Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху

Є ще 14 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука Формули І:

, (I)

у якій:

Y1 та Y2 незалежно вибирають з N та CR10; де R10 вибирають з таких як водень, галогрупа, С1-6алкіл, галозаміщений С1-6алкіл, С1-6алкоксигрупа, галозаміщена С1-6алкоксигрупа та -OXNR10аR10b; де R10a та R10b незалежно вибирають з таких як водень та С1-6алкіл;

R1 вибирають з таких як ціаногрупа, галогрупа, С1-6алкіл, галозаміщений С1-6алкіл, С1-6алкоксигрупа, галозаміщена С1-6алкоксигрупа, С6-10арил, диметиламіногрупа, С1-6алкілсульфаніл та С3-8гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений за допомогою до 2 С1-6алкільних радикалів;

R2 та R5 незалежно вибирають з таких як водень, ціаногрупа, галогрупа, С1-6алкіл, галозаміщений С1-6алкіл, С1-6алкоксигрупа, галозаміщена С1-6алкоксигрупа та диметиламіногрупа;

R3 та R4 незалежно вибирають з таких як водень, галогрупа, ціаногрупа, С1-6алкіл, галозаміщений С1-6алкіл, С1-6алкоксигрупа та галозаміщена С1-6алкоксигрупа; або будь-які з R1 та R2 або R1 та R5 разом з фенілом, до якого вони обидва прикріплені, утворюють С5-10гетероарил;

R6 та R7 незалежно вибирають з таких як водень, С1-6алкіл, галозаміщений С1-6алкіл, С1-6алкоксигрупа та галозаміщена С1-6алкоксигрупа; за умови, що R6 та R7 обидва не являють собою водень;

R8 вибирають з таких як водень, галогрупа, С1-6алкіл, галозаміщений С1-6алкіл, С1-6алкоксигрупа та галозаміщена С1-6алкоксигрупа;

R9 вибирають з таких як -S(O)2R11, -C(O)R11, -NR12aR12b та -R11; де R11 вибирають з таких як арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл; R12a та R12b незалежно вибирають з С1-6алкілу та гідроксизаміщеного С1-6алкілу;

де зазначений арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл радикала R9 може бути необов'язково заміщений за допомогою 1-3 радикалів, що незалежно вибирають з таких як С1-6алкіл, галозаміщений С1-6алкіл, С1-6алкоксигрупа, галозаміщена С1-6алкоксигрупа, С6-10арил-С0-4алкіл, С5-10гетероарил-С0-4алкіл, С3-12циклоалкіл та С3-8гетероциклоалкіл;

де зазначений арилалкільний замісник радикала R9 необов'язково заміщений за допомогою 1-3 радикалів, що незалежно вибирають з таких як галогрупа, С1-6алкіл, галозаміщений С1-6алкіл, С1-6алкоксигрупа, галозаміщена С1-6алкоксигрупа та метилпіперазиніл;

та її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати та ізомери.

2. Сполука за п. 1, у якій:

Y1 та Y2 вибирають з таких як N та СR10; де R10 вибирають з таких як водень, метил, фтор, хлор, бром, диметиламіноетоксигрупа та трифторметил;

R6 та R7 незалежно вибирають з таких як водень, метил, хлор, фтор, бром, трифторметил та метоксигрупа; за умови, що R6 та R7 обидва не являють собою водень; та

R8 вибирають з таких як водень, фтор, хлор, метил та трифторметил.

3. Сполука за п. 2, у якій: R1 вибирають з таких як ціаногрупа, хлор, фтор, метил, етил, трет-бутил, пропіл, ізобутил, ізопропіл, ізопропілоксигрупа, бутоксигрупа, метоксигрупа, диметиламіногрупа, етоксигрупа, метилсульфаніл, феніл, трифторметил, трифторметоксигрупа та піперазиніл, необов'язково заміщений за допомогою до 2 метильних радикалів;

R2 та R5 незалежно вибирають з таких як водень, хлор, фтор, ціаногрупа, метил, трифторметил, ізопропілоксигрупа, метоксигрупа, етоксигрупа, трифторметоксигрупа та диметиламіногрупа; та

R3 та R4 незалежно вибирають з таких як водень, хлор, метил, метоксигрупа та ціаногрупа; або будь-які з R1 та R2 або R1 та R5 разом з фенілом, до якого вони обидва прикріплені, утворюють хіноксалініл.

4. Сполука за п. 3, у якій R9 вибирають з таких як -S(O)2R11, -OR11, -C(O)R11, -NR12aR12b та -R11; де R11 вибирають з таких як тіоморфоліногрупа, сульфономорфоліногрупа, сульфаноморфоліногрупа, морфоліногрупа, циклогексил, феніл, азепан-1-іл, 2-оксопіперазин-1-іл, 1,4-оксазепан-4-іл, піперидин-1-іл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, піперидин-3-іл, піперазиніл, піролідиніл та 1,4-діазепан-1-іл; R12a та R12b незалежно вибирають з ізобутилу, гідроксіетилу,

де зазначена тіоморфоліногрупа, сульфономорфоліногрупа, сульфаноморфоліногрупа, морфоліногрупа, циклогексил, феніл, азепан-1-іл, 2-оксопіперазин-1-іл, 1,4-оксазепан-4-іл, піперидин-1-іл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, піперидин-3-іл, піперазиніл, піролідиніл або 1,4-діазепан-1-іл радикала R9 може бути необов'язково заміщена за допомогою 1-3 радикалів, що незалежно вибирають з таких як метил, етил, метоксигрупа, бензил, тієнілметил, піридинілметил, бензо[d][1,3]діоксол-6-іл та 2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-7-іл;

де зазначений фенільний або бензильний замісник радикала R9 необов'язково заміщений за допомогою 1-3 радикалів, що незалежно вибирають з таких як метоксигрупа, етоксигрупа, метилпіперазиніл, метил, трифторметоксигрупа, хлор, фтор та трифторметил.

5. Сполука за п. 4, яку вибирають з таких як:

N-(6-((2R,6S)-2,6-диметилморфоліно)піридин-3-іл)-2-метил-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [4-(морфолін-4-сульфоніл)-феніл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-метокси-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-метокси-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-циклогексилфеніл)-амід,

4'-метокси-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2-метилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-диметиламіно-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-циклогексилфеніл)-амід,

4'-диметиламіно-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

6-хлор-4'-диметиламінобіфеніл-3-карбонової кислоти (6-[1,4]оксазепан-4-ілпіридин-3-іл)-амід,

6-хлор-4'-диметиламінобіфеніл-3-карбонової кислоти (6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)-амід,

6-хлор-4'-диметиламінобіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

6-хлор-4'-метоксибіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2-метилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід,

6-хлор-4'-метоксибіфеніл-3-карбонової кислоти (6-[1,4]оксазепан-4-ілпіридин-3-іл)-амід,

6-хлор-4'-метоксибіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

6-хлор-4'-метоксибіфеніл-3-карбонової кислоти (6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-[1,4]оксазепан-4-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2-метилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-диметиламіно-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2-метилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-диметиламіно-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-[1,4]оксазепан-4-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-диметиламіно-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-етокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

6-метил-4'-метилсульфаніл-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід,

4'-диметиламіно-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

6-метил-[1,1';4',1"]терфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

3'-хлор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

2',4'-дихлор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

2'-хлор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

3'-хлор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

3',4'-дихлор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

3'-хлор-6-метил-4'-трифторметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

6,4'-диметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-етил-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-трет-бутил-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

6-метил-4'-пропілбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-ізобутил-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-ізопропіл-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

6,2',6'-триметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

6,2',3'-триметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

6-метил-4'-трифторметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

6-метил-3’-трифторметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

6-метил-3',5'-бістрифторметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

3'-ізопропокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

3'-етокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

2',6'-диметокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

6-метил-4'-трифторметоксибіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

6-метил-3'-трифторметоксибіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

4'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

3'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

4'-(2-диметиламіноетокси)-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

3'-диметиламіно-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

4'-фтор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

3'-фтор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

2'-фтор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

4-метил-N-(4-морфолін-4-ілфеніл)-3-хіноксалін-6-ілбензамід,

6-метил-4'-(4-метилпіперазин-1-іл)-біфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

2'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

3'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-[1,4]оксазепан-4-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2-метилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-5'-іл)-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-метилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (3-хлор-4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (3-бром-4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (3-метил-4-морфолін-4-ілфеніл)-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-3-трифторметилфеніл)-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-циклогексилфеніл)-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти біфеніл-4-іламід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4'-метоксибіфеніл-4-іл)-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [4-(4-бензилпіперазин-1-іл)-феніл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [4-(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-амід,

4'-ціано-6-метокси-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-ціано-2-метоксибіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-ціано-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

3'-фтор-4'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-ізопропокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-бутокси-б-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

3'-хлор-4'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-метокси-6,3'-диметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід,

4'-ціано-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [4-(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід,

4'-ціано-6-фторбіфеніл-3-карбонової кислоти [4-(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід,

6-бром-4'-ціанобіфеніл-3-карбонової кислоти [4-(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-бензил-[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-тіофен-3-ілметил-[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-метокси-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід,

2-метил-4'-трифторметилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід,

2-метил-4'-трифторметоксибіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2-метилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-2-фторбіфеніл-3-карбонової кислоти [4-(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід,

4'-ціано-6-трифторметилбіфеніл-3-карбонової кислоти [4-(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-піридин-4-ілметил-[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-піридин-3-ілметил-[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(2,6-диметоксибензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(2-етоксибензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-{4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензил]-[1,4]діазепан-1-іл}-піридин-3-іл)-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(4-метокси-2,3-диметилбензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-ілметил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-піридин-2-ілметил-[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-бензо[1,3]діоксол-4-ілметил-[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(2-трифторметоксибензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(2-диметиламінобензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(2-хлор-5-трифторметилбензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(2,3-дифторбензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(2-хлор-4-фторбензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(2,6-дифторбензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

2-хлор-4'-ціанобіфеніл-3-карбонової кислоти [4-(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід,

4'-ціано-6-трифторметилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід,

2-хлор-4'-ціанобіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-6-етилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(3-фторбензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(2-трифторметоксибензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(3-хлорбензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(4-ізобутилбензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(4-трет-бутилбензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(7-метоксибензо[1,3]діоксол-5-ілметил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-бензилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-піридин-3-ілметилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(4-дифторметоксибензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(4-ціанобензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-хінолін-5-ілметилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-піридин-4-ілметилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-піридин-2-ілметилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(4-імідазол-1-ілбензил)-піперазин-1-іл] -піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(3-ціанобензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}-амід,

4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-ізохінолін-5-ілметилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]-амід,

(R)-2-метил-N-(6-(2-метилморфоліно)піридин-3-іл)-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід,

4'-ціано-2-метил-N-(6-сульфонілморфолінопіридин-3-іл)біфеніл-3-карбоксамід,

(S)-4'-ціано-2-метил-N-(6-(2-метилморфоліно)піридин-3-іл)біфеніл-3-карбоксамід,

(R)-6-хлор-N-(6-(2-метилморфоліно)піридин-3-іл)-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід,

4'-ціано-2-метил-N-(6-сульфінілморфолінопіридин-3-іл)біфеніл-3-карбоксамід,

4'-ціано-N-(6-(діізобутиламіно)-піридин-3-іл)-2-метилбіфеніл-3-карбоксамід,

4'-ціано-N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфоліно)піримідин-5-іл)-2-метилбіфеніл-3-карбоксамід,

N-(2-((2S,6R)-2,6-димeтилмopфoлiнo)пipимiдин-5-iл)-2-мeтил-4'-(тpифтopмeтил)бiфeнiл-3-карбоксамід,

N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфоліно)піримідин-5-іл)-2-метил-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід,

N-(2-(біс(2-гідроксіетил)аміно)-піримідин-5-іл)-2-метил-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід,

2-метил-N-(6-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілокси)піридин-3-іл)-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід,

N-(5-хлор-6-((2S,6R)-2,6-диметилморфоліно)піридин-3-іл)-2-метил-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід,

N-(6-((2R,6S)-2,6-димeтилтeтpaгiдpo-2H-пipaн-4-iл)пipидин-3-iл)-2-мeтил-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід,

N-(6-(4-етилпіперазин-1-карбоніл)піридин-3-іл)-2-метил-4'-(трифторметокси)-біфеніл-3-карбоксамід,

2-метил-N-(6-(2-оксопіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід,

2-метил-N-(6-(1-(піридин-4-ілметил)-піперидин-4-іл)піридин-3-іл)-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід,

2-метил-N-(6-(2-оксо-4-(піридин-4-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід,

2-метил-N-(6-(1-(піридин-4-ілметил)-піперидин-3-іл)піридин-3-іл)-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід та

N-(6-(1-етилпіперидин-3-іл)піридин-3-іл)-2-метил-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід.

6. Спосіб інгібування хеджхогівського шляху у клітині, що включає приведення у контакт клітини зі сполукою за п. 1.

7. Спосіб за п. 6, у якому клітина має фенотип втрати функції Ptc, хеджхогівської домінантно-негативної мутації, Smoothened домінантно-негативної мутації або Gli домінантно-негативної мутації.

8. Спосіб за п. 7, у якому клітину приводять у контакт з хеджхогівським антагоністом in vivo або in vitro.

9. Спосіб за п. 8, у якому сполуку вводять тварині як частину терапевтичного застосування.

10. Спосіб за п. 9, у якому терапевтичне застосування вибирають з таких як рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, медулобластома, базальноклітинний рак та дрібноклітинний рак легені.

11. Спосіб інгібування небажаної проліферації клітини, що включає приведення у контакт клітини зі сполукою за п. 1.

12. Спосіб за п. 11, у якому клітину вибирають з таких як рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, медулобластома, базально-клітинний рак та дрібноклітинний рак легені.

Текст

1. Сполука Формули І: 2 3 R3 та R4 незалежно вибирають з таких як водень, галогрупа, ціаногрупа, С1-6алкіл, галозаміщений С1-6алкіл, С1-6алкоксигрупа та галозаміщена С1-6алкоксигрупа; або будь-які з R1 та R2 або R1 та R5 разом з фенілом, до якого вони обидва прикріплені, утворюють С5-10гетероарил; R6 та R7 незалежно вибирають з таких як водень, С1-6алкіл, галозаміщений С1-6алкіл, С1-6алкоксигрупа та галозаміщена С1-6алкоксигрупа; за умови, що R6 та R7 обидва не являють собою водень; R8 вибирають з таких як водень, галогрупа, С1-6алкіл, галозаміщений С1-6алкіл, С1-6алкоксигрупа та галозаміщена С1-6алкоксигрупа; R9 вибирають з таких як -S(O)2R11, -C(O)R11, NR12aR12b та -R11; де R11 вибирають з таких як арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл; R12a та R12b незалежно вибирають з С1-6алкілу та гідроксизаміщеного С1-6алкілу; де зазначений арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл радикала R9 може бути необов'язково заміщений за допомогою 1-3 радикалів, що незалежно вибирають з таких як С1-6алкіл, галозаміщений С1-6алкіл, С1-6алкоксигрупа, галозаміщена С1-6алкоксигрупа, С6-10арил-С0-4алкіл, С5-10гетероарил-С0-4алкіл, С3-12циклоалкіл та С3-8гетероциклоалкіл; де зазначений арилалкільний замісник радикала R9 необов'язково заміщений за допомогою 1-3 радикалів, що незалежно вибирають з таких як галогрупа, С1-6алкіл, галозаміщений С1-6алкіл, С1-6алкоксигрупа, галозаміщена С1-6алкоксигрупа та метилпіперазиніл; та її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати та ізомери. 2. Сполука за п. 1, у якій: Y1 та Y2 вибирають з таких як N та СR10; де R10 вибирають з таких як водень, метил, фтор, хлор, бром, диметиламіноетоксигрупа та трифторметил; R6 та R7 незалежно вибирають з таких як водень, метил, хлор, фтор, бром, трифторметил та метоксигрупа; за умови, що R6 та R7 обидва не являють собою водень; та R8 вибирають з таких як водень, фтор, хлор, метил та трифторметил. 3. Сполука за п. 2, у якій: R1 вибирають з таких як ціаногрупа, хлор, фтор, метил, етил, трет-бутил, пропіл, ізобутил, ізопропіл, ізопропілоксигрупа, бутоксигрупа, метоксигрупа, диметиламіногрупа, етоксигрупа, метилсульфаніл, феніл, трифторметил, трифторметоксигрупа та піперазиніл, необов'язково заміщений за допомогою до 2 метильних радикалів; R2 та R5 незалежно вибирають з таких як водень, хлор, фтор, ціаногрупа, метил, трифторметил, ізопропілоксигрупа, метоксигрупа, етоксигрупа, трифторметоксигрупа та диметиламіногрупа; та R3 та R4 незалежно вибирають з таких як водень, хлор, метил, метоксигрупа та ціаногрупа; або будь-які з R1 та R2 або R1 та R5 разом з фенілом, до якого вони обидва прикріплені, утворюють хіноксалініл. 4. Сполука за п. 3, у якій R9 вибирають з таких як S(O)2R11, -OR11, -C(O)R11, -NR12aR12b та -R11; де R11 вибирають з таких як тіоморфоліногрупа, сульфо 93548 4 номорфоліногрупа, сульфаноморфоліногрупа, морфоліногрупа, циклогексил, феніл, азепан-1-іл, 2-оксопіперазин-1-іл, 1,4-оксазепан-4-іл, піперидин-1-іл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, піперидин-3-іл, піперазиніл, піролідиніл та 1,4-діазепан-1-іл; R12a та R12b незалежно вибирають з ізобутилу, гідроксіетилу, де зазначена тіоморфоліногрупа, сульфономорфоліногрупа, сульфаноморфоліногрупа, морфоліногрупа, циклогексил, феніл, азепан-1-іл, 2оксопіперазин-1-іл, 1,4-оксазепан-4-іл, піперидин1-іл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, піперидин-3-іл, піперазиніл, піролідиніл або 1,4-діазепан-1-іл радикала R9 може бути необов'язково заміщена за допомогою 1-3 радикалів, що незалежно вибирають з таких як метил, етил, метоксигрупа, бензил, тієнілметил, піридинілметил, бензо[d][1,3]діоксол-6-іл та 2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-7-іл; де зазначений фенільний або бензильний замісник радикала R9 необов'язково заміщений за допомогою 1-3 радикалів, що незалежно вибирають з таких як метоксигрупа, етоксигрупа, метилпіперазиніл, метил, трифторметоксигрупа, хлор, фтор та трифторметил. 5. Сполука за п. 4, яку вибирають з таких як: N-(6-((2R,6S)-2,6-диметилморфоліно)піридин-3-іл)2-метил-4'-(трифторметокси)біфеніл-3карбоксамід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [4(морфолін-4-сульфоніл)-феніл]-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-ціано-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-метокси-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-метокси-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-циклогексилфеніл)-амід, 4'-метокси-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2-метилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-диметиламіно-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-циклогексилфеніл)-амід, 4'-диметиламіно-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 6-хлор-4'-диметиламінобіфеніл-3-карбонової кислоти (6-[1,4]оксазепан-4-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-хлор-4'-диметиламінобіфеніл-3-карбонової кислоти (6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-хлор-4'-диметиламінобіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-хлор-4'-метоксибіфеніл-3-карбонової кислоти [6(2-метилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 6-хлор-4'-метоксибіфеніл-3-карбонової кислоти (6[1,4]оксазепан-4-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-хлор-4'-метоксибіфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-хлор-4'-метоксибіфеніл-3-карбонової кислоти (6морфолін-4-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-[1,4]оксазепан-4-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2-метилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 5 4'-диметиламіно-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2-метилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]амід, 4'-диметиламіно-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-[1,4]оксазепан-4-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-диметиламіно-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-етокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-метил-4'-метилсульфаніл-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 4'-диметиламіно-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-метил-[1,1';4',1"]терфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 3'-хлор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 2',4'-дихлор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 2'-хлор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 3'-хлор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 3',4'-дихлор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 3'-хлор-6-метил-4'-трифторметилбіфеніл-3карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)амід, 6,4'-диметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-етил-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-трет-бутил-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-метил-4'-пропілбіфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-ізобутил-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-ізопропіл-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6,2',6'-триметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6,2',3'-триметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-метил-4'-трифторметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-метил-3’-трифторметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-метил-3',5'-бістрифторметилбіфеніл-3карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)амід, 3'-ізопропокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 3'-етокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 2',6'-диметокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-метил-4'-трифторметоксибіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-метил-3'-трифторметоксибіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4морфолін-4-ілфеніл)-амід, 93548 6 4'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 3'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 4'-(2-диметиламіноетокси)-6-метилбіфеніл-3карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 3'-диметиламіно-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 4'-фтор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4морфолін-4-ілфеніл)-амід, 3'-фтор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4морфолін-4-ілфеніл)-амід, 2'-фтор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4морфолін-4-ілфеніл)-амід, 4-метил-N-(4-морфолін-4-ілфеніл)-3-хіноксалін-6ілбензамід, 6-метил-4'-(4-метилпіперазин-1-іл)-біфеніл-3карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 2'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4морфолін-4-ілфеніл)-амід, 3'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4морфолін-4-ілфеніл)-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6[1,4]оксазепан-4-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(2-метилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-5'-іл)-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6морфолін-4-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(4-метилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4морфолін-4-ілфеніл)-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (3фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (3хлор-4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (3бром-4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (3метил-4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4морфолін-4-іл-3-трифторметилфеніл)-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4циклогексилфеніл)-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти біфеніл-4-іламід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4'метоксибіфеніл-4-іл)-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [4(4-бензилпіперазин-1-іл)-феніл]-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [4(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [4(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-амід, 4'-ціано-6-метокси-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-ціано-2-метоксибіфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-ціано-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 7 3'-фтор-4'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-ізопропокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-бутокси-б-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 3'-хлор-4'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-метокси-6,3'-диметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-ціано-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [4(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід, 4'-ціано-6-фторбіфеніл-3-карбонової кислоти [4(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід, 6-бром-4'-ціанобіфеніл-3-карбонової кислоти [4(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(4-бензил-[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(4-тіофен-3-ілметил-[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3іл]-амід, 4'-ціано-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-метокси-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 2-метил-4'-трифторметилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3іл]-амід, 2-метил-4'-трифторметоксибіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3іл]-амід, 4'-ціано-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(2-метилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-ціано-2-фторбіфеніл-3-карбонової кислоти [4(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід, 4'-ціано-6-трифторметилбіфеніл-3-карбонової кислоти [4-(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(4-піридин-4-ілметил-[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3іл]-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(4-піридин-3-ілметил-[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3іл]-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(2,6-диметоксибензил)-[1,4]діазепан-1-іл]піридин-3-іл}-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(2-етоксибензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3іл}-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6{4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензил]-[1,4]діазепан1-іл}-піридин-3-іл)-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(4-метокси-2,3-диметилбензил)-[1,4]діазепан-1іл]-піридин-3-іл}-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-ілметил)[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3-іл}-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(4-піридин-2-ілметил-[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3іл]-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(4-бензо[1,3]діоксол-4-ілметил-[1,4]діазепан-1-іл)піридин-3-іл]-амід, 93548 8 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(2-трифторметоксибензил)-[1,4]діазепан-1-іл]піридин-3-іл}-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(2-диметиламінобензил)-[1,4]діазепан-1-іл]піридин-3-іл}-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(2-хлор-5-трифторметилбензил)-[1,4]діазепан-1іл]-піридин-3-іл}-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(2,3-дифторбензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин3-іл}-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(2-хлор-4-фторбензил)-[1,4]діазепан-1-іл]піридин-3-іл}-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(2,6-дифторбензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин3-іл}-амід, 2-хлор-4'-ціанобіфеніл-3-карбонової кислоти [4(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід, 4'-ціано-6-трифторметилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]амід, 2-хлор-4'-ціанобіфеніл-3-карбонової кислоти [6(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-ціано-6-етилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(3-фторбензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(2-трифторметоксибензил)-піперазин-1-іл]піридин-3-іл}-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(3-хлорбензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(4-ізобутилбензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(4-трет-бутилбензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3іл}-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(7-метоксибензо[1,3]діоксол-5-ілметил)піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(4-бензилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(4-піридин-3-ілметилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(4-дифторметоксибензил)-піперазин-1-іл]піридин-3-іл}-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(4-ціанобензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(4-хінолін-5-ілметилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(4-піридин-4-ілметилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(4-піридин-2-ілметилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]амід, 9 93548 10 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(4-імідазол-1-ілбензил)-піперазин-1-іл] -піридин3-іл}-амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(3-ціанобензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}амід, 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6(4-ізохінолін-5-ілметилпіперазин-1-іл)-піридин-3іл]-амід, (R)-2-метил-N-(6-(2-метилморфоліно)піридин-3-іл)4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, 4'-ціано-2-метил-N-(6сульфонілморфолінопіридин-3-іл)біфеніл-3карбоксамід, (S)-4'-ціано-2-метил-N-(6-(2метилморфоліно)піридин-3-іл)біфеніл-3карбоксамід, (R)-6-хлор-N-(6-(2-метилморфоліно)піридин-3-іл)4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, 4'-ціано-2-метил-N-(6-сульфінілморфолінопіридин3-іл)біфеніл-3-карбоксамід, 4'-ціано-N-(6-(діізобутиламіно)-піридин-3-іл)-2метилбіфеніл-3-карбоксамід, 4'-ціано-N-(2-((2S,6R)-2,6диметилморфоліно)піримідин-5-іл)-2метилбіфеніл-3-карбоксамід, N-(2-((2S,6R)-2,6-димeтилмopфoлiнo)пipимiдин-5iл)-2-мeтил-4'-(тpифтopмeтил)бiфeнiл-3карбоксамід, N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфоліно)піримідин-5іл)-2-метил-4'-(трифторметокси)біфеніл-3карбоксамід, N-(2-(біс(2-гідроксіетил)аміно)-піримідин-5-іл)-2метил-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, 2-метил-N-(6-(тетрагідро-2Н-піран-4ілокси)піридин-3-іл)-4'-(трифторметокси)біфеніл-3карбоксамід, N-(5-хлор-6-((2S,6R)-2,6диметилморфоліно)піридин-3-іл)-2-метил-4'(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, N-(6-((2R,6S)-2,6-димeтилтeтpaгiдpo-2H-пipaн-4iл)пipидин-3-iл)-2-мeтил-4'(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, N-(6-(4-етилпіперазин-1-карбоніл)піридин-3-іл)-2метил-4'-(трифторметокси)-біфеніл-3-карбоксамід, 2-метил-N-(6-(2-оксопіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-4'(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, 2-метил-N-(6-(1-(піридин-4-ілметил)-піперидин-4іл)піридин-3-іл)-4'-(трифторметокси)біфеніл-3карбоксамід, 2-метил-N-(6-(2-оксо-4-(піридин-4ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-4'(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, 2-метил-N-(6-(1-(піридин-4-ілметил)-піперидин-3іл)піридин-3-іл)-4'-(трифторметокси)біфеніл-3карбоксамід та N-(6-(1-етилпіперидин-3-іл)піридин-3-іл)-2-метил4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід. 6. Спосіб інгібування хеджхогівського шляху у клітині, що включає приведення у контакт клітини зі сполукою за п. 1. 7. Спосіб за п. 6, у якому клітина має фенотип втрати функції Ptc, хеджхогівської домінантнонегативної мутації, Smoothened домінантнонегативної мутації або Gli домінантно-негативної мутації. 8. Спосіб за п. 7, у якому клітину приводять у контакт з хеджхогівським антагоністом in vivo або in vitro. 9. Спосіб за п. 8, у якому сполуку вводять тварині як частину терапевтичного застосування. 10. Спосіб за п. 9, у якому терапевтичне застосування вибирають з таких як рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, медулобластома, базальноклітинний рак та дрібноклітинний рак легені. 11. Спосіб інгібування небажаної проліферації клітини, що включає приведення у контакт клітини зі сполукою за п. 1. 12. Спосіб за п. 11, у якому клітину вибирають з таких як рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, медулобластома, базальноклітинний рак та дрібноклітинний рак легені. Перехресні посилання до зв'язаних заявок Дана заявка заявляє пріоритет до Попередньої Патентної Заявки США номер 60/797,949, поданої 5 травня 2006 року. Повне розкриття зазначеної заявки включене у даний опис шляхом посилання у його повноті та для всіх цілей. Передумови створення винаходу Галузь винаходу Даний винахід забезпечує спосіб модулювання активності хеджхогівського сигнального шляху. Зокрема, даний винахід забезпечує спосіб інгібування станів аберантного росту, що є результатом таких фенотипів, як мутація, що призводить до повної втрати функції (loss-of-function) Ptc, хеджхогівська домінантно-негативна мутація (gain-offunction), Smoothened домінантно-негативна мутація або Gli домінантно-негативна мутація, який передбачає приведення у контакт клітини з достатньою кількістю сполуки Формули І. Рівень техніки У процесі ембріонального розвитку, хеджхогівський сигнальний шлях є дуже важливим для численних процесів, таких як контроль клітинної проліферації, диференціації та структурування тканин. Аберантна активність хеджхогівського сигнального шляху, наприклад, як результат підвищеної активації, однак, може мати патологічні наслідки. В цьому відношенні, активація хеджхогівського шляху у тканинах дорослого може приводити до специфічних типів раку, які включають, не обмежуючись наведеними, рак мозку, м'язу та шкіри, передміхурової залози, медулобластому, аденокарциноми підшлункової залози та дрібноклітинні легеневі карциноми. Підвищена активація хеджхогівського сигнального шляху вносить свій вклад у патологію та/або симптомологію цілої низки хвороб. Відповідно, молекули, які модулюють активність хеджхогівського сигнального шляху, є 11 корисними як терапевтичні агенти у лікуванні таких хвороб. Короткий опис винаходу У одному аспекті, даний винахід забезпечує сполуки Формули І: у якій Y1 та Y2 незалежно вибирають з N та CR10; де R10 вибирають з таких як водень, гало група, С1-6алкіл, галозаміщений-С1-6алкіл, С1-6алкокси група, галозаміщена-С1-6алкокси група та OXNR10aR10b; де R10a та R10b незалежно вибирають з таких як водень та С1-6алкіл; R1 вибирають з таких як ціано група, гало група, С1-6алкіл, галозаміщений-С1-6алкіл, С1-6алкокси група, галозаміщенаС1-6алкокси група, С6-10арил, диметил-аміно група, С1-6алкіл-сульфаніл та С3-8гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений за допомогою до 2 С1-6алкільних радикалів; R2 та R5 незалежно вибирають з таких як водень, ціано група, гало група, С1-6алкіл, галозаміщений-С1-6алкіл, С1-6алкокси група, галозаміщенаС1-6алкокси група та диметиламіно група; R3 та R4 незалежно вибирають з таких як водень, гало група, ціано група, С1-6алкіл, галозаміщений-С1-6алкіл, С1-6алкокси група та галозаміщена-С1-6алкокси група; або будь-які з R1 та R2 або R1 та R5 разом з фенілом, до якого вони обидва прикріплені, утворюють С5-10гетероарил; R6 та R7 незалежно вибирають з таких як водень, С1-6алкіл, галозаміщений-С1-6алкіл, С1-6алкокси група та галозаміщена-С1-6алкокси група; за умови, що R6 та R7 обидва не являють собою водень; R8 вибирають з таких як водень, гало, С1-6алкіл, галозаміщений-С1-6алкіл, С1-6алкокси група та галозаміщена-С1-6алкокси група; R9 вибирають з таких як -S(O)2R11, -C(O)R11, OR11, -NR12aR12b та - R11; де R11 вибирають з таких як арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл; R12a та R12b незалежно вибирають з таких як С1-6алкіл та гідрокси-заміщений-С1-6алкіл; де зазначений арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл радикалу R9 може бути необов'язково заміщений за допомогою 1 - 3 радикалів, що незалежно вибирають з таких як С1-6алкіл, галозаміщений-С1-6алкіл, С1-6алкокси група, галозаміщена-С1-6алкокси група, С6-10арил-С0-4алкіл, С5-10гетероарил-С0-4алкіл, С3-12циклоалкіл та С3-8гетероциклоалкіл; де зазначений арил-алкільний замісник радикалу R9 необов'язково заміщений за допомогою 1 93548 12 3 радикалів, що незалежно вибирають з таких як гало група, С1-6алкіл, галозаміщений-С1-6алкіл, С1-6лкокси група, галозаміщена-С1-6алкокси та метил-піперазиніл; та їх N-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені похідні, окремі ізомери та суміш ізомерів; та фармацевтично прийнятні солі та сольвати (наприклад, гідрати) таких сполук. У другому аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку Формули І або її N-оксидну похідну, окремі ізомери та суміш ізомерів; або її фармацевтично прийнятну сіль, у суміші з одним або більшою кількістю прийнятних наповнювачів. У третьому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб лікування хвороби у тварини, у якому модуляція активності хеджхогівського шляху може попереджати, інгібувати або полегшувати симптоми патології та/або симптомології хвороб, де зазначений спосіб включає введення тварині терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І або її N-оксидної похідної, окремих ізомерів та суміші ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі. У четвертому аспекті, даний винахід забезпечує застосування сполуки Формули І у виробництві лікарського засобу для лікування хвороби у тварини, при якій активність хеджхогівського шляху вносить свій вклад у патологію та/або симптомологію хвороби. У п'ятому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання сполук Формули І та їх Nоксидних похідних, пролікарських похідних, захищених похідних, окремих ізомерів та суміші ізомерів, та їх фармацевтично прийнятних солей. Визначення "Алкіл", як група та як структурний елемент інших груп, наприклад, таких як галозаміщенийалкіл та алкокси група, може бути або лінійноланцюговим або розгалужено-ланцюговим. C1-4алкокси група включає метокси групу, етокси групу та подібні. Галозаміщений алкіл включає трифторметил, пентафторетил та подібні. "Арил" означає моноциклічну або сконденсовану ароматичну кільцеву групу, що містить від шести до десяти кільцевих атомів вуглецю. Наприклад, арил може являти собою феніл або нафтил, переважно феніл. "Арилен" означає двовалентний радикал, що утворюється з арильної групи. "Гетероарил" приймає значення, описані для арилу, розкритого вище, у якому один або більша кількість кільцевих членів являють собою гетероатом. Наприклад, С5-10гетероарил є як мінімум 5членним, як показано атомами вуглецю, але ці атоми вуглецю можуть бути заміщені на гетероатом. В результаті, С5-10гетероарил включає піридил, індоліл, індазоліл, хіноксалініл, хінолініл, бензофураніл, бензопіраніл, бензотіопіраніл, бензо[1,3]діоксол, імідазоліл, бензо-імідазоліл, піримідиніл, фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тетразоліл, піразоліл, тієніл, тощо. "Циклоалкіл" означає насичену або частково ненасичену, моноциклічну, сконденсовану біциклічну або місткову поліциклічну кільцеву групу, що містить зазначену кількість кільцевих атомів. Наприклад, С3-10циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тощо. 13 "Гетероциклоалкіл" означає циклоалкіл, як визначено у цій заявці, за умови, що один або більша кількість з зазначених кільцевих атомів вуглецю замінені залишком, що вибирають з таких як: О-, -N=, -NR-, -С(О)-, -S-, -S(O) - або -S(O)2-, де R являє собою водень, С1-4алкіл або азотну захисну групу. Наприклад, С3-8гетероциклоалкіл, як використано у цій заявці для опису сполук даного винаходу, включає морфоліно, піролідиніл, піролідиніл-2-он, піперазиніл, піперидиніл, піперидинілон, 1,4-діокса-8-аза-спіро[4.5]дец-8-ил, тіоморфоліно групу, сульфаноморфоліно групу, сульфономорфоліно групу, тощо. "Галоген" (або гало) переважно являє собою хлор або фтор, але також може являти собою бром або йод. "Хеджхогівська домінантно-негативна мутація (gain-of-function)" відноситься до аберантної модифікації або мутації Ptc гену, хеджхогівського гену, або Smoothened гену, або зниження (або втрати) у рівнях експресії цього гену, що приводить до фенотипу, який подібний до контактування клітини з хеджхогівським білком, наприклад, аберантної активації хеджхогівського шляху. Домінантно-негативна мутація може включати втрату здатності Ptc генного продукту регулювати рівень експресії Gli генів, наприклад, Gli1, Gli2, та Gli3. Термін 'хеджхогівська домінантно-негативна мутація' також використовують у цьому описі як такий, що відноситься до будь-якого подібного клітинного фенотипу (наприклад, виявлення надлишкової проліферації), що відбувається через зміну будьде у шляху хеджхогівської сигнальної трансдукції, включаючи, не обмежуючись наведеними, модифікацію або мутацію самого хеджхогу. Наприклад, пухлинна клітина з аномально високою швидкістю проліферації через активацію хеджхогівського сигнального шляху буде мати фенотип 'хеджхогівської домінантно-негативної мутації' навіть якщо хеджхог не мутований у цій клітині. "Мутація, що призводить до повної втрати функції (loss-of-function) Patched" відноситься до аберантної модифікації або мутації Ptc гену, або зниженого рівня експресії гену, що приводить до фенотипу, який подібний до контактування клітини з хеджхогівським білком, наприклад, аберантної активації хеджхогівського шляху. Втрата функції може включати втрату здатності Ptc генного продукту регулювати рівень експресії Gli генів, наприклад, Gli1, Gli2, та Gli3. "Gli домінантно-негативна мутація" відноситься до аберантної модифікації або мутації Gli гену, або підвищеного рівня експресії гену, що приводить до фенотипу, який подібний до контактування клітини з хеджхогівським білком, наприклад, аберантної активації хеджхогівського шляху. "Smoothened домінантно-негативна мутація" відноситься до аберантної модифікації або мутації Smo гену, або підвищеного рівня експресії гену, що приводить до фенотипу, який подібний до контактування клітини з хеджхогівським білком, наприклад, аберантної активації хеджхогівського шляху. 93548 14 "Лікувати", "що лікують" та "лікування" відносяться до способу полегшення симптомів або зменшення хвороби та/або її супутніх симптомів. Даний винахід відноситься до відкриття, що шляхи сигнальної трансдукції, які регулюються хеджхокінівським, patched (Ptc), gli та/або Smoothened, можуть модулюватися сполуками Формули І. Опис кращих варіантів втілення У одному варіанті втілення, по відношенню до сполук Формули І, Υ1 та Υ2 вибирають з таких як N та CR10; де R10 вибирають з таких як водень, метил, фтор, хлор, бром, диметиламіно-етокси група та трифторметил; R6 та R7 незалежно вибирають з таких як водень метил, хлор, фтор, бром, трифторметил та метокси група; за умови, що R6 та R7 обидва не являють собою водень; та R8 вибирають з таких як водень, фтор, хлор, метил та трифторметил. У іншому варіанті втілення, R1 вибирають з таких як ціано група, хлор, фтор, метил, етил, третбутил, пропіл, ізобутил, ізопропіл, ізопропілокси група, бутокси група, метокси група, диметиламіно група, етокси група, метил-сульфаніл, феніл, трифторметил, трифторметокси група та піперазиніл, необов'язково заміщений за допомогою до 2 метильних радикалів; R2 та R5 незалежно вибирають з таких як водень, хлор, фтор, ціано група, метил, трифторметил, ізопропілокси група, метокси група, етокси група, трифторметокси група та диметиламіно група; та Я3 та R4 незалежно вибирають з таких як водень, хлор, метил, метокси група та ціано група; або будь-які R1 та R2 або R1 та R5 разом з фенілом, до якого вони обидва прикріплені, утворюють хіноксалініл. У іншому варіанті втілення, R9 вибирають з таких як -S(O)2R11, -OR11, -C(O)R11, -NR12aR12b та – R11; де R11 вибирають з таких як тіоморфоліно група, сульфономорфоліно група, сульфаноморфоліно група, морфоліно група, циклогексил, феніл, азепан-1-іл, 2-оксопіперазин-1-іл, 1,4-оксазепан-4іл, піперидин-1-іл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, піперидин-3-іл, піперазиніл, піролідиніл та 1,4діазепан-1-іл; R12a та R12b незалежно вибирають з ізобутилу та гідрокси-етилу; де зазначена тіоморфоліно група, сульфономорфоліно група, сульфаноморфоліно група, морфоліно група, циклогексил, феніл, азепан-1-іл, 2-оксопіперазин-1-іл, 1,4оксазепан-4-іл, піперидин-1-іл, тетрагідро-2Нпіран-4-іл, піперидин-3-іл, піперазиніл, піролідиніл або 1,4-діазепан-1-іл радикалу R9 може бути необов'язково заміщена за допомогою 1-3 радикалів, що незалежно вибирають з таких як метил, етил, метокси група, бензил, тієніл-метил, піридинілметил, бензо[d][1,3]діоксол-6-іл та 2,3дигідробензо[b][1,4]діоксин-7-іл; де зазначений фенільний або бензильний замісник радикалу R9 необов'язково заміщений за допомогою 1 - 3 радикалів, що незалежно вибирають з таких як метокси група, етокси група, метил-піперазиніл, метил, трифторметокси група, хлор, фтор та трифторметил. Кращі сполуки Формули І вибирають з таких як: 4'-ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [4-(морфолін-4-сульфоніл)-феніл]-амід, 4'-ціано-6 15 метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6диметил-морфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'Ціано-2-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 4'-Метокси-2-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-Метокси-2-метил-біфеніл-3карбонової кислоти (4-циклогексил-феніл)-амід, 4'Метокси-2-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6(2-метил-морфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'Диметиламіно-2-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (4-циклогексил-феніл)-амід, 4'-Диметиламіно2-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (4морфолін-4-іл-феніл)-амід, 6-Хлор-4'диметиламіно-біфеніл-3-карбонової кислоти (6[1,4]оксазепан-4-іл-піридин-3-іл)-амід, 6-Хлор-4'диметиламіно-біфеніл-3-карбонової кислоти (6морфолін-4-іл-піридин-3-іл)-амід, 6-Хлор-4'диметиламіно-біфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 6-Хлор-4'-метоксибіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2-метилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 6-Хлор-4'метокси-біфеніл-3-карбонової кислоти (6[1,4]оксазепан-4-іл-піридин-3-іл)-амід, 6-Хлор-4'метокси-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1іл-піридин-3-іл)-амід, 6-Хлор-4'-метокси-біфеніл-3карбонової кислоти (6-морфолін-4-іл-піридин-3-іл)амід, 4'-Метокси-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-морфолін-4-іл-піридин-3-іл)-амід, 4'Метокси-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6[1,4]оксазепан-4-іл-піридин-3-іл)-амід, 4'-Метокси6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2-метилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'Диметиламіно-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2-метил-морфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-Диметиламіно-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-[1,4]оксазепан-4-іл-піридин-3-іл)-амід, 4'-Диметиламіно-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-морфолін-4-іл-піридин-3-іл)-амід, 4'Метокси-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 4'-Етокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-Метил-4'-метилсульфанілбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-Диметиламіно-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-Метил-[1,1'; 4',1'']терфеніл-3карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)амід, 3'-Хлор-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 2',4'-Дихлор-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1іл-піридин-3-іл)-амід, 2'-Хлор-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)амід, 3'-Хлор-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 3',4'-Дихлор-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-і-ілпіридин-3-іл)-амід, 3'-Хлор-6-метил-4'трифторметил-біфеніл-3-карбонової кислоти (базепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 6,4'-Диметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-Етил-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)амід, 4'-трет-Бутил-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 6-Метил4'-пропіл-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан1-іл-піридин-3-іл)-амід, 4'-ізобутил-6-метил 93548 16 біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-ізопропіл-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)амід, 6,2',6'-Триметил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 6,2',3'Триметил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан1-іл-піридин-3-іл)-амід, 6-Метил-4'-трифторметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-Метил-3'-трифторметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 6-Метил-3',5'-бістрифторметилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 3'-ізопропокси-6-метил-біфеніл3-карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)амід, 3'-Етокси-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 2',6'Диметокси-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 6-Метил-4'трифторметокси-біфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 6-Метил-3'трифторметокси-біфеніл-3-карбонової кислоти (6азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 6-Метил-біфеніл-3карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід, 4'-Метокси-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід, 3'-Метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 4'-(2-Диметиламіно-етокси)-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 3'-Диметиламіно-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід, 4'-Фтор-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (4морфолін-4-іл-феніл)-амід, 3'-Фтор-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 2'-Фтор-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід, 4-Метил-N(4-морфолін-4-іл-феніл)-3-хіноксалін-6-іл-бензамід, 6-Метил-4'-(4-метил-піперазин-1-іл)-біфеніл-3карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід, 2'-Ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (4морфолін-4-іл-феніл)-амід, 3'-Ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти (6-[1,4]оксазепан-4-іл-піридин3-іл)-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 4'-Ціано6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2-метилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-Ціано-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (3,4,5,6тетрагідро-2Н-[1,2']біпіридиніл-5'-іл)-амід, 4'-Ціано6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6морфолін-4-іл-піридин-3-іл)-амід, 4'-Ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-метилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-Ціано-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (4-морфолін4-іл-феніл)-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти (3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти (3-хлор-4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти (3-бром-4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти (3-метил-4-морфолін-4-ілфеніл)-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-3трифторметил-феніл)-амід, 4'-Ціано-6-метил 17 біфеніл-3-карбонової кислоти (4-циклогексилфеніл)-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти біфеніл-4-іламід, 4'-Ціано-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (4'-метоксибіфеніл-4-іл)-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти [4-(4-бензил-піперазин-1-іл)феніл]-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти [4-(піперидин-1-сульфоніл)феніл]-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти [4-(піролідин-1-сульфоніл)феніл]-амід, 4'-Ціано-6-метокси-біфеніл-3карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)амід, 4'-Ціано-2-метокси-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 4'-Ціано-2метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1іл-піридин-3-іл)-амід, 3'-Фтор-4'-метокси-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-ілпіридин-3-іл)-амід, 4'-ізопропокси-6-метил-біфеніл3-карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)амід, 4'-Бутокси-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 3'-Хлор4'-метокси-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан-1-іл-піридин-3-іл)-амід, 4'-Метокси-6,3'Диметил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-азепан1-іл-піридин-3-іл)-амід, 4'-Ціано-2-метил-біфеніл-3карбонової кислоти [4-(піперидин-1-сульфоніл)феніл]-амід, 4'-Ціано-6-фтор-біфеніл-3-карбонової кислоти [4-(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід, 6Бром-4'-ціано-біфеніл-3-карбонової кислоти [4(піперидин-1-сульфоніл)-феніл]-амід, 4'-Ціано-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-бензил[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-Ціано-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-тіофен3-ілметил-[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'Ціано-2-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6(2,6-диметил-морфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'Метокси-2-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6(2,6-диметил-морфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 2Метил-4'-трифторметил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6-диметил-морфолін-4-іл)-піридин-3-іл]амід, 2-Метил-4'-трифторметокси-біфеніл-3карбонової кислоти [6-(2,6-диметил-морфолін-4іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-Ціано-2-метил-біфеніл-3карбонової кислоти [6-(2-метил-морфолін-4-іл)піридин-3-іл]-амід, 4'-Ціано-2-фтор-біфеніл-3карбонової кислоти [4-(піперидин-1-сульфоніл)феніл]-амід, 4'-Ціано-6-трифторметил-біфеніл-3карбонової кислоти [4-(піперидин-1-сульфоніл)феніл]-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти [6-(4-піридин-4-ілметил[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-Ціано-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-піридин3-ілметил-[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'Ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4(2,6-диметокси-бензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин3-іл}-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(2-етокси-бензил)-[1,4]діазепан-1-іл]піридин-3-іл}-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти (6-{4-[2-(4-метил-піперазин-1іл)-бензил]-[1,4]діазепан-1-іл}-піридин-3-іл)-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(4-метокси-2,3-диметил-бензил)-[1,4]діазепан-1іл]-піридин-3-іл}-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти {6-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-ілметил)-[1,4]діазепан-1 -іл] 93548 18 піридин-3-іл}-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти [6-(4-піридин-2-ілметил[1,4]діазепан-1-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-Ціано-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-бензо [1,3]діоксол-4-ілметил-[1,4] діазепан-1-іл)-піридин3-іл]-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(2-трифторметокси-бензил)[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3-іл}-амід, 4'-Ціано-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(2диметиламіно-бензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин3-іл}-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(2-хлор-5-трифторметил-бензил)[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3-іл}-амід, 4'-Ціано-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти (6-[4-(2,3дифтор-бензил)-[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3-іл}амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(2-хлор-4-фтор-бензил)-[1,4]діазепан-1іл]-піридин-3-іл}-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти {6-[4-(2,6-дифтор-бензил)[1,4]діазепан-1-іл]-піридин-3-іл}-амід, 2-Хлор-4'ціано-біфеніл-3-карбонової кислоти [4-(піперидин1-сульфоніл)-феніл]-амід, 4'-Ціано-6трифторметил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6(2,6-диметил-морфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 2Хлор-4'-ціано-біфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6диметил-морфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'Ціано-6-етил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6диметил-морфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'Ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4(3-фтор-бензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти {6[4-(2-трифторметокси-бензил)-піперазин-1-іл]піридин-3-іл}-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти (6-[4-(3-хлор-бензил)піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}-амід, 4'-Ціано-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(4ізобутил-бензил)-піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(4-трет-бутил-бензил)-піперазин-1-іл]піридин-3-іл}-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти {6-[4-(7-метоксибензо[1,3]діоксол-5-ілметил)-піперазин-1-іл]піридин-3-іл}-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти [6-(4-бензил-піперазин-1-іл)піридин-3-іл]-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти [6-(4-піридин-3-ілметилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-Ціано-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(4дифторметокси-бензил)-піперазин-1-іл] піридин-3іл}-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(4-ціано-бензил)-піперазин-1-іл]піридин-3-іл}-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3карбонової кислоти [6-(4-хінолін-5-ілметилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'-Ціано-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4-піридин4-ілметил-піперазин-1-іл)-піридин-3-іл]-амід, 4'Ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4піридин-2-ілметил-піперазин-1-іл)-піридин-3-іл]амід, 4'-Ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти {6-[4-(4-імідазол-1-іл-бензил)-піперазин-1-іл]піридин-3-іл}-амід, 4'-Ціано-6-метил-біфені л-3карбонової кислоти {6-[4-(3-ціано-бензил)піперазин-1-іл]-піридин-3-іл}-амід, 4'-Ціано-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6-(4ізохінолін-5-ілметил-піперазин-1-іл)-піридин-3-іл] 19 амід, (R)-2-метил-N-(6-(2метилморфоліно)піридин-3-іл)-4'(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, 4'-ціано2-метил-N-(6-сульфонілморфолінопіридин-3іл)біфеніл-3-карбоксамід, (S)-4'-ціано-2-метил-N(6-(2-метилморфоліно)піридин-3-іл)біфеніл-3карбоксамід, (R)-6-хлор-N-(6-(2метилморфоліно)піридин-3-іл)-4'(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, 4'-ціано2-метил-N-(6-сульфінілморфолінопіридин-3іл)біфеніл-3-карбоксамід, 4'-ціано-N-(6(діізобутиламіно)піридин-3-іл)-2-метилбіфеніл-3карбоксамід, 4'-ціано-N-(2-((2S,6R)-2,6диметилморфоліно)піримідин-5-іл)-2метилбіфеніл-3-карбоксамід, N-(2-((2S,6R)-2,6диметилморфоліно)піримідин-5-іл)-2-метил-4'(трифторметил)біфеніл-3-карбоксамід, N-(2((2S,6R)-2,6-диметилморфоліно)піримідин-5-іл)-2метил-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, N-(2-(біс(2-гідроксиетил)аміно)піримідин-5-іл)-2метил-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, 2-метил-N-(6-(тетрагідро-2Н-піран-4ілокси)піридин-3-іл)-4'-(трифторметокси)біфеніл-3карбоксамід, N-(5-хлор-6-((2S,6R)-2,6диметилморфоліно)піридин-3-іл)-2-метил-4'(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, N-(6((2К,68)-2,6-диметилтетрагідро-2Н-піран-4іл)піридин-3-іл)-2-метил-4'(трифторметокси)біфеніл-З-карбоксамід, N-(6-(4етилпіперазин-1-карбоніл)піридин-3-іл)-2-метил-4'(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, 2-метилN-(6-(2-оксопіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-4'(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, 2-метилN-(6-(1-(піридин-4-ілметил)піперидин-4-іл)піридин3-іл)-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, 2метил-N-(6-(2-оксо-4-(піридин-4ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-4'(трифторметокси)-біфеніл-3-карбоксамід, 2-метилN-(6-(1-(піридин-4-ілметил)піперидин-3-іл)піридин3-іл)-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід, N(6-(1-етилпіперидин-3-іл)піридин-3-іл)-2-метил-4'(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід та N-(6((2R,6S)-2,6-диметилморфоліно)піридин-3-іл)-2метил-4'-(трифторметокси)біфеніл-3-карбоксамід. Тому, специфічно передбачають, що сполуки Формули І, які стосуються аспектів активності хеджхогівської, Ptc або Smoothened сигнальної трансдукції, також будуть здатні інгібувати проліферацію (або інші біологічні наслідки) у нормальних клітинах та/або клітинах, що мають фенотип втрати функції patched, фенотип хеджхогівської домінантно-негативної мутації, фенотип Smoothened домінантно-негативної мутації або фенотип Gli домінантно-негативної мутації. Таким чином, вважають, що у певних варіантах втілення, ці сполуки можуть бути корисними для інгібування хеджхогівської активності у нормальних клітинах, наприклад, які не мають генетичної мутації, що активує хеджхогівський шлях. У кращих варіантах втілення, ці сполуки здатні інгібувати принаймні деякі з біологічних активностей хеджхогівських білків, переважно специфічно у цільових клітинах. Таким чином, способи даного винаходу включають застосування сполук Формули І, які агонізують Ptc інгібування хеджхогівського сигналювання, 93548 20 наприклад, шляхом інгібування активації Smoothened або нижніх компонентів сигнального шляху, у регулюванні відновлення та/або функціональної дієвості широкого ряду клітин, тканин та органів, включаючи нормальні клітини, тканини та органи, а також ті, що мають фенотип втрата функції Ptc, хеджхогівської домінантно-негативної мутації, Smoothened домінантно-негативної мутації або Gli домінантно-негативної мутації. Наприклад, спосіб даного винаходу має терапевтичне та косметичне застосування, що поширюється від регулювання утворення нервових тканин, кісток та хрящів до відновлення, регулювання сперматогенезу, регулювання гладких м'язів, регулювання легенів, печінки та інших органів, виникаючи з первинної кишки, регулювання гематопоетичної функції, регулювання росту шкіри та волосся, тощо. Більш того, способи даного винаходу можуть бути проведені на клітинах, які забезпечують у культурі (in vitro), або на клітинах всієї тварини (in vivo). У іншому варіанті втілення, спосіб даного винаходу може бути застосований для лікування епітеліальних клітин, що мають фенотип втрати функції Ptc, хеджхогівської домінантно-негативної мутації, Smoothened домінантно-негативної мутації або Gli домінантно-негативної мутації. Наприклад, спосіб даного винаходу може бути використаний у лікуванні або профілактиці базально-клітинного раку або інших пов'язаних з хеджхогівським шляхом розладів. У певних варіантах втілення, сполука Формули І може інгібувати активування хеджхогівського шляху шляхом зв'язування Smoothened або його нижніх білків. У певних варіантах втілення, антагоніст, що розглядається, може інгібувати активування хеджхогівського шляху шляхом зв'язування patched. У іншому кращому варіанті втілення, спосіб, що розглядається, може бути використаний як частина лікувального режиму при злоякісних медулобластомах та інших первинних злоякісних нейроектодермальних пухлинах ЦНС. У іншому аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтичні препарати, що включають, як активний інгредієнт, модулятор хеджхогівського сигналювання, такий як сполука Формули І, Ptc агоніст, Smoothened антагоніст, або антагоніст нижнього білку хеджхогівського шляху, такий як описаний у цьому описі, сформульований у кількості, достатній для інгібування, in vivo, проліферації або інших біологічних наслідків втрати функції Ptc, хеджхогівської домінантно-негативної мутації, Smoothened домінантно-негативної мутації або Gli домінантно-негативної мутації. Лікування, що розглядаються, використовуючи сполуку Формули І, patched агоністи, Smoothened антагоністи, або антагоністи нижнього білку хеджхогівського шляху, можуть бути ефективними як для людини, так і для тваринних суб'єктів. Тваринні суб'єкти, до який застосовний даний винахід, охоплюють як домашніх тварин, так і домашню худобу, що вирощують як домашніх улюбленців або для комерційних цілей. Приклади включають собак, котів, велику рогату худобу, коней, овець, свиней та кіз. 21 Фармакологія та застосування Даний винахід забезпечує способи та сполуки для інгібування активації хеджхогівського сигнального шляху, наприклад, для інгібування станів аберантного росту, що є результатом фенотипів, таких як втрата функції Ptc, хеджхогівська домінантно-негативна мутація, Smoothened домінантнонегативна мутація або Gli домінантно-негативна мутація, що включає приведення у контакт клітини зі сполукою Формули І, у достатній кількості для того, щоб агонізувати нормальну Ptc активність, антагонізувати нормальну хеджхогівську активність, антагонізувати Smoothened активність, або антагонізувати Gli активність, наприклад, для обернення або контролювання стану аберантного росту. Члени Хеджхогівського сімейства сигнальних молекул опосередковують багато важливих процесів коротко- та довго-рядного утворення структури протягом розвитку хребетної тварини. Утворення структури являє собою активність, якою ембріональні клітини утворюють впорядковане просторове розташування диференційованих тканин. Фізична складність вищих організмів з'являється у процесі ембріогенезу через взаємодію клітинно-внутрішнього ряду та клітинно-зовнішнього сигналювання. Індуктивні взаємодії є дуже важливими для ембріонального утворення структури у розвитку хребетної тварини від початкового створення будови тіла, до утворення структури системи органів, до генерування різних типів клітин у процесі диференціювання тканини. Ефекти взаємодій клітин, що пов'язані з розвитком, змінюються: реактивні клітини відхиляються від одного шляху диференціювання клітин до другого шляхом стимулювання клітин, які відрізняються як від неіндукованих, так і від індукованих станів реактивних клітин (індукції). Іноді клітини схиляють їх сусідів диференціюватися як вони самі (гомеогенетична індукція); у інших випадках клітина інгібує її сусідів від такого диференціювання як зробила вона. Клітинні взаємодії у ранньому розвитку можуть бути послідовними, таким чином, що початкова індукція між двома типами клітин веде до прогресивної ампліфікації відмінності. Більш того, індуктивні взаємодії відбуваються не тільки у ембріонах, але і у клітинах дорослих також, та можуть діяти для встановлення та підтримання морфогенетичних моделей, а також індукування диференціювання. Хребетне сімейство хеджхогівських генів включає три члени, які існують у ссавців, відомі як Desert (Dhh), Sonic (Shh) та Indian (Ihh) хеджхоги, всі з яких кодують білки, що секретуються. Ці різні Хеджхогівські білки складаються з сигнального пептиду, високо консервативної N-кінцевої області, та більш дивергентного С-кінцевого домену. Біохімічні дослідження показали, що аутопротеолітичне розщеплення Hh білку-попереднику відбувається через внутрішню тіоскладноефірну проміжну сполуку, яка потім розщеплюється при нуклеофільному заміщенні. Схоже, що нуклеофіл являє собою невелику ліпофільну молекулу, яка стає ковалентно зв'язаною з С-кінцем N-пептиду, прив'язуючи її до поверхні клітини. Біологічні наслідки є ґрунтовними. Як результат прив'язування, на 93548 22 поверхні Хеджхог - створюючих клітин створюється висока локальна концентрація N-кінцевого Хеджхогівського пептиду. Це є зазначений Nкінцевий пептид, який є як необхідним, так і достатнім для коротко- та довго-рядних Хеджхогівських сигнальних активностей. Неактивний Хеджхогівський сигнальний шлях являє собою, коли трансмембранний білковий рецептор Patched (Ptc) інгібує активність Smoothened (Smo), семи трансмембранний білок. Транскрипційний фактор Gli, нижній компонент Hh сигналювання, що попереджають від входження у ядро через взаємодії з цитоплазматичними білками, включаючи Fused та Suppressor of fused (Sufu). Як наслідок, пригнічується транскрипційна активація Хеджхогівських цільових генів. Активація зазначеного шляху починається через зв'язування будьякого з трьох лігандів ссавців (Dhh, Shh або Ihh) з Ptc. Зв'язування лігандів приводить до обернення пригнічення Smo, таким чином, активуючи каскад, що веде до транслокації активної форми транскрипційного фактору Gli до ядра. Ядерний Gli активує експресію цільового гену, включаючи Ptc та сам Gli. Підвищені рівні Хеджхогівського сигналювання є достатніми для ініціювання утворення раку та потрібні для виживання пухлини. Ці види раку включають, не обмежуючись наведеними, рак передміхурової залози ("Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis", Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah Ν, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs JT, Berman DM, Beachy PA., Nature. 2004 Oct 7; 431(7009): 707-12; "Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling", Sanchez Ρ, Hernandez AM, Stecca B, Kahler AJ, DeGueme AM, Barrett A, Beyna M, Datta MW, Datta S, Ruiz і Altaba Α., Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Aug 24; 101(34): 12561-6), рак молочної залози ("Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer", Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cancer Res. 2004 Sep 1; 64 (17): 6071-4), медулобластому ("Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade", Berman DM, Karhadkar SS, Hallahan AR, Pritchard JI, Eberhart CG, Watkins DN, Chen JK, Cooper MK, Taipale J, Olson JM, Beachy PA., Science. 2002 Aug 30; 297 (5586): 1559-61), базально-клітинний рак ("Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions", Williams JA, Guicherit OM, Zaharian BI, Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter JA, Rubin LL, Wang FY., Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Apr 15; 100(8): 4616-21; "Activating Smoothened mutations in sporadic basalcell carcinoma", Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH Jr, de Sauvage FJ., Nature. 1998 Jan 1; 391 (6662): 90-2), рак підшлункової залози ("Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis", Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, Nielsen CM, Roberts DJ, Lauwers GY, Qi YP, Gysin S, Fernandez-del 23 Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw AL, Hebrok M., Nature. 2003 Oct 23; 425 (6960): 851-6; "Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours", Berman DM, Karhadkar SS, Maitra A, Monies De Oca R, Gerstenblith MR, Briggs K, Parker AR, Shimada Υ, Eshleman JR, Watkins DN, Beachy PA., Nature. 2003 Oct 23; 425(6960): 846-51), та дрібноклітинний рак легені ("Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer", Watkins DN, Berman DM. Burkholder SG, Wang В, Beachy PA, Baylin SB., Nature. 2003 Mar 20; 422(6929): 313-7). Відповідно до описаного вище, даний винахід додатково забезпечує спосіб профілактики або лікування будь-якої із хвороб або розладів, описаних вище, у суб'єкта, якому необхідне таке лікування, де зазначений спосіб включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості (Дивись, "Administration and Pharmaceutical Compositions", нижче) сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Для будь-якого з описаних вище застосувань, необхідні дози будуть змінюватися у залежності від способу введення, певного стану, що лікують, та бажаного ефекту. Введення та фармацевтичні композиції Загалом, сполуки даного винаходу будуть вводитися у терапевтично ефективних кількостях за допомогою будь-якого зі звичайних та прийнятних способів, відомих у даній галузі техніки, або окремо або у комбінації з одним або більшою кількістю терапевтичних агентів. Терапевтично ефективна кількість може змінюватися у широких межах у залежності від серйозності хвороби, віку та відносного стану здоров'я суб'єкта, ефективності сполуки, яку використовують, та інших факторів. Загалом, як показано, задовільні результати отримують системно при щоденних дозах від приблизно 0,03 до 2,5 мг/кг маси тіла. Показана щоденна доза у великого ссавця, наприклад, людей, знаходиться у інтервалі від приблизно 0,5 мг до приблизно 100 мг, що вводять зручним способом, наприклад, у розділених дозах до чотирьох разів на день або в формі уповільненого вивільнення. Прийнятні одиничні лікарські форми для перорального введення включають від приблизно 1 до 50 мг активного інгредієнта. Сполуки даного винаходу можуть бути введені як фармацевтичні композиції будь-яким зручним шляхом, зокрема ентерально, наприклад, перорально, наприклад, у формі таблеток або капсул, або парентерально, наприклад, у формі ін'єкційних розчинів або суспензій, місцево, наприклад, у формі лосьйонів, гелів, мазей або кремів, або у назальній формі або у формі супозиторії. Фармацевтичні композиції, що включають сполуку даного винаходу у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі у сполученні з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, можуть бути вироблені зручним способом шляхом змішування, гранулювання або способів покриття. Наприклад, пероральні композиції можуть являти собою таблетки або желатинові капсули, що включають активний інгредієнт 93548 24 разом з а) розріджувачами, наприклад, такими як лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза та/або гліцин; b) любрикантами, наприклад, такими як кремнезем, тальк, стеаринова кислота, її магнієва або кальцієва сіль та/або поліетиленгліколь; для таблеток також с) зв'язуючими речовинами, наприклад, такими як алюмосилікат магнію, крохмальна паста, желатин, трагакант, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію та або полівінілпіролідон; при бажанні, d) дезінтегрантами, наприклад, такими як крохмалі, агар-агар, альгінова кислота або її натрієва сіль, або шипучі суміші; та/або e) абсорбентами, барвниками, ароматизаторами та підсолоджувачами. Ін'єкційні композиції можуть являти собою водні ізотонічні розчини або суспензії, та супозиторії можуть бути одержані з жирних емульсій або суспензій. Зазначені композиції можуть бути стерилізовані та/або містити допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, зволожуючі або емульгуючі агенти, стимулятори розчинення, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буфери. Крім того, вони можуть також містити інші терапевтично цінні речовини. Прийнятні композиції для крізьшкірного застосування включають ефективну кількість сполуки даного винаходу з носієм. Носій може включати фармакологічно прийнятні розчинники, які можуть абсорбуватися, для сприяння проходженню через шкіру пацієнта. Наприклад, крізьшкірні пристрої знаходяться у формі пов'язки, що включає матеріал основи, резервуар, що містить сполуку необов'язково з носіями, необов'язково бар'єр для контролювання швидкості доставки сполуки до шкіри пацієнта при контрольованій та передбаченій швидкості впродовж тривалого періоду часу, та засіб для закріплення пристрою на шкірі. Також можуть бути використані матриксні крізьшкірні композиції. Прийнятні композиції для місцевого застосування, наприклад, до шкіри та очей, являють собою переважно водні розчини, мазі, креми або гелі, добре відомі у даній галузі техніки. Вони можуть містити солюбілізатори, стабілізатори, агенти посилення тонічності, буфери та консерванти. Сполуки даного винаходу можуть бути введені у терапевтично ефективних кількостях у комбінації з одним або більшою кількістю терапевтичних агентів (фармацевтичні комбінації). Наприклад, синергетичні ефекти можуть відбуватися з імуномодулятором або протизапальними речовинами або іншими протипухлинними терапевтичними агентами. Коли сполуки даного винаходу вводять у поєднанні з іншими видами терапії, дози сполук, які спів-вводять, звичайно, будуть змінюватися у залежності від типу спів-лікарського засобу, що використовують, від специфічного лікарського засобу, що використовують, від стану, який лікують, і так далі. Даний винахід також забезпечує фармацевтичні комбінації, наприклад, набір, що містить а) перший агент, який являє собою сполуку даного винаходу, як розкрито у цьому описі, у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, та b) принаймні один спів-агент. Зазначений набір може включати інструкції для його застосування. 25 93548 26 Терміни "спів-введення" або "комбіноване введення" або подібні, як використано у цьому описі, як розуміють, включають введення вибраних терапевтичних агентів одному пацієнту, та, як вважають, включають режими лікування, при яких агенти необов'язково вводять тим же шляхом введення або у той самий час. Термін "фармацевтична комбінація", як використано у цьому описі, означає продукт, який одержують зі змішування або об'єднання більше ніж одного активного інгредієнта та включає як фіксовані, так і нефіксовані комбінації активних інгредієнтів. Термін "фіксована комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, сполука Формули І та спів-агент, обидва вводять пацієнту одночасно у формі одного об'єкта або дози. Термін "нефіксована комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, сполука Формули І та спів-агент, обидва вводять пацієнту як окремі об'єкти або одночасно, паралельно або послідовно без специфічних обмежень часу, де таке введення забезпечує те рапевтично ефективні рівні 2 сполук у організмі пацієнта. Останнє також застосовне для терапії сумішами, наприклад, введення 3 або більшої кількості активних інгредієнтів. Способи одержання сполук даного винаходу Даний винахід також включає способи одержання сполук даного винаходу. У описаних реакціях, може бути необхідно захистити реакційноздатні функціональні групи, наприклад, гідрокси, аміно, іміно, тіо або карбокси групи, де вони є бажаними у кінцевому продукті, для уникнення їх небажаного приймання участі у реакціях. Звичайні захисні групи можуть бути використані у відповідності зі стандартною практикою, наприклад, дивись T.W. Greene та P. G. М. Wuts у "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. Сполуки Формули І можуть бути одержані, слідуючи процедурі, описаній у наступній Схемі реакції І: Схема реакції І: у якій Y1, Y2, R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, R8 та R9 приймають значення, описані для Формули І у Короткому описі даного винаходу. Сполука Формули І може бути одержана шляхом введення у реакцію сполуки Формули 2 (або 2') зі сполукою Формули 3 у присутності прийнятного розчиннику (наприклад, дихлорметан, N,N-диметилформід або подібні), у температурному інтервалі від приблизно -20 до приблизно 100°С. Зазначена реакція до закінчення може займати до приблизно 20 годин. Детальні приклади синтезу сполук Формули І можуть бути знайдені у Прикладах, представлених нижче. Додаткові способи одержання сполук даного винаходу Сполука даного винаходу може бути одержана у вигляді солі приєднання фармацевтично прийнятної кислоти шляхом введення у реакцію вільноосновної форми зазначеної сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною кислотою. Альтернативно, сіль приєднання фармацевтично прийнятної основи зазначеної сполуки даного винаходу може бути одержана шляхом введення у реакцію вільно-кислотної форми зазначеної сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною основою. Альтернативно, сольові форми сполук даного винаходу можуть бути одержані, використовуючи солі вихідних матеріалів або проміжних сполук. Вільно-кислотні або вільно-основні форми сполук даного винаходу можуть бути одержані з відповідної солі приєднання основи або солі приєднання кислоти, відповідно. Наприклад, сполука даного винаходу у формі солі приєднання кислоти може бути перетворена у відповідну вільну основу шляхом обробки прийнятною основою (наприклад, такою як розчин гідроксиду амонію, гідроксид натрію та подібні). Сполука даного винаходу у формі солі приєднання основи може бути перетворена у відповідну вільну кислоту шляхом обробки прийнятною кислотою (наприклад, такою як соляна кислота, тощо). Сполуки даного винаходу у неокисленій формі можуть бути одержані з N-оксидів сполук даного винаходу шляхом обробки за допомогою відновлюючого агенту (наприклад, такого як сірка, діоксид сірки, трифенілфосфін, боргідрид літію, боргідрид натрію, фосфору трихлорид, трибромід, або подібні) у прийнятному інертному органічному розчиннику (наприклад, ацетонітрил, етанол, водний діоксан, або подібні) при 0 - 80°С. Пролікарські похідні сполук даного винаходу можуть бути одержані за способами, відомими спеціалістам, звичайно кваліфікованим у даній галузі техніки (наприклад, для додаткових деталей дивись Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Наприклад, відповідні проліки можуть бути одержані шляхом введення у реакцію недериватизованої сполуки даного винаходу з прийнятним карбамілюючим агентом (наприклад, 1,1 27 ацилоксиалкілкарбанохлоридат, паранітрофеніл карбонат, або подібні). Захищені похідні сполук даного винаходу можуть бути одержані за допомогою способів, відомих спеціалістам, звичайно кваліфікованим у даній галузі техніки. Детальний опис технік, що можуть бути використані для створення захисних груп та їх видалення, може бути знайдений у Т. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Сполуки даного винаходу можуть бути одержані зручним способом, або утворені у процесі способу даного винаходу, у вигляді сольватів (наприклад, таких як гідрати). Гідрати сполук даного винаходу можуть бути одержані зручним способом шляхом перекристалізації з суміші водного/органічного розчинників, використовуючи органічні розчинники, такі як діоксин, тетрагідрофуран або метанол. Сполуки даного винаходу можуть бути одержані у вигляді їх окремих стереоізомерів шляхом введення у реакцію рацемічної суміші сполуки з оптично активним розділюючим агентом з утворенням пари діастереоізомерних сполук, розділяючи діастереоізомери та відновлюючи оптично чисті енантіомери. Хоча розділення енантіомерів може бути проведене, використовуючи ковалентні діастереомерні похідні сполук даного винаходу, комплекси, що можуть бути розділені, є кращими (наприклад, кристалічні діастереомерні солі). Діастереомери мають відмінні фізичні властивості (наприклад, температури плавлення, температури кипіння, розчинності, реакційну здатність, тощо) та можуть бути легко розділені, скориставшись цими відмінностями. Зазначені діастереомери можуть бути розділені за допомогою хроматографії, або переважно, за допомогою технологій відділення/розділення, базуючись на відмінностях у розчинності. Оптично чистий енантіомер потім відновлюють, поряд з розділюючим агентом, за допомогою будь-яких практичних засобів, які не будуть приводити до утворення рацемату. Більш детальний опис технологій, прийнятних для розді 93548 28 лення стереоізомерів сполук з їх рацемічної суміші, може бути знайдений у Jean Jacques, Andre Collet, Samuel Η. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. Таким чином, сполуки Формули І можуть бути одержані за способом, який включає: (a) стадії Схеми реакції І; та (b) необов'язково перетворення сполуки даного винаходу у фармацевтично прийнятну сіль; (c) необов'язково перетворення сольової форми сполуки даного винаходу у несольову форму; (d) необов'язково перетворення неокисленої форми сполуки даного винаходу у фармацевтично прийнятний N-оксид; (e) необов'язково перетворення N-оксидної форми сполуки даного винаходу у її неокислену форму; (f) необов'язково відділення окремого ізомеру сполуки даного винаходу від суміші ізомерів; (g) необов'язково перетворення недериватизованої сполуки даного винаходу у фармацевтично прийнятну пролікарську похідну; та (h) необов'язково перетворення пролікарської похідної сполуки даного винаходу у її недериватизовану форму. Оскільки одержання вихідних матеріалів спеціально не описане, сполуки є відомими або можуть бути одержані аналогічно до способів, відомих у даній галузі техніки або як розкрито у Прикладах, описаних нижче. Спеціаліст, кваліфікований у даній галузі техніки, зрозуміє, що описані вище перетворення є тільки прикладами способів одержання сполук даного винаходу, та що інші добре відомі способи можуть бути використані аналогічно. Приклади Даний винахід додатково проілюстрований, без обмеження, наступним прикладом, який показує одержання сполук Формули І відповідно до даного винаходу. Приклад 1 4'-ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [4-(морфолін-4-сульфоніл)-феніл]-амід Стадія 1: До розчину 3-йод-4-метил-бензойної кислоти (10,0 г, 38,2 ммоль) у метанолі (70 мл) додають концентровану сірчану кислоту (0,5 мл). Реакційну суміш нагрівають при 70°С впродовж 48 годин, охолоджують до кімнатної температури та потім концентрують. Після цього, до залишку додають етилацетат (100 мл) та водний NaHCO3 (насичений, 100 мл) розчин. Органічний шар відділяють та промивають знову водним NaHCO3 (насичений, 100 мл) розчином. Органічний шар відділяють, сушать над безводним Na2SO4 та концентрують з одержанням 3-йод-4-метилбензойної кислоти метилового складного ефіру 1. Його використовують без додаткового очищення у наступній стадії. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1 Η), 7,87 (d, 1 Η, J = 8,4 Гц), 7,48 (d, 1 Η, J = 8,4 Гц), 3,85 (s, 3 Η), 3,35 (s, 3Η); LC-MS m/z: 277,0 (M+1). Стадія 2: До круглодонної колби, що містить 3йод-4-метил-бензойної кислоти метиловий складний ефір (1,38 г, 5,00 ммоль), 4-ціано-фенілборну кислоту (1,10 г, 7,48 ммоль), ацетат паладію (168 мг, 0,748 ммоль), 2-(дициклогексилфосфіно)біфеніл (0,526 г, 1,50 ммоль) та фторид калію (0,870 г, 15,0 ммоль), додають безводний 1,4діоксан (15 мл). Зазначену колбу заповнюють аргоном та герметично закривають. Цю суміш перемішують при 130°С впродовж 18 годин, охолоджують до кімнатної температури та потім додають воду (20 мл) та етилацетат (20 мл). Тверду речовину видаляють при вакуумному фільтруванні. Фільтрат екстрагують за допомогою EtOAc (20 мл  2). Органічні шари об'єднують, промивають водним розчином НСl (5%, 20 мл) та насиченим розчином NaHCO3 (20 мл). Їх сушать над MgSO4, та концентрують. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (EtOAc/Гексан, градієнт) з одержанням 4'-ціано-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти метилового складного ефіру 2; LC-MS m/z:252,1 (M+1). Стадія 3: До розчину 4'-ціано-6-метил-біфеніл3-карбонової кислоти метилового складного ефіру 2 (2,56 г, 10,3 ммоль) у 1,4-діоксан-Н2О (1:1 суміш, 20 мл) додають NaOH (1,22 г, 30,2 ммоль)). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 24 годин. До цієї суміші додають водний розчин НСl (1 N, 36 мл) та потім її екстрагують етилацетатом (40 мл  3). Органічні шари об'єднують, сушать над безводним Na2SO4. Розчинник видаляють. Отриману тверду речовину промивають невеликою кількістю ацетонітрилу та сушать на повітрі з одержанням 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти 3: 1H ЯМР (DMSOd6) δ 7,94 (d, 2 Η, J = 8,0 Гц), 7,84 (dd, 1 Η, J1 = 8,4 Гц, J2=1,2 Гц), 7,75 (d, 1 Η, J=1,2 Гц), 7,61 (d, 2 Η, J = 8,0 Гц), 7,48 (d, 1 Η, J = 8,4 Гц), 2,29 (s, 3 Η); LCMS m/z 238,1 (M+1). Стадія 4: До суспензії 4'-ціано-6-метилбіфеніл-3-карбонової кислоти 3 (40 мг, 0,17 ммоль) у безводному метиленхлориді (5 мл) додають 2 краплини DMF. Потім додають оксаліл-хлорид (32 мг, 22 мкл, 0,25 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі, поки вона не стане прозорою. Після цього, її концентрують, знову розчиняють у безводному метиленхлориді (3 мл), та додають до розчину 4-(морфолін-4-сульфоніл)феніламіну (61 мг, 0,25 ммоль) та триетиламіну (34 мг, 47 мкл, 0,33 ммоль) у метиленхлориді (2 мл). Зазначену суміш перемішують впродовж 2 годин, концентрують та залишок очищують за допомогою препаративної мас тригерної ВЕРХ (С18 колонка, елююють за допомогою CH3CN-H2O, що містить 0,05% TFA) з одержанням 4'-ціано-6метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [4-(морфолін4-сульфоніл)-феніл]-аміду: 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1 Η), 8,07 (d, 2 Η, J = 8,8 Гц), 7,97 (d, 2 Η, J = 8,4 Гц), 7,95 (d, 1 Η, J = 8,8 Гц), 7,89 (s, 1 Η), 7,43 (d, 2 Η, J = 8,4 Гц), 7,67 (d, 2 Η, J = 8,8 Гц), 7,53 (d, 2 Η, J = 8,8 Гц), 3,63 (m, 4 Η), 2,84 (m, 4 Η) 2,32 (s, 3 Η); LC-MS m/z: 462,1 (M+1). Приклад 2 4'-ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6-(2,6-диметил-морфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-амід Стадія 1: До розчину 2-хлор-5-нітро-піридину 4 (2,38 г, 15 ммоль) та цис-2,6-диметилморфоліну (1,73 г, 15 ммоль) додають К2СО3 (4,14 г, 30 ммоль). Суміш нагрівають при 50 С впродовж ночі. Після концентрування, залишок розподіляють між EtOAc та водою. EtOAc шар сушать над без 31 водним Na2SO4 та концентрують з одержанням сирого продукту 6 у вигляді жовтої твердої речовини. Сирий продукт використовують безпосередньо у наступній Стадії без додаткового очищення. LC-MS m/z: 238,1 (М+1). Стадія 2: Описаний вище сирий матеріал 6 гідрогенують у присутності Pd-C (0,2 г) у МеОН (100 мл) у атмосфері водню впродовж 10 годин. Суспензію фільтрують через целіт та фільтрат концентрують з одержанням сирого продукту 7 у вигляді темно-коричневого масла, яке використовують безпосередньо у наступній Стадії без додаткового очищення. LC-MS m/z: 208,1 (М+1). Стадія 3: До розчину 3-бром-4-метилбензойної кислоти (108 мг, 0,5 ммоль), 6-(2,6диметил-морфолін-4-іл)-піридин-3-іламіну 7 (104 мг, 0,5 ммоль), та HATU (190 мг, 0,5 ммоль) у сухому DMF (5 мл) додають триетиламін (139 мкл, 1,0 ммоль) краплинним способом. Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Після концентрування, залишок розподіляють між EtOAc та водою. Органічний шар сушать та концентрують з одержанням сирого продукту. Кінцеву сполуку очищають за допомогою флеш колонкової хроматографії, використовуючи 93548 32 50% EtOAc у гексані як елюент, що забезпечує одержання сполуки 8 у вигляді білої твердої речовини. LC-MS m/z: 404,1 (М+1). Стадія 4: Суміш 4-ціано-феніл-борної кислоти (18 мг, 0,12 ммоль), 3-бром-N-[6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-4-метил-бензаміду 8 (40 мг, 0,1 ммоль), Рd(РРh3)4 (11 мг, 0,01 ммоль), та Na2СО3 (42 мг, 0,4 ммоль) у системі змішаних розчинників толуолу (0,2 мл) та води (0,2 мл) та етанолу (0,05 мл) нагрівають при 140° С при мікрохвильовому опроміненні впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляють за допомогою EtOAc та води. Водний шар екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднаний органічний шар промивають сольовим розчином та концентрують, що забезпечує одержання сирого продукту, який очищують за допомогою препаративної мас тригерної ВЕРХ (С18 колонка, елююють за допомогою CH3CN-H2O, що містить 0,05% TFA), що забезпечує одержання 4'-ціано-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти [6(2,6-диметил-морфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-аміду. LC-MS m/z: 427,2 (М+1). Повторюючи процедури, описані у представлених вище прикладах, використовуючи відповідні вихідні матеріали, одержують наступні сполуки Формули І, як визначено у Таблиці 1. 33 93548 34 35 93548 36 37 93548 38 39 93548 40 41 Сполуки даного винаходу досліджують для оцінки їх здатності інгібувати хеджхогівський шлях сигналювання. Gli-Luc репортерні дослідження інгібування Hh шляху Клітини ТМ3 мишей (отримані з American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA) культивують у DMEM/F12 середовищі (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, СА), доповненому 5% гарячою інактивованою сироваткою коня та 2,5% FBS (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA), 50 од./мл пеніциліну та 50 мкг/мл стрептоміцину (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA ) при 37°С з 5% СО2 у атмосфері повітря. ТМ3 клітини трансфектують за допомогою pTA-8xGli-Luc репортерного плазміду. Вибирають стабільно трансфектований клон, названий TMHh-12. TMHh-12 клон показав непогану реакцію на стимулювання Shh-N. Для оцінки ІС50 антагоністів, 8000 TMHh-12 клітини поміщають у кожну лунку у 384-лінкових планшетах з 50% DMEM/F12 середовищем, доповненим 2% FBS. Через 12 години, Hh шлях активують шляхом додавання рекомбінантного білку Shh миші (що експресується у Е.соlі, 8 мкг/мл) або шляхом додавання Smo агоністів. Тестові сполуки додають у планшети з різними концентраціями. Через 48 годин, люцифераза люциферазні активності, що світяться, досліджують з BrightGlo™ Люциферазною досліджувальною системою (Promega, Madison, WI). IC50 вимірюють, коли ефект сполуки знижує люмінісцентний сигнал на 50%. Токсичність цих сполук оцінюють на ТМ3 клітинах, використовуючи CellTiter Glo дослідження або за ТМ3-Luc клітинною лінією (ТМ3 клітина, стабільно трансфектована конститутивним люциферазним експресуючим вектором). Сполуки Формули І переважно мають ЕС50 менше ніж 500 нМ, більш переважно менше ніж 200 нМ. Дослідження цито-токсичності Дослідження цито-токсичності проводять для порівняння ефектів сполуки даного винаходу на клітини медулобластоми (Daoy клітини), клітини 93548 42 базально-клітинного раку (ТЕ354.Т клітини) та контрольні клітини (нормальний фібробласт людини) відповідно до наступної процедури: Daoy клітини (медулобластомна клітинна лінія) замовляють з АТСС, та культивують у мінімальному ессенціальному середовищі (Ігла) з 2 мМ L-глутаміном та BSS Ігла, що, як відрегульовано, містить 1,5 г/л бікарбонату натрію, 0,1 мМ неесенціальних амінокислот, та 1,0 мМ пірувату натрію та 10% FBS при 37°С з 5% СО2 у атмосфері повітря. ТЕ354.Τ клітини (з АТСС) культивують у Дулбекко-модифікованому середовищі Ігла з 4 мМ Lглутаміноною бичачою плідною сироваткою та 10% FBS. Нормальні шкірні фібробластні клітини людини (Clonetics) культивують у Середовищі для вирощування фібробластів (Clonetics). Кожну з описаних вище клітинних ліній незалежно висіюють у 96-лінкові планшети та культивують до густини 5.000 - 10.000 клітин/лунку. Сполуку даного винаходу, при різних концентраціях, додають у клітинні культури. Через 2 дні, життєздатність клітин оцінюють за допомогою дослідного набору Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit (Promega), слідуючи інструкціям виробника. Життєздатність клітин безпосередньо вимірюють за люмінесцентними сигналами та значення ЕС50 визначають, коли сигнал інгібують на 50%. Сполуки Формули І переважно мають ЕС50 менше ніж 500 нМ, більш переважно менше ніж 200 нМ. Вважають, що приклади та варіанти втілення, описані у цьому описі, представлені тільки з ілюстративними цілями та що різні модифікації або зміни, враховуючи їх, будуть запропоновані спеціалістам, кваліфікованим у даній галузі техніки, та повинні бути включені у суть та вміст цієї заявки та обсяг прикладеної Формули винаходу. Всі публікації, патенти та патентні заявки, процитовані у цьому описі включені у даний опис шляхом посилання для всіх цілей. 43 Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко 93548 Підписне 44 Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators

Автори англійською

Gao Wenqi, Jiang Jiqing, Wan Yongqin, Cheng Dai, Han Dong, Wu Xu, Pan Shifeng

Назва патенту російською

Соединения и композиции kak модуляторы хеджхоговского сигнального пути

Автори російською

Гао Венци, Жианг Жицинг, Ван Йонгцин, Ченг Деи, Хан Донг, By Kcy, Пан Шифенг

МПК / Мітки

МПК: C07D 295/26, C07D 405/12, C07D 239/49, C07D 295/135, A61P 35/00, C07D 213/75, C07D 401/04, C07C 233/65, A61K 31/4433, C07D 409/12, C07D 401/14, C07C 233/75, C07D 413/04, C07D 401/12

Мітки: модулятори, сигнального, композиції, шляху, хеджхогівського, сполуки

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/22-93548-spoluki-ta-kompozici-yak-modulyatori-khedzhkhogivskogo-signalnogo-shlyakhu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху</a>

Подібні патенти