Заміщені сульфонаміди, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, що їх містить, та їх застосування

Реферат: Винахід стосується заміщених сульфонамідів, які мають загальну формулу (1), та їх солей, 1 2 гідратів та сольватів, у яких R є CO або SO2, і R є NH або О, і R представляє лінійний або циклічний аліфатичний ланцюг, і n представляє кількість зв'язувальних атомів вуглецю UA 99279 C2 (12) UA 99279 C2 аліфатичного ланцюга (n може бути 0, 1, 2 або 3), які можуть застосовуватись у виробництві медикаментів, завдяки інгібуванню ними карбоангідрази. Ці сполуки одержують шляхом нуклеофільної реакції аміну з 4-сульфамоїлбензолсульфонілхлоридом у присутності надлишкової кількості триетиламіну у тетрагідрофурані або в етері при температурі від 0 до 20 °С. Сполуки демонструють антиглаукомну активність. H2N-O2S R1-R2-(CH2)n-R UA 99279 C2 5 10 15 20 Даний винахід стосується заміщених сульфонамідів, які є корисними для застосування як медикаменти. Сульфонаміди представляють важливу групу ліків, різні хімічні структури яких виявляють антибактеріальні, діуретичні, канцеростатичні властивості, вони є ефективними інібіторами карбоангідрази, гіпоглікемічними засобами, інгібіторами протеази та інгібіторами циклооксигенази (C. T. Supuran, A. Casini, A. Scozzafava, Med. Res. Reviews 23 (2003) 535-558. Предмет даного винаходу стосується нових сполук з цінними властивостями, прийнятними, зокрема, для виробництва фармацевтичних композицій. Виходячи з того, що ефективні інгібітори карбоангідрази сульфонамідного типу повинні мати прийнятну просторову (3D) структуру для того, щоб бути здатними зайняти позицію достатньо активного ферменту на основі комплементарності (M. Remko, J. Phys. Chem. A 107 (2003) 720-725). Крім 3D-структури, для високої інгібіторної активності сульфонамідів вимагається певний баланс між їх водорозчинністю та ліпофільністю. Ці та інші фізико-хімічні властивості сульфонамідів, які виконують умови правила Ліпінського, є високоефективними фармацевтичними агентами (M. Remko, C.-W. von der Lieth, Bioorg. Med. Chem. 12 (2004) 5395-5403). На основі досліджень зв'язку між структурою та активністю ароматичних сульфонамідів було розроблено групу таких сполук, які є ефективними інгібіторами карбоангідрази, і вони демонструють свою ефективність як антиглаукомні засоби. Було визначено, що ці сполуки ефективно знижують внутрішньоочний тиск. Короткий опис винаходу Предмет даного винаходу стосується нових, досі невідомих заміщених сульфонамідів, які мають загальну формулу (I) H2N-O2S 25 30 35 R1-R2-(CH2)n-R (I) де: 1 R є CO або SO2, 2 R є NH або O, R включає групу третинного ді-C1-4алкіламіну, де алкільні компоненти є однаковими або різними, або аміно-групу, алкільні компоненти якої разом утворюють 5, 6 або 7-членне насичене кільце, або кінці алкільних компонентів зв'язуються гетероатомом O, або 1 2 R є 4-(N, N-діетиламіноетокси)бензилом, і тоді R є SO2, і R є NH; або 1 2 R є 4-[N-(морфолінопропіл)сульфамоїл]фенілом, і тоді R є CO, і R є NH. n є кількістю зв'язувальних атомів вуглецю аліфатичного ланцюга, який є лінійним або розгалуженим, де n є 0, 2 або 3. Згідно з конкретним варіантом втілення, предмет винаходу забезпечує сполуки, які мають загальну формулу (I), де: 1 2 R є SO2, і R є NH, і R та n показано нижче у Таблиці: 40 I-1, I-2 R= I-3, I-4 R= N I-5, I-6 R= N I-7 R= I-8, I-9 R= n=2, 3 N n=2, 3 n=2, 3 O O N N n=0 n=2, 3 1 UA 99279 C2 I-10, I-11 R= N n=2, 3 I-12, I-13 R= N n=2, 3 I-14, I-15 R= N R= N I-18, I-19 R= N n=2, 3 I-20, I-21 R= N n=2, 3 I-22, I-23 R= I-16, I-17 R= n=2, 3 n=2, 3 N n=2, 3 N I-24, I-25 n=2, 3 R= I-26, I-27 5 N n=2, 3 Згідно з іншим варіантом втілення, предмет винаходу забезпечує сполуки, які мають загальну формулу (I), де: 1 2 R є CO, R, R та n показано нижче у Таблиці: 2 II-1, II-2 R= N n=2, 3 R =NH 2 R =O II-3, II-4 R= N n=2, 3 R =NH 2 R =O II-5, II-6 R= n=2, 3 R =NH 2 R =O n=0 R =NH 2 R =O 2 II-7 2 N R= O SO2-NH N 2 O 2 II-8, II-9 R= N n=2, 3 R =NH 2 R =O II-10, II-11, II-12, II-13 R= N n=2, 3 R =O 2 R =NH n=2, 3 R =O 2 R =NH n=2, 3 R =O 2 R =NH II-14, II-15, II-16, II-17 II-18, II-19, II-20, II-21 2 2 R= N R= N 2 2 UA 99279 C2 II-22, II-23, II-24, II-25 II-26, II-27, II-28, II-29 II-30, II-31, II-32, II-33 II-34, II-35, II-36, II-37 N R= N n=2, 3 R= N n=2, 3 R= II-46, II-47, II-48, II49 15 20 25 30 35 40 R= R= N R =O 2 R =NH n=2, 3 R =O 2 R =NH 2 R =O 2 R =NH 2 R =O 2 R =NH 2 R= II-42, II-43, II-44, II-45 10 n=2, 3 2 II-38, II-39, II-40, II41 5 2 R= n=2, 3 R =O 2 R =NH n=2, 3 R =O 2 R =NH n=2, 3 N R =O 2 R =NH 2 N 2 N Предмет даного винаходу, зокрема, забезпечує ці сполуки: N-(N, N-діетиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-1), N-(N, N-діетиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-2), N-(піролідиноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-3), N-(піролідинопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-4), N-(морфоліноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-5), N-(морфолінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-6), N-(4-діетиламіноетоксибензил)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-7), N-(диметиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-8), N-(диметиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-9), N-(N, N-дипропіламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-10), N-(N, N-дипропіламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-11), N-(N, N-дибутиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-12), N-(N, N-дибутиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-13), N-(N-Mетил-N-етиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-14), N-(N-Mетил-N-етиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-15), N-(N-етил-N-пропіламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-16), N-(N-етил-N-пропіламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-17), N-(N-етил-N-бутиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-18), N-(N-етил-N-бутиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-19), N-(N-пропіл-N-бутиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-20), N-(N-пропіл-N-бутиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-21), N-(піперидиноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-22), N-(піперидинопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-23), N-(N-етил-N-фенілетиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-24), N-(N-етил-N-фенілетиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-25), N-(N-етил-N-ізобутиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-26), N-(N-етил-N-ізобутиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід); (I-27), 4-Сульфамоїл-N-(N, N-диметиламіноетил)бензамід (II-1), 4-Сульфамоїл-N-(N, N-диметиламінопропіл)бензамід (II-2), 4-Сульфамоїл-N-(N, N-діетиламіноетил)бензамід (II-3), 4-Сульфамоїл-N-(N, N-діетиламінопропіл)бензамід; (II-4), 4-Сульфамоїл-N-(морфоліноетил)бензамід; (II-5), 4-Сульфамоїл-N-(морфолінопропіл)бензамід; (II-6), 4-[N-(морфолінопропіл)сульфамоїл]фенілсульфамоїлбензамід; (II-7), (N, N-діетиламіноетил)-4-сульфамоїлбензоат; (II-8), (N, N-діетиламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат; (II-9), (N, N-дипропіламіноетил)-4-сульфамоїлбензоат; (II-10), (N, N-дипропіламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат; (II-11), 4-Сульфамоїл-N-(N, N-дипропіламіноетил)бензамід; (II-12), 3 UA 99279 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4-Сульфамоїл-N-(N, N-дипропіламінопропіл)бензамід; (II-13), (N, N-дибутиламіноетил)-4-сульфамоїлбензоат; (II-14), (N, N-дибутиламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат; (II-15), 4-Сульфамоїл-N-(N, N-дибутиламіноетил)бензамід; (II-16), 4-Сульфамоїл-N-(N, N-дибутиламінопропіл)бензамід; (II-17), (N-Mетил-N-етиламіноетил)-4-сульфамоїлбензоат; (II-18), (N-Mетил-N-етиламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат; (II-19), 4-Сульфамоїл-N-(N-метил-N-етиламіноетил)бензамід; (II-20), 4-Сульфамоїл-N-(N-метил-N-етиламінопропіл)бензамід; (II-21), (N-етил-N-пропіламіноетил)-4-сульфамоїлбензоат; (II-22), (N-етил-N-пропіламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат; (II-23), 4-Сульфамоїл-N-(N-етил-N-пропіламіноетил)бензамід; (II-24), 4-Сульфамоїл-N-(N-етил-N-пропіламінопропіл)бензамід; (II-25), (N-пропіл-N-бутиламіноетил)-4-сульфамоїлбензоат; (II-26), (N-пропіл-N-бутиламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат; (II-27), 4-Сульфамоїл-N-(N-пропіл-N-бутиламіноетил)бензамід; (II-28), 4-сульфамоїл-N-(N-пропіл-N-бутиламінопропіл)бензамід; (II-29), (N-етил-N-бутиламіноетил)-4-сульфамоїлбензоат; (II-30), (N-етил-N-бутиламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат; (II-31), 4-Сульфамоїл-N-(N-етил-N-бутиламіноетил)бензамід; (II-32), 4-Сульфамоїл-N-(N-етил-N-бутиламінопропіл)бензамід; (II-33), (Піролідиноетил)-4-сульфамоїлбензоат; (II-34), (Піролідинопропіл)-4-сульфамоїлбензоат; (II-35), 4-Сульфамоїл-N-(піролідиноетил)бензамід; (II-36), 4-Сульфамоїл-N-(піролідинопропіл)бензамід; (II-37), (Піперидиноетил)-4-сульфамоїлбензоат; (II-38), (Піперидинопропіл)4-сульфамоїлбензоат; (II-39), 4-Сульфамоїл-N-(піперидиноетил)бензамід; (II-40), 4-Сульфамоїл-N-(піперидинопропіл)бензамід; (II-41), (N-етил-N-ізопропіламіноетил)-4-сульфамоїлбензоат; (II-42), (N-етил-N-ізопропіламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат; (II-43), 4-Сульфамоїл-N-(N-етил-N-ізопропіламіноетил)бензамід; (II-44), 4-Сульфамоїл-N-(N-етил-N-ізопропіламінопропіл)бензамід; (II-45), [(N-етил-N-фенілетил)аміноетил]-4-сульфамоїлбензоат; (II-46), [(N-етил-N-фенілетил)амінопропіл)]-4-сульфамоїлбензоат; (II-47), 4-Сульфамоїл-N-[(N-етил-N-фенілетил)аміноетил]бензамід; (II-48), 4-Сульфамоїл-N-[(N-етил-N-фенілетил)амінопропіл]бензамід; (II-49), Заміщений бензол 1,4-біс(сульфонаміди) може бути одержаний шляхом нуклеофільної реакції амінів (IV) з 4-сульфамоїлбензолсульфонілхлоридом (V) у присутності надлишкової кількості триетиламіну у тетрагідрофурані або в етері при температурі від 0 до 20 ºC протягом 12 годин. При одержанні сполук від (I-1) до (I-4) у реакції застосовували аліфатичні аміни IV, у яких одна аміно-група є первинною, а інша є третинною. Вуглецевий зв'язувальний ланцюг між атомами азоту включає 2 або 3 атоми вуглецю. Третинна аміно-група містить дві алкільні групи, I-1 та I-2, або атом азоту цієї третинної аміно-групи є частиною кільця I-3, I-4, I-5 та I-6. У разі заміщеного 1,4-біс(сульфонаміду) I-7 як амін застосовували 4-діетиламіноетоксибензиламін (XI). Заміщені 4-сульфамоїлбензаміди можуть бути одержані шляхом нуклеофільної реакції амінів, які мають загальну формулу (IV), з 4-сульфамоїлбензоїлхлоридом (VI) у тетрагідрофурані або в етері у присутності надлишкової кількості триетиламіну або N, Nдіізопропілетиламіну при температурі від 0 до 20 ºC протягом 12 годин. При одержанні сполуквід II-1 до II-6 у реакції застосовували аліфатичні діаміни, у яких одна аміно-група є первинною, а інша є третинною. Третинна аміно-група включає дві алкільні групи, або атом азоту цієї третинної аміно-групи є частиною кільця. У разі заміщеного 4-сульфамоїлбензаміду (II-7) 4аміно-N-(3-морфолінопропіл) бензол-сульфонамід (XIII) застосовували як амін. Для одержання заміщеного бензоату II-8, застосовували 2-діетиламіноетанол як сполуку з первинною аміногрупою. Схема для одержання заміщених бензол-1,4-біс(сульфонамідів) 4 UA 99279 C2 R = діетиламіно, 1-піролідино, 4-морфоліно, 4-(діетиламіноетокси)бензил, n=0, 2, 3 5 Схема для одержання заміщених бензамідів II 10 15 X=NH, O R = диметиламіно, діетиламіно, 1-піролідино, 4-морфоліно, 4-[N-(3-морфолінопропіл)аміносульфоніл]феніл, n=0, 2, 3 Схема для одержання деяких вихідних сполук, детально представлених у прикладах втілення. 5 UA 99279 C2 O + OH H IX O N N Cl N O O H (Xa) NH2 (XIa) SO2Cl N SO2-NH + H2N O N (XIIIa) O NH-CO-CH3 NH-CO-CH3 (XIIa) N SO2-NH O (XIVa) NH2 5 10 15 В усіх випадках амонієві солі одержували шляхом кислотно-лужної реакції аміно-групи сполук від I-7 до II-8 з розчином хлористого водню у метанолі. Сполуки загальної формули (I) випробували у формі їх солей з хлористим воднем. Рівень 1 pH водних розчинів цих солей є наближеним до значення pH=7. H-ЯМР визначали на спектрометрі Mercury Plus, 300 MГц у розчині DMSO. Винахід також стосується застосування сполук загальної формули (I) і їх фізіологічно та фармацевтично прийнятних солей, гідратів або сольватів у виробництві фармацевтичних композицій. Для цього вони можуть оброблятися до прийнятної дозованої форми разом з допоміжними речовинами, або ж разом з одним або кількома іншими активними агентами, зокрема, з активними агентами для лікування глаукоми. Ці композиції згідно з даним винаходом можуть застосовуватись як медикаменти для лікування людей та у ветеринарній медицині. Зокрема, допоміжні речовини вибирають згідно з фармацевтичною композицією та потрібним шляхом введення. У фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом для перорального, під'язикового, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, топічного, внутрішньотрахеального, інтраназального, крізьшкірного, ректального або внутрішньоочного введення активний компонент вищезгаданої загальної формули (I) або його прийнятні солі, сольвати або гідрати 6 UA 99279 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вводять у формі дозованих одиниць, а також як суміші з традиційними фармацевтичними наповнювачами, тваринам та людині для профілактики або лікування порушень або хвороб, пов'язаних з ферментом карбоангідразою. Прийнятні дозовані одиниці включають композиції для перорального введення, такі, як таблетки, желатинові капсули, порошки, гранули та розчини або суспензії для перорального введення, композиції для під'язикового, букального, внутрішньотрахеального або інтраназального, підшкірного введення, композиції для внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення та композиції для ректального введення. Для топічного застосування сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватись у кремах, мазях, розчинах, емульсіях, мікроемульсіях, суспензіях або у примочках для очей. Якщо композицію для топічного застосування приготовляють у формі розчину, зокрема, у формі очних крапель, головний фармацевтичний компонент змішують з допоміжними речовинами, тобто: від 0,001 до 2 мас. % допоміжних речовин для підтримання умов pH (наприклад: борної кислоти, борату натрію, фосфату натрію, фосфату калію та інших) від 0,001 до 2 мас. % допоміжних речовини для регулювання ізотонічності середовища (наприклад: хлориду натрію, хлориду калію, глюкози, маніту та ін.) від 0,001 до 2 мас. % консервантів (наприклад: бензалконій хлориду, хлорогексидину та ін.) від 0,001 до 2 мас. % допоміжних речовин, які регулюють в'язкість середовища (наприклад: гідроксіетилцелюлози, гідроксиметилцелюлози, повідону, полівінілового спирту та ін.) від 0,001 до 2 мас. % антиоксидантів (наприклад: лимонної кислоти, маніту, EDTA та ін.). Ці допоміжні речовини представлено як приклади, але за різних умов можуть застосовуватися багато інших агентів. Сполуки загальної формули (I) та їх фізіологічно прийнятні солі, гідрати або сольвати можуть застосовуватися для профілактики та лікування хвороб, зокрема, для лікування від підвищеного внутрішньоочного тиску, глаукоми. На основі вищеописаних аналізів та нижчеописаних результатів аналізів можна очікувати синергетичного ефекту представленої сполуки разом з іншими антиглаукомними засобами, вибраними з таких груп: симпатоміметики (клонідин, бримонідин, епінефрин); парасимпатоміметики (пілокарпін, карбахол); бета-блокатори (тимолол, бетаксолол, левобунолол); аналоги простагландину (латанопрост, біматопрост, травопрост); та інші антиглаукомні засоби (гуанетидин, дапіпразол). Винахід пояснюється далі на прикладах втілення даного винаходу, які жодним чином не обмежують його обсягу. ПРИКЛАДИ Приготування вихідних сполук Приклад 1 Одержання 4-сульфамоїлбензолсульфонілхлориду (V) [Cross, P. E., Gatsby, B., J. Med. Chem. 21, 845 (1978); Holland, G. F., Funderburk, W. H., J. Med. Chem. 6, 307 (1963)]. У 700 мл колбу Ерленмеєра заливали 54 мл дистильованої води та 72 мл концентрованої хлористоводневої кислоти. Розчин охолоджували до 0 °C і послідовно порціями при перемішуванні додавали 24 г (0,139 моль) сульфаніламіду III. Суміш перемішували при цій температурі ще протягом 1 години. До цієї суміші протягом 30 хвилин при перемішуванні та охолодженні по краплях додавали розчин 9,6 г (0,139 моль) нітриту натрію у 16 мл води, таким чином, щоб температура суміші не перевищувала 0 °C. Після цього суміш перемішували ще 30 хвилин при 0 °C. Тим часом приготовляли розчин 36 г (0,56 моль) діоксиду сірки у 120 мл 99 % оцтової кислоти. Діоксид сірки приготовляли шляхом послідовного додавання 100 г піросульфіту натрію до 250 мл 40 % сірчаної кислоти. Приготовлений діоксид сірки додавали при охолодженні до 120 мл 99 % оцтової кислоти при +5 °C, доки маса не досягала 36 г. До цього розчину додавали 1,4 г дигідрату хлористої міді і суміш перемішували. До цієї суміші потім додають розчин приготовленої солі діазонію протягом 5 хвилин при обережному перемішуванні протягом 10 хвилин трьома порціями таким чином, щоб температура суміші не перевищувала +5 °C. Приблизно через 15 хв відбувається виділення утвореного азоту. Суміш перемішували ще 15 хв, додавали 200 мл суміші води та подрібненої криги і суміш перемішували ще 20 хв. Одержану тверду речовину відокремлювали, тричі промивали крижаною водою і висушували. Здійснювали кристалізацію з етилацетату. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 156-157 °C. Вихід 14,9 г (42 %) 4-сульфамоїлбензолсульфонілхлориду V. Приклад 2 Одержання 4-сульфамоїлбензоату натрію (VIII) [Gubert, S., Farmaco 45, 59 (1990); Rodionov, V. H., Javorskaja, E. V., Zh. Obsc. Chim. 18, 110 (1948)]. У 500 мл колбі Ерленмеєра приготовляли розчин з 20,1 г (0,2 моль) бікарбонату калію у 180 мл дистильованої води. До цього розчину порціями додавали 40,2 г (0,2 моль) 4 7 UA 99279 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сульфамоїлбензойної кислоти VII протягом 30 хвилин при перемішуванні при 45 °C, щоразу до розчинення. Суміш була шипучою через виділення CO 2. Потім з розчину відганяли воду до сухого стану на вакуумному роторному випарнику (температура ванни не перевищувала 60 °C). Залишкову вологу видаляли шляхом кількаразової азеотропної перегонки з толуолом на вакуумному випарнику. Твердий залишок збовтували з дихлорометаном, потім його зливали і твердий продукт висушували під інфрачервоною лампою. Безбарвна тверда речовина. Вихід 43 г (98 %) 4-сульфамоїлбензоату калію VIII. Приклад 3 Одержання 4-сульфамоїлбензоїлхлориду (VI) [Gubert, S., Farmaco 45, 59 (1990); Rodionov, V. H., Javorskaja, E. V., Zh. Obsc. Chim. 18, 110 (1948)]. У тригорлу колбу, оснащену мішалкою та термометром, поміщали 55 мл щойно дистильованого тіонілхлориду і додавали 3 краплі диметилформаміду. Суміш нагрівали в олійній ванні до 40 °C і при цій температурі протягом 30 хвилин при перемішуванні порціями додавали 35,8 г (0,149 моль) 4-сульфамоїлбензоату калію VIII. Потім суміш нагрівали до 55 °C ще протягом 40 хв. У вакуумному роторному випарнику надлишок тіонілхлориду відганяли і продукт тричі екстрагували у 100 мл гарячого (60 °C) безводного діоксану. Розчин розводили шляхом додавання 500 мл петролейного етеру. Утворену тверду речовину відокремлювали, промивали петролейним етером або гексаном і очищали шляхом кристалізації з хлороформу. Майже безбарвна тверда речовина, т. пл. 151-153 °C. Вихід 20 г (61 %) 4сульфамоїлбензоїлхлориду VI. Приклад 4 Одержання 4-діетиламіноетоксибензальдегіду X [Rodionov, V. H., Javorskaja, E. V., Zh. Obsc. Chim. 18, 110 (1948)]. До розчину 18,4 г (0,15 моль) 4-гідроксибензальдегіду у 100 мл ацетону при кімнатній температурі і при перемішуванні додавали 27,5 г (0,16 моль) N, N-діетил-N-(2-хлоретил)-аміну IX та 22,1 г (0,16 моль) карбонат калію. Суміш після цього інтенсивно перемішували при температурі кипіння протягом 12 годин. Суміш охолоджували, хлорид калію відокремлювали, промивали ацетоном. Розчинник відганяли з розчину у вакуумному роторному випарнику. Вихід 20 г (60,6 %) 4-діетиламіноетоксибензальдегіду X. Безбарвна рідина, точка кипіння 120-123 °C / 20 0,5 торр, n D=1,536. У літературі [5] повідомляється про точку кипіння 123-125 °C / 0,8 торр, 20 n D=1,530. Приклад 5 Одержання 4-діетиламіноетоксибензиламіну XI [Cossey, H. D., Sharpe, C. J.,J. Chem. Soc. 4322 (1963).Goldberg, M. W., Moutclair, U., Schw. Pat. 365387 (1962)] До розчину 4-діетиламіноетоксибензальдегіду X у 180 мл 10 % розчину аміаку у безводному етанолі додавали 4,5 г RaNi і суміш нагрівали до 80 °C при тиску 68 атмосфер в автоклаві при підведенні водню до реакційної суміші і при перемішуванні протягом 12 годин. Суміш охолоджували, каталізатор відфільтровували, промивали етанолом. Розчинник відганяли з розчину і залишок після відгону очищали шляхом дистиляції під зниженим тиском. Вихід 13 г 20 (65 %) 4-діетиламіноетоксибензиламіну XI. Безбарвна рідина 138-140 °C / 0,5 торр, n D=1,520. У 20 літературі [6,7] повідомляється про 130 °C / 0,3 торр, n D=1,5220. Приклад 6 Одержання 4-ацетамідо-N-(3-морфолінопропіл)бензолсульфонаміду XIII [Goldberg, M. W., Moutclair, U., US. Pat. 2.879.293 (1959)] До розчину 2,8 г (0,020 моль) 3-морфолінопропіламіну у 15 мл ацетону при перемішуванні додавали розчин 3,3 г (0,024 моль) карбонату калію у 3 мл води. До цієї суміші при кімнатній температурі протягом 15 хв порціями додавали 5 г (0,021 моль) 4ацетамідобензолсульфонілхлориду XII. Після цього суміш перемішували при кімнатній температурі ще протягом 2 годин. Половину об'єму розчинника відганяли з суміші, суміш охолоджували до 0 °C, утворену тверду речовину відокремлювали, тричі промивали 5 мл крижаної води і висушували. Вихід 4,2 г (62 %) 4-ацетамідо-N-(3морфолінопропіл)бензолсульфонаміду XIII, безбарвної твердої речовини, т. пл. 97-98 °C. Приклад 7 Одержання 4-аміно-N-(3-морфолінопропіл)бензолсульфонаміду XIV [Goldberg, M. W., Moutclair, U., US. Pat. 2.879.293 (1959)] Суміш 3,4 г (0,001 моль) 4-ацетамідо-N-(3-морфолінопропіл)бензолсульфонаміду XIII та 4 мл 17 % кислоти нагрівали протягом 3,5 години до легкого кипіння при перемішуванні. Суміш охолоджували до кімнатної температури і нейтралізували хлороформом. Розчинник відганяли з розчину і залишок відгону - олію - розмочували етером. Вихід 2,1 г (71 %) 4-аміно-N-(3 8 UA 99279 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 морфолінопропіл)бензолсульфонаміду XIV. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 96-97 °C. У літературі [8] повідомляється про 95 °C. Приклад 8 Одержання N-(N, N-діетиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонаміду) (I-1) У 250 мл тригорлу колбу, оснащену термометром, лійкою та магнітною мішалкою, поміщали 50 мл безводного тетрагідрофурану (0,0485 моль), N, N-діетиламіноетиламіну IV та 24 г (33 мл) (0,238 моль) триетиламіну. Розчин охолоджували до 0-5 °C і розчин 12 г (0,0469 моль) 4сульфамоїлбензолсульфонілхлориду V у 50 мл безводного тетрагідрофурану або етеру протягом 30 хв додавали при охолодженні та перемішуванні при 0-15 °C. Тверду речовину відокремлювали. Після цього суміш перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. До розчину додавали 100 мл петролейного етеру, суміш перемішували, напівтвердий продукт відфільтровували. Розтирали з 15 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Твердий продукт відокремлювали, двічі промивали 10 мл крижаної води і висушували. Очищення шляхом кристалізації з суміші води:етанолу (2:1). Вихід 7,4 г (47 %) N-(N, Nдіетиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонаміду) I-1. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 128 130 °C. Амонієву сіль одержували шляхом підкислення при pH=4 5 г (0,015 моль) цього основного розчину у 50 мл метанолу 10-20 %-м розчином хлористого водню у метанолі. До суміші додавали 50 мл етеру. Утворену тверду речовину відфільтровували, промивали етером і очищали шляхом кристалізації з суміші води:етанолу (3:1). Вихід 4,6 г (82 %) амонієвої солі агента I-1. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 185-187 °C. H-ЯМР сполуки I-1.HCl I-1 (сіль) δ CH3 1,166, 1,177, 1,190, t (6 H), CH2 3,992, 3,112, 3,123, m (6 H) CH2 3,163, 3,169, + 3,172 m (2 H) SO2-NH2 7,653, s (H) Har. 8,036, (4 H) SO2-NH 8,383, 8,395, 8,405, t (1 H) NH 10,173, s (1 H). Замість тетрагідрофурану може застосовуватись етер (5,6 г), а замість триетиламіну може застосовуватись N, N'-діізопропілетиламін (DIPEA). Приклад 9 Одержання N-(N, N-діетиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонаміду) (I-2) Застосовували процедуру за Прикладом 8 (сполука I-1). Використовували 6,3 г (0,0485 моль) N, N-діетиламіно-пропіламіну. Вихід 7,4 г (47 %) N-(N, N-діетиламінопропіл)бензол-1,4біс(сульфонаміду). Безбарвна тверда речовина, т. пл. 133-135 °C. Для одержання амонієвої солі використовували 5,3 г (0,015 моль) основи I-2. Вихід 5,0 г (90,3 %) амонієвої солі сполуки I2. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 198-200 °C. H-ЯМР: I-2 (сіль) δ CH3 1,156, 1,180, 1,205, t (6 H) CH2 1,780-1,800 m (2 H) CH2 2,864-2,884 m (2 (2 H) CH2 2,997,-3,053 m (6 H) SO2-NH2 1,648, s (2 H) Har 7,982, 8,011, 8,027, 8,057 dd (4 H) SO 2-NH + 8,068, 8,090, 8,094 t (1 H) NH 10,254, s (1 H). Приклад 10 Одержання N-(піролідинопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонаміду) (I-4) Процедура за Прикладом 8. Застосовували 6,2 г (0,0485 моль) піролідинопропіламіну. Вихід 6,7 г (41,0 %) N-(піролідинопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонаміду). Безбарвна тверда речовина, т. пл. 120-122 °C. Для одержання амонієвої солі використовували 5,5 г (0,0158 моль) основи I-4. Згідно з процедурою за Прикладом 8, одержували 5,2 г (85,8 %) амонієвої солі сполуки I-4. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 180-183 °C. H-ЯМР: I-4 (сіль) δ CH2 1,835, 1,852, 1,875, 1,904, 1,943, 1,969 m (6 H) CH 2 2,856-2,898 m (4 H) CH2 3,044-3,113 m (2 H) Har 7,987, 8,015, 8,026, 8,054 dd (4 H) SO 2-NH 8,079, 8,098, 8,118 t (1 H) + NH 10,868 s (1 H). Приклад 11 Одержання N-(морфолінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонаміду) (I-6) Процедура за Прикладом 8. Застосовували 7 г (0,0485 моль) морфолінопропіламіну. Вихід 8,2 г (48,0 %) N-(морфолінопропіл)-1,4-біс(сульфонаміду) I-6. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 121-123 °C. H-ЯМР: I-6 (основа) δ CH2-сер. 1,533, 1,564, 1,574 t (3 H) CH 2 2,377, m (4 H) CH2-N 2,806, 2,818, 2,829 t (2 H) CH2 3,557 m (6 H) SO2-NH2 7,607 s (2H) SO2-NH 7,865, s (1 H) Har 7,962, 7,975, 8,010, 8,023 dd (4 H). Для одержання амонієвої солі використовували 6,0 г (0,0173 моль) основи I-6. Процедура за Прикладом 8. Вихід 4,9 г (86,0 %) амонієвої солі сполуки I-6. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 232-234 °C. 9 UA 99279 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H-ЯМР: I-6 (сіль) δ CH2 1,813-1,912 m (2 H) CH2 2,823-2,881 m (2 H) CH2 2,953-3,102 m (4 H) CH2 3,322-3,363 m (2 H) CH2 3,731-3,964 m (4 H) SO2-NH2 7,642 s (2 H) Har 8,002, 8,011, 8,022, 8,032 + dd (4 H) SO2-NH 8,053, 8,076, 8,096 t (1 H) NH 10,893 s (1 H). Приклад 12 Одержання N-(4-діетиламіноетоксибензил)бензол-1,4-біс(сульфонаміду) (I-7) Процедура за Прикладом 8. Використовували 10,8 г (0,0485 моль) 4діетиламіноетоксибензиламіну XI. Вихід 8,6 г (37,7 %) N-(4-діетиламіноетоксибензил)бензол-1,4біс(сульфонаміду) I-7. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 72-74 °C. Для одержання амонієвої солі застосовували процедуру за Прикладом 8. Для одержання амонієвої солі використовували 7,8 г (0,0176 моль) основи I-7. Вихід 6,4 г (76,2 %) амонієвої солі сполуки I-7. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 92-94 °C. H-ЯМР: I-7 (сіль) δ CH3 1,217, 1,242, 1,265 t (6 H) CH2 3,166-3,217 m (4 H) CH2-N 3,960, 3,981 d (2 H) CH2-O 4,315, 4,318, 4,321 t (2 H) Har (O-феніл) 6,87,380, 7, 6,906, 7,159, 7,188 dd (4 H) SO 2-NH2 + 7,635 s (2H) Har (S-феніл) 7,961-7,971 dd (4 H) SO2-NH 8,380, 8,384, 8,387 t (1H) NH 10,230 s (1 H). Приклад 13 Одержання 4-сульфамоїл-N-(N, N-диметиламіноетил)бензаміду (II-1) У 250 мл тригорлу колбу, оснащену термометром, лійкою та мішалкою, поміщали 40 мл тетрагідрофурану або етеру, 4,3 г (0,0485 моль) N, N-диметиламіноетиламіну та 24 г (33 мл) (0,238 моль) триетиламіну або DIPEA (діізопропілетиламіну). Розчин охолоджували до 0 °C і протягом 30 хв при охолодженні та перемішуванні по краплях додавали розчин 10,3 г (0,0470 моль) сульфамоїлбензоїлхлориду IX у 60 мл тетрагідрофурану або етеру, таким чином, щоб температура не перевищувала 0-15 °C. Після цього суміш перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. До суміші додавали 100 мл петролейного етеру або гексану. Напівтвердий продукт відфільтровували і розмочували 20 мл охолодженого до крижаної температури насиченого водного розчину хлориду натрію. Твердий продукт відокремлювали, один раз промивали 10 мл насиченого водного розчину хлориду натрію, двічі крижаною водою і очищали шляхом кристалізації з води:етанолу (2:1). Вихід 6,1 г (48,0 %) 4-сульфамоїл-N-(2диметиламіноетил)бензаміду II-1. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 150-151 °C. H-ЯМР: + II-1 (основа) δ CH3 2,182 t (6 H) CH2-N 2,389, 2,412, 2,435 t (2 H) CH2-NCO 3,356-3,376 m (2 H) SO2-NH2 7,472 s (2 H) SO2-NH2 7,472 s (2 H) Har 7,871, 7,899, 7,962, 7,991 dd (4 H), CO-NH 8,590, 8,594, 8,958 t (1 H). Амонієву сіль одержували шляхом підкислення до pH=5 5 г (0,015 моль) розчину цієї сполуки II-1 у 40 мл метанолу з 10-20 % розчином хлористого водню у метанолі. До суміші додавали 80 мл етеру, тверду речовину відфільтровували і очищали шляхом кристалізації з води:етанолу (1:2). Вихід 4,5 г (80,4 %) амонієвої солі сполуки II-1. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 208-210 °C. H-ЯМР: + II-1 (сіль) δ CH3 2,821 s (6 H) CH2-N 3,270, 3,270, 3,278, 3,297 t (2H) CH2-NCO 3,630, 3,649, 3,668 t (2 H) SO2-NH2 7,524 s (2 H) Har 7,896, 7,924, 8,084, 8,113 dd (4 H) CO-NH 9,087, 9,104, + 9,123 t (1 H) NH 10,365 s (1 H). Приклад 14 Одержання 4-сульфамоїл-N-(N, N-діетиламіноетил)бензаміду (II-3) Процедура за Прикладом 13. Використовували 5,6 г (0,0485 моль) N, Nдіетиламіноетиламіну. Вихід 6,2 г (44,0 %) 4-сульфамоїл-N-(2-діетиламіноетил)бензаміду. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 174-176 °C. H-ЯМР: II-3 (основа) δ CH3 0,945, 0,969, 0,993 t (6 H) CH2 2,501-2,584 m (8 H) SO2-NH2 7,466 s (2 H) Har 7,873, 7,900, 7,957, 7,985 dd (4 H) CO-NH 8,568, 8,571, 8,574 t (1 H). Для одержання амонієвої солі використовували 5,2 г (0,0184 моль) основи II-3. Згідно з процедурою за Прикладом 13, застосовували 5,1 г (85,4 %) амонієвої солі сполуки II-3. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 201-202 °C. H-ЯМР: + II-3 (сіль) δ CH3 1,203, 1,233, 1,254 t (6 H) CH2 3,161-3,203 m (6 H) CH2-N 3,66 m (2 H) SO2NH2 7,51 s (2 H) Har 7,903, 7,932, 8,084, 8,101 dd (4 H) CO-NH 9,142, 9,173, 9,212 t (1 H) + NH 10,383 s (1 H). Приклад 15 10 UA 99279 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Одержання 4-сульфамоїл-N-(N, N-діетиламінопропіл)бензаміду (II-4) Процедура за Прикладом 13. Використовували 6,2 г (0,0485 моль) N, Nдіетиламінопропіламіну. Вихід 6,2 г (44,0 %) 4-сульфамоїл-N-(N, N-діетиламінопропіл)бензаміду II-4. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 122-123 °C. Для одержання амонієвої солі використовували 5,2 г (0,0184 моль) основи. Згідно з процедурою за Прикладом 13, одержували 5,2 г (85.4 %) амонієвої солі сполуки II-4. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 165-167 °C. H-ЯМР: II-4 (сіль) δ CH3 1,173, 1,197, 1,221 t (6 H) CH2 сер. 1,900-1,958 m (2 H) CH2 (3,350-3,358) m (2 H) SO2-NH2 7,513 s (2 H) Har 7,887, 7,914, 8,018, 8,045 dd (4 H) CO-NH 8,936, 8,940, 8,944 t (1 H) + NH 10,250 s (1 H). Приклад 16 Одержання 4-сульфамоїл-N-(морфолінопропіл)бензаміду (II-6) Процедура за Прикладом 13. Використовували 7,0 г (0,0485 моль) морфолінопропіламіну і одержували 7,3 г (47,7 %) 4-сульфамоїл-N-(морфолінопропіл)бензаміду II-6. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 196-198 °C. H-ЯМР: II-6 (основа) δ CH2 (сер.) 1,643, 1,666, 1,689, 1,712, 1,736 quintet (2 H) CH 2 2,306-2,353 m (6H) CH2 3,272-3,294 m (2 H) (CH2)2 O 3,548, 3,564, 3,580 t (4 H) SO2-NH2 7,477 s (2 H) Har 7,874, 7,880, 7,897, 7,903, 7,971, 7,987, 7,994 m (4 H) CO-NH 8,644, 8,662, 8,680 t (1 H). Для одержання амонієвої солі використовували 6,0 г (0,0183 моль) основи II-6. Згідно з процедурою за Прикладом 13, використовували 5,9 г (88,0 %) амонієвої солі сполуки II-6. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 196-198 °C. H-ЯМР: II-6 (сіль) δ CH2 1,963-2,040 m (2 H) CH2 2,991-3,152 m (4 H) SO2-NH2 7,510 s (2 H) Har 7,892, + 7,923, 8,021 8,053 dd (4 H) CO-NH 8,912, 8,933, 8,952 t (1 H) NH 10,992 s (1 H). Приклад 17 Одержання 4-[N-(морфолінопропіл)сульфамоїл]фенілсульфамоїлбензаміду; (II-7) Процедура за Прикладом 13. Використовували 14,6 г (0,0485 моль) 4-аміно-N(морфолінопропіл)-бензол-сульфонаміду XIII і одержували 10,1 г (44,5 %) 4-сульфамоїл-N-[4(морфолінопропіл) аміносульфонілфеніл]бензаміду II-7. Блідо-жовта олія. H-ЯМР: II-7 (основа) δ CH2 1,493, 1,522, 1,543 t (2 H) CH2 3,510-3,542 m (6 H) SO2-NH 7,502, 7,523, 7,541 t (1 H) SO2-NH2 7,562 s (1 H) Har (CO-феніл) 7,776, 1,805, 8,109, 8,137 dd (4 H) Har (Nфеніл) 7,961, 7,973, 7,990, 8,003 dd (4 H) CO-NH 10,763 s (1 H). Для одержання амонієвої солі використовували 8,0 г (0,0166 моль) основи II-7. Згідно з процедурою за Прикладом 13, одержували 7,0 г (81,4 %) амонієвої солі сполуки II-7. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 201-202 °C. H-ЯМР: II-7 (сіль) CH2 (сер.) 1,815, 1,840, 1,865 t (2 H) CH2 2,780, 2,802, 2,823, 2,844 m (2 H) CH2 3,921, 3,960 d (2 H) SO2-NH2 7,500 s (2 H), SO2-NH 7,706, 7,746 t (1 H) Har (CO-феніл) 7,796, + 7,825, 8,126, 8,154 dd (4 H) Har (N-феніл) 7,962, 7,990, 8,005, 8,035 dd (4 H) NH 10,568 s (1 H) CO-NH 10,842 s (1 H). Приклад 18 Одержання N, N-діетиламіноетил-(4-сульфамоїлбензоату) II-8 Процедура за Прикладом 13. Використовували 5,7 г (0,0485 моль) N, N-діетиламіноетанолу. Вихід 6,1 г (43,3 %) N, N-діетиламіноетил-(4-сульфамоїлбензоату) II-8. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 159-160 °C. Для одержання амонієвої солі використовували 5,1 г (0,017 моль) основи II-8. Згідно з процедурою за Прикладом 13, одержували 4,4 г (77,2 %) амонієвої солі сполуки II-8. Безбарвна тверда речовина, т. пл. 185-186 °C. H-ЯМР: II-8 (сіль) δ CH3 1,242, 1,273, 1,291 t (3 H) CH2 3,203-3,242 m (4 H) CH2 3,522-3,541 m (2 H) + CH2 4,653-4,702 m (2H) SO2-NH2 7,621 s (1 H) Har 7,962, 7,993, 8,210, 8,243 dd (4 H) NH 10,633 s (1 H). Приклад 19 Результати аналізів ефективності Ефективність сполук згідно з винаходом підтверджується результатами фармакологічних аналізів. Основний фармакологічний профіль сполук загальної формули (I), який було зосереджено на визначенні змін внутрішньоочного тиску, оцінювали в умовах in vivo. Крім основного потенційного терапевтичного ефекту, також спостерігали за пов'язаними з ним побічними 11 UA 99279 C2 5 10 15 20 25 30 35 реакціями. В експериментах використовували лабораторних тварин виду шиншила, оскільки нормотензивне око цієї тварини забезпечує найкращу реакцію. Дорослий самець шиншили (у півторарічному віці) масою 2000-3500 г досліджувався ветеринаром і не мав симптомів хвороби, вирощувався за стандартних умов і використовувався як тваринна модель. Розчини випробуваних сполук загальної формули (I) завжди були свіжоприготовленими. Як контроль використовували дистильовану воду. Для вимірювання внутрішньоочного тиску застосовували вимірювальний пристрій Tono-PenXL від Medtronic XOMED. Значення внутрішньоочного тиску виражалися у мм рт. ст. У перший день експерименту розчини випробуваних сполук загальної формули (I) застосовували двічі на день, тобто, о 8-й годині ранку та 14-й годині. У другий день експерименту застосування продовжували до 30-ї години (тобто, до 17-ї години на другий день). Розчин кожної сполуки завжди застосовували у кількості 2 краплі правий кон'юнктивний мішок. Ліве око служило контролем. Для кон'юнктивного мішка цього ока (лівого) застосовували таку саму кількість крапель (2 краплі) дистильованої води. Дистильовану воду застосовували як плацебо. У кон'юнктивний мішок обох очей вводили одну краплю місцевого анестетика (оксибупрокаїн) і масирували обережними круговими рухами (1-2) перед вимірюванням внутрішньоочної активності як розчину сполуки, так і дистильованої води. Стандартні вимоги зберігалися в усіх вимірюваннях. Вимірювання розпочинали вранці о 7-й годині. Вимірювання здійснювали за допомогою пристрою Tono-Pen XL шляхом м'якого перпендикулярного дотику зондом до рогівки тварини, послідовно п'ять разів. Вимірювання здійснювали на обох рогівках (правого та лівого очей) перед застосуванням зразка. Таким чином, отримували нормальні значення внутрішньоочного тиску як для правого, так і для лівого очей. Потім о 8-й годині ранку вводили 2 краплі випробуваної сполуки у праве око і 2 краплі дистильованої води у ліве око. Подальші вимірювання здійснювали через півгодини (о 8.30 ранку), через годину (о 9-й годині), через чотири години (о 12-й годині), через сім годин (о 15-й годині), через 25 годин (на другий день о 9-й годині ранку) і через 31 годину після введення у праве око (на другий день о 15-й годині). Зміни внутрішньоочного тиску у лівому оці тварини після застосування плацебо, тобто, 2 крапель дистильованої води, спостерігали з однаковими інтервалами часу. Крім того, 2 краплі випробуваної сполуки для правого ока і 2 краплі дистильованої води для лівого ока знову застосовували у тій самій групі тварин у перший день о 14-й годині (тобто, через 6 годин після застосування першої дози сполуки) і на другий день експерименту о 14-й годині (тобто, на 30-ту годину експерименту). Таким чином, можна було спостерігати зміни, викликані повторним введенням сполуки. Для кожної сполуки та кожної концентрації здійснювали 10 незалежних аналізів. Під час експериментів негативних побічних ефектів не спостерігалося. У таблицях показуються абсолютні числові значення, отримані при спостереженні сполуки I4 у концентрації 2 % та 2,5 % і сполуки II-4 у концентрації 1 % за визначені інтервали часу. 12 UA 99279 C2 N n LE 14 14 12 16 12 10 10 12 10 10 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Середн. SD SE  RE 14 15 13 14 14 11 12 13 13 10 12,9 Виміряні значення внутрішньоочного тиску [мм рт. ст.] 0,5 год. 1 год. 4 год. 7 год. 25 год. 31 год. LE RE LE RE LE RE LE RE LE RE LE RE 11 11 16 14 11 7 7 5 11 12 11 11 9 9 9 11 7 7 6 5 9 9 9 8 13 12 10 10 8 8 7 6 11 12 9 10 13 15 15 13 7 12 6 7 13 12 14 14 12 9 9 12 8 7 7 6 13 15 14 9 6 7 12 8 9 8 7 10 9 8 12 9 9 7 9 9 8 6 8 8 11 9 13 10 8 8 10 9 8 8 7 8 8 9 9 9 8 9 10 9 10 9 9 8 10 9 12 11 9 9 9 8 9 12 10 10 9 12 13 13 9,8 9,6 10,9 10,3 8,5 8,4 7,4 7,3 10,4 10,7 11,6 10,4 2,11 1,52 2,35 2,46 2,60 2,11 1,27 2,07 1,26 1,83 1,71 2,21 2,01 1,90 0,67 0,48 0,74 0,78 0,82 0,67 0,40 0,65 0,40 0,58 0,54 0,70 0,64 0,60 p (t-тест) пор. з N p (t-тест) L пор. зR 0,003 0,001 0,069 0,000 0,002 0,000 0,001 0,000 0,018 0,009 0,345 0,009 0,144 0,427 0,289 0,449 0,444 Сполука I-4, концентрація 2 % N - нормальне значення перед застосуванням SD - стандартне відхилення SE - стандартна похибка середнього значення n 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Середн. SD SE  p(t-тест) пор. з N p(t-тест) L пор. з R 0,369 0,093 LE - ліве око RE - праве око Виміряні значення внутрішньоочного тиску [мм рт. ст.] 0,5 год. 1 год. 4 год. 7 год. 25 год. LE RE LE RE LE RE LE RE LE RE LE RE 15 14 10 9 9 10 13 11 8 8 12 15 14 15 10 12 12 9 12 10 10 10 13 13 12 12 12 9 18 13 12 13 15 11 13 14 13 14 16 16 13 16 12 11 14 16 13 13 13 16 12 11 8 11 12 9 10 9 13 15 14 16 10 10 9 9 10 10 6 7 12 11 18 17 9 11 11 10 8 8 7 9 10 12 18 18 10 10 10 9 9 9 8 9 13 12 16 15 12 12 9 9 9 9 8 8 13 12 18 16 10 10 11 9 13 11 11 9 13 13 15,1 15,3 11,1 11 11 10,5 11 10,1 9,7 9,6 12,5 13 N 31 год. LE RE 8 9 10 16 12 13 16 15 12 12 9 9 10 9 13 10 9 9 12 10 11,1 11,2 2,28 1,70 2,02 2,05 2,91 2,32 1,83 1,45 2,95 2,50 0,97 1,33 2,38 2,66 0,72 0,54 0,64 0,65 0,92 0,73 0,58 0,46 0,93 0,79 0,31 0,42 0,75 0,84 0,005 0,000 0,008 0,001 0,003 0,000 0,002 0,000 0,008 0,011 0,003 0,003 0,413 0,457 0,338 Сполука I-4, концентрація 2,5 % N - нормальне значення перед застосуванням SD - стандартне відхилення SE - стандартна похибка середнього значення 13 0,119 0,468 0,175 LE - ліве око RE - праве око 0,465 UA 99279 C2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Середн. Виміряні значення внутрішньоочного тиску [мм рт. ст.] N 0,5 год. 1 год. 4 год. 7 год. 25 год. 31 год. LE RE LE RE LE RE LE RE LE RE LE RE LE RE 14 14 11 10 12 14 8 8 7 6 13 12 11 10 18 14 12 9 11 9 8 8 8 8 13 12 12 9 13 10 12 10 12 8 8 6 7 6 14 12 11 11 18 17 18 14 13 12 12 11 13 13 14 16 11 14 17 18 15 14 15 12 12 13 11 12 12 13 14 14 11 11 10 9 11 12 10 8 9 9 11 12 10 9 16 15 11 8 11 7 10 12 8 8 11 13 10 10 15 16 13 11 13 10 11 10 9 9 16 16 12 12 15 17 12 11 13 10 11 9 10 9 16 18 10 10 18 26 12 10 12 10 11 11 11 11 15 13 12 12 15,5 15,8 12,6 10,6 12,3 10,4 10,1 9,6 9,3 9,1 13,5 13,7 11,3 11,1 SD SE  2,37 4,42 2,32 2,01 1,25 2,12 1,60 2,17 1,95 2,33 1,84 2,16 1,25 1,85 0,75 1,40 0,73 0,64 0,40 0,67 0,50 0,69 0,62 0,74 0,58 0,68 0,40 0,59 n p (t-тест) пор. з N p (t-тест) L пор. зR 0,001 0,002 0,001 0,003 0,000 0,000 0,000 0,000 0,021 0,080 0,000 0,002 0,426 0,027 0,013 0,282 0,419 Сполука II-4, концентрація 1 % N - нормальне значення перед застосуванням SD - стандартне відхилення SE - стандартна похибка середнього значення 5 0,413 0,390 LE - ліве око RE - праве око Промислова застосовність Заміщені сульфонаміди загальної формули I можуть застосовуватись як активні сполуки у виробництві фармацевтичних композицій, медикаментів у людській та ветеринарній медицині, зокрема, як антиглаукомні засоби. Вони є ефективними інгібіторами карбоангідрази, а отже, можуть мати широке застосування у лікуванні всіх хвороб, при яких необхідним є інгібування цього ферменту. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1. Застосування заміщених сульфонамідів, які мають загальну формулу (І) H2 N - O 2 S 15 20 25 R1 -R2 -(CH2)n - R , (I) де: 1 R є CO або SO2, 2 R є NH aбo О, R включає групу третинного ді-С1-4алкіламіну, у якій алкільні компоненти є однаковими або різними, або аміногрупу, алкільні компоненти якої разом утворюють 5-, 6- та 7-членне насичене кільце, або їх кінці зв'язуються гетероатомом О, або 1 2 R є 4-(N,N-діетиламіноетокси)бензилом, якщо R є SO2, і R є NH; або 1 2 R є 4-[N-(морфолінопропіл)сульфамоїл]фенілом, якщо R є CO, і R є NH. n є кількістю зв'язувальних атомів вуглецю аліфатичного ланцюга, який є лінійним або розгалуженим, де n є 0, 2 або 3; та/або їх фізіологічно прийнятних солей, гідратів або сольватів у виробництві медикаменту для лікування глаукоми. 2. Застосування заміщених сульфонамідів, які мають загальну формулу (І), за п. 1, яке відрізняється тим, що у разі, якщо 1 R є CO, 2 R , R та n показано нижче у Таблиці: 14 UA 99279 C2 2 R= N n = 2,3 R = NH 2 R =O R= N n = 2,3 R = NH 2 R =O R= N n = 2,3 R = NH 2 R =O R= N n = 2,3 R = NH 2 R =O n=0 R = NH 2 R =O 2 2 2 O R= SO2 - NH 2 N O 2 R= N n=2 R = NH 2 R =O R= N n = 2, 3 R =О 2 R =NH n = 2, 3 R =O 2 R = NH n = 2, 3 R =O 2 R = NH n = 2, 3 R =O 2 R = NH 2 2 R= N 2 R= N R= N R= N n = 2, 3 R =O 2 R = NH N n - 2, 3 R =O 2 R = NH n-2, 3 R =O 2 R = NH n = 2, 3 R =O 2 R -NH n = 2, 3 R =O 2 R = NH n = 2, 3 R =O 2 R = NH 2 2 2 R= 2 N R= 2 R= N R= N R= 2 N 2 15 UA 99279 C2 та/або їх фізіологічно прийнятних солей, гідратів або сольватів у виробництві медикаменту для лікування глаукоми. 3. Застосування заміщених сульфонамідів, які мають загальну формулу (І), за п. 1, R1 -R2 -(CH2)n - R H2 N - O 2 S , (I) 5 де 1 R є SO2, 2 R є NН, і R та n показано нижче у Таблиці: R= N R= R= n = 2,3 N N n = 2, 3 n = 2, 3 O O N n=0 R= R= n = 2, 3 N R= N n = 2, 3 R= N n = 2, 3 R= N n = 2, 3 R= N n = 2, 3 R= N n = 2, 3 R= N n = 2, 3 R= N n = 2, 3 16 UA 99279 C2 R= N n = 2, 3 R= 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N n = 2, 3 та/або їх фізіологічно прийнятних солей, гідратів або сольватів у виробництві медикаменту для лікування глаукоми. 4. Застосування заміщених сульфонамідів за будь-яким з попередніх пунктів, які мають загальну формулу (І) за п. 1 і є вибраними з групи, до якої належать: N-(N,N-діетиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (І-1), N-(N,N-діетиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-2), N-(піролідиноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-3), N-(піролідинопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-4), N-(морфоліноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-5), N-(морфолінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-6), N-(4-діетиламіноетоксибензил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-7), N-(диметиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-8), N-(диметиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-9), N-(N,N-дипропіламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-10), N-(N,N-дипропіламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-11), N-(N,N-дибутиламіноетил)бензол-1,4-бiс(сульфонамід) (I-12), N-(N,N-дибутиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-13), N-(N-метил-N-етиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-14), N-(N-метил-N-етиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-15), N-(N-етил-N-пропіламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-16), N-(N-етил-N-пропіламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (І-17), N-(N-етил-N-бутиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-18), N-(N-етил-N-бутиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-19), N-(N-пропіл-N-бутиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-20), N-(N-пропіл-N-бутиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-21), N-(піперидиноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-22), N-(піперидинопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-23), N-(N-етил-N-фенілетиламіностил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-24), N-(N-етил-N-фенілетиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-25), N-(N-етил-N-ізобутиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-26), N-(N-етил-N-ізобутиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-27), 4-сульфамоїл-N-(N,N-диметиламіноетил)бензамід (II-1), 4-сульфамоїл-N-(N,N-диметиламінопропіл)бензамід (ІІ-2), 4-сульфамоїл-N-(N,N-діетиламіноетил)бензамід (II-3), 4-сульфамоїл-N-(N,N-діетиламінопропіл)бензамід (ІІ-4), 4-сульфамоїл-N-(морфоліноетил)бензамід (ІІ-5), 4-сульфамоїл-N-(морфолінопропіл)бензамід (ІІ-6), 4-[N-(морфолінопропіл)сульфамоїл]фенілсульфамоїлбензамід (ІІ-7), (N,N-дieтилaмiнoeтил)-4-cyльфaмoїлбeнзoaт (ІІ-8), (N,N-діетиламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат (II-9), (N,N-дипропіламіноетил)-4-сульфамоїлбензоат (II-10), (N,N-дипропіламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат (II-11), 4-сульфамоїл-N-(N,N-дипропіламіноетил)бензамід (II-12), 4-сульфамоїл-N-(N,N-дипропіламінопропіл)бензамід (ІІ-13), (N,N-дибутиламіноетил)-4-сульфамоїлбензоат (II-14), (N,N-дибутиламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат (II-15), 4-сульфамоїл-N-(N,N-дибутиламіноетил)бензамід (II-16), 4-сульфамоїл-N-(N,N-дибутиламінопропіл)бензамід (II-17), (N-метил-N-етиламіноетил)-4-сульфамоїлбензоат (II-18), (N-метил-N-етиламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат (II-19), 17 UA 99279 C2 5 10 15 20 25 30 4-сульфамоїл-N-(N-метил-N-етиламіноетил)бензамід (ІІ-20), 4-сульфамоїл-N-(N-метил-N-етиламінопропіл)бензамід (ІІ-21), (N-етил-N-пропіламіноетил)-4-сульфамоїлбензоат (ІІ-22), (N-етил-N-пропіламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат (ІІ-23), 4-сульфамоїл-N-(N-етил-N-пропіламіноетил)бензамід (II-24), 4-сульфамоїл-N-(N-етил-N-пропіламінопропіл)бензамід (II-25), (N-пропіл-N-бутиламіноетил)-4-сульфамоїлбензоат (II-26), (N-пропіл-N-бутиламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат (II-27), 4-сульфамоїл-N-(N-пропіл-N-бутиламіноетил)бензамід (II-28), 4-сульфамоїл-N-(N-пропіл-N-бутиламінопропіл)бензамід (II-29), (N-етил-N-бутиламіноетил)-4-сульфамоїлбензоат (ІІ-30), (N-етил-N-бутиламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат (ІІ-31), 4-сульфамоїл-N-(N-етил-N-бутиламіноетил)бензамід (II-32), 4-сyльфaмoїл-N-(N-eтил-N-бyтилaмiнoпpoпiл)бeнзaмiд (II-33), (піролідиноетил)-4-сульфамоїлбензоат (II-34), (піролідинопропіл)-4-сульфамоїлбензоат (II-35), 4-сульфамоїл-N-(піролідиноетил)бензамід (ІІ-36), 4-сульфамоїл-N-(піролідинопропіл)бемзамід (II-37), (піперидиноетил)-4-сульфамоїлбензоат (ІІ-38), (піперидинопропіл)4-сульфамоїлбензоат (ІІ-39), 4-сульфамоїл-N-(піперидиноетил)бензамід (II-40), 4-сульфамоїл-N-(піперидинопропіл)бензамід (ІІ-41), (N-етил-N-ізопропіламіноетил)-4-сульфамоїлбензоат (II-42), (N-етил-N-ізопропіламінопропіл)-4-сульфамоїлбензоат (II-43), 4-сульфамоїл-N-(N-етил-N-ізопропіламіноетил)бензамід (II-44), 4-сульфамоїл-N-(N-етил-N-ізопропіламінопропіл)бензамід (II-45), [(N-етил-N-фенілетил)аміноетил]-4-сульфамоїлбензоат (ІІ-46), [(N-етил-N-фенілетил)амінопропіл)]-4-сульфамоїлбензоат (II-47), 4-сульфамоїл-N-[(N-етил-N-фенілетил)аміноетил]бензамід (II-48), 4-сульфамоїл-N-[N-етил-N-фенілетил)амінопропіл]бензамід (II-49). 5. Заміщені сульфонаміди, які мають загальну формулу (І) R1 -R2 -(CH2)n - R H2 N - O 2 S , (I) 35 де 1 R є SO2, 2 R є NH, і R та n показано нижче у Таблиці: R= N R= R= n = 2, 3 N N n = 2, 3 n = 2, 3 O O N n=0 R= R= n = 2, 3 N 18 UA 99279 C2 R= N n = 2, 3 R= N n = 2, 3 R= N n = 2, 3 R= N n = 2, 3 R= N n = 2, 3 R= N n = 2, 3 R= R= N n = 2, 3 N n = 2, 3 R= 5 10 15 20 N n = 2, 3 та їх фізіологічно прийнятні солі, гідрати або сольвати. 6. Заміщений сульфонамід, який має загальну формулу (І), за п. 5, вибраний з групи: N-(N,N-діетиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-1), N-(N,N-діетиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-2), N-(піролідиноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-3), N-(піролідинопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-4), N-(морфоліноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-5), N-(морфолінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-6), N-(4-діетиламіноетоксибензил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-7), N-(диметиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-8), N-(диметиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-9), N-(N,N-дипропіламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (І-10), N-(N,N-дипропіламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-11), N-(N,N-дибутиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-12), N-(N,N-дибутиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-13), N-(N-метил-N-етиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-14), N-(N-метил-N-етиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-15), N-(N-етил-N-пропіламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (І-16), N-(N-етил-N-пропіламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-17), N-(N-етил-N-бутиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-18), N-(N-етил-N-бутиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-19), N-(N-пропіл-N-бутиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-20), N-(N-пропіл-N-бутиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-21), 19 UA 99279 C2 5 10 15 20 N-(піперидиноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-22), N-(піперидинопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-23), N-(N-етил-N-фенілетиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-24), N-(N-етил-N-фенілетиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-25), N-(N-етил-N-ізобутиламіноетил)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-26), N-(N-етил-N-ізобутиламінопропіл)бензол-1,4-біс(сульфонамід) (I-27). 7. Заміщений сульфонамід загальної формули (І) за пп. 5 або 6 та/або його фізіологічно прийнятні солі, гідрати або сольвати для застосування як інгібіторів карбоангідрази, таких, як антиглаукомні засоби. 8. Фармацевтична композиція для профілактики та лікування хвороб, яка характеризується тим, що містить заміщений сульфонамід загальної формули (І) за пп. 5 або 6 та/або його фізіологічно прийнятні солі, гідрати або сольвати як активну сполуку та фармацевтичний носій. 9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що також містить додатковий активний агент для профілактики або лікування хвороб, зокрема для лікування очних хвороб, вибраний з групи, до якої належать симпатоміметики, такі, як бримонідин, клонідин, апраклонідин; парасимпатоміметики, такі, як пілокарпін, карбахол; бета-блокатори, такі, як тимолол, бетаксолол, левобунолол; та аналоги простагландину, такі, як латанопрост, бімапрост, травапрост; та інші антиглаукомні засоби, такі, як гуанетидин або дапіпразол. 10. Спосіб одержання сполук, які мають загальну формулу (І) за п. 5, який характеризується тим, що амін загальної формули (IV) H2N-(CH2)n-R , (ІV) де R є таким, як визначено у п. 5, обробляють 4-сульфамоїлбензолсульфонілхлоридом формули (V) SO2Cl SO2NH2 25 (V) в органічному розчиннику у присутності надлишкової кількості основи при температурі від 0 до 20 °С, причому нуклеофільна реакція забезпечує заміщений 1,4-біссульфонамід. 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що тетрагідрофуран або етер застосовують як органічні розчинники і триетиламін застосовують як основу. Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 20