1,3-діоксанкарбонові кислоти

1. 1,3-Діоксанкарбонові кислоти загальної формули (І) O R1 A OR2 N O (CH2)m B O C2 2 (19) 1 3 алкілтіо, тіоалкілу, алкілсульфонілокси, алкоксикарбоніламіно, сульфенільних похідних, сульфонільних похідних. 10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів формули, вибрана з: метил-2-метил-5-[4-(1фенілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилату; метил-2-метил-5-[4-(1фенілпентиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилату; метил-5-(4-бензиліденамінооксибутил)-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-2-метил-5-{4-[1-(4трифторметилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-{4-[1-(4фторфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-{4-[1-(4хлорфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-{4-[1-(4метансульфонілфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-(2-метил-5-[4-(1-мтолілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан)-2карбоксилату; метил-5-{4-[1-(4бутилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-2-метил-5-[4-(1-птолілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилату; метил-2-метил-5-{4-[1-(4метилсульфанілфеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-{4-[1-(4етилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-{4-[1-(4етоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-{4-[1-(4ізопропоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-2-метил-5-{4-[1-(4феноксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-{4-[1-(4ізобутилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-{4-[1-(4метоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-[4-(1-біфеніл-4ілетиліденаміноокси)бутил]-2-метил-[1,3]діоксан-2карбоксилату; метил-5-{4-[1-(3-хлор-4фторфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-{4-[1-(3,4диметилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-{5-[1-(3,4 93393 4 диметилфеніл)етиліденаміноокси]пентил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-{4-[1-(4-метокси-3метилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-{4-[1-(3,4диметоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-{4-[1-(3-фтор-4метоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-(5-{4-[1-(4метоксифеніл)пропіліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан)-2-карбоксилату; метил-{2-метил-5-[4-(1-птолілпропіліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан}-2карбоксилату; метил-{2-метил-5-[4-(1-піридин-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан}-2карбоксилату; метил-{2-метил-5-[4-(1-піридин-3ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан}-2карбоксилату; метил-{2-метил-5-[4-(1-піридин-4ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан}-2карбоксилату; метил-5-[4-(1-бензо[1,3]діоксол-5ілетиліденаміноокси)бутил]-2-метил-[1,3]діоксан-2карбоксилату; метил-2-метил-5-[4-(1-тіофен-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилату; метил-5-[4-(1-бензофуран-2ілетиліденаміноокси)бутил]-2-метил-[1,3]діоксан-2карбоксилату; метил-5-[5-(1-бензофуран-2ілетиліденаміноокси)пентил]-2-метил-[1,3]діоксан2-карбоксилату; метил-5-{4-[1-(2,3-диметилбензофуран-6іл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил-[1,3]діоксан2-карбоксилату; метил-2-метил-5-{4-[1-(1-метил-1Н-індол-3-іл)етиліденаміноокси]бутил}-[1,3]діоксан-2карбоксилату; метил-2-метил-5-[5-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)пентил]-[1,3]діоксан-2карбоксилату; метил-2-метил-5-[4-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилату; метил-2-метил-5-{4-[1-(5,6,7,8-тетрагідронафталін2-іл)етиліденаміноокси]бутил}-[1,3]діоксан-2карбоксилату; метил-5-{4-[1-(4метоксиметоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-{4-[1-(4гідроксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; метил-5-{4-[1-(4метансульфонілоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил-[1,3]діоксан2-карбоксилату; октил-2-метил-5-[4-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2 5 карбоксилату; 2-метил-5-[4-(1-фенілетиліденаміноокси)бутил][1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-(4-бензиліденамінооксибутил)-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-{4-[1-(4трифторметилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4-фторфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4-хлорфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4метансульфонілфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-[4-(1-п-толілетиліденаміноокси)бутил][1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(3-хлор-4фторфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4-бутилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-{4-[1-(4метилсульфанілфеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4-етилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(3,4диметилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{5-[1-(3,4диметилфеніл)етиліденаміноокси]пентил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4-етоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4ізопропоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4-метокси-3метилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-{4-[1-(4феноксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(3,4диметоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 93393 6 5-{4-[1-(4-ізобутилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}2-метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти; 5-{4-[1-(3-фтор-4метоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-[5-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)пентил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-[4-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-{4-[1-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2іл)етиліденаміноокси]бутил}-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4-гідроксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}2-метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4-метоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}2-метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4метансульфонілоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил-[1,3]діоксан2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-[4-(1-тіофен-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-[4-(1-бензо[1,3]діоксол-5ілетиліденаміноокси)бутил]-2-метил-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-[4-(1-біфеніл-4-ілетиліденаміноокси)бутил]-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-[4-(1-фенілпентиліденаміноокси)бутил][1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-[4-(1-бензофуран-2-ілетиліденаміноокси)бутил]2-метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-[5-(1-бензофуран-2-ілетиліденаміноокси)пентил]2-метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(2,3-диметилбензофуран6іл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил-[1,3]діоксан2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-{4-[1-(1-метил-1Н-індол-3іл)етиліденаміноокси]бутил}-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-[4-(1-м-толілетиліденаміноокси)бутил][1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4метоксифеніл)пропіліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-[4-(1-п-толілпропіліденаміноокси)бутил] 7 93393 [1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-[4-(1-піридин-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-{4-(1-піридин-3ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-[4-(1-піридин-4ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-метил-5-{4-[1-(5-метилфуран-2іл)етиліденаміноокси]бутил}-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей. 11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з попередніх пунктів та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнти. 12. Спосіб запобігання або лікування хвороб, спричинюваних гіперліпідемією, гіперхолестеринемією, гіперглікемією, ожирінням, порушеною толерантністю до глюкози, лептинорезистентністю, інсулінорезистентністю, діабетичними ускладненнями, який включає введення ефективної нетоксичної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або придатної фармацевтичної композиції, що їх містить, як визначено в будь-якому з попередніх пунктів формули, пацієнту, що потребує цього. 13. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів формули, у якому хвороба є діабетом типу 2, порушеною толерантністю до глюкози, дисліпідемією, гіO A N OH + L B (CH2)m (II) R1 B (CH2)m (I) N O B O (CH2)m O O O O A b) гідроліз сполуки загальної формули (І), у якій R2 позначає алкільну групу, як визначено раніше, і всі інші символи були визначені раніше, з одержанN пертензією, ожирінням, атеросклерозом, гіперліпідемією, хворобою коронарної артерії, серцевосудинними розладами та іншими хворобами, у яких інсулінорезистентність є базовим патофізіологічним механізмом. 14. Лікарський засіб для лікування хвороб, спричинюваних гіперліпідемією, гіперхолестеринемією, гіперглікемією, ожирінням, порушеною толерантністю до глюкози, лептинорезистентністю, інсулінорезистентністю, діабетичними ускладненнями, який включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі або придатну фармацевтичну композицію за будь-яким з попередніх пунктів формули. 15. Лікарський засіб за п. 14, у якому хвороба є діабетом типу 2, порушеною толерантністю до глюкози, дисліпідемією, гіпертензією, ожирінням, атеросклерозом, гіперліпідемією, хворобою коронарної артерії, серцево-судинними розладами та іншими хворобами, у яких інсулінорезистентність є базовим патофізіологічним механізмом. 16. Застосування сполук формули (І), їх фармацевтичних композицій та лікарських засобів, що їх містять, як визначено в будь-якому з попередніх пунктів формули, як медикаменту, придатного для лікування хвороб, згаданих в будь-якому з вищезазначених пунктів формули. 17. Спосіб одержання сполук формули (І) за будьяким з попередніх пунктів, який включає: a) проведення реакції сполук загальної формули (II), де усі символи є визначеними в п. 1, зі сполуками загальної формули (III), де усі символи є визначеними в п. 1 і L позначає придатну відхідну групу, таку як галоген, мезилат, тозилат, трифлат і т. п. та R2 позначає алкіл, з одержанням сполуки загальної формули (І), де усі символи є визначеними в п. 1, та R2 позначає (С1-С3)-алкільну групу; OR2 (III) A 8 R1 O O Даний винахід стосується нових 1,3діоксанкарбонових кислот загальної формули (І), їх таутомерних форм, їх стереоізомерів, їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, що їх містять, способів їх одержання, використання цих сполук у медицині та проміжних сполук, пов'язаних з їх синтезом. OR2 O O (I) ням іншої сполуки загальної формули (І), у якій R2 позначає Н та всі інші символи є визначеними в п. 1. O A OR2 R1 N B O (CH2)m (I) R1 OR2 O O Сполуки загальної формули (І) знижують глюкозу крові, знижують чи модулюють рівні тригліцеридів та/або рівні холестерину та/або ліпопротеїнів низької густини (LDL) та підвищують рівні у плазмі 9 ліпопротеїнів високої густини (HDL) і тому є корисними для боротьби з різними медичними станами, при яких таке зниження (та підвищення) є корисним. Так, вони можуть бути використані для лікування та/або профілактики ожиріння, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, гіпертензії, подій атеросклеротичної хвороби, васкулярного рестенозу, діабету та багатьох інших споріднених станів. Сполуки загальної формули (І) є придатними для попередження або зниження ризику розвитку атеросклерозу, який приводить до таких хвороб та станів, як артеріосклеротичні серцево-судинні хвороби, інсульт, коронарні хвороби серця, цереброваскулярні хвороби, периферичні судинні хвороби та споріднені розлади. Ці сполуки загальної формули (І) є придатними для лікування та/або профілактикі метаболічних розладів, які загалом називаються синдромом X. Характерні ознаки синдрому X включають початкову інсулінорезистентність з наступною гіперінсулінемією, дисліпідемією та порушеною толерантністю до глюкози. Нестерпність до глюкози може призвести до інсуліннезалежного цукрового діабету (NTDDM, діабет типу 2), який характеризується гіперглікемією, яка при відсутності контролю може призвести до діабетичних ускладнень або метаболічних розладів, спричинуюваних інсулінорезистентністю. Діабет вже не вважається асоційованим лише з метаболізмом глюкози, але впливає на анатомічні та фізіологічні параметри, інтенсивність яких змінюється в залежності від стадій/тривалості та тяжкості діабетичного стану. Сполуки за даним винаходом є також придатними для попередження, зупинення або уповільнення розвитку або зниження ризику вищевказаних розладів разом зі спричинюваними ними вторинними хворобами, такими як серцево-судинні хвороби, такі як артеріосклероз, атеросклероз; діабетична ретинопатія, діабетична нейропатія та ниркові хвороби, включаючи діабетичну нефропатію, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз та термінальні стадії ниркової недостатності, такі як мікроальбумінурія та альбумінурія, що можуть бути спричинені гіперглікемією або гіперінсулінемією. Сполуки за даним винаходом могут бути корисними як інгібітори альдозоредуктази; для поліпшення когнітивних функцій при деменції та для лікування та/або профілактики таких розладів, як псоріаз, синдром полікістозу яєчників (PCOS), раку, остеопорозу, лептинорезистентності, запалення та запальної хвороби кишечнику, ксантоми, пенкреатиту, міотонічної дистрофії, дисфункції ендотеліальних клітин та гіперліпідемії. Гіперліпідемія була визнана важливим фактором ризику при виникненні серцево-судинних хвороб, спричинюваних атеросклерозом. Атеросклероз та інші подібні периферичні судинні хвороби впливають на якість життя великої популяції в усьому світі. Терапія спрямована на зниження підвищених холестерину LDL плазми, ліпопротеїнів низької густини та тригліцеридів плазми з метою запобігання або зниження ризику виникнення серцево-судинної хвороби. Детальна етіологія атеро 93393 10 склерозу та хвороби коронарної артерії обговорюється у Ross and Glomset [New Engl. J. Med., 295, 369-377 (1976)]. Холестерин плазми звичайно виявляється естерифікованим з різними ліпопротеїнами сироватки і численні дослідження дозволили припустити, що існує зоротна залежність між рівнем HDL-холестерину сироватки та ризиком виникнення серцево-судинної хвороби. Багато досліджень дозволяють припустити існування підвищеного ризику хвороб коронарної артерії (CAD) внаслідок підвищених рівнів LDL- та VLDLхолестерину [Stampfer еt аl., N. Engl. J. Med., 325, 373-381 (1991)]. Інші дослідження показують захисний ефект HDL проти розвитку атеросклерозу. Таким чином, HDL став вирішальним фактором при лікуванні хвороб з підвищеними рівнями холестерину [Miller et аl, Br. Med. J. 282, 1741-1744 (1981); Picardo et аl, Arteriosclerosis, 6, 434-441 (1986); Macikinnon et al., J. Biol. Chem. 261, 25482552 (1986)]. Діабет асоційований з рядом ускладнень і також уражає велику популяцію. Ця хвороба звичайно асоційована з іншими хворобами, такими як ожиріння, гіперліпідемія, гіпертензії та стенокардія. Добре встановлено, що неналежне лікування може погіршити порушену толерантність до глюкози та інсулінорезистентність, тим самим приводячи до вираженого діабету. Крім того, пацієнти з інсулінорезистентністю та діабетом типу 2 часто мають підвищені тригліцериди та низькі концентрації HDL-холестерину, і тому мають більший ризик серцево-судинних хвороб. Сучасна терапія для цих хвороб включає сульфонілсечовини та бігуаніди разом з інсуліном. Цей тип фармакотерапії може викликати гіпоглікемію від слабкої до тяжкої, яка може призвести до коми або, у деяких випадках, може призвести до смерті в результаті незадовільного глікемічного контролю цими лікарськими засобами. Нещодавно до лікарських засобів для лікування діабету додалися тіазолідиндіони лікарські засоби, що мають інсулін-сенсибілізуючу дію. Тіазолідиндіони, такі як троглітазон, росиглітазон та піоглітазон, прописують самі або в комбінації з іншими протидіабетичними агентами. Вони є корисними при лікуванні діабету, ліпідного метаболізму, але гадано мають пухлиноіндукуючий потенціал та спричинюють дисфункцію печінки, яка може призвести до печінкової недостатності. Крім того, серйозні небажані побічні ефекти спостерігалися в дослідженнях на тваринах та/або людях, які включають серцеву гіпертрофію, гемодилюцію та гепатотоксичність для декількох глітазонів, що дійшли до просунених стадій випробувань на людях. Вважається, що цей недолік має ідіосинкразичний характер. Зараз існує потреба в безпечному та ефективному лікарському засобі для лікування інсулінорезистентності, діабету та гіперліпідемії [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes: 109(4), S548-9 (2001)]. Ожиріння є іншим великим порушенням здоров'я, асоційованим з підвищеною захворюваністю та смертністю. Воно є метаболічним розладом, при якому в організмі накопичується надлишок жиру. Хоча його етіологія є незрозумілою, загальні ознаки включають споживання надлишку калорій 11 порівняно з витрачанням. Для боротьби з ожирінням використовувалися різні терапії, такі як дієта, фізичні вправи, пригнічення апетиту, інгібування абсорбції жиру і т.д. Однак, потрібні більш ефективні терапії для лікування цієї аномалії, оскільки ожиріння тісно споріднено з кількома такими хворобами, як коронарна хвороба серця, інсульт, діабет, подагра, остеоартрит, гіперліпідемія та знижена фертильність. Воно також приводить до соціальних та фізіологічних проблеми [Nature Reviews: Drug Discovery: 1(4), 276-86 (2002)]. Рецептор активаторів проліферації пероксисом (PPAR) є членом сімейства рецепторів стероїдного/ретиноїдного/тиреоїдного гормону. PPAR, PPAR та PPAR були ідентифіковані як субтипи PPARs. Публікується велика кількість детальних оглядів щодо PPAR, їхньої ролі в різних хворобливих станах [Endocrine Reviews, 20(5), 649-688 (1999); J. Medicinal Chemistry, 43(4), 58-550 (2000); Cell, 55, 932-943 (1999); Nature, 405, 421-424 (2000); Trends in Pharmacological Sci., 469-473 (2000)]. Було знайдено, що активація PPAR відіграє центральну роль в ініціації та регуляції диференціації адипоцитів [Endocrinology 135, 798-800, (1994)] та енергетичному гомеостазі [Cell, 83, 803812 (1995); Cell, 99, 239-242 (1999)]. Агоністи PPAR стимулюють термінальну диференціацію прекурсорів адипоцитів і спричинюють морфологічні та молекулярні зміни, характерні для більш диференційованого, менш злоякісного стану. Під час диференціації адипоцитів індукується декілька високоспеціалізованих білків, які беруть участь у ліпідному накопиченні та метаболізмі. Прийнято вважати, що активація PPAR приводить до експресії CAP гена [Cell Biology, 95, 14751-14756, (1998)], однак, точний зв'язок активації PPAR зі змінами у метаболізмі глюкози та зниженням інсулінорезистентності у м'язах є невідомим. PPAR залучений у стимуляцію -окиснення жирних кислот [Trends Endocrine. Metabolism, 4, 291-296 (1993)], що призводить до зниження вільних жирних кислот, що циркулюють у плазмі [Current Biol, 5, 618-621 (1995)]. Нещодавно, роль активації PPAR у термінальній диференціації прекурсорів адипоцитів була залучена до лікування раку [Cell, 79, 1147-1156 (1994); Cell, 377-389 (1996); Molecular Cell, 465-470 (1998); Carcinogenesis, 1949-1953 (1998); Proc. Natl. Acad Sci., 94, 237-241 (1997); Cancer Research, 58, 3344-3352 (1998)]. Оскільки PPAR послідовно експресується в певних клітинах, агоністи PPAR будуть забезпечувати нетоксичну хіміотерапію. Зростає кількість свідчень, що агоністи PPAR можуть також впливати на серцево-судинну систему через рецептори PPAR, а також безпосередньо шляхом модуляції функції судинної стінки [Med. Res. Rev., 20 (5), 350-366 (2000)]. Агоністи PPAR були знайдені корисними для лікування ожиріння (WO 97/36579). Було запропоновано, що подвійні агоністи PPAR та у є корисними при синдромі X (WO 97/25042). Агоністи PPAR та інгібітори HMG-CoA редуктази виявляють синергізм і вказують на корисність цієї комбінації для лікування атеросклерозу та ксантоми (EP 93393 12 0753298). Лептин є білком, який при зв'язуванні з лептиновими рецепторами бере участь у надсиланні сигналу насичення до гіпоталамуса. Тому лептинорезистентність буде призводити до надлишкового споживання їжі, зниженої витрати енергії, ожиріння, порушеної толерантності до глюкози та діабету [Science, 269, 543-46(1995)]. Повідомлялося, що сенсибілізатори інсуліну знижують концентрацію лептину в плазмі [Proc. Natl. Acad Sci. 93, 5793-5796 (1996): WO 98/02159)]. Було описано декілька сполук, які є подвійними агоністами PPAR та , таких як похідні алкоксифенілпропанової кислоти, похідні арилоксипропанової кислоти, бензилгліцинові похідні і т.д. та перебувають на ріхних стадіях розробки. US 20030166697 (Nippon Shinayaku) розкриває сполуки такої загальної формули: R1-Het-D-E, де R1 позначає (не)заміщену арильну, ароматичну гетероциклічну або циклоалкільну групи; 'Неt' позначає необов'язково заміщену двовалентну ароматичну гетероциклічну групу; W позначає -CHабо N; m = 1-10; nn = 0-9; р = 0-2; Y = O або S; R3 позначає H або алкіл; Z = карбокси, алкоксикарбоніл і т.д. WO 2000004011 розкриває сполуки, що мають таку загальну формулу, призначені для лікування дисліпідемії, атеросклерозу та діабету: де X, Y = CH2, О, S, NR8 ( R 3 = Н, алкіл, арил і т.д.); R = H, алкіл, циклоалкіл і т.д.; R1 = Н, алкіл, гідроксіалкіл, -(CH2)t-COORc, де t = 0-6 і Rc позначає H або алкільну групу і т.д.; R2 та R 3 = Н, алкіл, циклоалкіл, (С6-С10)-арил, (С6-С10)-арил-(С1-С7)алкіл, 3-10-членну необов'язково заміщену гетероциклічну групу і т.д.; або R2 та R3 необов'язково утворюють ланцюг -(СН2)r1 (r1 = 2-5) і т.д.; R 4 -R 7 = H, алкіл, (не)заміщений арил і т.д. Однак, терапевтичний потенціал цих сполук для лікування хвороб не був підтверджений і тому залишається потреба у розробці новіших ліків, які б мали кращу або порівняну ефективність з існуючими схемами лікування, мали менші побічні ефекти та потребували нижчого режиму дозування. 13 Ми розкриваємо тут нові сполуки формули (І), придатні для використання як гіпохолестеринемічні, гіполіпідемічні, гіполіпопротеїнемічні, антигіперглікемічні агенти та агенти проти ожиріння, які можуть мати додатковий ефект зниження ваги тіла та корисний ефект при лікуванні та/або профілактиці хвороб, спричинених гіперліпідемією, хвороб, класифікованих як синдром X, та атеросклерозу, і способи їх одержання. Кращі варіанти втілення винаходу Головною метою даного винаходу є створення нових заміщених 1,3-діоксанкарбонових кислот та їх похідних, представлених загальною формулою (І), їх таутомерних форм, їх стереоізомерів, їх фармацевтично прийнятних солей, і фармацевтичних композицій, що містять їх або їх суміші. У варіанті втілення даного винаходу пропонується спосіб синтезу нових заміщених 1,3діоксанкарбонових кислот та їх похідних, представлених загальною формулою (І), їх таутомерних форм, їх стереоізомерів, їх фармацевтично прийнятних солей. У наступному варіанті втілення даного винаходу пропонуються фармацевтичні композиції, що містять сполуки загальної формули (І), їх таутомерні форми, їх стереоізомери, їх фармацевтично прийнятні солі або їх суміші, в комбінації з придатними носіями, розчинниками, розріджувачами та іншими середовищами, звичайно використовуваними для виготовлення тких композицій. Відповідно, даний винахід стосується сполук загальної формули (І), їх таутомерних форм, їх стереоізомерів, їх фармацевтично прийнятних солей та фармацевтичних композицій, що їх містять, де А позначає необов'язково заміщену окрему або конденсовану групу, вибрану з арильної, гетероарильної, гетероциклічної груп; В позначає заміщену або незаміщену лінійну чи розгалужену (С1-С6)-алкільну групу; m позначає ціле число 2-6; R1 позначає (С1-С3)-алкільну групу R2 позначає водень, лінійну чи розгалужену (С1-С3)-алкільну групу. Арильна група може бути ароматичною системою, що містить одне, два чи три кільця, причому такі кільця можуть бути з'єднані через проміжні ланцюги або можуть бути конденсованими; в кращому варіанті втілення така арильна група може бути вибрана з фенільної, нафтильної, тетрагідронафтильної, інданової, біфенільної груп; Гетероарильна група позначає 5-8-членні ароматичні радикали, що можуть бути окремими чи конденсованими та містять один чи більше гетероатомів, вибраних з О, N або S; в кращому варіанті втілення такі групи можуть бути вибрані з піридильної, тієнільної, фурильної, піролільної, оксазолільної, тіазолільної, ізотіазолільної, іміда 93393 14 золільної, ізоксазолільної, оксадіазолільної, тіадіазолільної, триазолільної, тетразолільної, бензопіранільної, бензопіранонільної, бензофуранільної, бензотієнільної, індолінільної, індолільної, азаіндолільної, азаіндолінільної, бензодигідрофуранільної, бензодигідротієнільної, піразолопіримідинільної, піразолопіримідонільної, азахіназолінільної, азахіназоліноїльної, піридофуранільної, піридотієнільної, тієнопіримідильної, тієнопіримідонільної, хінолінільної, піримідинільної, піразолільної, хіназолінільної, хіназолонільної, піримідонільної, піридазинільної, триазинільної, бензоксазинільної, бензоксазинонільної, бензотіазинільної, бензотіазинонільної, бензоксазолільної, бензотіазолільної, бензімідазолільної, бензотриазолільної, фталазинільної, нафтилідинільної, пуринільної, карбазолільної, фенотіазинільної, фенохазинільної груп. Термін "гетероцикліл" позначає насичені, частково насичені та ненасичені кільцеві радикали, з гетероатомами, вибраними з азоту, сірки та кисню; в кращому варіанті втілення такі групи можуть бути вибрані з піролідинілу, імідазолідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, оксазолідинілу, тіазолідинілу і т.п.; приклади частково насичених гетероциклічних радикалів включають дигідротіофенову, дигідропіранову, дигідрофуранову, дигідротіазольну групи. Якщо А є заміщеним, замісники можуть бути вибрані з гідроксилу, оксо, галоїду, тіо, аміно, або заміщених чи незаміщених груп, вибраних з алкілу, галоїдалкілу, аміноалкілу, алкокси, алкоксіалкілу, галоїдалкокси, циклоалкілу, алкокси, циклоалкокси, арилу, арилокси, аралкілу, аралкокси, гетероарилу, гетероаралкілу, гетероарилокси, ацилу, ацилокси, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, алкілтіо, тіоалкілу, амінокарбонілу, арилтіо, алкілсульфонілокси, сульфенільних похідних, сульфонільних похідних. Якщо замісники на А є далі заміщеними, ці замісники вибирають з гідроксилу, оксо, галоїду, тіо, або заміщених чи незаміщених груп, вибраних з алкілу, галоїдалкілу, алкокси, галоїдалкокси, ацилу, ацилокси, алкілтіо, тіоалкілу, алкілсульфонілокси, алкоксикарбоніламіно, сульфенільних похідних, сульфонільних похідних. Різні групи, радикали та замісники, використовувані будь-де в даному описі, описані у наступних абзацах. В наступному кращому варіанті втілення описані вище групи, радикали можуть бути вибрані з: - "алкільна" група при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає лінійний чи розгалужений радикал, що містить від одного до шести атомів вуглецю, вибраний з метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, вторбутилу, трет-бутилу, амілу, т-амілу, н-пентилу, нгексилу, н-гептилу, ізо-гептилу, н-октилу, ізооктилу і т.п.; - "циклоалкіл" або "аліциклічну" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з циклічного радикала, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, краще, з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу і т.п.; терміни "біциклоалкіл" означають, що більш ніж одна циклоалкільна група сконден 15 совані разом; - "алкокси" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з групи, що включає алкільний радикал, визначений вище, приєднаний безпосередньо до атома кисню, краще, з груп, вибраних з метокси, етокси, нпропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, т-бутокси, ізобутокси, пентилокси, гексилокси і т.п.; - "галоїдалкільну" групу вибирають з алкільного радикала, визначеного вище, придатно заміщеного одним чи більше галогенами; такого як пергалоїдалкіл, краще, перфтор-(С1-С6)-алкіл, такий як фторметильна, дифторметильна, трифторметильна, фторетильна, дифторетильна, трифторетильна, моно- чи полігалоїдзаміщена метильна, етильна, пропільна, бутильна, пентильна або гексильна групи; - "галоїдалкокси" групу вибирають з придатного галоїдалкілу, визначеного вище, безпосередньо приєднаного до атома кисню, краще, з груп, вибраних з фторметокси, хлорметокси, фторетокси, хлоретокси і т.п.; - "арил" або "ароматичну" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з придатної ароматичної системи, що містить одне, два чи три кільця, причому такі кільця можуть бути з'єднані одне з одним через проміжний ланцюг або можуть бути сконденсованими, краще, групи вибирають з фенілу, нафтилу, тетрагідронафтилу, індану, біфенілу і т.п.; - "гетероцикліл" або "гетероциклічну" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з придатних насичених, частково насичених чи ненасичених ароматичних або неароматичних моно-, бі- або трициклічних радикалів, що містять один чи більше гетероатомів, вибраних з азоту, сірки та кисню, краще, вибраних з азиридинілу, азетидинілу, піролідинілу, імідазолідинілу, піперидинілу, піперазинілу, 2оксопіперидинілу, 4-оксопіперидинілу, 2оксопіперазинілу, 3-оксопіперазинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, 2-оксоморфолінілу, азепінілу, діазепінілу, оксапінілу, тіазепінілу, оксазолідинілу, тіазолідинілу, дигідротіофену, дигідропірану, дигідрофурану, дигідротіазолу, бензопіранілу, бензопіранонілу, бензодигідрофуранілу, бензодигідротієнілу, піразолопіримідонілу, азахіназоліноїлу, тієнопіримідонілу, хіназолонілу, піримідонілу, бензоксазинілу, бензоксазинонілу, бензотіазинілу, бензотіазинонілу, тієнопіперидинілу і т.п.; - "гетероарил" або "гетероароматичну" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з придатних окремих або конденсованих моно-, бі- чи трициклічних ароматичних гетероциклічних радикалів, що містять один чи більше гетероатомів, вибраних з О, N або S, краще, групи вибирають з піридилу, тієнілу, фурилу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу, тетразолілу, бензофуранілу, бензотієнілу, індолінілу, індолілу, азаіндолілу, азаіндолінілу, піразолопіримідинілу, азахіназолінілу, піридофуранілу, піридотієнілу, тієнопіримідилу, хінолінілу, піримідинілу, піразолілу, хіназолінілу, піридазинілу, триазинілу, бензімідазолілу, бензот 93393 16 риазолілу, фталазинілу, нафтилідинілу, пуринілу, карбазолілу, фенотіазинілу, фенохазинілу, бензоксазолілу, бензотіазолілу і т.п.; - групи "гетероарилокси", "гетероаралкокси", "гетероциклокси", "гетероциклілалкокси" вибирають з придатних гетероарильних, гетероарилалкільних, гетероциклільних, гетероциклілалкільних груп, відповідно, визначених вище, приєднаних до атома кисню; - термін "аралкіл" стосується арильної групи, визначеної вище, безпосередньо приєднаної до алкільної групи, визначеної вище, в одному чи більше положеннях; - термін "аралкокси" стосується аралкільної групи, визначеної вище, приєднаної безпосередньо до атома кисню; - терміни "циклоалкокси" та "арилокси" стосуються циклоалкільної групи та арильної групи, відповідно, визначених вище, приєднаних безпосередньо до атома кисню; термін "гетероаралкіл", що використовується тут, сам або в комбінації з іншими радикалами, позначає гетероарильну групу, визначену вище, приєднану до лінійного чи розгалуженого насиченого вуглецевого ланцюга, що містить 1-6 атомів вуглецю, такого як (2-фурил)метил, (3фурил)метил, (2-тієніл)метил, (3-тієніл)метил, (2піридил)метил, 1-метил-1-(2-піримідил)етил і т.п.; термін "арилоксіалкіл", що використовується тут, сам або в комбінації з іншими радикалами, включає феноксиметил, нафтилоксиметил і т.п.; - термін "аралкоксіалкіл", що використовується тут, сам або в комбінації з іншими радикалами, включає C6H5CH2OCH2, С6Н5СН2ОСН2СН2 і т.п.; - термін "арилтіо', що використовується тут, будь то сам або в комбінації з іншими радикалами, стосується арильної групи, визначеної вище, яка приєднана через двовалентний атом сірки, маючи вільний валентний зв'язок від атома сірки, такої як фенілтіо, нафтилтіо і т.п.; - "ацильну" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з радикала, що містить від одного до восьми атомів вуглецю, краще, вибраного з формілу, ацетилу, пропаноїлу, бутаноїлу, ізо-бутаноїлу, пентаноїлу, гексаноїлу, гептаноїлу, бензоїлу і т.п., який може бути заміщеним; - "ацилокси" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з придатної ацильної групи, визначеної вище, безпосередньо приєднаної до атома кисню, краще, такі групи вибирають з ацетилокси, пропіонілокси, бутаноїлокси, ізо-бутаноїлокси, бензоїлокси і т.п.; - "оксо" або "карбонільна" група, при використанні окремо (-C=O-) або в комбінації з іншими радикалами, такими як алкіл, описаний вище, наприклад, "алкілкарбоніл", позначає карбонільний радикал (-C=O-), заміщений алкільним радикалом, описаним вище, таким як ацил або алканоїл; - група "карбонової кислоти", при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає групу -СООН та включає похідні карбонової кислоти, такі як складні ефіри та аміди; - "складноефірна" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, по 17 значає групу -СОО- та включає похідні карбонової кислоти, краще, складноефірні фрагменти вибирають з алкоксикарбонілу, такого як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і т.п., який може необов'язково бути заміщеним; арилоксикарбонільної групи, такої як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.п., яка може необов'язково бути заміщеною; аралкоксикарбонільної групи, такої як бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл, нафтилметоксикарбоніл і т.п., яка може необов'язково бути заміщеною; гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкоксикарбонілу, у яких гетероарильна група, визначена вище, може необов'язково бути заміщеною; гетероциклілоксикарбонілу, де гетероциклічна група, визначена раніше, може необов'язково бути заміщеною; - "амінокарбонільна" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, може бути вибран з "амінокарбонілу", "амінокарбонілалкілу", "н-алкіламінокарбонілу", "Nариламінокарбонілу", "N,N-діалкіламінокарбонілу", "N-алкіл-N-ариламінокарбонілу", "N-алкіл-Nгідроксиамінокарбонілу" та "N-алкіл-Nгідроксиамінокарбонілалкілу", кожен з яких є необов'язково заміщеним. Терміни "Nалкіламінокарбоніл" та "N,N-діалкіламінокарбоніл" позначають амінокарбонільні радикали, визначені вище, які були заміщені одним алкільним радикалом та двома алкільними радикалами, відповідно. Кращими є "нижчі алкіламінокарбоніли", що мають нижчі алкільні радикали, як описано вище, приєднані до амінокарбонільного радикала. Терміни "Nариламінокарбоніл" та "N-алкіл-Nариламінокарбоніл" позначають амінокарбонільні радикали, заміщені, відповідно, одним арильним радикалом, або одним алкільним та одним арильним радикалами. Термін "амінокарбонілалкіл" включає алкільні радикали, заміщені амінокарбонільними радикалами; - "гідроксіалкільну" групу, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, вибирають з алкільної групи, визначеної вище, заміщеної одним чи більше гідроксильними радикалами, краще, групи вибирають з гідроксиметилу, гідроксіетилу, гідроксипропілу, гідроксибутилу, гідроксипентилу, гідроксигексилу і т.п.; - "аміноалкільна" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає аміно (-NH2) групу, приєднану до алкільного радикала, визначеного вище, який може бути заміщеним, такого як моно- та дизаміщений аміноалкіл. Термін "алкіламіно", що використовується тут, сам або в комбінації з іншими радикалами, позначає алкільний радикал, визначений вище, приєднаний до аміногрупи, яка може бути заміщеною, такий як моно- та дизаміщений алкіламіно; - "алкоксіалкільна" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає алкоксигрупу, визначену вище, приєднану до алкільної групи, визначеної вище, краще, групи можуть бути вибрані з метоксиметилу, етоксиметилу, метоксіетилу, етоксіетилу і т.п.; - "алкілтіо" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає лінійний або розгалужений або циклічний моновалент 93393 18 ний замісник, що включає алкільну групу, визначену вище, приєднану через двовалентний атом сірки, який має вільний валентний зв'язок від атома сірки, краще, групи можуть бути вибрані з метилтіо, етилтіо, пропілтіо, бутилтіо, пентилтіо і т.п., або циклічних алкілтіо, вибраних з циклопропілтіо, циклобутилтіо, циклопентилтіо, циклогексилтіо і т.п., що можуть бути необов'язково заміщеними; - "тіоалкільна" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає алкільну групу, визначену вище, приєднану до групи формули -SR', де R' позначає водень, алкільну або арильну групу, наприклад, тіометил, метилтіометил, фенілтіометил і т.п., що можуть бути необов'язково заміщеними. - "алкоксиаміно" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає придатну алкоксигрупу, визначену вище, приєднану до аміногрупи; - "гідроксиаміно" група, при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає фрагмент -NHOH, і може бути необов'язково заміщеною придатними групами, вибраними з описаних вище; - "сульфенільна" група або "сульфенільні похідні", при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, позначає бівалентну групу, SO- або RxSO, де Rx позначає необов'язково заміщений алкільну, арильну, гетероарильну, гетероциклічну групу, вибрану з описаних вище; - "сульфонільна" група або "сульфонові похідні", при використанні окремо або в комбінації з іншими радикалами, з іншими термінами, такими як алкілсульфоніл, позначає двовалентний радикал -SO2-, або RxSO2-, де Rx визначений вище. Краще, групи можуть бути вибрані з "алкілсульфонілу", де придатні алкільні радикали, вибрані з визначених вище, приєднані до сульфонільного радикала, такого як метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл і т.п., "арилсульфонілу", де арильний радикал, визначений вище, приєднаний до сульфонільного радикала, такого як фенілсульфоніл і т.п.; - "алкілсульфонілокси" група при використанні окремо або в комбінації, стосується алкілсульфонільної групи, визначеної вище, приєднаної безпосередньо до атома кисню. Придатні групи та замісники на групах можуть бути вибран з описаних будь-де в описі. Особливо корисні сполуки можуть бути вибрані з: Метил-2-метил-5-[4-(1фенілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилату; Метил-2-метил-5-[4-(1фенілпентиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилату; Метил-5-(4-бензиліденамінооксибутил)-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-2-метил-5-{4-[1-(4трифторметилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(4фторфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; 19 Метил-5-{4-[1-(4хлорфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(4метансульфонілфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-(2-метил-5-[4-(1-мтолілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан)-2карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(4бутилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-2-метил-5-[4-(1-птолілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилату; Метил-2-метил-5-{4-[1-(4метилсульфанілфеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(4етилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(4етоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(4ізопропоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-2-метил-5-{4-[1-(4феноксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(4ізобутилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(4метоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-5-[4-(1-біфеніл-4ілетиліденаміноокси)бутил]-2-метил-[1,3]діоксан-2карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(3-хлор-4фторфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(3,4диметилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-5-{5-[1-(3,4диметилфеніл)етиліденаміноокси]пентил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(4-метокси-3-метилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил-[1,3]діоксан-2карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(3,4диметоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(3-фтор-4метоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-(5-{4-[1-(4метоксифеніл)пропіліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан)-2-карбоксилату; Метил-{2-метил-5-[4-(1-птолілпропіліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан}-2карбоксилату; Метил-{2-метил-5-[4-(1-піридін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан}-2 93393 20 карбоксилату; Метил-{2-метил-5-[4-(1-піридін-3ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан}-2карбоксилату; Метил-{2-метил-5-[4-(1-піридін-4ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан}-2карбоксилату; Метил-5-[4-(1-бензо[1,3]діоксол-5ілетиліденаміноокси)бутил]-2-метил-[1,3]діоксан-2карбоксилату; Метил-2-метил-5-[4-(1-тіофен-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилату; Метил-5-[4-(1-бензофуран-2ілетиліденаміноокси)бутил]-2-метил-[1,3]діоксан-2карбоксилату; Метил-5-[5-(1-бензофуран-2ілетиліденаміноокси)пентил]-2-метил-[1,3]діоксан2-карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(2,3-диметилбензофуран-6іл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил-[1,3]діоксан2-карбоксилату; Метил-2-метил-5-{4-[1-(1-метил-1Н-індол-3іл)етиліденаміноокси]бутил}-[1,3]діоксан-2карбоксилату; Метил-2-метил-5-[5-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)пентил]-[1,3]діоксан-2карбоксилату; Метил-2-метил-5-[4-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилату; Метил-2-метил-5-{4-[1-(5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)етиліденаміноокси]бутил}-[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(4метоксиметоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(4гідроксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилату; Метил-5-{4-[1-(4метансульфонілоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил-[1,3]діоксан2-карбоксилату; Октил-2-метил-5-[4-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилату; 2-Метил-5-[4-(1фенілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-(4-Бензиліденамінооксибутил)-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-Метил-5-{4-[1-(4трифторметилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4Фторфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4Хлорфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацев 21 тично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4Метансульфонілфеніл)етиліденаміноокси]бутил}2-метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-Метил-5-[4-(1-птолілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(3-Хлор-4фторфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4Бутилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-Метил-5-{4-[1-(4метилсульфанілфеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4Етилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(3,4Диметилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{5-[1-(3,4Диметилфеніл)етиліденаміноокси]пентил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4Етоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4Ізопропоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4-Метокси-3метилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-Метил-5-{4-[1-(4феноксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(3,4Диметоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4Ізобутилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти; 5-{4-[1-(3-Фтор-4метоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-Метил-5-[5-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)пентил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-Метил-5-[4-(1-нафталін-2 93393 22 ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-Метил-5-{4-[1-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2іл)етиліденаміноокси]бутил}-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4Гідроксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4Метоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4Метансульфонілоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил-[1,3]діоксан2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-Метил-5-[4-(1-тіофен-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-[4-(1-Бензо[1,3]діоксол-5-ілетиліденаміноокси)бутил]-2-метил-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-[4-(1-Біфеніл-4-ілетиліденаміноокси)бутил]2-метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-Метил-5-[4-(1фенілпентиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-[4-(1-Бензофуран-2ілетиліденаміноокси)бутил]-2-метил-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-[5-(1-Бензофуран-2ілетиліденаміноокси)пентил]-2-метил-[1,3]діоксан2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(2,3-Диметилбензофуран-6іл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил-[1,3]діоксан2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-Метил-5-{4-[1-(1-метил-1Н-індол-3іл)етиліденаміноокси]бутил}-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-Метил-5-[4-(1-мтолілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 5-{4-[1-(4Метоксифеніл)пропіліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-Метил-5-[4-(1-птолілпропіліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; 2-Метил-5-[4-(1-піридін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2 23 93393 24 карбонової кислоти та її фармацевтично прийняткарбонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей; них солей. 2-Метил-5-[4-(1-піридін-3Нові сполуки за даним винаходом можуть бути ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2одержані з використанням реакцій та методик, карбонової кислоти та її фармацевтично прийнятзображених на схемі нижче та описаних в цьому них солей; розділі. Реакції проводять в розчинниках, що від2-Метил-5-[4-(1-піридін-4повідають використовуваним реагентам та матеріілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2алам та є придатними для здійснюваних перетвокарбонової кислоти та її фармацевтично прийнятрень. Кваліфікованим фахівцям зрозуміло, що них солей; природа та порядок представлених стадій синтезу 2-Метил-5-{4-[1-(5-метилфуран-2можуть бути змінені з метою оптимізації утворення іл)етиліденаміноокси]бутил}-[1,3]діоксан-2сполук за даним винаходом. Схема: i. проведення реакції сполук загальної формули (II), де усі символи були визначені раніше, зі сполуками загальної формули (III), де усі символи були визначені раніше та L позначає придатну відхідну групу, таку як галоген, мезилат, тозилат, трифлат і т.п., і R2 позначає алкільну групу, з одержанням сполуки загальної формули (І), де усі символи були визначені раніше та R2 позначає алкільну групу. ii. гідроліз сполуки загальної формули (І), де R2 позначає алкіл і всі інші символи були визначені раніше, з утворенням іншої сполуки загальної формули (І), де R2 позначає H і всі інші символи були визначені раніше. iii. сполуки формули (І) можуть необов'язково бути перетворені на їхні фармацевтично прийнятні солі методами, відомими фахівцям. Стадія І: Сполука формули (І) може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки формули (II) зі сполукою формули (III) в придатних умовах. Реакція може бути проведена у присутності розчинників, таких як ацетон, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, діоксан, ацетонітрил, диметилформамід, диметоксіетан, бензол, толуол, петролейний ефір, гептан, гексан, 2-бутанон, ксилол, спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, бутанол, ізо-бутанол, трет-бутанол, пентанол і т.п. або їх суміші. Основи, такі як карбонати лужних металів, такі як K2CO3, Na2CO3, CsCO3 і т.п.; або гідроксиди лужних металів, такі як NaOH1 KOH і т.п., можуть бути використані під час цієї реакції. Гідриди лужних металів, такі як NaH, KH і можуть бути використані, якщо використовуваний розчинник не є протолітичним або містить карбонільну групу. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі від 0 C до температури кипіння зі зворотним холодильником використовуваного розчинника(ів) і час реакції може змінюватися в інтервалі від 1 до 48 годин. Стадія II: Сполука формули (І) може бути гідролізована до іншої сполуки формули (І) з використанням придатної основи, наприклад, NaOH, LiOH, KOH і т.п. Реакція може бути проведена у придатних розчинниках, наприклад, спиртах, таких як метанол, етанол і т.п., ТГФ, вода або їх суміші. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі від 20 °С до температури кипіння зі зворотним холодильником використовуваного розчинника(ів) і час реакції може змінюватися від 1 до 48 годин. Винахід пояснюється більш детально за допомогою прикладів, представлених нижче, які наведені лише для ілюстрації і тому не повинні тлумачитися як такі, що обмежують обсяг винаходу. Спектральні дані 1H ЯМР, представлені у прикладах (див. нижче), записані за допомогою 300 МГц спектрометра (Bruker AVANCE-300) та наводяться за шкалою 8. Якщо не вказано інше, використовуваним для ЯМР розчинником є CDCl3 при використанні тетраметилсилану як внутрішнього стандарту. Приклад 1 Метил-2-метил-5-[4-(1фенілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилат Суміш 1-фенілетаноноксиму (1,13 г), метил-5(4-хлорбутил)-2-метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилату (одержаний відомими методами) (2,5 г) та карбонату цезію (4,0 г) у безводному диметилформаміді перемішують при 60 °С протягом 18 годин в інертній атмосфері. Реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, виливають в льодяну воду та екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою, розсолом, осушають над сульфатом натрію та упарюють при зниженому тиску. Сировий продукт піддають флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи як елюент 7% етилацетат у 25 петролейному ефірі, одержуючи 2,5 г чистого продукту. 1H ЯМР: 1,1 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 3,4 (2Н, т, J = 12,5 Гц), 3,8 (3Н, с), 3,9 (2Н, дд, J = 12,0 та 4,6 Гц), 4,1 (2Н, т, J = 6,4 Гц), 7,3 (3Н, м), 7,6 (2Н, м). Вихід: 85 %. Наступні сполуки одержують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 1, з відповідними змінами реагентів, реакційних умов та кількостей реагентів. Приклад 2 Метил-2-метил-5-[4-(1фенілпентиліденаміноокси)бутил1-[1,3]діоксан-2карбоксилат 1 H ЯМР: 0,9 (3Н, т, J = 7,2 Гц), 1,0 (2H, м), 1,4 (4H, м), 1,5 (5Н, м), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,7 (2Н, т, J = 7,4 Гц), 3,4 (2Н, т, J = 11,5 Гц), 3,8 (3Н, с), 4,0 (2Н, дд, J = 12,1 та 4,9 Гц), 4,2 (2Н, т, J = 6,4 Гц), 7,3 (3Н, м), 7,6 (2Н, м). Вихід: 54 %. Приклад 3 Метил-5-(4-бензиліденамінооксибутил)-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,1 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,73 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 3,4 (2Н, т, J = 11,7 Гц), 3,8 (3Н, с), 3,9 (2Н, дд, J = 12,1 та 4,6 Гц), 4,1 (2Н, т, J = 6,4 Гц), 7,3 (3Н, м), 7,5 (2Н, м), 8,0 (1Н, с). Вихід: 82 %. Приклад 4 Метил-2-метил-5-{4-[1-(4трифторметилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,0 (2Н, м), 1,3 (2Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 3,4 (2Н, т, J = 11,8 Гц), 3,8 (3Н, с), 4,0 (2Н, дд, J = 12,1 та 4,6 Гц), 4,2 (2Н, т, J = 6,5 Гц), 7,6 (2Н, д, J = 8,3 Гц), 7,7 (2Н, д, J = 8,2 Гц ). Вихід: 47 %. Приклад 5 Метил-5-{4-[1-(4фторфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,1 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 3,4 (2Н, т, J = 11,5 Гц), 3,8 (3Н, с), 3,9 (2Н, дд, J = 12,0 та 4,6 Гц), 4,1 (2Н, т, J = 6,4 Гц), 7,0 (2Н, м), 7,6 (2Н, м). Вихід: 79 %. Приклад 6 Метил-5-{4-[1-(4хлорфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,1 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 3,4 (2Н, т, J = 11,7 Гц), 3,8 (3Н, с), 3,9 (2Н, дд, J = 12,0 та 4,6 Гц), 4,1 (2Н, т, J = 6,4 Гц), 7,3 (2Н, дд, J = 6,7 та 2,0 Гц), 7,6 (2Н, дд, J = 6,7 та 1,9 Гц). Вихід: 86 %. Приклад 7 Метил-5-{4-[1-(4метансульфонілфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,12 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 3,0 (3Н, с), 3,4 (2Н, т, J = 11,7 Гц), 3,8 (3Н, с), 4,0 (2Н, дд, J = 12,0 та 4,6 Гц), 4,2 (2Н, т, J = 6,4 Гц), 7,8 (2Н, дд, J = 6,9 та 1,8 Гц), 7,9 (2Н, д, J = 8,5 Гц). Вихід: 66 %. Приклад 8 Метил-(2-метил-5-[4-(1-м 93393 26 толілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан)-2карбоксилат 1 H ЯМР: 1,0 (2Н, м), 1,37 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,67 (2Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 2,37 (3Н, с), 3,4 (2Н, т, J = 11,5 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,98 (2Н, дд, J = 4,38 та 11,7 Гц), 4,1 (2Н, т, J = 6,43 Гц), 7,1 (2Н, м), 7,4 (2Н, м). Вихід: 49 %. Приклад 9 Метил-5-{4-[1-(4бутилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 0,91 (3Н, т, J = 7,26 Гц), 1,07 (2Н, м), 1,36 (4Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,60 (2Н, м), 1.68 (2Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,61 (2Н, т, J = 7,53 Гц), 3,40 (2Н, т, J = 11,58 Гц), 3,82 (3Н, с), 3,97 (2Н, дд, J = 11,88 та 4,5 Гц), 4,14 (2Н, т, J = 6,39 Гц), 7,16 (2Н, д, J = 8,1 Гц), 7,53 (2Н, д, J = 8,07 Гц). Вихід: 46 %. Приклад 10 Метил-2-метил-5-[4-(1-птолілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилат 1 H ЯМР: 1,04-1,11 (2Н, м), 1,37-1,40 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,64-1,71 (2Н, м), 2,09 (1Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,35 (3Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,61 Гц), 3,82 (3Н, с), 3,96 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,65 Гц), 4,14 (2Н, т, J = 7,42 Гц), 7,16 (2Н, д, J = 6,27 Гц), 7,52 (2Н, д, J = 8,13 Гц). Вихід: 52%. Приклад 11 Метил-2-метил-5-{4-[1-(4метилсульфанілфеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,04-1,11 (2Н, м), 1,34-1,42 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,66-1,71 (2Н, м) 2,08 (1Н, м), 2,38 (3Н, с), 2,49 (3Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,67 Гц), 3,82 (3Н, с), 3,96 (2Н, дд, J = 12,03 та 4,56 Гц), 4,14 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 7,22 (2Н, д, J = 8,4 Гц), 7,55 (2Н, д, J = 8,4 Гц). Вихід: 58 %. Приклад 12 Метил-5-{4-[1-(4етилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,06-1,11 (2Н, м), 1,23 (3Н, т, J = 7,59 Гц), 1,34-1,40 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,69 (2Н, м), 2,00 (1Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,64 (2Н, q, J = 15,18 та 7,62 Гц), 3,40 (2Н, т, J = 11,76 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,97 (2Н, дд, J = 12,09 та 4,68 Гц), 4,14 (2Н, т, J = 6,45 Гц), 7,18 (2Н, д, J = 8,25 Гц), 7,55 (2Н, д, J = 1,74 Гц). Вихід: 54 %. Приклад 13 Метил-5-{4-[1-(4етоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,09 (2Н, м), 1,3 (2Н, м), 1,4 (3Н, т, J = 6,9 Гц), 1,51 (3Н, м), 1,68 (2Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,18 (3Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,67 Гц), 3,82 (3Н, с), 3,96 (2Н, дд, J = 12,03 та 4,53 Гц), 4,04 (2Н, кв, J = 13,98 та 6,99 Гц), 4,13 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 6,86 (2Н, д, J = 8,76 Гц), 7,56 (2Н, д, J = 8,76 Гц). Вихід: 38 %. Приклад 14 Метил-5-{4-[1-(4ізопропоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,05 (2Н, м), 1,32 (3Н, с), 1,34 (3Н, с), 1,4 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,66 (2Н, м), 2,04 (1Н, м), 27 2,18 (3Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,64 Гц), 3,82 (3Н, с), 3,96 (2Н, дд, J = 11,94 та 4,56 Гц), 4,13 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 4,56 (1Н, м), 6,86 (2Н, д, J = 8,76 Гц), 7,56 (2Н, д, J = 8,76 Гц). Вихід: 47 %. Приклад 15 Метил-2-метил-5-{4-[1-(4феноксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,04-1,11 (2Н, м), 1,34-1,40 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,64-1,73 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,20 (3Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,61 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,96 (2Н, дд, J = 12,09 та 4,65 Гц), 4,15 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 6,97-7,03 (4Н, м), 7,12 (1Н, м), 7,32-7,37 (2Н, м), 7,60 (2Н, дд, J = 6,81 та 2,01 Гц). Вихід: 58 %. Приклад 16 Метил-5-{4-[1-(4ізобутилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 0,88 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 1,06-1,11 (2Н, м), 1,37 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,66-1,71 (2Н, м), 1,84 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,47 (2Н, д, J = 7,17 Гц), 3,40 (2Н, т, J = 11,67 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,97 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,68 Гц), 4,15 (2Н, т, J = 6,24 Гц), 7,12-7,15 (2Н, д, J = 8,22 Гц), 7,52-7,55 (2Н, д, J = 8,22 Гц). Вихід: 50 %. Приклад 17 Метил-5-{4-[1-(4метоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,04-1,11 (2Н, м), 1,34-1,40 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,64-1,71 (2Н, м) 2,04 (1Н, м), 2,19 (3Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,61 Гц), 3,82 (3Н, с), 3,83 (3Н, с) 3,96 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,68 Гц), 4,13 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 7,87-6,91 (2Н, м), 7,56-7,60 (2Н, м). Вихід: 43 %. Приклад 18 Метил-5-[4-(1-біфеніл-4ілетиліденаміноокси)бутил]-2-метил-[1,3]діоксан-2карбоксилат 1 H ЯМР: 1,1 (2H, м), 1,4 (2H, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2H, м), 2,0 (1H, м), 2,2 (3Н, с), 3,4 (2H, т, J = 11,7 Гц), 3,8 (3H, с), 4,0 (2H, дд, J = 12,1 та 4,7 Гц), 4,2 (2H, т, J = 6,4 Гц), 7,3 (1H, м), 7,4 (2H, м), 7,6 (4H, м), 7,7 (2Н, м). Вихід: 67 %. Приклад 19 Метил-5-{4-[1-(3-хлор-4фторфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,04-1,12 (2H, м), 1,34-1,39 (2H, м), 1,51 (3Н, с), 1,64-1,71 (2H, м), 2,04 (1Н, м), 2,18 (3Н, с), 3,40 (2H, т, J = 11,7 Гц), 3,83 (3H, с), 3,96 (2Н, дд, J = 12,03 та 4,62 Гц), 4,15 (2Н, т, J = 6,45 Гц), 7,1 (1Н, т, J = 8,7 Гц), 7,47-7,53 (1Н, м), 7,697,72 (1H, дд, J = 7,17 та 2,4 Гц), Вихід: 39 %. Приклад 20 Метил-5-{4-[1-(3,4диметилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,04-1,11 (2H, м), 1,34-1,40 (2H, м), 1,51 (3Н, с), 1,56-1,71 (2H, м), 2,05 (1H, м), 2,19 (3Н, с), 2,26 (3Н, с), 2,27 (3Н, с), 3,40 (2H, т, J = 11,73 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,96 (2H, дд, J = 12,27 та 4,68 Гц), 4,14 (2H, т, J = 6,45 Гц), 7,12 (1H, д, J = 7,89 Гц), 7,33 (1Н, дд, J = 7,83 та 1,71 Гц), 7,41 (1Н, с). Вихід: 45 %. 93393 28 Приклад 21 Метил-5-{5-[1-(3,4диметилфеніл)етиліденаміноокси]пентил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,02-1,07 (2H, м), 1,25-1,37 (4H, м), 1,51 (3Н, с), 1,64-1,71 (2H, м), 2,02 (1H, м), 2,19 (3Н, с), 2,26 (3Н, с), 2,27 (3Н, с), 3,40 (2H, т, J = 11,64 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,96 (2H, дд, J = 12,03 та 4,62 Гц), 4,14 (2Н, т, J = 6,57 Гц), 7,12 (1H, д, J = 7,86 Гц), 7,34 (1H, д, J = 7,83 Гц), 7,41 (1H, с). Вихід: 48 %. Приклад 22 Метил-5-{4-[1-(4-метокси-3метилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,06-1,11 (2H, м), 1,34-1,40 (2H, м), 1,51 (3Н, с), 1,57-1,71 (2H, м), 2,05 (1H, м), 2,18 (3Н, с), 2,22 (3Н, с), 3,40 (2H, т, J = 11,73 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 3,99 (2H, дд, J = 13,95 та 6,51 Гц), 4,13 (2H, т, J = 6,45 Гц), 6,79 (1H, д, J = 8,46 Гц), 7,39-7,45 (2Н, м). Вихід: 54 %. Приклад 23 Метил-5-{4-[1-(3,4диметоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,04-1,12 (2Н, м), 1,33-1,40 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,64-1,71 (2Н, м) 2,05 (1Н, м), 2,19 (3'Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,64 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 3,97 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,68 Гц), 4,15 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 6,85 (1Н, д, J = 8,52 Гц), 7,13 (1Н, дд, J = 8,37 та 2,04 Гц), 7,27 (1Н, д, J = 2,01 Гц). Вихід: 47 %. Приклад 24 Метил-5-{4-[1-(3-фтор-4метоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,04-1,11 (2Н, м), 1,34-1,39 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,65-1,71 (2Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,17 (3Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,67 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,96 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,65 Гц), 4,14 (2Н, т, J = 6,45 Гц), 6,93 (1Н, т, J = 8,64 Гц), 7,31-7,35 (1Н, м), 7,42-7,47 (1Н, дд, J = 12,75 та 2,13 Гц). Вихід: 50 %. Приклад 25 Метил-(5-{4-[1-(4метоксифеніл)пропіліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан)-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,1 (5Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,1 (1Н, м), 2,7 (2Н, кв, J = 7,59 Гц), 3,4 (2Н, т, J = 11,67 Гц), 3,8 (6Н, с), 3,98 (2Н, дд, J = 4,56 та 12,03 Гц), 4,1 (2Н, т, J = 6,36 Гц), 6,9 (2Н, д, J = 8,79 Гц), 7,55 (2Н, д, J = 8,79 Гц). Вихід: 35 %. Приклад 26 Метил-{2-метил-5-[4-(1-птолілпропіліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан}-2карбоксилат 1 H ЯМР: 1,1 (5Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,7 (2Н, кв, J = 7,6 Гц), 3,4 (2Н, т, J = 11,56 Гц), 3,82 (3Н, с), 3,95 (2Н, дд, J = 4,5 та 12,02 Гц), 4,1 (2Н, т, J = 6,3 Гц), 7,15 (2Н, J = 8,0 Гц), 7,5 (2Н, J = 8,0 Гц). Вихід: 58%. Приклад 27 Метил-{2-метил-5-[4-(1-піридін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан}-2 29 карбоксилат 1 H ЯМР: 1,0 (2Н, м), 1,38 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,31 (3Н, с), 3,4 (2Н, т, J = 11,42), 3,83 (3Н, с), 3,9 (2Н, дд, J = 4,56 та 12,15 Гц), 4,2 (2Н, т, J = 6,47), 7,22 (1Н, м), 7,6 (1Н, м), 7,8 (1Н, д, J = 8,1 Гц), 8,6 (1Н, д, J = 4,71 Гц). Вихід: 49 %. Приклад 28 Метил-{2-метил-5-[4-(1-піридін-3ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан}-2карбоксилат 1 H ЯМР: 1,0 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,23 (3Н, с), 3,4 (2Н, т, J = 11,4 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,9 (2Н, дд, J = 4,6 та 12,0 Гц), 4,2 (2Н, т, J = 6,47), 7,29 (1Н, м), 7,96 (1Н, дд, J = 1,7 та 7,9 Гц), 8,57 (1Н, д, J = 4,7 Гц), 8,86 (1Н, с). Вихід: 39%. Приклад 29 Метил-{2-метил-5-[4-(1-піридін-4ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан}-2карбоксилат 1 H ЯМР: 1,0 (2Н, м), 1,35 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,19 (3Н, с), 3,4 (2Н, т, J = 11,73 Гц), 3,82 (3Н, с), 3,9 (2Н, дд, J = 4,44 та 11,79 Гц), 4,2 (2Н, т, J = 6,4 Гц), 7,5 (2Н, д, J = 6,0 Гц), 8,6 (2Н, д, J = 6,0 Гц). Вихід: 38 %. Приклад 30 Метил-5-[4-(1-бензо[1,3]діоксол-5ілетиліденаміноокси)бутил1-2-метил-[1,3]діоксан2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,03-1,11 (2Н, м), 1,31-1,39 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,63-1,70 (2Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,16 (3Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,61 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,96 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,65 Гц), 4,13 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 5,97 (2Н, с) 6,79 (1Н, д, J = 8,1 Гц), 7,08 (1Н, дд, J = 8,1 та 2,22 Гц), 7,19 (1Н, д, J = 1,65 Гц). Вихід: 54 %. Приклад 31 Метил-2-метил-5-[4-(1-тіофен-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилат 1 H ЯМР: 1,03-1,11 (2Н, м), 1,34-1,42 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,62-4,72 (2Н, м) 2,04 (1Н, м), 2,22 (3Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,41 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,97 (2Н, дд, J = 12 та 4,62 Гц), 4,21 (2Н, т, J = 6,39 Гц), 7,00 (1Н, дд, J = 5,07 та 3,75 Гц), 7,20 (1Н, дд, J = 4,56 та 1,05 Гц), 7,24 (1Н, м). Вихід: 46 %. Приклад 32 Метил-5-[4-(1-бензофуран-2ілетиліденаміноокси)бутил]-2-метил-[1,3]діоксан-2карбоксилат 1 H ЯМР: 1,1 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 3,4 (2Н, т, J = 11,1 Гц), 3,8 (3Н, с), 4,0 (2Н, дд, J = 12,1 та 4,6 Гц), 4,2 (2Н, т, J = 6,5 Гц), 6,9 (1Н, с), 7,2-7,3 (2Н, м), 7,5 (2Н, м). Вихід: 39 %. Приклад 33 Метил-5-[5-(1-бензофуран-2ілетиліденаміноокси)пентил]-2-метил-[1,3]діоксан2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,0 (2Н, м), 1,4 (4Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 3,4 (2Н, т, J = 11,7 Гц), 3,8 (3Н, с), 3,9 (2Н, дд, J = 12,0 та 4,6 Гц), 4,2 (2Н, т, J = 6,6 Гц), 6,9 (1Н, с), 7,2-7,3 (2Н, м), 7,5 (2Н, м). Вихід: 62 %. 93393 30 Приклад 34 Метил-5-{4-[1-(2,3-диметилбензофуран-6іл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил-[1,3]діоксан2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,06 (2Н, м), 1,41 (2Н, м), 1,57 (3Н, с), 1,74 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,26 (3Н, с), 2,38 (3Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,53 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,97 (2Н, с), 4,17 (2Н, т, J = 6,13 Гц), 7,35 (1Н, д, J = 8,1 Гц), 7,51 (1Н, д, J = 8,01 Гц), 7,62 (1Н, с). Вихід: 39 %. Приклад 35 Метил-2-метил-5-{4-[1-(1-метил-1Н-індол-3іл)етиліденаміноокси]бутил}-[1,3]діоксан-2карбоксилат 1 H ЯМР: 1,05-1,13 (2Н, м), 1,35-1,46 (2Н, м), 1,50 (3Н, с), 1,70-1,77 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,23 (3Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,46 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,97 (2Н, дд, J = 11,95 та 4,032 Гц), 4,19 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 7,17-7,31 (4Н, м), 8,27 (1Н, д, J = 7,71 Гц). Вихід: 47%. Приклад 36 Метил-2-метил-5-[5-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)пентил]-[1,3]діоксан-2карбоксилат 1 H ЯМР: 1,06 (2Н, м), 1,25-1,41 (4Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,73 (2Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,32 (3Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,76 Гц), 3,82 (3Н, с), 3,96 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,59 Гц), 4,21 (2Н, т, J = 6,57 Гц), 7,47 (2Н, м), 7,78-7,92 (4Н, м), 7,98 (1Н, с). Вихід: 33 %. Приклад 37 Метил-2-метил-5-[4-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилат 1 H ЯМР: 1,06-1,14 (2Н, м), 1,40 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,71-1,75 (2Н, м) 2,06 (1Н, м), 2,33 (3Н, с), 3,37-3,51 (2Н, т, J = 11,6 Гц), 3,82 (3Н, с), 4,00 (2Н, кв, J = 11,91 та 4,56 Гц), 4,21 (2Н, т, J = 6,39 Гц), 7,48 (2Н, м), 7,79-7,92 (4Н, м), 7,99 (1Н, м). Вихід: 52 %. Приклад 38 Метил-2-метил-5-{4-[1-(5,6,7,8тетрагідронафталін-2-іл)етиліденаміноокси]бутил}-[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,06-1,11 (2Н, м), 1,38 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,68 (2Н, м), 1,76-1,81 (4Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,77 (4Н, м), 3,40 (2Н, т, J = 11,61 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,96 (2Н, дд, J = 11,91 та 4,47 Гц), 4,14 (2Н, т, J = 6,45 Гц), 7,03-7,06 (1Н, д, J = 7,74 Гц), 7,32-7,35 (2Н, м). Вихід: 50 %. Приклад 39 Метил-5-{4-[1-(4метоксиметоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилат 1 H ЯМР: 1,09 (2Н, м), 1,34-1,39 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,66-1,71 (2Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,18 (3Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,8 Гц), 3,47 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,96 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,65 Гц), 4,13 (2Н, т, J = 6,45 Гц), 5,19 (2Н, с), 6,99-7,04 (2Н, м), 7,54-7,58 (2Н, м). Вихід: 47%. Приклад 40 Метил-5-{4-[1-(4гідроксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-кар6оксилат До розчину метил-5-{4-[1-(4метоксиметоксифеніл)етиліденаміноокси]-бутил} 31 2-метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилату (одержаного згідно прикладу 39) (1,5 г) в ізопропіловому спирті додають концентровану хлористоводневу кислоту і реакційну суміш перемішують при 50C протягом приблизно 20 годин. Реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища та розчинник упарюють при зниженому тиску на обертовому випарнику. Додають до залишку воду та екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою, розсолом, осушають над сульфатом натрію та упарюють при зниженому тиску на обертовому випарнику. Сировий продукт піддають флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи 15% етилацетату в петролейному ефірі як елюент, одержуючи 200мг чистого продукту. 1 H ЯМР: 1,04-1,11 (2Н, м), 1,32-1,42 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,63-1,70 (2Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,18 (3Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,8 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,96 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,68 Гц), 4,13 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 6,81 (2Н, дд, J = 6,69 та 2,01 Гц), 7,54 (2Н, дд, J = 6,69 та 1,95 Гц). Вихід: 15 %. Приклад 41 Метил-5-{4-[1-(4метансульфонілоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил-[1,3]діоксан2-карбоксилат До охолодженого льодом розчину метил-5-{4[1-(4-гідроксифеніл)-етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбоксилату (одержаного згідно прикладу 40) (200 мг) у безводному дихлорметані додають триетиламін (82 мг) та метансульфонілхлорид (75 мг) і реакційну суміш перемішують при такій саме температурі протягом приблизно години. Реакційну суміш розводять дихлорметаном, промивають водою, осушають над сульфатом натрію та упарюють при зниженому тиску на обертовому випарнику. Сировий продукт піддають флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи як елюент 20% етилацетату в петролейному ефірі, одержуючи 200 мг чистого продукту. 1H ЯМР: 1,04-1,12 (2Н, м), 1,34-1,42 (2Н, м), 1,51 (3Н, с), 1,56-1,71 (2Н, м) 2,04 (1Н, м), 2,21 (3Н, с), 3,14 (3Н, с), 3,40 (2Н, т, J = 11,8 Гц), 3,83 (3Н, с), 3,96 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,68 Гц), 4,16 (2Н, т, J = 6,48 Гц), 7,27-7,29 (2Н, м), 7,67-7,70 (2Н, м). Вихід: 83%. Приклад 42 2-Метил-5-[4-(1фенілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонова кислота До розчину метил-2-метил-5-[4-(1фенілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилату (одержаного згідно прикладу 1) (1,38 г) у суміші тетрагідрофурану та метанолу додають інший розчин LiOHH2O (332 мг) у воді та реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 18 годин. Розчинник упарюють при зниженому тиску, додають до залишку воду, підкислюють 1Н HCI до рН 6 та екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою, розсолом, осушають над сульфатом натрію та упарюють при зниженому тиску. Сировий продукт піддають хроматографії (флеш) на силікагелі, використовуючи як 93393 32 елюент 25% етилацетату в гексані, одержуючи 1 г чистого продукту. 1 H ЯМР: 1,1 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 3,4 (2Н, т, J = 11,5 Гц), 4,0 (2Н, дд, J = 12,0 та 4,5 Гц), 4,1 (2Н, т, J = 6,4 Гц), 7,3 (3Н, м), 7,6 (2Н, м). Вихід: 79 %. Наступні сполуки одержують за процедурою, аналогічною описаній у прикладі 42 з відповідними змінами реагентів, реакційних умов та кількостей реагентів. Приклад 43 5-(4-Бензиліденамінооксибутил)-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,1 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,73 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 3,4 (2Н, т, J = 11,6 Гц), 4,0 (2Н, дд, J = 11,9 та 4,5 Гц), 4,1 (2Н, т, J = 6,4 Гц), 7,3 (3Н, м), 7,5 (2Н, м), 8,0 (1Н, с). Вихід: 96 %. Приклад 44 2-Метил-5-{4-[1-(4трифторметилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,1 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 3,4 (2Н, т, J = 11,6 Гц), 4,0 (2Н, дд, J = 12,0 та 4,7 Гц), 4,1 (2Н, т, J = 6,4 Гц), 7,6 (2Н, т, J = 8,2 Гц), 7,7 (2Н, д, J = 8,0 Гц). Вихід: 97 %. Приклад 45 5-{4-[1-(4Фторфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,1 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 3,4 (2Н, т, J = 11,6 Гц), 4,0 (2Н, дд, J = 11,9 та 4,5 Гц), 4,1 (2Н, т, J = 6,4 Гц), 7,0 (2Н, т, J = 8,6 Гц), 7,6 (2Н, м). Вихід: 83 %. Приклад 46 5-{4-[1-(4Хлорфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,1 (2Н, м), 1,3 (2Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 3,5 (2Н, т, J = 11,5 Гц), 4,0 (2Н, м), 4,1 (2Н, т, J = 6,3 Гц), 7,3 (2Н, д, J = 8,5 Гц), 7,6 (2Н, д, J = 8,5 Гц). Вихід: 79 %. Приклад 47 5-{4-(1-(4Метансульфонілфеніл)етиліденаміноокси]бутил}2-метил-[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,1 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 3,0 (3Н, с), 3,4 (2Н, т, J = 11,6 Гц), 4,0 (2Н, дд, J = 11,9 та 4,4 Гц), 4,2 (2Н, т, J = 6,4 Гц), 7,8 (2Н, д, J = 8,5 Гц), 7,9 (2Н, д, J = 8,5 Гц). Вихід: 80 %. Приклад 48 2-Метил-5-[4-(1-птолілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,07-1,14 (2Н, м), 1,33-1,41 (2Н, м), 1,52 (3Н, с), 1,64-1,72 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,35, (3Н, с), 3,47 (2Н, м), 3,99 (2Н, дд, J = 12,03 та 4,56 Гц), 4,15 (2Н, т, J = 6,45 Гц), 7,16 (2Н, д, J = 8,07 Гц), 7,52 (2Н, д, J = 8,19 Гц). Вихід: 22 %. Приклад 49 5-{4-[1-(3-Хлор-4фторфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил 33 [1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,07-1,15 (2Н, м), 1,35 (2Н, м), 1,56 (3Н, с), 1,65-1,71 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,18 (3Н, с), 3,43-3,57 (2Н, м), 3,99 (2Н, дд, J = 11,48 та 4,56 Гц), 4,16 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 7,12 (1Н, м), 7,47-7,69 (1Н, м), 7,70 (1Н, дд, J = 7,08 та 2,16 Гц). Вихід: 89 %. Приклад 50 5-{4-[1-(4-Бутилфеніл)етиліденамінорху]бутил}-2-метил-[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 0,91 (3Н, т, J = 7,29 Гц), 1,12 (2Н, м), 1,36 (4Н, м), 1,56-1,61 (5Н, с), 1,69 (2Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,61 (2Н, т, J = 7,53 Гц), 3,46 (2Н, т, J = 11,46 Гц), 3,99 (2Н, дд, J = 11,88 та 4,5 Гц), 4,15 (2Н, т, J = 6,33 Гц), 7,16 (2Н, д, J = 8,07 Гц), 7,53 (2Н, д, J = 8,04 Гц). Вихід: 98 %. Приклад 51 2-Метил-5-{4-[1-(4метилсульфанілфеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,07-1,15 (2Н, м), 1,33-1,43 (2Н, м), 1,57 (3Н, с), 1,65-1,72 (2Н, м) 2,06 (1Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,49 (3Н, с), 3,46 (2Н, т, J = 11,52 Гц), 3,99 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,68 Гц), 4,15 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 7,22 (2Н, д, J = 8,46 Гц), 7,54-7,57 (2Н, д, J = 8,43 Гц). Вихід: 76 %. Приклад 52 5-{4-[1-(4Етилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,09-1,14 (2Н, м), 1,22 (3Н, т, J = 7,59 Гц), 1,38 (2Н, м), 1,56 (3Н, с), 1,64-1,74 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,63 (2Н, кв, J = 15,06 та 7,53 Гц), 3,46 (2Н, т, J = 10,2 Гц), 3,99 (2Н, дд, J = 11,46 та 4,23 Гц), 4,15 (2Н, т, J = 6,36 Гц), 7,18 (2Н, д, J = 8,07 Гц), 7,54 (2Н, д, J = 8,16 Гц). Вихід: 91 %. Приклад 53 5-{4-[1-(3,4Диметилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,07-1,14 (2Н, м), 1,35-1,42 (2Н, м), 1,56 (3Н, с), 1,67-1,71 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,26 (3Н, с), 2,27 (3Н, с), 3,46 (2Н, т, J = 10,2 Гц), 3,99 (2Н, дд, J = 11,46 та 4,23 Гц), 4,15 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 7,12 (1Н, д, J = 7,83 Гц), 7,327,36 (1Н, м), 7,60 (1Н, м). Вихід: 84 %. Приклад 54 5-{5-[1-(3,4Диметилфеніл)етиліденаміноокси]пентил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,05-1,10 (2Н, м), 1,28-1,38 (4Н, м), 1,56 (3Н, с), 1,69 (2Н, м), 2,03 (1Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,26 (3Н, с), 2,27 (3Н, с), 3,45 (2Н, т, J = 11,8 Гц), 3,99 (2Н, дд, J = 11,96 та 4,53 Гц), 4,15 (2Н, т, J = 6,51 Гц), 7,12 (1Н, д, J = 7,86 Гц), 7,33 (1Н, д, J = 7,98 Гц), 7,41 (1Н, с). Вихід: 89 %. Приклад 55 5-{4-[1-(4Етоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,06-1,14 (2Н, м), 1,25-1,43 (5Н, м), 1,56 (3Н, с), 1,68 (2Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,18 (3Н, с), 3,46 (2Н, т, J = 11,52 Гц), 3,96-4,08 (4Н, м), 4,13 (2Н, т, J = 6,39 Гц), 6,86 (2Н, д, J = 8,79 Гц), 7,56 93393 34 (2Н, д, J = 8,79 Гц). Вихід: 90 %. Приклад 56 5-{4-[1-(4Ізопропоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 0,86 (2Н, м), 1,06-1,24 (8Н, м), 1,56 (3Н, с), 1,66 (2Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,18 (3Н, с), 3,46 (2Н, т, J = 10,59 Гц), 3,96 (2Н, дд, J = 11,70 та 4,56 Гц), 4,13 (2Н, т, J = 6,36 Гц), 4,56 (1Н, м), 6,86 (2Н, д, J = 8,58 Гц), 7,56 (2Н, д, J = 8,58 Гц). Вихід: 87 %. Приклад 57 5-{4-[1-(4-Метокси-3метилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,09-1,14 (2Н, м), 1,35-1,43 (2Н, м), 1,56 (3Н, с), 1,64-1,74 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,22 (3Н, м), 3,46 (2Н, т, J = 10,32 Гц), 3,84 (3Н, с), 3,99 (2Н, дд, J = 11,88 та 4,50 Гц), 4,14 (2Н, т, J = 6,39 Гц), 6,80 (1Н, д, J = 8,46 Гц), 7,44 (1Н, дд, J = 8,46 та 2,06 Гц), 7,45 (1Н, м). Вихід: 82 %. Приклад 58 2-Метил-5-{4-[1-(4феноксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,09-1,14 (2Н, м), 1,36-1,41 (2Н, м), 1,56 (3Н, с), 1,65-1,74 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,20 (3Н, с), 3,46 (2Н, м), 3,99 (2Н, дд, J = 12,03 та 4,59 Гц), 4,15 (2Н, т, J = 6,39 Гц), 6,97-7,035 (4Н, м), 7,12 (1Н, д, J = 7,35 Гц), 7,33 (2Н, м), 7,60 (2Н, д, J = 6,81 та 2,01 Гц). Вихід: 78 %. Приклад 59 5-{4-[1-(3,4Диметоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,09-1,15 (2Н, м), 1,36-1,41 (2Н, м), 1,56 (3Н, с), 1,67-1,72 (2Н, м) 2,05 (1Н, м), 2,19 (3Н, с), 3,46 (2Н, т, J = 11,58 Гц), 3,89 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 3,99 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,50 Гц), 4,15 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 6,85 (1Н, д, J = 8,4 Гц), 7,13 (1Н, дд, J = 8,37 та 2,04 Гц), 7,27 (1Н, д, J = 2,01 Гц). Вихід: 81 %. Приклад 60 5-{4-[1-(4Ізобутилфеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 0,88 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 1,09-1,14 (2Н, м), 1,38 (2Н, м), 1,56 (3Н, с), 1,62 (2Н, м), 1,85 (1Н, м), 2,01 (1Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,47 (2Н, д, J = 7,17 Гц), 3,46 (2Н, т, J = 9,48 Гц), 3,99 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,56 Гц), 4,15 (2Н, т, J = 6,45 Гц), 7,12 (2Н, д, J = 8,28 Гц), 7,53 (2Н, д, J = 8,16 Гц). Вихід: 97 %. Приклад 61 5-{4-[1-(3-Фтор-4метоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,07-1,14 (2Н, м), 1,33-1,40 (2Н, м), 1,56 (3Н, с), 1,64-1,73 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,17 (3Н, с), 3,46 (2Н, т, J = 11,51), 3,90 (3Н, с), 3,99 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,59 Гц), 4,14 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 6,91 (1Н, м), 7,31-7,35 (1Н, м), 7,42-7,47 (1Н, дд, J = 12,75 та 2,13 Гц). Вихід: 90 %. Приклад 62 2-Метил-5-[5-(1-нафталін-2 35 ілетиліденаміноокси)пентил]-[1,3]діоксан-2карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,03-1,10 (2Н, м), 1,32-1,40 (4Н, м),1,55 (3Н, с), 1,71 (2Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,32 (3Н, с), 3,49 (2Н, т, J = 7,92 Гц), 3,98 (2Н, дд, J = 11,64 та 4,38 Гц), 4,21 (2Н, т, J = 6,54 Гц), 7,45-7,50 (2Н, м), 7,77-7,91 (4Н, м), 7,98 (1Н, с). Вихід: 53 %. Приклад 63 2-Метил-5-[4-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,09-1,16 (2Н, м), 1,36-1,46 (2Н, м), 1,57 (3Н, с), 1,69-1,78 (2Н, м) 2,07 (1Н, м), 2,33 (3Н, с), 3,47 (2Н, т, J = 11,16 Гц), 4,0 (2Н, дд, J = 11,82 та 4,68 Гц), 4,21 (2Н, т, J = 6,36 Гц), 7,48 (2Н, дд, J = 6,12 та 3,21 Гц), 7,78-7,91 (4Н, м), 7,99 (1Н, м). Вихід: 82 %. Приклад 64 2-Метил-5-{4-[1-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2іл)етиліденаміноокси]бутил}-[1,3]діоксан-2карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,09-1,14 (2Н, м), 1,35-1,40 (2Н, м), 1,56 (3Н, с), 1,64-1,71 (2Н, м), 1,76-1,81 (4H, м), 2,05 (1Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,77 (4Н, м), 3,46 (2Н, т, J = 11,55 Гц), 3,99 (2Н, дд, J = 12,00 та 4,67 Гц), 4,14 (2Н, т, J = 6,45 Гц), 7,03-7,06 (1Н, д, J = 7,8 Гц), 7,32 (1H, с), 7,34 (1Н, с). Вихід: 77 %. Приклад 65 5-{4-[1-(4Гідроксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 0,85 (2Н, м), 1,25 (2Н, м), 1,52 (3Н, с), 1,67 (2Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,16 (3Н, с), 3,51 (2Н, т, J = 11,70 Гц), 3,94 (2Н, дд, J = 11,88 та 4,5 Гц), 4,11 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 6,82 (2H, д, J = 8,7 Гц), 7,49 (2H, м). Вихід: 90 %. Приклад 66 5-{4-[1-(4Метоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,06-1,14 (2H, м), 1,33-1,43 (2H, м), 1,56 (3Н, с), 1,64-1,71 (2H, м) 2,05 (1Н, м), 2,18 (3Н, с), 3,46 (2Н, т, J = 11,52 Гц), 3,82 (3Н, с), 3,99 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,68 Гц), 4,13 (2Н, т, J = 6,42 Гц), 7,85-6,90 (2Н, м), 7,55-7,60 (2H, м). Вихід: 94 %. Приклад 67 5-{4-[1-(4Метансульфонілоксифеніл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил-[1,3]діоксан2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,13 (2H, м), 1,33-1,43 (2Н, м), 1,56 (3Н, с), 1,65-1,72 (2Н, м) 2,01 (1Н, м), 2,19 (3Н, с), 3,16 (3Н, с), 3,40-3,49 (2Н, м), 3,99 (2Н, дд, J = 12,06 та 4,68 Гц), 4,18 (2Н, т, J = 5,04 Гц), 7,29-7,39 (2Н, м), 7,68-7,71 (2Н, д, J = 6,78 та 2,01 Гц). Вихід: 34 %. Приклад 68 2-Метил-5-[4-(1-тіофен-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,09-1,12 (2Н, м), 1,38 (2Н, м), 1,57 (3Н, с), 1,65-1,70 (2H, м), 2,07 (1H, м), 2,33 (3Н, с), 3,47 (2Н, т, J = 11,37 Гц), 4,0 (2Н, дд, J = 11,85 та 4,05 Гц), 4,13 (2Н, т, J = 6,33 Гц), 7,01 (1Н, м), 7,197,24 (2H, м). Вихід: 85 %. 93393 36 Приклад 69 5-[4-(1-Бензо[1,3]діоксол-5ілетиліденаміноокси)бутил]-2-метил-[1,3]діоксан-2карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,07-1,14 (2Н, м), 1,35-1,43 (2Н, м), 1,57 (3Н, с), 1,60-1,71 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,17 (3Н, с), 3,47 (2Н, т, J = 11,15 Гц), 3,99 (2Н, дд, J = 12,03 та 4,59 Гц), 4,13 (2Н, т, J = 6,39 Гц), 5,97 (2Н, с), 6,79 (1Н, д, J = 8,16 Гц), 7,08 (1Н, дд, J = 8,1 та 1,77 Гц), 7,20 (1Н, д, J = 1,68 Гц). Вихід: 84 %. Приклад 70 5-[4-(1-Біфеніл-4-ілетиліденаміноокси)бутил]2-метил-[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР; 1,1 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 3,5 (2Н, т, J = 11,4 Гц), 4,0 (2Н, дд, J = 11,5 та 3,9 Гц), 4,2 (2Н, т, J = 6,3 Гц), 7,3 (1Н, м), 7,4 (2Н, м), 7,6 (4Н, м), 7,7 (2Н, м). Вихід: 74 %. Приклад 71 2-Метил-5-{4-(1фенілпентиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонова кислота 1 H ЯМР: 0,93 (3Н, т, J = 7,2 Гц), 1,1 (2Н, м), 1,4 (4Н, м), 1,5 (2Н, м), 1,57 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,7 (2Н, т, J = 7,4 Гц), 3,4 (2Н, т, J = 11,4 Гц), 4,0 (2Н, дд, J = 11,8 та 4,5 Гц), 4,1 (2Н, т, J = 6,3 Гц), 7,3 (2Н, м), 7,6 (3Н, м). Вихід: 96 %. Приклад 72 5-[4-(1-Бензофуран-2ілетиліденаміноокси)бутил]-2-метил-[1,3]діоксан-2карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,1 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 3,5 (2Н, т, J = 11,6 Гц), 4,0 (2Н, дд, J = 11,9 та 4,5 Гц), 4,2 (2Н, т, J = 6,4 Гц), 6,9 (1Н, с), 7,2-7,3 (2Н, м), 7,5 (2Н, м). Вихід: 50 %. Приклад 73 5-[5-(1-Бензофуран-2ілетиліденаміноокси)пентил]-2-метил-[1,3]діоксан2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,0 (2Н, м), 1,4 (4Н, м), 1,5 (3Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 3,45 (2Н, т, J = 11,5 Гц), 4,0 (2Н, дд, J = 11,7 та 4,4 Гц), 4,2 (2Н, т, J = 6,5 Гц), 6,9 (1Н, с), 7,2-7,3 (2Н, м), 7,5 (2Н, м). Вихід: 95 %. Приклад 74 5-{4-[1-(2,3-Диметилбензофуран-6іл)етиліденаміноокси]бутил}-2-метил-[1,3]діоксан2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,10-1,154 (2Н, м), 1,23-1,26 (2Н, м), 1,56 (3Н, с), 1,66-1,73 (2Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,26 (3Н, с), 2,38 (3Н, с), 3,47 (2Н, м), 4,00 (2Н, дд, J = 11,5028 та 4,068 Гц), 4,17 (2Н, т, J = 6,13 Гц), 7,35 (1Н, д, J = 8,1 Гц), 7,51 (1Н, д, J = 8,01 Гц), 7,62 (1Н, с). Вихід: 30%. Приклад 75 2-Метил-5-{4-[1-(1-метил-1Н-індол-3іл)етиліденаміноокси]бутил}-[1,3]діоксан-2карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,08-1,23 (2Н, м), 1,39-1,44 (2Н, м), 1,55 (3Н, с), 1,70-1,77 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,24 (3Н, с), 3,46 (2Н, т, J = 11,52 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,97 (2Н, дд, J = 11,95 та 4,032 Гц), 4,19 (2Н, т, J = 6,39 Гц), 7,17-7,36 (4Н, м), 8,27(1 Н, д, J = 7,8 Гц). Вихід: 90%. 37 Приклад 76 2-Метил-5-[4-(1-мтолілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,10 (2Н, м), 1,38 (2Н, м), 1,57 (3Н, с), 1,67 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,21 (3Н, с), 2,37 (3Н, с), 3,47 (2Н, т, J = 11,03 Гц), 4,0 (2Н, дд, J = 4,5 та 12,03 Гц), 4,16 (2Н, т, J = 6,39, Гц), 7,15-7,27 (2Н, м), 7,4 (2Н, м). Вихід: 75 %. Приклад 77 5-{4-[1-(4Метоксифеніл)пропіліденаміноокси]бутил}-2метил-[1,3]діоксан-2-карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,1 (5Н, м), 1,38 (2Н, м), 1,56 (3Н, с), 1,68 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,71 (2Н, кв, J = 7,57 Гц), 3,46 (2Н, т, J = 11,58 Гц), 3,82 (3Н, с), 4,0 (2Н, дд, J = 4,5 та 11,92 Гц), 4,12 (2Н, т, J = 6,33 Гц), 6,89 (2Н, д, J = 8,8 Гц), 7,55 (2Н, д, J = 8,8 Гц). Вихід: 85%. Приклад 78 2-Метил-5-[4-(1-птолілпропіліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,1 (5Н, м), 1,38 (2Н, м), 1,57 (3Н, с), 1,69 (2Н, м), 2,0 (1Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,7 (2Н, кв, J = 7,5 Гц), 3,47 (2Н, т, J = 11,58 Гц), 3,98 (2Н, дд, J = 4,44 та 11,88 Гц), 4,13 (2Н, т, J = 6,33 Гц), 7,15 (2Н, д, J = 8,0 Гц), 7,52 (2Н, д, J = 8,1 Гц). Вихід: 91 %. Приклад 79 2-Метил-5-[4-(1-піридін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонова кислота 1 H ЯМР: 0,94 (2H, м), 1,26 (3Н, с), 1,28 (2Н, м), 1,57-1,72 (3Н, м), 2,20 (3Н, с), 3,53 (2H, т, J = 11,14 Гц), 3,63 (2H, дд, J = 4,9 та 11,18 Гц), 4,12 (2H, т, J = 6,41 Гц), 7,39 (1H, м), 7,8 (2H, м), 8,58 (1H, д, J = 4,66 Гц). Вихід: 74 %. Приклад 80 2-Метил-5-[4-(1-піридін-3ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,10 (2H, м), 1,41 (2H, м), 1,58 (3Н, с), 1,67 (2H, м), 2,07 (1H, м), 2,22 (3Н, с), 3,58 (2H, т, J = 11,58 Гц), 4,0 (2H, дд, J = 4,5 та 11,76 Гц), 4,21 (2H, т, J = 6,2 Гц), 4,46 (1H, шир.с), 7,4 (1H, т, J = 5,1 Гц), 8,0 (1H, д, J = 7,95 Гц), 8,60 (1H, м), 8,95 (1H, с). Вихід: 98 %. Приклад 81 2-Метил-5-[4-(1-піридін-4ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонова кислота 1 H ЯМР: 1,10 (2H, м), 1,37 (2H, м), 1,54 (3Н, с), 1,7 (2H, м), 2,0 (1H, м), 2,20 (3Н, с), 3,53 (2H, т, J = 11,64 Гц), 3,97 (2Н, дд, J = 4,5 та 11,64 Гц), 4,2 (2H, т, J = 6,27 Гц), 7,57 (2H, с), 8,62 (2H, с). Вихід: 67 %. Приклад 82 2-Метил-5-{4-[1-(5-метилфуран-2іл)етиліденаміноокси]бутил}-[1,3]діоксан-2карбонова кислота 1 H ЯМР: 0,57-1,13 (2Н, м), 1,37 (2H, м), 1,55 (3Н, с), 1,67 (2H, м), 2,00 (1H, м), 2,01 (3Н, с), 2,34 (3Н, с), 3,46 (2Н, т, J = 9,27 Гц), 3,99 (2H, дд, J = 11,61 та 4,5 Гц), 4,15 (2H, м), 6,01 (1H, д, J = 2,37 Гц), 6,49 (1H, д, J = 3,18 Гц). Вихід: 55 %. 93393 38 Приклад 83 Октил-2-метил-5-[4-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбоксилат Суміш 2-метил-5-[4-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти (одержаної згідно прикладу 63) (0,9 г), н-октилброміду (0,6 мл) та карбонату калію (0,64 г) у безводному диметилформаміді (10 мл) перемішують при 60 °С протягом приблизно 8 годин в інертній атмосфері. Реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою, розсолом, осушають над сульфатом натрію та упарюють при зниженому тиску. Сировий продукт піддають флешхроматографії на силікагелі з 8% етилацетатом в петролейному ефірі як елюентом, одержуючи 1 г чистого продукту. 1 H ЯМР: 0,87 (3Н, т, J = 6,0 Гц), 1,12 (2Н, м), 1,27-1,43 (12Н, м), 1,50 (3Н, с), 1,72 (4Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,33 (3Н, с), 3,42 (2Н, т, J = 11,61 Гц), 3,99 (2Н, дд, J = 11,88 та 4,5 Гц), 4,23 (4Н, т, J = 1,71 Гц), 7,46-7,51 (2Н, м), 7,78-7,92 (4Н, м), 7,98 (1Н, с). Вихід: 86%. Приклад 84 Натрієва сіль 2-метил-5-[4-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти До розчину 2-метил-5-[4-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти (одержаної згідно прикладу 63) (400 мг) в метанолі додають метоксид натрію (56 мг) та перемішують при 30C протягом 0,5 години. Розчинник упарюють при зниженому тиску на обертовому випарнику, залишок тритурують з діетиловим ефіром, фільтрують та висушують під вакуумом, одержуючи 180 мг солі. Приклад 85 L-Аргінінова сіль 2-метил-5-[4-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти До суспензії 2-метил-5-[4-(1-нафталін-2ілетиліденаміноокси)бутил]-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти (синтезована у прикладі 63) (1 г) в етанолі додають розчин L-аргініну (451 мг) у воді та реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 8 годин. Реакційну суміш охолоджують до 30°С і тверду речовину, що виділилася, фільтрують та висушують під вакуумом, одержуючи 400 мг солі. Приклад 86 Кальцієва сіль 5-[4-(1-бензофуран-2ілетиліденаміноокси)бутил]-2-метил-[1,3]діоксан-2карбонової кислоти 5-[4-(1-Бензофуран-2ілетиліденаміноокси)бутил]-2-метил-[1,3]діоксан-2карбонову кислоту (одержану згідно прикладу 72) (3 г) додають до розчину метоксиду натрію (одержують шляхом додавання 184 мг металевого натрію до 20 мл сухого метанолу) та перемішують протягом 0,5 години. До цього додають розчин ацетату кальцію (632 мг) у воді. Твердий осад, що утворюється, фільтрують та 39 93393 висушують під вакуумом, одержуючи 3 г солі. Аналогічно одержують солі, зазначені у таблиці 1, згідно з процедурою, описаною у прикладах 40 84-86. Використовуючи подібні процеси, можуть бути також одержані солі інших сполук. Таблиця 1 Приклад № 84 85 86 87 88 89 90 Вільна кислота, приклад № 63 63 72 72 53 53 75 Синтезована сіль Na L-Аргінін Ca L-Аргінін Ca L-Аргінін L-Аргінін Точка плавлення (°С) 240 230 (розкладається) 250 (розкладається) 212 250 200 224 Точки плавлення наведені без поправок і можуть змінюватися в інтервалі ±4 °С. Сполуки за даним винаходом знижують тригліцериди, загальний холестерин, LDL, VLDL та підвищують HDL і знижують рівні глюкози сироватки. Це було продемонстровано в експериментах in vitro, а також in vivo на тваринах. А) Демонстрація in vitro ефективності сполук: Активність in vitro hPPAR та hPPAR визначають згідно з власними протоколами і результати для типових сполук представлені у таблиці 2 нижче як доказ ефективності нового класу сполук, розкритих вище. Таблиця 2 Приклад № 44 46 48 49 52 55 56 57 59 60 61 62 84 64 66 67 68 69 70 76 77 78 EC50 (PPAR-альфа), мкМ 0,08 0,14 0,17 0,3 0,03 0,06 0,08 0,04 0,13 0,01 0,05 0,02 0,004 0,004 0,19 1,2 2,7 0,15 0,1 0,28 0,08 В) Демонстрація in vivo ефективності сполук: і) Активність зі зниження тригліцеридів сироватки у мишей Swiss albino: Самців мишей Swiss albino (SAM) розводили у розпліднику Zydus. Усіх цих тварин утримували при 12-годинному циклі світло-темрява при 25±1 °С. Тварини отримували стандартний лабораторний корм (NIN, Hyderabad, India) та воду ad libitum. Використовували SAM з вагою тіла в інтервалі 20-30 г. Використовувався протокол, схвалений Інституційним комітетом з тваринної етики. Дослідні сполуки вводили перорально мишам Swiss albino в дозах від 0,001 до 50 мг/кг/добу про EC50 (PPAR-гамма), мкМ 5,1 7,2 15 11,9 4 5,2 2,9 11,4 41,4 0,8 38,8 0,9 1,9 2 8 35 16,5 5,5 0,2 11 3,5 3,9 тягом 6 днів. Сполуку вводили після суспендування її в 0,25% CMC або розчинення її у воді, якщо сполука є водорозчинною. Контрольні миші отримували носій (0,25% карбоксиметилцелюлоза; доза 10 мл/кг). Зразки крові брали в 0-й день та в ситому стані через 1 годину після введення ліків на 6-й день досліджень. Кров збирали в негепаринізовані капіляри та сироватку аналізували на тригліцериди (Wieland, О. Methods of Enzymatic analysis. Bergermeyer, H.O., Ed., 1963, 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969, 6: 24-27). Виміри тригліцеридів сироватки здійснювали за допомогою ко 41 93393 мерційних наборів (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India). Формула для розрахунку: Процент зниження тригліцеридів обчислюють відповідно до формули: 42  TT / OT  Процент зниження (%)  1    x100  TC / OC  OC = День 0, значення для контрольної групи; ОТ = День 0, значення для дослідної групи; TC = день тестування, контрольна група; TT = День тестування, дослідна група Таблиця 3 Здатність до зниження тригліцеридів у мишей Swiss albino Приклад № 44 46 48 49 52 55 57 59 60 61 62 63 64 66 67 68 69 70 76 77 78 83 Доза (мг/кг/добу) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 іі) Активність щодо зниження глюкози сироватки у db/db мишачій моделі Гомозиготні миші C57BL/KsJ-db/db є гіперглікемічними, гіперінсулінемічними та інсулінорезистентними тваринами з ожирінням (J. Clin. Invest., 85, 962-967, 1990), у той час як гетерозиготні є тощими та нормоглікемічними. Гомозиготні тварини дуже близько імітують людський діабет типу Il з недостатнім контролем рівнів цукру у крові. Оскільки цей тип моделі нагадує людський цукровий діабет типу II, сполуки за винаходом тестували на протидіабетичну активність на цій моделі. Сполуки за даним винаходом виявляють активність щодо зниження глюкози та тригліцеридів сироватки. Для експерименту використовували самців мишей C57BL/KsJ-db/db у віці від 8 до 14 тижнів, що мають вагу тіла в інтервалі від 40 до 60 грамів, одержаних з Jackson Laboratory, USA. Дослідні сполуки суспендують у 0,25% карбоксиметилцелюлозі або розчиняють у воді, якщо % зниження тригліцеридів 40 39 64 51 36 46 43 22 62 44 69 84 85 50 75 33 61 49 67 39 42 61 сполука є водорозчинною, та вводять дослідній групі, що включає 6 тварин, в дозах від 0,001 мг до 50 мг/кг через шлунковий зонд щодня протягом 6 днів. Контрольна група отримувала носій (доза 10 мл/кг). На 6-й день, через одну годину після введення лікарського засобу, брали кров з ретроорбітального синуса та сироватку аналізували на глюкозу і вимірювали тригліцериди, використовуючи комерційні набори (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India). Активність щодо зниження глюкози сироватки та тригліцеридів дослідних сполук обчислювали за формулою: Активність щодо зниження глюкози сироватки/тригліцеридів  TT / OT  (%)  1    x100  TC / OC  OC = День 0, значення для контрольної групи; ОТ = День 0, значення для дослідної групи; TC = День тестування, контрольна група; TT = День тестування, дослідна група 43 93393 44 Таблиця 4 Глюкоза сироватки та тригліцеридів зниження активність in db/db миші Приклад № 48 63 64 66 67 70 Доза (мг/кг/добу) 3 3 3 3 3 3 Зниження глюкози сироватки (%) 14 41 31 27 12 26 Ніяких небажаних ефектів не спостерігалося для будь-яких зі згаданих сполук за винаходом. Сполуки за даним винаходом виявляли гарну активність щодо зниження глюкози сироватки, ліпідів та холестерину у використаних дослідних тварин. Ці сполуки є корисними для тестування / профіла Комп’ютерна верстка А. Крулевський Зниження TG плазми (%) 44 59 46 45 48 52 ктики хвороб, спричинюваних гіперліпідемією, гіперхолестеринемією, гіперінсулінемією, гіперглікемією, таких як NIDDM (інсуліннезалежний цукровий діабет), серцево-судинні хвороби, інсульт, гіпертензія, ожиріння, оскільки такі хвороби є взаємозв'язаними одна з одною. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601