметилом; Υ є гр упа -СН2-А, де А є 1імідазоліл, 1-(1,2,4-триазоліл), 1-(1,3,4-триазоліл), 1-(1,2,3-триазоліл), 1-(1,2,5-триазоліл), 1тетразоліл або 2-тетразоліл, або Υ є водень, кожний із замісників R1 та R2 незалежно від іншого є водень, нижчий алкіл або група -СН2-А згідно з визначенням Y, або R1 та R2 спільно утворюють груп у -(СН2)n-, де n є 3, 4 або 5, за умови, що один із радикалів Y, R1 та R2 є група -СН2-А, а також за умови, що в гр упі -СН2-А в значенні R1 або R2 А не є 1-імідазолілом, якщо X є бром, ціан або карбамоїл, та за умови, що в групі -СН2-А в значенні Υ А не є 1-імідазолілом, якщо X є галоїд або нижча алкоксигрупа, R1 є водень і R2 є водень або нижчий алкіл; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. 20 Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) 7-ціан-4-[1-(1,2,4-триазоліл)метил]-2,3диметилбензофуран, (2) 7-ціан-4-(1-імідазолілметил)-2,3диметилбензофуран, (3) 7-карбамоїл-4-(1-імідазолілметил)-2,3диметилбензофуран, (4) 7-N-(циклогексилметил)карбамоїл-4-(1імідазолілметил)-2,3-диметилбензофуран. (e) Сполуки формули І згідно із заявкою на [патент Швейцарії 1339/90-7]. До них належать, зокрема, сполуки формули І де пунктирна лінія означає присутність або відсутність додаткового зв'язку, Az є імідазоліл, триазоліл або тетразоліл, приєднаний через атом азоту в циклі, причому кожний із цих радикалів є незаміщеним або заміщений при атомах вуглецю нижчим алкілом або арил-нижчим алкілом, Ζ є карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, Nнижчий алкілкарбамоїл, Ν,Ν-ди-(нижчий алкіл)карбамоїл, N-арилкарбамоїл, ціан, галоїд, гідроксил, нижча алкоксигрупа, арил-нижча алкоксигрупа, арилоксигрупа, нижчий алкіл, трифторметил або арил-нижчий алкіл, і кожний із замісників R1 та R2 незалежно від іншого є водень, нижчий алкіл, нижча алкоксигрупа, гідроксил, галоїд або трифторметил; арил є феніл або нафтил, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними із групи, до якої входять нижчий алкіл, нижча алкоксигрупа, гідроксил, галоїд та трифторметил, за умови, що ні Z, ні R2 не є гідроксилами в положенні 8; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) 6-ціан-1-(1-імідазоліл)-3,4-дигідронафталін, (2) 6-ціан-1-[1-(1,2,4-триазоліл)]-3,4дигідронафталін, (3) 6-хлор-1-(1-імідазоліл)-3,4дигідронафталін, (4) 6-бром-1-(1-імідазоліл)-3,4дигідронафталін. (f) Сполуки формули І згідно із заявкою на [патент Швейцарії 3014/90-0]. До них належать, зокрема, сполуки формули І де Ζ є п'ятичленний азотвмісний гетероароматичний цикл, вибраний із групи, до якої входять 5ізотіазоліл, 5-тіазоліл, 5-ізоксазоліл, 5-оксазоліл, 5 21 79591 (1,2,3-тіадіазоліл), 5-(1,2,3-оксадіазоліл), 3-(1,2,5тіадіазоліл), 3-(1,2,5-оксадіазоліл), 4-ізотіазоліл, 4ізоксазоліл, 4-(1,2,3-тіадіазоліл), 4-(1,2,3оксадіазоліл), 2-(1,3,4-тіадіазоліл), 2-(1,3,4оксадіазоліл), 5-(1,2,4-тіадіазоліл) та 5-(1,2,4оксадіазоліл); кожний із R та R0 є водень; або R та R0 спільно утворюють бензогрупу, незаміщену або заміщену нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, гідроксилом, галоїдом або трифторметилом; R1 є водень, гідроксил, хлор або фтор; R3 є водень; R2 є водень, нижчий алкіл або феніл, незаміщений або заміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, гідроксилом, галоїдом, трифторметилом або ціаном; або R1 та R2 спільно утворюють метиліден; або R2 та R3 спільно утворюють групу (СН2)3-; або R1 та R2 та R3 спільно утворюють групу =СН-(СН2)2-, де одинарний зв'язок приєднаний до бензольного циклу; X є ціан; і X може бути також галоїдом, якщо R2 та R3 спільно утворюють груп у -(СН2)3- або R1 та R2 та R3 спільно утворюють груп у =СН-(СН2)2-; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) 4-[a-(4-ціанофеніл)-a-гідрокси-5ізотіазолілметил]-бензонітрил, (2) 4-[a-(4-ціанофеніл)-5-ізотіазолілметил]бензонітрил, (3) 4-[(a-(4-ціанофеніл)-5-тіазолілметил]бензонітрил, (4) 1-(4-ціанофеніл)-1-(5-тіазоліл)-етилен, (5) 6-ціан-1-(5-ізотіазоліл)-3,4-дигідронафталін, (6) 6-ціан-1-(5-тіазоліл)-3,4-дигідронафталін. (g) Сполуки формули VI згідно із заявкою на [патент Швейцарії 3014/90-0]. До них належать, зокрема, сполуки формули VI де Ζ є п'ятичленний азотвмісний гетероароматичний цикл, вибраний із групи, до якої входять 5ізотіазоліл, 5-тіазоліл, 5-ізоксазоліл, 5-оксазоліл, 5(1,2,3-тіадіазоліл), 5-(1,2,3-оксадіазоліл), 3-(1,2,5тіадіазоліл), 3-(1,2,5-оксадіазоліл), 4-ізотіазоліл, 4ізоксазоліл, 4-(1,2,3-тіадіазоліл), 4-(1,2,3оксадіазоліл), 2-(1,3,4-тіадіазоліл), 2-(1,3,4оксадіазоліл), 5-(1,2,4-тіадіазоліл) та 5-(1,2,4оксадіазоліл); кожний з R та R0 є водень; або R та R0 спільно утворюють бензогрупу, незаміщену або заміщену нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, гідроксилом, галоїдом або трифторметилом; R1 є водень, гідроксил, хлор або фтор; R3 є водень; R2 є водень, нижчий алкіл або феніл, незаміщений або заміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, гідроксилом, галоїдом, трифторметилом, арил-нижчою алкоксигрупою або арилоксигрупою; або R1 та R2 спільно утворюють метиліден; і W2 є галоїд, гідроксил, нижча алкоксигрупа, арил-нижча алкоксигрупа або арилоксигрупа; арил у кожному 22 випадку є феніл, незаміщений або заміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, гідроксилом, галоїдом або трифторметилом; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) біс(4,4'-бромофеніл)-(5-ізотіазоліл)метанол, (2) біс(4,4'-бромофеніл)-(5-ізотіазоліл)метан, (3) біс(4,4'-бромофеніл)-(5-тіазоліл)метанол, (4) біс(4,4'-бромофеніл)-(5-тіазоліл)метан. (h) Сполуки формули І згідно з заявкою на [патент Швейцарії 3923/90-4]. До них належать, зокрема, сполуки формули І де Ζ є імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, піроліл, піразоліл, індоліл, ізоіндоліл, бензімідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл, причому всі ці радикали приєднані через гетероциклічні цикли і всі ці радикали є незаміщеними або заміщеними нижчим алкілом, гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, галоїдом або трифторметилом; кожний з R1 та R2 незалежно від іншого є водень або нижчий алкіл; або R1 та R2 спільно утворюють С 3-С4-алкілен або бензогрупу, яка є незаміщеною або заміщеною, як вказано нижче для арилу; R є водень, нижчий алкіл, арил або гетероарил, і X є ціан, карбамоїл, N-нижчий алкілкарбамоїл, Ν,Ν-ди-(нижчий алкіл)-карбамоїл, Ν,Ν-нижчий алкілен-карбамоїл, Ν,Ν-нижчий алкілен-карбамоїл із ланцюгом, перерваним групою О-, -S- або -NR''-, де R'' є водень, нижчий алкіл або нижчий алканоїл; N-циклоалкілкарбамоїл, N(циклоалкіл, заміщений нижчим алкілом)карбамоїл, N-циклоалкіл-нижчий алкілкарбамоїл, N-(циклоалкіл, заміщений нижчим алкілом)-нижчий алкілкарбамоїл, N-арил-нижчий алкілкарбамоїл, Nарилкарбамоїл, N-гідроксикарбамоїл, гідроксил, нижча алкоксигрупа, арил-нижча алкоксигрупа або арилоксигрупа; і де X є також галоїдом, якщо Ζ є імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, піроліл, піразоліл, індоліл, ізоіндоліл, бензімідазоліл, бензопіразоліл, або бензотриазоліл; де арил є феніл або нафтил, причому ці радикали є незаміщеними або заміщеними замісниками в кількості від 1 до 4, вибраними із групи, до якої входять нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, нижчий алкілен (приєднаний до двох сусідніх атомів вуглецю), С3С8-циклоалкіл, феніл-нижчий алкіл, феніл; нижчий алкіл, заміщений, у свою чергу, гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, феніл-нижчою алкоксигрупою, нижчою алканоїлоксигрупою, галоїдом, аміногрупою, нижчою алкіламіногрупою, ди-(нижчий алкіл)аміногрупою, меркаптогрупою, нижчою алкілтіогрупою, нижчим алкілсульфінілом, нижчим алкілсульфонілом, карбоксилом, нижчим алкоксикарбоні 23 79591 лом, карбамоїлом, N-(нижчий алкіл)-карбамоїлом, Ν,Ν-ди-(нижчий алкіл)-карбамоїлом та/або ціаном; гідроксил; нижча алкоксигрупа, галоїд-нижча алкоксигрупа, феніл-нижча алкоксигрупа, феноксигрупа, нижча алкенілоксигрупа, галоїд-нижча алкенілоксигрупа, нижча алкінілоксигрупа, нижча алкілендіоксигрупа (приєднана до двох сусідніх атомів вуглецю), нижча алканоїлоксигрупа, фенілнижча алканоїлоксигрупа, фенілкарбонілоксигрупа, меркаптогрупа, нижча алкілтіогрупа, фенілнижча алкілтіогрупа, фенілтіогрупа, нижчий алкілсульфініл, феніл-нижчий алкілсульфініл, фенілсульфініл, нижчий алкілсульфоніл, феніл-нижчий алкілсульфоніл, фенілсульфоніл, галоїд, нітро-, аміногрупа, нижча алкіламіногрупа, С3-С8циклоалкіламіногрупа, феніл-нижча алкіламіногрупа, феніламіногрупа, ди-(нижчий алкіл)аміногрупа, N-(нижчий алкіл)-N-феніламіногрупа, N-(нижчий алкіл)-N-феніл-(нижчий алкіл)-аміногрупа; нижча алкіленаміногрупа або нижча алкіленаміногрупа з ланцюгом, перерваним групою -О-, -S- або -NR''(де R'' є водень, нижчий алкіл або нижчий алканоїл); нижча алканоїламіногрупа, феніл-нижча алканоїламіногрупа, фенілкарбоніламіно-група, нижчий алканоїл, феніл-нижчий алканоїл, фенілкарбоніл, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, Nнижчий алкілкарбамоїл, Ν,Ν-ди-(нижчий алкіл)карбамоїл, Ν,Ν-нижчий алкілен-карбамоїл; Ν,Νнижчий алкілен-карбамоїл із ланцюгом, перерваним групою -О-, -S- або -NR''-, де R'' є водень, нижчий алкіл або нижчий алканоїл; Nциклоалкілкарбамоїл, N-(циклоалкіл, заміщений нижчим алкілом)-карбамоїл, N-циклоалкіл-нижчий алкіл-карбамоїл, N-(циклоалкіл, заміщений нижчим алкілом)-нижчий алкілкарбамоїл, Nгідроксикарбамоїл, N-феніл-нижчий алкілкарбамоїл, N-фенілкарбамоїл, ціан, сульфогр упа, нижчий алкоксисульфоніл, сульфамоїл, N-нижчий алкілсульфамоїл, N,N-ди-(нижчий алкіл)-сульфамоїл та N-феніл-сульфамоїл; причому феніли, присутні як замісники при фенілах та нафтила х, в свою чергу, є незаміщеними або заміщеними нижчим алкілом, гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, галоїдом та/або трифторметилом; де гетероарил є індоліл, ізоіндоліл, бензімідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензо[b]фураніл, бензо[b]тієніл, бензоксазоліл або бензотіазоліл, причому ці радикали є незаміщеними або заміщеними однаковими або різними замісниками в кількості від 1 до 3, вибраними із групи, до якої входять нижчий алкіл, гідроксил, нижча алкоксигрупа, галоїд, ціан та трифторметил; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. До таких сполук належать, зокрема, сполуки формули І, де Ζ є 1-імідазоліл, 1-(1,2,4-триазоліл), 1-(1,3,4-триазоліл), 1-(1,2,3-триазоліл), 1тетразоліл, 2-тетразоліл, 3-піридил, 4-піридил, 4піримідил, 5-піримідиніл або 2-піразиніл; кожний з R1 та R2 незалежно від іншого є водень або нижчий алкіл; або R1 та R2 спільно утворюють 1,4бутилен або бензогрупу; R є нижчий алкіл; феніл, який є незаміщеним або заміщеним ціаном, карбамоїлом, галоїдом, нижчим алкілом, трифторметилом, гідроксилом, нижчою алкоксигрупою або феноксигрупою; або бензотриазоліл чи бен 24 зо[b]фураніл, причому два останні радикали є незаміщеними або заміщеними однаковими або різними замісниками в кількості від 1 до 3, вибраними із групи, до якої входять нижчий алкіл, галоїд та ціан; і X є ціан або карбамоїл; і де X є також галоїд, якщо Ζ є 1-імідазоліл, 1-(1,2,4-триазоліл), 1(1,3,4-триазоліл), 1-(1,2,3-триазоліл), 1-тетразоліл, 2-тетразоліл; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. Індивідуальними сполуками, які можна згадати окремо, є: (1) 4-[a-4-ціанофеніл)-a-фтор-1-(1,2,4триазоліл)метил]-бензонітрил, (2) 4-[a-(4-ціанофеніл)-a-фтор-(2тетразоліл)метил]-бензонітрил, (3) 4-[a-(4-ціанофеніл)-a-фтор-(1тетразоліл)метил]-бензонітрил, (4) 4-[a-(4-ціанофеніл)-a-фтор-(1імідазоліл)метил]-бензонітрил, (5) 1-метил-6-[a-(4-хлорфеніл)-a-фтор-1-(1,2,4триазоліл)метил]-бензотриазол, (6) 4-[a-(4-ціанофеніл)-a-фтор-1-(1,2,3триазоліл)метил]-бензонітрил, (7) 7-ціан-4-[a-(4-ціанофеніл)-a-фтор-1-(1,2,4триазоліл)метил]-2,3-диметилбензо[b]фуран, (8) 4-[a-(4-бромофеніл)-a-фтор-1-(1,2,4триазоліл)метил]-бензонітрил, (9) 4-[a-(4-ціанофеніл)-a-фтор-(5піримідил)метил]-бензонітрил, (10) 4-[a-(4-бромофеніл)-a-фтор-(5піримідил)метил]-бензонітрил, (11) 4-[a-(4-ціанофеніл)-a-фтор-(3піридил)метил]-бензонітрил, (12) 7-бром-4-[a-(4-ціанофеніл)-a-фтор-(1імідазоліл)метил]-2,3-диметилбензо[b]фуран, (13) 7-бром-4-[a-(4-ціанофеніл)-(a-фтор-1(1,2,4-триазоліл)метил]-2,3диметилбензо[b]фуран, (14) 4-[a-(4-ціанофеніл)-a-фтор-(5піримідил)метил]-бензонітрил, (15) 4-[a-(4-бромофеніл)-a-фтор-(5піримідил)метил]-бензонітрил, (16) 4-[a-(4-ціанофеніл)-1-(1,2,3триазоліл)метил]-бензонітрил, (17) 2,3-диметил-4-[a-(4-ціанофеніл)-1-(1,2,4триазоліл)метил]-7-ціан-бензо[b]фуран, (18) 4-[a-(4-ціанофеніл)-(5-піримідил)метил]бензонітрил, (19) 4-[a-(4-бромофеніл)-(5-піримідил)метил]бензонітрил, (20) 2,3-диметил-4-[a-(4-ціанофеніл)-(1імідазоліл)метил]-7-бром-бензо[b]фуран, (21) 2,3-диметил-4-[a-(4-ціанофеніл)-1-(1,2,4триазоліл)метил]-7-бром-бензо-[b]фуран. (і) Сполуки формули І згідно з [ЕР-А-114033]. До них належать, зокрема, сполуки формули І 25 79591 де R1 є водень, R2 є водень, сульфогр упа, С1С7-алканоїл або С1-С7-алкансульфоніл і R3 є водень, або де R1 є С1-С12-алкіл, С2-С12-алкеніл, С2С7-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10-циклоалкеніл, С3-С6-циклоалкіл-С 1-С4-алкіл, С3-С6-циклоалкіл-С 2С4-алкеніл або С 3-С6-циклоалкеніл-С 1-С4-алкіл, R2 є водень, С1-С7-алкіл, сульфогрупа, С1-С7алканоїл або С 1-С7-алкансульфоніл, і R3 є водень або С1-С7-алкіл; та солі таких сполук. Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) 1-(4-амінофеніл)-3-метил-3азабіцикло[3.1.0]гексан-2,4-діон, (2) 1-(4-амінофеніл)-3-n-пропіл-3азабіцикло[3.1.0]гексан-2,4-діон, (3) 1-(4-амінофеніл)-3-ізобутил-3азабіцикло[3.1.0]гексан-2,4-діон, (4) 1-(4-амінофеніл)-3-п-гептил-3азабіцикло[3.1.0]гексан-2,4-діон, (5) 1-(4-амінофеніл)-3-циклогексилметил-3азабіцикло[3.1.0]гексан-2,4-діон. (j) Сполуки формули І згідно з [ЕР-А-166692]. До них належать, зокрема, сполуки формули І де R1 є водень, алкіл із кількістю вуглецеви х атомів від 1 до 12, алкеніл із кількістю вуглецевих атомів від 2 до 12, нижчий алкініл, циклоалкіл або циклоалкеніл із кількістю вуглецевих атомів у кожному від 3 до 10, циклоалкіл-нижчий алкіл із кількістю вуглецеви х атомів від 4 до 10, циклоалкілнижчий алкеніл із кількістю вуглецевих атомів від 5 до 10, циклоалкеніл-нижчий алкіл із кількістю вуглецевих атомів від 4 до 10 або арил з кількістю вуглецевих атомів від 6 до 12 або арил-нижчий алкіл із кількістю вуглецеви х атомів від 7 до 15, кожний з яких є незаміщеним або заміщений нижчим алкілом, гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, ацилоксигрупою, аміногрупою, нижчою алкіламіногрупою, ди-(нижий алкіл)-аміногрупою, ациламіноаміногрупою або галоїдом, R2 є водень, нижчий алкіл, сульфогрупа, нижчий алканоїл або нижчий алкансульфоніл, сульфоніл, R3 є водень або нижчий алкіл і R4 є водень, нижчий алкіл, феніл або феніл, заміщений групою -N(R2)(R3), та їхні солі, при цьому радикали, охарактеризовані терміном "нижчий", містять до 7 вуглецевих атомів включно. Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) 1-(4-амінофеніл)-3-n-пропіл-3азабіцикло[3.1.1]гептан-2,4-діон, (2) 1-(4-амінофеніл)-3-метил-3азабіцикло[3.1.1]гептан-2,4-діон, (3) 1-(4-амінофеніл)-3-n-децил-3азабіцикло[3.1.1]гептан-2,4-діон, (4) 1-(4-амінофеніл)-3-циклогексил-3азабіцикло[3.1.1]гептан-2,4-діон, 26 (5) 1-(4-амінофеніл)-3-циклогексилметил-3азабіцикло[3.1.1]гептан-2,4-діон. (k) Сполуки формули І згідно з [ЕР-А-356673]. До них належать, зокрема, сполуки формули І де W є (a) 2-нафтил або 1-антрил, де кожний бензольний цикл є незаміщеним або заміщеним замісником, вибраним із групи, до якої входять галоїд, гідроксил, карбоксил, ціан та нітрогрупа; або (b) 4-піридил, 2-піримідил або 2-піразиніл, причому кожний з цих радикалів є незаміщеним або заміщеним замісником, вибраним із групи, до якої входять галоїд, ціан, нітрогрупа, С1-С4алкоксигрупа та С 2-С5-алкоксикарбоніл; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) 5-(2'-нафтил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,5а]пірідин, (2) 5-(4'-піридил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,5а]пірідин. (1) Сполуки формули І або Іа згідно з [ЕР-А337929]. До них належать, зокрема, сполуки формули І/Іа де R1 є водень, метил, етил, пропіл, пропеніл, ізопропіл, бутил, гексил, октил, децил, циклопентан, циклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил або бензил, R2 є бензилоксигрупа, 3-бром, 4-бром-, 4-хлор-, 2,3-, 2,4-, 4,5- або 4,6дихлорбензилоксигрупа, і R3 є ціан; С2-С10алканоїл, який є незаміщеним або моно- чи полізаміщеним галоїдом, метоксигрупою, аміногрупою, гідроксилом та/або ціаном; бензоїл, який є незаміщеним або заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними із групи, до якої входять галоїд, С1-С4-алкіл, метоксигрупа, аміногрупа, гідроксил та ціан; карбоксил, (метокси, етокси або бутокси)-карбоніл, карбамоїл, Nізопропілкарбамоїл, N-фенілкарбамоїл, Nпіролідилкарбоніл, нітро- або аміногрупа; та солі таких сполук. Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) 4-(2,4-дихлорбензилокси)-3-[1-(1імідазоліл)-бутил]-бензонітрил, (2) (4-(4-бромбензилокси)-3-[1-(1-імідазоліл)бутил]-феніл-пентил-кетон, (3) 4-(4-бромбензилокси)-3-[1-(1-імідазоліл)бутил]-бензанілід, (4) 4-(4-бромбензилокси)-3-[1-(1-імідазоліл)бутил]-бензойна кислота, 27 79591 (5) 3-(2,4-дихлорбензилокси)-4-[1-(1імідазоліл)-бутил]-бензонітрил, (6) метиловий складний ефір 3-(2,4дихлорбензилокси)-4-[1-(1-імідазоліл)-бутил]бензойної кислоти, (7) 3-(2,4-дихлорбензилокси)-4-[1-(1імідазоліл)-бутил]-бензойна кислота, (8) 3-(3-бромбензилокси)-4-[1-(1-імідазоліл)бутил]-бензонітрил, (9) 4-(3-бромбензилокси)-3-[1-(1-імідазоліл)бутил]-бензонітрил, (10) 3-(4-бромбензилокси)-4-[1-(1-імідазоліл)бутил]-бензойна кислота, (11) 3-(4-бромбензилокси)-4-[1-(1-імідазоліл)бутил]-бензанілід, (12) 3-(4-бромбензилокси)-4-[1-(1-імідазоліл)бутил]-феніл-пентил-кетон, (13) 4-(4-бромбензилокси)-3-[1-(1-імідазоліл)бутил]-бензонітрил, (14) 3-(4-бромбензилокси)-4-[1-(1-імідазоліл)бутил]-бензонітрил, (15) 4-нітро-2-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-феніл(2,4-дихлорбензил)овий ефір, (16) 4-аміно-2-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-феніл(2,4-дихлорбензил)овий ефір, (17) (2,4-дихлорбензил)-[2-(1-імідазолілметил)-4-нітрофеніл]овий ефір, (m) Сполуки формули І згідно з [ЕР-А-337928]. До них належать, зокрема, сполуки формули І де R1 є водень, метил, етил, пропіл, пропеніл, ізопропіл, бутил, гексил, октил, децил, циклопентил, циклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил або бензил, R2 є водень, галоїд, ціан, метил, гідроксиметил, ціанметил, метоксиметил, піролідинілметил, карбоксил, (метокси, етокси або бутокси)-карбоніл, карбамоїл, Nізопропілкарбамоїл, N-фенілкарбамоїл, Nпіролідилкарбоніл; С2-С10-алканоїл, який є незаміщеним або моно- чи полізаміщеним галоїдом, метокси-, етокси-, аміногрупою, гідроксилом та/або ціаном; або бензоїл, який є незаміщеним або заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними із групи, до якої входять галоїд, С1-С4-алкіл, метокси-, етокси-, аміногрупа, гідроксил та ціан; R3 є водень, бензилоксигрупа, 3-бром-, 4-бром-, 4хлор-, 2,3-, 2,4-, 4,5або 4,6дихлорбензилоксигрупа, і X є -CH=N-; -CH=N(-O)або -S-; та солі таких сполук. Івдивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) 5-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-тіо фен-2карбонітрил, (2) 2-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-тіо фен-4карбонітрил, (3) 2-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-4-бром-тіофен, (4) 2-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-5-бром-тіофен, 28 (5) 5-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-2-тієніл-пентилкетон, (6) 5-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-2-тієніл-етилкетон, (7) 5-(4-хлорбензилокси)-4-[1-(1-імідазоліл)пентил]-піридин-2-карбонітрил, (8) 3-(4-хлорбензилокси)-4-[1-(1-імідазоліл)пентил]-піридин-2-карбонітрил, (9) 3-(4-хлорбензилокси)-4-[1-(1-імідазоліл)пентил]-піридин-Н-оксид, (10) 3-(4-хлорбензилокси)-4-[1-(1-імідазоліл)пентил]-піридин. (n) Сполуки формули І згідно з [ЕР-А-340153]. До них належать, зокрема, сполуки формули І де R1 є водень, метил, етил, пропіл, пропеніл, ізопропіл, бутил, гексил, октил, децил, циклопентил, циклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил або бензил, і R2 є радикал із групи, до якої входять метил, етил, пропіл, бензил, феніл та етеніл, який заміщений гідроксилом, ціаном, метоксигрупою, бутоксигрупою, феноксигрупою, аміногрупою, піролідинілом, карбоксилом, нижчим алкоксикарбонілом або карбамоїлом; або R2 є форміл або дериватизований форміл, який можна одержати шляхом реакції формільної групи з аміном або похідною аміну із групи, до якої входять гідроксиламін, О-метилгідроксиламін, Оетилгідроксиламін, О-алілгідроксиламін, Обензилгідроксиламін, О-4нітробензилоксигідроксиламін, О-2,3,4,5,6пентафторбензилоксигідроксиламін, семікарбазид, тіосемікарбазид, етиламін та анілін; ацетил, пропіоніл, бутирил, валерил, капроїл; бензоїл, який є незаміщеним або заміщений одним або кількома замісниками із групи, до якої входять галоїд, С1-С4алкіл, метоксигрупа, аміногрупа, гідроксил та ціан; карбоксил, (метокси, етокси або бутокси)-карбоніл, карбамоїл, N-ізопропілкарбамоїл, Nфенілкарбамоїл або N-піролідилкарбоніл; та солі таких сполук. Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) метиловий складний ефір 4-(1-(1імідазоліл)-бутил)-бензойної кислоти, (2) бутиловий складний ефір 4-(1-(1імідазоліл)-бутил)-бензойної кислоти, (3) 4-(1-(1-імідазоліл)-бутил)-фенілацетонітрил, (4) 4-(1-(1-імідазоліл)-бутил)-бензальдегід, (5) 4-(1-(1-імідазоліл)-бутил)-бензиловий спирт, (6) {4-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-феніл}-2-пропілкетон, (7) 4-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-феніл-пропілкетон, (8) 4-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-феніл-бутилкетон, 29 79591 30 (9) 4-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-феніл-пентилкетон, (10) 4-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-феніл-гексилкетон. (о) Сполуки формули І згідно з [DE-A-4014006]. До них належать, зокрема, сполуки формули І де А є атом N або радикал СН і W є радикал формули де X є атом кисню або сірки або група СН =СН-, Υ є метилен, атом кисню або сірки, і Ζ є група -(СН2)n-, де n=1, 2 або 3; та або a) R 3 в радикалі W є атом водню, а кожний з R1 та R2 незалежно від іншого є атом водню, С1-С10алкіл або С 3-С7-циклоалкіл, або b) R2 має значення згідно з п.a), a R 1 спільно з R3 утворює гр упу -(СН2) m-, де m=2, 3 або 4; та фармацевтично прийнятні солі таких сполук з кислотами. Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) 5-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-1-інданон, (2) 7-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-1-інданон, (3) 6-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-1-інданон, (4) 6-(1-імідазоліл)-6,7,8,9-тетрагідро-1Нбенз[е]інден-3(2Н)-он, (5) 2-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-4,5-дигідро-6оксо-циклопента[b]-тіофен, (6) 6-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-3,4-дигідро-2Ннафтален-1-он, (7) 2-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-6,7-дигідро-5Нбензо[b]тіофен-4-он, (8) 6-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-2Нбензо[b]фуран-3-он, (9) 5-[циклогексил-(1-імідазоліл)-метил]-1інданон, (10) 2-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-4,5-дигідро-6Нбензо[b]тіофен-7-он, (11) 5-[1-(1-імідазоліл)-1-пропіл-бутил]-1інданон, (12) 2-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-4,5-дигідро-6Нбензо[b]тіофен-7-он, (13) 2-[1-(1-імідазоліл)-бутил]-4,5-дигідро-6оксо-циклопента[b]-тіофен, (14) 5-(1-імідазолілметил)-1-інданон, (15) 5-[1-(1,2,4-триазоліл)-метил]-1-інданон. (р) Сполуки формули І згідно з [DE-A-3926365]. До них належать, зокрема, сполуки формули І де W є циклопентиліден, циклогексиліден, циклогептиліден або 2-адамантиліден, X є група СН =СН-, атом кисню або сірки, і кожний з Υ та Ζ незалежно від іншого є метинова група (СН) або атом азоту, та фармацевтично прийнятні солі таких сполук із кислотами. Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) 4-[1-циклогексиліден-1-(імідазоліл)-метил]бензонітрил, (2) 4-[1-циклопентиліден-1-(імідазоліл)-метил]бензонітрил, (3) 4-[1-циклогептиліден-1-(імідазоліл)-метил]бензонітрил, (4) 4-[2-адамантиліден-1-(імідазоліл)-метил]бензонітрил, (5) 4-[1-циклогексиліден-1-(1,2,4-триазоліл)метил]-бензонітрил, (6) 4-[1-циклопентиліден-1-(1,2,4-триазоліл)метил]-бензонітрил, (7) 4-[1-циклогептиліден-1-(1,2,4-триазоліл)метил]-бензонітрил, (8) 4-[2-адамантиліден-1-(1,2,4-триазоліл )метил]-бензонітрил, (9) 4-[1-циклогексиліден-1-(1,2,3-триазоліл)метил]-бензонітрил, (10) 4-[1-циклопентиліден-1-(1,2,3-триазоліл)метил]-бензонітрил, (11) 5-[циклогексиліден-1-імідазолілметил]тіофен-2-карбонітрил. (q) Сполуки формули І згідно з [DE-A-3740125]. До них належать, зокрема, сполуки формули І де X є СН або N, замісники R1 та R2 є однаковими або різними, і кожний з них є феніл або галоїдзаміщений феніл, і R3 є С1-С4-алкіл; С1-С4-алкіл, заміщений CN, С1-С4-алкоксигрупою, бензилоксигрупою або С 1-С4-алкокси-(моно-, ди- або три)етиленоксигрупою; С1-С4-алкоксигрупа, феніл; феніл, заміщений галоїдом або ціаном; С5-С7циклоалкіл, факультативно конденсований з бензольним циклом, або тієніл, піридил або 2- чи 3індоліл; та солі таких сполук із кислотами. Індивідуальною сполукою з цієї групи, яку можна згадати окремо, є: 31 79591 (1) 2,2-біс(4-хлорфеніл)-2-(1Н-імідазол-1-іл)-1(4-хлорбензоїл-аміно) етан. (r) Сполуки формули І згідно з [ЕР-А-293978]. До них належать, зокрема, сполуки формули І їхні фармацевтично прийнятні солі та стереохімічно ізомерні форми, де -А1= А2-А3= А4- є двовалентний радикал, вибраний із групи, до якої входять -CH=N-CH=CH-, -CH=N-CH=N- та -CH=NN=CH-, R є водень або С1-С6-алкіл; R1 є водень, С1-С10-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, Аr1, Аr2-С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл або С2-С6-алкініл; R2 є водень; С1С10-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним Аr1;: С3-С7-циклоалкіл, гідроксил, С1-С6-алкоксигрупа, Аr1 , С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С3-С7-циклоалкіл, біцикло[2.2.1]гептан-2-іл, 2,3-дигідро-1Н-інденіл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, гідроксил; С2-С6алкенілоксигрупа, яка є незаміщеною або заміщеною Аr2; С2-С6-алкінілоксигрупа; піримідилоксигрупа; ди(Аr2)метоксигрупа, (1-С1-С4-алкіл-4піперидиніл)-оксигрупа, С1-С10-алкоксигрупа; або С1-С10-алкоксигрупа, заміщена галоїдом, гідроксилом, С1-С6-алкілоксигрупою, аміногрупою, моноабо ди-(С1-С6-алкіл)аміногрупою, трифторметилом, карбоксилом, С1-С6-алкоксикарбонілом, Аr1, Аr2-О-, Ar2-S-, С3-С7-циклоалкілом, 2,3-дигідро-1,4бензодіоксинілом, 1Н-бензімідазолілом, 1Нбензімідазолілом, заміщеним С 1-С4-алкілом, (1,1'біфеніл)-4-ілом або 2,3-дигідро-2-оксо-1Нбензімідазолілом; і R3 є водень, нітро-, аміногрупа, моно- або ди-(С1-С6-алкіл)аміногрупа, галоїд, С1С6-алкіл, гідроксил або С 1-С6-алкоксигрупа; де Аr1 є феніл, заміщений феніл, нафтил, піридил, амінопіридил, імідазоліл, триазоліл, тієніл, галоїдзаміщений тієніл, фураніл, С1-С6-алкілфураніл, галоїдзаміщений фураніл або тіазоліл; де Аr2 є феніл, заміщений феніл або піридил; і де термін "заміщений феніл" означає феніл, який несе до 3 замісників, вибраних у кожному випадку незалежно один від одного із групи, до якої входять галоїд, гідроксил, гідроксиметил, трифторметил, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупа, С1-С6-алкоксикарбоніл, карбоксил, форміл, гідроксиімінометил, ціан, аміногрупа, моно- та ди-(С1-С6-алкіл)аміногрупа та нітрогрупа. Індивідуальними сполуками цієї групи, які можна згадати окремо, є: (1) 6-[(1Н-імідазол-1-іл)-фенілметил]-1-метил1Н-бензотриазол, (2) 6-[(4-хлорфеніл)(1Н-1,2,4-триазол-1іл)метил]-1-метил-1Н-бензотриазол. (s) Сполуки формули II згідно з [ЕР-А-250198], зокрема (1) 2-(4-хлорфеніл)-1,1-ди(1,2,4-триазол-1ілметил)етанол, (2) 2-(4-фторфеніл)-1,1-ди(1,2,4-триазол-1ілметил)етанол, 32 (3) 2-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-1,1ди(1,2,4-триазол-1-ілметил)етанол, (4) 2-(2,4-дихлорфеніл)-1,1-ди(1,2,4-триазол-1ілметил)етанол, (5) 2-(4-хлорфеніл)-1,1-ди(1,2,4-триазол-1ілметил)-етанол, (6) 2-(4-фторфеніл)-1,1-ди(1,2,4-триазол-1-ілметил)етанол. (t) Сполуки формули І згідно з [ЕР-А-281 283], зокрема (1) (1R*2R*)-6-фтор-2-(4-фторфеніл)-1,2,3,4тетрагідро-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)нафталін, (2) (1R*,2R*)-6-фтор-2-(4-фторфеніл)-1,2,3,4тетрагідро-1-(1Н-імідазолілметил)-нафталін, (3) (1R*,2R*)- та (1R*,2S*)-2-(4-фторфеніл)1,2,3,4-тетрагідро-1-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)нафталін-6-карбонітрил, (4) (1R*,2R*)- та (1R*,2S*)-2-(4-фторфеніл)1,2,3,4-тетрагідро-1-(1Н-імідазолілметил)нафталін6-карбонітрил, (5) (1R*,2R*)- та (1R*,2S*)-1,2,3,4-тетрагідро-1(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-нафталін-2,6дикарбонітрил, (6) (1R*,2R*)- та (1R*,2S*)-1,2,3,4-тетрагідро-1(1Н-імідазол-1-ілметил)нафталін-2,6дикарбонітрил, (7) (1R*,2S*)-2-(4-фторфеніл)-1,2,3,4тетрагідро-1-(5-метил-1Н-імідазолілметил)нафталін-6-карбонітрил. (u) Сполуки формули І згідно з [ЕР-А-296749], зокрема (1) 2,2'[5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-1,3фенілен]ди(2-метилпропіононітрил), (2) 2,2'-[5-(імідазол-1-ілметил)-1,3фенілен]ди(2-метилпропіононітрил), (3) 2-[3-(1-гідрокси-1-метилетил)-5-(5Н-1,2,4триазол-1-ілметил)феніл]-2-метилпропіононітрил, (4) 2,2'-[5-дидеутеріо(1Н-1,2,4-іриазол-1іл)метил-1,3-фенілен]ди(2-тридеутеріометил-3,3,3трвдеутеріопропіононітрил), (5) 2,2'-[5-дидеутеріо(1Н-1,2,4-триазол-1іл)метил-3-фенілен]ди(2-метилпропіононітрил). (ν) Сполуки формули І згідно з [ЕР-А-299683], зокрема (1) (Ζ)-a-(1,2,4-триазол-1-ілметил)стильбен4,4'-дикарбонітрил, (2) (Z)-4'-хлор-а-(1,2,4-триазол-1ілметил)стильбен-4-карбонітрил, (3) (Ζ)-a-(1,2,4-триазол-1-ілметил)-4'(трифторметил)стильбен-4-карбонітрил, (4) (Е)-b-фтор-a-(1,2,4-триазол-1ілметил)стильбен-4,4'-дикарбонітрил, (5) (Z)-4'-фтор-a-(імідазол-1-ілметил)стильбен4-карбонітрил, (6) (Z)-2',4'-дихлор-a-(імідазол-1ілметил)стильбен-4-карбонітрил, (7) (Z)-4'-хлор-a-(імідазол-1-ілметил)стильбен4-карбонітрил, (8) (Z)-a-(імідазол-1-ілметил)стильбен-4,4'дикарбонітрил, (9) (Z)-a-(5-метилімідазол-1-ілметил)стильбен4,4'-дикарбонітрил, (10) (Z)-2-[2-(4-ціанофеніл)-3-(1,2,4-триазол-1іл)пропеніл]піридин-5-карбонітрил. 33 79591 (w) Сполуки формули І згідно з [ЕР-А-299684], зокрема (1) 2-(4-хлорбензил)-2-фтор-1,3-ди(1,2,4триазол-1-іл)пропан, (2) 2-фтор-2-(2-фтор-4-хлорбензил)-1,3ди(1,2,4-триазол-1-іл)пропан, (3) 2-фтор-2-(2-фтор-4-трифторметилбензил)1,3-ди(1,2,4-триазол-1-іл)пропан, (4) 3-(4-хлорфеніл)-1-(1,2,4-триазол-1-іл)-2(1,2,4-триазол-1-ілметил)бутан-2-ол, (5) 2-(4-хлор-a-фторбензил)-1,3-ди(1,2,4триазол-1-іл)пропан-2-ол, (6) 2-(4-хлорбензил)-1,3-біс(1,2,4-триазол-1іл)пропан, (7) 4-[2-(4-хлорфеніл)-1,3-ди(1,2,4-триазол-1ілметил)етоксиметил]-бензонітрил, (8) 1-(4-фторбензил)-2-(2-фтор-4трифторметилфеніл)-1,3-ди(1,2,4-триазол-1-іл)пропан-2-ол, (9) 2-(4-хлорфеніл)-1-(4-фторфенокси)-1,3ди(1,2,4-триазол-1-іл)пропан-2-ол, (10) 1-(4-ціанобензил)-2-(2,4-дифторфеніл)1,3-ди(1,2,4-триазол-1-іл)пропан-2-ол, (11) 2-(4-хлорфеніл)-1-феніл-1,3-ди(1,2,4триазол-1-іл)пропан-2-ол. (х) Сполуки згідно з п.1 [ЕР-А-316097], зокрема (1) 1,1-диметил-8-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)-2(1Н)-нафто[2,1-b]фуранон, (2) 1,2-дигідро-1,1-диметил-2-оксо-8-(1Н-1,2,4триазол-1-ілметил)нафто[2,1-b]-фуран-7карбонітрил, (3) 1,2-дигідро-1,1-диметил-2-оксо-8-(1Н-1,2,4триазол-1-ілметил)нафто[2,1-b]-фуран-7карбоксамід, (4) 1,2-дигідро-1,1-диметил-2-оксо-8-[ди(1Н1,2,4-триазол-1-іл)метил]нафто[2,1-b]-фуран-7карбонітрил. (у) Сполуки формули І згідно з [ЕР-А-354689], зокрема (1) 4-[2-(4-ціанофеніл)-3-(1,2,4-триазол-1іл)пропіл]бензонітрил, (2) 4-[1-(4-хлорбензил)-2-(1,2,4-триазол-1іл)етил]бензонітрил, (3) 4-[2-(1,2,4-триазол-1-іл)-1-(4трифторметил]бензил)етил]бензонітрил, (4) 4-[2-(1,2,4-триазол-1-іл)-1-(4[трифторметокси]бензил)етил]бензонітрил. (z) Сполуки формули (1) згідно з [ЕР-А354683], зокрема (1) 6-[2-(4-ціанофеніл)-3-(1,2,4-триазол-1-іл)пропіл]нікотинонітрил, (2) 4-[1-(1,2,4-триазол-1-іл-метил)-2-(5[трифторметил]пірид-2-іл)етил]бензонітрил. До стероїдних інгібіторів ароматази, які можна вказати як приклади, належать: (аа) Сполуки формули І згідно з [ЕР-А-181287]. До них належать, зокрема, сполуки формули І 34 де R є водень, ацетил, гептаноїл або бензоїл. Івдивідуальною сполукою цієї групи, яку можна згадати окремо, є: (1) 4-гідрокси-4-андростен-3,17-діон. (ab) Сполуки згідно з формулою винаходу за [патентом США №4,322,416], зокрема, 10-(2пропініл)-естр-4-ен-3,17-діон. (ac) Сполуки згідно з формулою винаходу [DEA-3622841], зокрема, 6-метиленандроста-1,4-дієн3,17-діон. (ad) Сполуки згідно з формулою винаходу [GBA-2171100], зокрема, 4-аміноандроста-1,4,6-триєн3,17-діон. А також: (ае) андроста-1,4,6-триєн-3,17-діон. Зміст заявок, згаданих в пп. (a)-(z) та (aa)-(ad), зокрема, підгрупи сполук, розкриті в цих пунктах, та індивідуальні сполуки, наведені в цих пунктах як приклади, включено до даного опису зазначеними посиланнями. Загальні терміни, застосовані вище для визначення сполук, мають такі значення: Органічні радикали, позначені терміном "нижчий", містять до 7 включно, у варіанті, якому віддається перевага, до 4 включно, атомів вуглецю. Ацил означає, зокрема, нижчий алканоїл. Арил є, наприклад, феніл або 1- чи 2-нафтил, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним нижчим алкілом, гідроксилом, нижчою алкоксигрупою, нижчою алканоїлоксигрупою, аміногрупою, нижчою алкіл аміногрупою, ди-(нижчий алкіл)-аміногрупою, нижчою алканоїламіногрупою або галоїдом. Фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук є, наприклад, фармацевтично прийнятними солями з кислотами або фармацевтично прийнятними солями металів або амонію. Фармацевтично прийнятними солями з кислотами є, зокрема, солі з придатними неорганічними або органічними кислотами, наприклад, із сильними неорганічними кислотами, наприклад, із хлористоводневою кислотою, сірчаною кислотою або фосфорною кислотою, або з органічними кислотами, зокрема, з аліфатичними або ароматичними карбоновими кислотами або сульфокислотами, наприклад, із мурашиною, оцтовою, пропіоновою, бурштиновою, гліколевою, молочною, гідроксибурштиновою, винною, лимонною, малеїновою, фумаровою, гідроксималеїновою, піровиноградною, фенілоцтовою, бензойною, 4-амінобензойною, антраніловою, 4-гідроксибензойною, саліциловою, 4-аміносаліциловою, памоєвою, глюконовою, нікотиновою, метансульфоновою, етансульфоновою, галоїдзаміщеною бензолсульфоновою, nтолуолсульфоновою, нафталінсульфоновою, сульфаніловою або циклогексилсульфаміновою кислотами; або з іншими органічними речовинами кислотного характеру, наприклад, з аскорбіновою кислотою. Фармацевтично прийнятні солі можна також одержувати, наприклад, з амінокислотами, наприклад, з аргініном або лізином. Сполуки, які містять кислотні групи, наприклад, вільні карбоксили або сульфогр упи, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі також із металами або амонієм, наприклад, солі лужних або лужноземельних металів, наприклад, натрію, калію, магнію або кальцію, та амонієві солі - похід 35 79591 ні аміаку або відповідних органічних амінів. З останніх можна згадати, зокрема, аліфатичні, циклоаліфатичні, циклоаліфатично-аліфатичні або арилаліфатичні первинні, вторинні або третинні моно-, ди- або поліаміни, наприклад, нижчі алкіламіни, наприклад, ди- або триетиламін, гідроксинижчі алкіламіни, наприклад, 2-гідроксіетиламін, біс(2-гідроксіетил)амін або трис(2гідроксіетил)амін, аліфатичні складні ефіри карбонових кислот, що мають основний характер, наприклад, 2-діетиламіноетиловий ефір 4амінобензойної кислоти, нижчі алкіленаміни, наприклад, 1-етилпіперидин, циклоалкіламіни, наприклад, дициклогексиламін, бензиламіни, наприклад, Ν,Ν'-дибензилетилендіамін; а також гетероциклічні основи, наприклад, типу піридину, наприклад, піридин, колідин або хінолін. В разі присутності в молекулі сполуки кількох кислотних або основних гр уп можуть утворюватися моно- або полісолі. Сполуки згідно з винаходом, які містять кислотну групу та основну гр уп у, можуть існувати також у формі внутрішніх солей, тобто, у формі цвітер-іонів, при цьому інша частина молекули може бути у формі нормальної солі. Назви вищезазначених індивідуальних сполук в кожному випадку охоплюють їхні фармацевтично прийнятні солі, якщо індивідуальна сполука здатна утворювати такі солі. Вищезазначені сполуки, в тому числі згадані індивідуальні сполуки, як у вільному стані, так і в формі солей, можуть існувати також у формі гідратів, або їхні кристали можуть містити, наприклад, розчинник, застосований для кристалізації. Цей винахід стосується також усіх таких форм. Багато вищезазначених сполук, в тому числі згадані індивідуальні сполуки, містять щонайменше один асиметричний вуглецевий атом. Тому вони можуть існувати в формі R- або Sенантіомерів та у формі сумішей таких енантіомерів, наприклад, у формі рацематів. Цей винахід охоплює застосування всіх таких форм та застосування усіх додаткових ізомерів, а також застосування сумішей щонайменше двох ізомерів, наприклад, сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можуть існувати в разі присутності в молекулі одного або кількох додаткових асиметричних центрів. Винахід охоплює, наприклад, також усі геометричні ізомери, наприклад, цис- і трансізомери, які можуть існувати в разі присутності в молекулі одного або кількох подвійних зв'язків. Фармацевтичні композиції Фармацевтичними композиціями, які можуть бути виго товлені згідно з винаходом, є композиції для ентерального застосування, наприклад, пероральним або ректальним шляхом, а також для черезшкірного або сублінгвального застосування, та для парентерального застосування, наприклад, внутрішньовенним, підшкірним та внутрішньом'я зовим способами. Відповідні одиничні дозовані форми, зокрема, для перорального та/або сублінгвального застосування, наприклад, драже, таблетки або капсули, містять у варіанті, якому віддається перевага, від приблизно 0,01мг до приблизно 20мг, зокрема, від приблизно 0,1мг до приблизно 10мг, однієї з вищезазначених сполук або її фар 36 мацевтично прийнятної солі разом із фармацевтично прийнятними носіями. Перевага віддається пероральному шляху застосування. Частка активного інгредієнта в таких фармацевтичних композиціях становить, як правило, від приблизно 0,001% до приблизно 60%, у варіанті, якому віддається перевага, від приблизно 0,1% до приблизно 20%. Придатними допоміжними речовинами для фармацевтичних композицій для перорального застосування є, зокрема, наповнювачі, наприклад, цукри, наприклад, лактоза, сахароза, маніт або сорбіт, похідні целюлози та/або фосфати кальцію, наприклад, трикальційфосфат та гідрофосфат кальцію, та в'яжучі, наприклад, різновиди крохмалю, наприклад, кукурудзяний, пшеничний, рисовий або картопляний крохмаль, желатин, трагант, метилцелюлоза та/або гідроксипропілцелюлоза, дезінтегратори, наприклад, вищезгадані різновиди крохмалю, а також карбоксиметильований крохмаль, зшитий полівінілпіролідон, агар, альгінова кислота або її сіль, наприклад, альгінат натрію, та/або целюлоза, наприклад, у формі кристалів, зокрема, у формі мікрокристалів, та/або регулятори сипкості та змащувальні агенти, наприклад, кремнієва кислота, тальк, стеаринова кислота або її солі, наприклад, стеарат магнію або кальцію, целюлоза та/або поліетиленгліколь. Осердя драже можуть мати відповідне, наприклад, ентеричне, покриття, для цієї мети застосовуються, поряд з іншими речовинами, концентровані цукрові розчини, які можуть містити аравійську камедь, тальк, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь та/або діоксид титану, або розчини матеріалів покриття у придатних розчинниках або сумішах розчинників, або, для виготовлення ентеричного покриття, розчини відповідних похідних целюлози, наприклад, фталату ацетилцелюлози або фталату гідроксипропілметилцелюлози. Іншими формами фармацевтичних композицій для перорального застосування є виконані з желатину капсули, які містять сухий препарат, а також м'які герметичні капсули, виготовлені з желатину та пластифікатора, наприклад, гліцерину або сорбіту. Капсули із сухим препаратом можуть містити активний інгредієнт у формі гранул, наприклад, у суміші з наповнювачами, наприклад, лактозою, в'яжучими, наприклад, із різновидами крохмалю, та/або ковзними агентами, наприклад, тальком або стеаратом магнію, та, в разі потреби, зі стабілізаторами. У м'яких капсулах активний інгредієнт у варіанті, якому віддається перевага, розчинений або суспендований у придатних маслянистих розріджувачах, наприклад, жирних оліях, парафіновому маслі або рідких поліетиленгліколях, до яких можна додавати також стабілізатори та/або протимікробні агенти. Можна застосовувати також капсули, які легко прокушуються, для досягнення якнайшвидшого ефекту внаслідок всмоктування активного інгредієнта при вміщенні під язик. Придатними фармацевтичними композиціями для ректального або вагінального застосування є, наприклад, супозиторії, які складаються з комбінації активного інгредієнта з основою супозиторію. Відповідними основами супозиторіїв є, наприклад, 37 79591 природні або синтетичні тригліцериди, парафінові вуглеводні, поліетиленгліколі або вищі алканоли. Можна застосовувати також желатинові капсули для ректального застосування, які містять комбінацію активного інгредієнта з матеріалом основи. Придатними матеріалами основ є, наприклад, рідкі тригліцериди, поліетиленгліколі або парафінові вуглеводні. Композиції, придатні для черезшкірного застосування, містять активний інгредієнт разом із носієм. До носіїв, яким віддається перевага, належать фармакологічно прийнятні розчинники, що можуть всмоктуватися, які застосовують для полегшення проходження через шкіру пацієнта. Системи для черезшкірного застосування звичайно мають форму пов'язки, яка містить основу, контейнер, що містить активний інгредієнт, в разі потреби разом із носіями, факультативно роздільний засіб, який забезпечує вивільнення активного інгредієнта і перенесення його на шкіру пацієнта з контрольованою та заданою швидкістю протягом відносно тривалого періоду часу, та засіб для закріплення згаданої системи на шкірі. Для парентерального застосування придатні, зокрема, водні розчини активного інгредієнта у водорозчинній формі, наприклад, у формі водорозчинної солі, а також суспензії активного інгредієнта, наприклад, відповідні масляні суспензії для ін'єкцій, де застосовано придатні ліпофільні розчинники або носії, наприклад, жирні олії, наприклад, кунжутна олія, або синтетичні складні ефіри жирних кислот, наприклад, етилолеат, або тригліцериди, або ж водні суспензії для ін'єкцій, що містять речовини, які збільшують в'язкість, наприклад, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, сорбіт та/або декстран, та факультативно стабілізатори. До фармацевтичних композицій, зокрема, до покриттів таблеток або драже, можна додавати барвники або пігменти, наприклад, із метою ідентифікації або для індикації різних доз активного інгредієнта. Фармацевтичні композиції згідно з цим винаходом можна виготовляти відомими способами, наприклад, шляхом· звичайного змішування, гранулювання, приготування сиропів, розчинення або ліофілізації. Наприклад, фармацевтичні композиції для перорального застосування можна одержати шляхом поєднання активного інгредієнта із твердими носіями, факультативного гранулювання одержаної суміші та перероблення суміші або гранул, в разі потреби або за бажанням після додавання придатних допоміжних речовин, для формування таблеток або осердь драже. Термін "покращення", що вживається в цьому описі у зв'язку з ефектом імплантації або настання вагітності, охоплює будь-яке покращення або зро 38 стання частоти настання імплантації або вагітності у пацієнтки, наприклад, у порівнянні до частоти настання імплантації або вагітності у однієї або кількох пацієнток, що не одержували лікування, або у порівнянні до частоти настання імплантації або вагітності у тієї саме пацієнтки, що спостерігалася раніше (тобто, в порівнянні до "базового" рівня). Переважно покращення або зростання є статистично значущою величиною, краще з довірчим інтервалом 1,5см Естрадіол в день введення hCG (пмоль/л) Естрадіол на 1 зрілий фолікул (пмоль/л) LH (МО/л) Цикли лікування однією дозою летрозолу 12,9 (2,9) 0,9 (0,11) 2,29 (1,3) 831 (359) 390 (74) 19,1 (12,7) 41 79591 Приклад 4 Суперовуляція для IUІ із застосуванням летрозолу та FSH Група пацієнток: 19 жінок із неплідністю нез'ясованого походження, 6 із PCOS, 2 з ендометритом і одна з неплідністю внаслідок чоловічого фактора. Методика: Дослідна група одержувала летрозол (2,5-5мг на добу, 3-й-7-й дні) та FSH (дозу встановлювали за необхідністю, початок застосування на 3-й, 5-й або 7-й дні); hCG (10000 МО, болюс). Контрольна група одержувала тільки FSH. Спосіб запліднення: IUI. Оцінювані показники: Коефіцієнт настання вагітності, товщина ендометрія, кількість фолікулів розміром понад 1,5см у день введення hCG, рівень естрадіолу у день введення hCG, загальна доза FSH. Результати: Коефіцієнт настання вагітності при застосуванні летрозолу та FSH становив 38% (при застосуванні тільки FSH не вказаний), товщина ендометрія була однакова для обох груп, кількість фолікулів розміром понад 1,5см була однакова, рівень естрадіолу в групі, яка одержувала летрозол, був нижче на 45%, загальна доза FSH в групі, яка одержувала летрозол, була меншою на 77%. Приклад 5 Летрозол для індукування овуляції: підсумкове дослідження Група пацієнток: Жінки з PCOS та неплідністю нез'ясованого походження, яким виконували IUI. Методика: Дослідна група 1 одержувала летрозол (2,5-5мг/добу, 3-й-7-й дні); hCG (10000 МО, болюс). Контрольна група 1 пацієнток із PCOS одержувала СС (50-100мг на добу, 3-й-7-й або 5Й-9-Й дні); hCG (10000 МО, болюс). Дослідна група 2 пацієнток із неплідністю нез'ясованого походження одержувала летрозол (2,5мг на добу, 3-й7-й дні) та FSH (50-150 МО, починаючи з 3-го-7-го дня до дня введення hCG). Контрольна група 2 пацієнток із неплідністю нез'ясованого походження одержувала СС (50-100мг/добу, 3-й-7-й дні) та FSH (50-150 МО, починаючи з 3-го-7-го дня до дня введення hCG); hCG (10000 МО, болюс). Спосіб запліднення: статевий акт у певний момент часу або IUI. Оцінювані показники: Коефіцієнт настання вагітності, коефіцієнт овуляції, то вщина ендометрія, кількість фолікулів розміром понад 1,5см у день введення hCG, рівень естрадіолу у день введення hCG. Результати: Коефіцієнт настання вагітності при застосуванні летрозолу в обо х режимах був вищий, ніж при застосуванні СС, коефіцієнт овуляції при застосуванні летрозолу в пацієнток із PCOS був вищий, ніж при застосуванні СС (дані щодо пацієнток із неплідністю нез'ясованого походження не вказані), товщина ендометрія при застосуванні летрозолу була більш сприятливою. Хоча винахід описано стосовно до деяких варіантів його здійснення, зрозуміло, що фахівці можуть вводити зміни та модифікації у винахід без виходу за межі обсягу та суті п унктів формули винаходу, поданої нижче. 42 У формулі винаходу термін "включає" означає "включає певні елементи (за текстом), але не виключає інші"; вираз "складається з" означає "виключаючи інші інгредієнти, крім вказаних, у кількостях, більших за слідові"; і вираз "складається, головним чином, з" означає "виключаючи неохарактеризовані інгредієнти, які істотно впливають на основні характеристики композиції". Посилання 1. Hadi, F.H., Chantler, Ε., Anderson, Ε. et al. (1994) Ovulation induction та endometrial steroid receptors. Hum. Reprod., 9, 2405-2410. 2. Paulson, R.J., Sauer, M.V. та Lobo, R.A. (1990) Factors affecting embryo implantation after human in vitro fertilization: a hypothesis. Am. J. Obstet. Gynecol., 163,2020-2023; Simon, C, Cano, F., Valbuena, D. et al. (1995) Clinical evidence for a detrimental effect on uterine receptivity of high serum oestradiol concentrations in high та normal responder patients. Hum. Reprod., 10, 2432-2437; Ng. E.H.Y., Yeung, W.S.B., Lau, E.Y. та Но, Р.С. (2000) High serum oestradiol concentration in fresh IVF cycles do not impair implantation та pregnancy rates in subsequent frozen-thawed embryo transfer cycles. Hum. Reprod., 15, 250-255. 3. Ng, Yeung, Lau та Но, High serum oestradiol concentration in fresh IVF cycles do not impair implantation та pregnancy rates in subsequent frozen-thawed embryo transfer cycles, p.15, 250-255. 4. Ghazala Sikandar Basir GS, Wai-sum 0, Ng EH та Но PC. Morphometric analysis of peri-implantation endometrium in patients having excessively high oestradiol concentrations after ovarian stimulation. Hum Reprod, 2001:16(3): 435-40; Forman, R., Fries, N., Testart, J. et al. (1988) Evidence for an adverse effect of elevated serum estradiol concentration on embryo implantation. Fertil. Steril., 49, 118-112. 5. Garcia, J.E., Acosta, A.A., Hsiu, J.G. та Jones, H.W.J. (1984) Advanced endometrial maturation after ovulation induction with human menopausal gonadotropin/human chorionic gonadotropin for in vitro fertilization. Fertil. Steril., 41, 31-35; Graf, M.J., Reyniak, J.V., Battle, M.P. та Laufer, N. (1988) Histologic evaluation of the luteal phase in women following follicle aspiration for oocyte retrieval. Fertil. Steril., 49, 616-619. 6. Sterzik, K., Dallenbach, C., Schneider, V. et al. (1988) In vitro fertilization: the degree of endometrial insufficiency varies with the type of o varian stimulation. Fertil. Steril., 50, 457-462; Seif, M.W., Pearson, J.M., Ibrahim, Z.H. et al. (1992) Endometrium in in-vitro fertilization cycles: morphological та functional differentiation in the implantation phase. Hum. Reprod., 7, 6-11. 7. Kolb, B.A., Najmabadi, S. and Paulson, R.J. (1997) Ultrastructural characteristics of the luteal phase endometrium in patients undergoing controlled ovarian stimulation. Fertil. Steril., 67, 625-630. 8. Macrow, P.J., Li, T.C., Seif, M.W. et al. (1994) Endometrial structure after superovulation: a prospective controlled study. Fertil. Steril., 61, 696699. 9. Noci, I., Borri, P., Coccia, M.E. et al. (1997) Hormonal patterns, steroid receptors та morphological pictures of endometrium in 43 79591 hyperstimulated IVF cycles. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 75, 215-220. 10. Forman, Fries та Testart, Evidence for an adverse effect of elevated serum estradiol concentration on embryo implantation, p.49, 118-112. 11. Geeta Nargund, John Waterstone, J. Martin Bland, Zoe Philips, John Parsons, та Stuart Campbell Cumulative conception та live birth rates in natural (unstimulated) IVF cycles Hum. Reprod. 2001 16: 259-262. 12. Valbuena D, Martin J, de Pablo JL, Remohi J, Pellicer A, Simon C. Increasing levels of estradiol are Комп’ютерна в ерстка О.Гапоненко 44 deleterious to embryonic implantation because they directly affect the embryo. FertilSteril2001;76:962-8. 13. Simón, C, Garcia, V.J., Valbuena, D. et al. (1998) Increasing uterine receptivity by decreasing estradiol levels during the preimplantation period in high responders with the use of a follicle-stimulating hormone step-down regimen. Fertil. Steril., 70, 234239. 14. Tortoriello D.V., McGovem P.G., Colon J.M., Skurnick J.H., Lipetz K., Santoro N. "Coasting" does not adversely affect cycle outcome in a subset of highly responsive in vitro fertilization patients. Fertil Steril. 1998 Mar;69(3):454-60. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601